HU223769B1 - Eljárás aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223769B1 HU223769B1 HU9503175A HU9503175A HU223769B1 HU 223769 B1 HU223769 B1 HU 223769B1 HU 9503175 A HU9503175 A HU 9503175A HU 9503175 A HU9503175 A HU 9503175A HU 223769 B1 HU223769 B1 HU 223769B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methylene
- formula
- tetrahydrofuran
- paraformaldehyde
- tetraaza
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- -1 acyclic aminophosphonate ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 22
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 7
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 22
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical group OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFQMKFMYXSOSPM-UHFFFAOYSA-N C(CCC)P1(OCO1)=O Chemical compound C(CCC)P1(OCO1)=O NFQMKFMYXSOSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 43
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000000607 proton-decoupled 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUWDICGENIQHQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(O)(=O)C.C=C Chemical compound C(C)OP(O)(=O)C.C=C QOUWDICGENIQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical group O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- RZKYDQNMAUSEDZ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC=C RZKYDQNMAUSEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. Atalálmány szerinti eljárással olyan ligandumok állíthatók elő, amelyekfelhasználhatók mint diagnosztikai vagy gyógyászati hatóanyagok. Atalálmány szerinti eljárással előállítható származékok legalább egyolyan – szekunder vagy primer – nitrogénatommal rendelkeznek, amelylegalább egy olyan molekularésszel van helyettesítve, amelynek (I)általános képletében – R jelentése hidrogénatom vagy 1–5szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy több (I) általánosképletű molekularész jelenléte esetén valamennyi R szubsztituensugyanazt a csoportot képviseli; és – R1 jelentése 1–5szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom,azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 valamilyen 1–5 szénatomosalkilcsoport, a molekula valamennyi R és R1 szubsztituense ugyanazt acsoportot képviseli. Ezeket a származékokat úgy állítják elő, hogy amegfelelő, nem szubsztituált aminokat trialkil-foszfitokkal ésparaformaldehiddel reagáltatják, majd az így kapott, R és R1 helyénugyanazt az 1–5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általánosképletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkezőszármazékokat adott esetben hidrolizálják. Az előállított vegyületekegyes fémkelátjait például szövetspecifikus kontrasztanyagként lehetalkalmazni a mágneses rezonanciaspektrum leképzéséhez. Vannak olyankelátok is, amelyek rákos betegek fájdalmainak csillapításáraalkalmasak. ŕ
Description
A találmány aza-makrociklusos vagy aciklusos aminofoszfonát-észter-származékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással olyan ligandumok állíthatók elő, amelyek felhasználhatók mint diagnosztikai vagy gyógyászati hatóanyagok.
Napjainkban nagy figyelmet szentelnek a makrociklusos amino-foszfát-észtereknek mint diagnosztikai és gyógyászati hatóanyagoknak. Az ilyen típusú kelátképző hatóanyagok szintetizálásakor általában valamilyen amint, valamint foszforossavat, formaldehidet és sósavat használnak fel a megfelelő amino-foszfonsav, például az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7,10-tetrametilén-foszfonsav (DOTMP) előállítása céljából. A megfelelő dialkil-foszfonát-észtert úgy is előállíthatjuk, hogy az előző eljárás keretében nem foszforossav, hanem valamilyen di- vagy trialkil-foszfit helyettesítésével visszük be a molekulába a metilén-foszfonát funkciós csoportot. Ha az előállított dialkil-foszfonát-észtereket bázikus közegben hidrolizáljuk, monoalkil-foszfonát-félészterek keletkeznek. Az említett teljes észterek foszfonsavak - például DOTMP (I. a WO 91/07911 számú közzétett PCT-bejelentést) - keletkezése közben savas közegben is hidrolizálhatók. Az amino-foszfonátok di- vagy tri-alkil-foszfitokból kiinduló, általánosan alkalmazható szintézisével kapcsolatban számos olyan szakirodalmi hely található, amely különböző lineáris aminok reakcióival és bevált eljárások alkalmazásával foglalkozik.
A találmány tárgyát képező eljárással olyan azamakrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észterszármazékok állíthatók elő, amelyek legalább egy olyan - szekunder vagy primer - nitrogénatommal rendelkeznek, amely legalább egy (I) általános képletű molekularésszel van helyettesítve. A (I) általános képletben:
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy több (I) általános képletű molekularész jelenléte esetén valamennyi R szubsztituens ugyanazt a csoportot képviseli; és
- R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoport, a molekula valamennyi R és R1 szubsztituense ugyanazt a csoportot képviseli.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint nem szubsztituált aminokat trialkil-foszfitokkal és paraformaldehiddel reagáltatva R és R1 helyén ugyanazt az 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkező származékokat kapjuk, amelyeket ezután adott esetben
a) valamilyen bázis vizes oldatával hidrolizálva R helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R1 helyén pedig hidrogénatomot, nátriumatomot vagy káliumatomot tartalmazó (I) általános képletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkező származékokat állítunk elő; és/vagy
b) valamilyen savval hidrolizálva R és R1 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkező származékokat állítunk elő.
Abban az esetben, ha a már definiált (I) általános képletű ligandumok (i) valamennyi R és R1 szubsztituense hidrogénatom, a ligandumokat foszfonsavaknak hívjuk;
(ii) valamennyi R szubsztituense hidrogénatom és valamennyi R1 szubsztituense 1-5 szénatomos alkilcsoport, a ligandumokat foszfonát-félésztereknek hívjuk; és (iii) valamennyi R és R1 szubsztituense 1-5 szénatomos alkilcsoport, a ligandumokat foszfonát-észtereknek hívjuk.
Néhány függő bejelentésünkben és szabadalmi leírásunkban már foglalkoztunk a (II) általános képletű aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonátészter-származékok diagnosztikai hatóanyagként! alkalmazásával. Különösen a félészterek hasznosak, amelyeknek a gadolíniummal képzett kelátjai mint szövetspecifikus kontrasztanyagok alkalmazhatók a mágneses rezonanciaspektrum leképezéséhez (MRI-kontrasztanyagok). Néhány aza-makrociklusos és aciklusos amino-foszfonsav - például a DOTMP és az EDTMP - olyan kelátot képez a 153-as tömegszámú szamáriumizotóppal, amely olyan rákos betegek fájdalmainak csillapítására alkalmas, akiknek a szervezetében daganatos mészképző sejtek vannak.
A (II) általános képletű vegyületek olyan aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok, amelyek legalább egy olyan szekunder vagy primer nitrogénatommal rendelkeznek, amely helyettesítve van legalább egy olyan molekularésszel, amelynek (I) általános képletében
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy több (I) általános képletű molekularész jelenléte esetén valamennyi R szubsztituens ugyanazt a csoportot képviseli; és
- R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoport, a molekula valamennyi R és R1 szubsztituense ugyanazt a csoportot képviseli.
A (II) általános képletű vegyületek között vannak ismert ligandumok, valamint olyan vegyületek, amelyekre a függő szabadalmi bejelentéseinkben igénylünk oltalmat.
A (II) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként felhasznált ligandumok a szakemberek számára ismert vegyületek. A következő néhány vegyület példa a ligandumként alkalmazható aciklusos aminokra:
- etilén-diamin (EDA);
- dietilén-triamin (DTA);
- trietilén-tetraamin (TTA); és
- számos ismert, egyenes vagy elágazó szénláncú primer és szekunder amin.
Néhány példa a ligandumként alkalmazható azamakrociklusos aminokra:
HU 223 769 Β1
- 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán („cyclen”); és
- más ismert szekunder aza-makrociklusos aminok.
A (I) általános képletű molekularésszel rendelkező aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonátszármazékoknak rendelkezniük kell legalább egy olyan - szekunder vagy primer - nitrogénatommal, amely (I) általános képletű molekularésszel van helyettesítve.
Előnyös esetben 2-10 lehet azoknak a jelen levő nitrogénatomoknak a száma, amelyek (I) általános képletű molekularésszel helyettesítve lehetnek. Még előnyösebb, ha e nitrogénatomok száma 2-6. A nitrogénatomokat rendszerint legalább két szénatom választja el egymástól. így ezeknek a származékoknak a körét a (II) általános képlettel lehet megadni, amelyben
- q jelentése 1 és 5 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve;
- A jelentése 0, 1 vagy 2 (I) általános képletű molekularész vagy hidrogénatom;
- Z jelentése 0, 1 vagy 2 (I) általános képletű molekularész vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy A vagy Z jelentéseként jelen van legalább egy (I) általános képletű molekularész, továbbá A és Z összekapcsolódhat, és így ciklusos vegyületek jönnek létre.
Az (1), a (2), a (3) és a (4) képletű vegyületeket példaként közöljük a függő szabadalmi bejelentéseinkben szereplő, ligandumként megfelelő aza-makrociklusos aminokra.
A továbbiakban definiálunk néhány olyan szakkifejezést, amely a (I) általános képlet értelmezésével és általában a találmány ismertetésével kapcsolatban előfordul a bejelentésben.
Az „1-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportokra egyaránt vonatkozik.
A „trialkil-foszfit-csoport” magában foglalhat minden olyan alkilcsoportot, amely a keletkező (II) általános képletű terméknek a hidrolízis után megfelelő vízoldhatóságot biztosít, mint például a tri(1—10 szénatomos alkil)-foszfitok, előnyösen a tri(1-4 szénatomos alkil)foszfitok, amelyek alkilcsoportjai egyenes és elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek.
Ha (I) általános képletű molekularészt tartalmazó aza-makrociklusos ligandumként teljes észtereket vagyis az R és az R1 szubsztituensek helyén ugyanazt az 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket - állítunk elő, a nyomás nem kritikus paraméter, vagyis a környezet nyomásán is dolgozhatunk. Tekintettel arra, hogy a reakció exoterm, a hőmérsékletet úgy szabályozzuk, hogy az első órában 40 °C alatt maradjon. Ezt követően a hőmérsékletet növelhetjük, hogy a reakció minél hamarabb befejeződjék, de a hőmérsékletet nem szükséges mintegy 90 °C fölé emelni. A reakcióelegy pH-ja nem kritikus paraméter: a reakciót nemvizes közegben játszatjuk le. A nemvizes közeg lehet a trialkil-foszfit-reagens vagy valamilyen oldószer. Előnyös oldószert alkalmazni, amely lehet például valamilyen aprotikus poláris oldószer, így tetrahidrofurán (THF), dioxán vagy acetonitril, illetve valamilyen más, nemvizes oldószer, így olyan alkohol, amelynek alkilcsoportja azonos az előállítani kívánt vegyület R szubsztituensével, vagyis például metanol, etanol vagy propanol. Oldószerként előnyös tetrahidrofuránt alkalmazni. Az egymással reagáló vegyületek adagolási sorrendje, valamint az, hogy milyen aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonátból indulunk ki, nem kritikus tényező a reakció lejátszódása szempontjából.
Ha (I) általános képletű molekularészt tartalmazó aciklusos ligandumként állítunk elő teljes észtereket vagyis az R és az R1 szubsztituensek helyén ugyanazt az 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket -, a reakció sokkal exotermebb, mint aza-makrociklusos ligandumok előállítása esetén. A reakcióidő első órájában mindenképpen 40 °C alatt kell tartani a reakció-hőmérsékletet. Vannak módszerek a hőmérséklet hatásos szabályozására: így például ismeretes, hogy lehet alkalmazni jeges fürdőt, hígítani lehet a reakcióelegyet oldószerekkel, meg lehet változtatni az egymással reakcióba lépő vegyületek adagolási sorrendjét és/vagy adagolási sebességét. így például eljárhatunk olyan módon, hogy a trialkil-foszfitot elegyítjük paraformaldehiddel, az így kapott elegyet lehűtjük, majd olyan ütemben adagoljuk be az aciklusos amint, hogy a kívánt értéken tudjuk tartani a jeges fürdővel hűtött reakcióelegy hőmérsékletét.
Az összes félésztert, vagyis azokat a (I) általános képletű ligandumokat, amelyek R helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R1 helyén pedig hidrogénatomot, nátriumatomot vagy káliumatomot tartalmaznak, a megfelelő teljes észterből valamilyen bázis vizes oldatával végzett hidrolizálással állítjuk elő. Erre a célra megfelelő bázisok lehetnek például az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid. Szekunder aminokra számítva mintegy 1-10 ekvivalens, primer aminokra számítva pedig 2-20 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk. Abban az esetben, ha az R vagy az R1 szubsztituens helyén propilcsoport, vagy a propilcsoporténál még hosszabb szénláncú alkilcsoport van, a víz mellett társoldószert is alkalmazunk. Megfelelő társoldószerek lehetnek például a vízzel elegyedő szerves oldószerek, így az 1,4-dioxán, a tetrahidrofurán és az aceton.
A ligandumként alkalmazható, (I) általános képletű molekularészt tartalmazó teljes savakat a megfelelő félészterekből vagy teljes észterekből lehet előállítani a savas hidrolíziseknél szokásos körülmények (1. a közzétett WO 91/07911 számú PCT-bejelentést) között.
A találmány szerinti eljárás előnyeit a szakterületen ismert többi módszerrel szemben a következőkben foglaljuk össze:
- azok az ismert eljárások, amelyek dialkil-foszfitok vizes kezelésén alapulnak, jó eredményekkel alkalmazhatók aciklusos aminok esetében, de makrociklusos ligandumok esetén az eredmények bizonytalanabbak, sőt makrociklusos ligandumként „cyclen”-t alkalmazva, a kívánt észterek egyike sem különíthető el; és
- a találmány szerinti eljárás alkalmazása esetén a kívánt (I) általános képletű termékeket minden esetben 90% fölötti hozammal kapjuk meg.
HU 223 769 Β1
A találmány jobb megértését szolgálják a következő példák, amelyeket a korlátozás minden szándéka nélkül közlünk. A példákban megemlített anyagokkal és módszerekkel kapcsolatban az alábbi megjegyzéseket tesszük:
-valamennyi reagens kereskedelmi forgalomban levő termék, amelyet minden további tisztítás nélkül használtunk fel;
-az NMR-spektrumokat multinukleáris kvadrátszondával (1H, 13C, 31P és 19F) felszerelt Bruker AC-250 MHz típusú spektrométerrel egyéb utalás hiányában 297 °K-on regisztráltuk;
- az1 H-spektrumot deutérium-oxidban vettük fel az impulzusszekvencia oldószeres elfojtása mellett („PRESAT”, homonukleáris preszaturálás);
- az 1H-spektrum felvételekor 5=7,26-nál deuterokloroformban reziduális kloroformot használtunk referenciaanyagként, ö=3,55-nál pedig külső standardként dioxánt használtunk deutérium-oxidban;
-a közölt 13C- és 31P-spektrumokban a protonok csatolásmentesítettek (széles sáv);
-a 13C {1H} kémiai eltolódások meghatározását DEPT-tel, vagyis a polarizációátvitel torzításmentes növelésével segítettük elő;
-a 13C {1H}-spektrumokat 5=77,00-nél a deuterokloroform középső csúcsára vonatkoztattuk (CDCI3-ban), 5=66,66-nál pedig dioxánt alkalmaztunk külső standardként (D2O-ban);
-a 31P (1H)-spektrumok felvételekor 8=0,00-nál 85 m%-os foszforsavoldatot használtunk külső standardként;
- az olvadáspontokat a kapillárisokba töltött anyagok megolvasztásával határoztuk meg, és a kapott értékeket nem korrigáltuk;
-az ioncserés kromatografálással végzett félig preparatív elválasztásokat alacsony (4,137 MPa alatti) nyomáson hajtottuk végre standard üvegkolonna alkalmazásával, amelyet anioncsere esetén Q-SepharoseR-zal kézzel megtöltött üvegkolonnához, kationcsere esetén pedig SPSepharoseR-zal kézzel, megtöltött üvegkolonnához csatlakoztattunk, és az eluátum összetételének változását 263 nm-en működő on-line UVdetektorral kísértük figyelemmel; és
-a GC/MS-spektrumokat egy Hewlett Packard 5890A típusú gázkromatográfia! és egy 5970 típusú tömegszelektív detektorral vettük fel.
A (I’) általános képletű teljes észterek előállítására alkalmas eljárást már ismertettük. A továbbiakban tipikus megoldásokat mutatunk be ennek az eljárásnak a megvalósítására.
1. példa
Eljárás 1,4,7,1O-tetraaza-ciklododekán-1,4,7,10tetra(metilén-dibutil-foszfonát) előállítása ml tetrahidrofuránban összekevertünk 10 g (58 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt, 62 g (246 mmol) tributil-foszfitot és 7,4 g (246 mmol) paraformaldehidet, majd az így kapott elegyet 24 órán át a környezet hőmérsékletén kevertettük, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C alatt maradt. A homogén oldatot ezután vákuumban bepároltuk. Ilyen módon kvantitatív hozammal viszkózus, olajszerű anyagot kaptunk, amelynek jellemzői a következők:
-1 H-NMR (CDCI3);
δ 0,88 (m, 24H), 1,33 (m, 16H), 1,59 (m, 16H), 2,80 (s, 16 H), 2,90 (d, 8H), 4,00 (m, 16H);
-13C {1H} NMR (CDCI3): δ 13,51; 18,65; 32,49; 32,57; 49,04; 51,45; 53,10; 53,18; és
- 31P-NMR (CDCI3): δ 26,16 (s, 4P).
Az előállított vegyület szerkezetét az (5) képlet szemlélteti.
2. példa
Eljárás 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7,10tetra(metilén-dietil-foszfonát) előállítására
Az 1. példa szerinti módszert azzal a különbséggel alkalmaztuk, hogy tributil-foszfit helyett trietil-foszfitot használtunk fel. Ilyen módon viszkózus, olajszerű anyag formájában 98%-ot meghaladó hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
- 1 H-NMR (CDCI3):
δ 1,19 (m, 24H), 2,71 (s, 16H), 2,80 (d, 8H), 4,01 (m, 16H);
- 13C {1H} NMR (CDCI3):
δ 15,32; 15,42; 42,23; 51,67; 53,18; 53,28; 61,34; 61,45; és
-31P-NMR(CDCI3): δ 26,02 (s, 4P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (6) képlet szemlélteti.
3. példa
N,N’-Bisz(metilén-dimetil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán előállítása
Az 1. példa szerint jártunk el, de tributil-foszfit helyett trimetil-foszfitot, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett pedig 2,11-diaza-[3.3](2,6)pidinofánt alkalmaztunk. Ilyen módon nagyon viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg 95%-ot meghaladó hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
-1 H-NMR (CDCI3):
δ 3,39 (d, 4H), 3,88 (d, 12H), 4,08 (s, 8H), 6,84 (d,4H), 7,13 (t, 2H);
- 13C {1H} NMR (CDCI3):
δ 52,75 (d); 54,88 (d); 65,21 (d); 122,71; 135,69; és
- 31P-NMR (CDCI3): δ 27,22.
Az előállított vegyület szerkezetét a (7) képlet szemlélteti.
4. példa
N,N’-Bisz(metilén-dietil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán előállítása
Az 1. példa szerint jártunk el, de tributil-foszfit helyett trietil-foszfitot, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett
HU 223 769 Β1 pedig 2,11-diaza-[3.3](2,6)pidinofánt alkalmaztunk. Ilyen módon nagyon viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg 95%-ot meghaladó hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
-1 H-NMR (CDCI3):
δ 1,24 (t, 12H), 3,20 (d, 4H), 3,94 (s, 8H), 4,07 (q, 8H), 6,71 (d, 4H), 6,98 (t, 2H);
- 13C {1H} NMR (CDCI3):
δ 16,48; 55,36 (d); 61,75 (d); 65,14 (d); 122,52; 135,41; 157,04; és
- 31P {1H} NMR (CDCI3): δ 24,60.
Az előállított vegyület szerkezetét a (8) képlet szemlélteti.
5. példa
N-(2-Piridil-metil)-N’,N’’,N”’-trisz(metilén-dietil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítása Az 1. példa szerint jártunk el, de tributil-foszfit helyett trietil-foszfitot, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett pedig N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt alkalmaztunk. Ilyen módon nagyon viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg 95%-ot meghaladó hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
-1 H-NMR (CDCI3):
δ 1,25-1,39 (m, 18H), 2,66-2,95 (m, 22H), 3,71 (s, 2H), 4,01-4,22 (m, 12H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 8,46-8,52 (m, 1H);
-13C {1H} NMR (CDCI3): δ 16,38; 16,46; 50,67; 52,41; 53,19; 53,29; 53,48; 61,37; 61,47; 61,52; 121,67; 123,28; 136,19; 148,61; 159,90; és
- 31P {1H} NMR (CDCI3, 297 °K): δ 24,18 (1P), 24,32 (2P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (9) képlet szemlélteti.
6. példa
N-(2-Piridil-metíl)-N’,N”,N’’’-trisz(metilén-dipropilfoszfonát)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítása Az 1. példa szerint jártunk el, de tributil-foszfit helyett tripropil-foszfitot, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett pedig N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt alkalmaztunk. Ilyen módon viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg 95%-ot meghaladó hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
-1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,91-1,00 (m, 18H), 1,60-1,76 (m, 12H), 2,67-2,99 (m, 22H), 3,73 (s, 2H), 3,94-4,08 (m, 12H);
-13C {1H} NMR (CDCI3): δ 9,93:10,21; 23,71; 23,80; 50,17; 50,44; 52,38; 53,09; 53,44; 61,44; 66,79; 66,83; 121,61; 123,23; 136,14; 148,54; 159,92; és
- 31P {1H} NMR (CDCI3):
δ 26,20 (1P), 26,23 (2P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (10) képlet szemlélteti.
7. példa
3,6,9,15-Tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trién-3,6,9-trisz(metilén-dietil-foszfonát) előállítása
Az 1. példa szerint jártunk el, de tributil-foszfit helyett trietil-foszfitot, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett pedig 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-triént alkalmaztunk. Ilyen módon viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg 95%-ot meghaladó hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
- 1 H-NMR (CDCI3):
δ 1,23 (m, 18H), 2,77 (m, 12H), 3,04 (d, 6H), 4,13 (m, 12H), 7,17 (d,2H), 7,60 (t, 1H);
- 13C-NMR (CDCI3):
δ 16,43; 50,03:50,31; 50,43; 50,77; 51,23; 51,38; 52,63; 53,20; 60,86; 60,92; 61,63; 61,74; 61,83; 61,93; 62,32; 76,46; 76,97; 77,18; 77,48; 122,50; 137,10; 157,18; és
- 31P-NMR (CDCI3):
δ 24,92 (s, 2P); 24,97 (s, 1P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (11) képlet szemlélteti.
8. példa
3,6,9,15-Tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15), 11,13-trién-3,6,9-3[trisz-metilén-di(n-propíl)-foszfonátj előállítása
Az 1. példa szerint jártunk el, de tributil-foszfit helyett tripropil-foszfitot, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett pedig 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-triént alkalmaztunk. Ilyen módon viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg 95%-ot meghaladó hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek közöljük néhány jellemzőjét:
-1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,88 (m, 18H), 1,61 (m, 12H), 2,72 (m, 12H), 3,03 (d, 6H), 3,97 (m, 12H), 7,13 (d, 2H), 7,55 (t, 1H);
- 13C-NMR (CDCI3):
δ 9,96; 23,73; 49,84; 50,14; 50,26; 50,57; 51,11; 51,23; 52,43; 53,01; 60,78; 60,84; 67,27; 67,40; 122,48; 137,04; 157,16; és
- 31P-NMR (CDCI3): δ 24,98 (3P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (12) képlet szemlélteti.
9. példa
3,6,9,15-Tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15), 11,13-trién-3,6,9-trisz[metilén-di(n-butil)foszfonát] előállítása
Az 1. példa szerint jártunk el, de 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán helyett 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15),11,13-triént alkalmaztunk. Ilyen módon viszkózus, olajszerű anyag formájában, 95%-ot meghaladó hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek néhány jellemzőjét közöljük:
-1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,84 (m, 18H), 1,27 (m, 12H), 1,58 (m, 12H),
HU 223 769 Β1
2,57 (m, 12H), 3,01 (d, 6H), 3,99 (m, 12H), 7,12 (d, 2H), 7,54 (t, 1H);
- 12 13 * * *C-NMR (CDCI3):
δ 13,42; 13,46; 18,50; 18,59; 32,16; 32,43; 49,88; 50,03; 50,16; 50,63; 51,11; 51,27; 52,48; 53,16; és
- 31P-NMR (CDCI3):
δ 24,88 (2P); 24,93 (1P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (13) képlet szemlélteti.
Korábban már ismertettük azt az eljárást, amelynek alkalmazásával (Γ) általános képletű teljes észterekből lúgos hidrolízis útján (I’) általános képletű félésztereket lehet előállítani. A következőkben egy tipikus megoldást ismertetünk az eljárás megvalósítására.
10. példa
1,4,7,10-Tetraciklododekán-1,4,7,10-tetra(metilénbutil-foszfonát)-tetrakálium-só előállítása
100 ml vizet és 25 ml dioxánt tartalmazó vizes dioxánoldatban összekevertünk 3 g (48 mmol) kálium-hidroxiddal 3 g-ot (3 mmol-t) az 1. példa szerint előállított észterből. Az így kapott oldatot visszafolyatás és kevertetés mellett 16 órán át forraltuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 94%-os hozammal kaptuk meg szilárd anyag formájában. A cím szerinti vegyületet amelynek szerkezetét a (14) képlet szemlélteti - a következő adattal jellemezzük:
- 31P-NMR (D2O):
21,87 (s, 4P).
Abban az esetben, ha 1-3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó, más alkil-észter-származékokat hidrolizálunk, a műveletet dioxán-társoldószer alkalmazása nélkül hajtjuk végre.
11. példa
N,N'-Bisz(metilén-foszfonsav-etil-észter)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán (BP2EP) előállítása A 10. példa szerint jártunk el, de az 1. példa szerint előállított észter helyett a 4. példa szerint előállítottat használtuk. Ilyen módon szilárd anyagként, 95%-ot meghaladó hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek néhány jellemzőjét közöljük:
-1 H-NMR (D2O):
δ 1,10 (t, 6H), 2,97 (d, 4H), 3,81 (q, 4H), 3,84 (s, 8H), 6,73 (d, 4H), 7,09 (t, 2H);
-13C {1H} NMR(D2O):
δ 18,98; 58,76 (d); 63,69 (d); 66,53 (d); 126,35; 140,09; 159,37; és
- 31P {1H} NMR (D2O): δ 20,65.
Az előállított vegyület szerkezetét a (15) képlet szemlélteti.
12. példa
3,6,9,15-Tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-tríén-3,6,9-trisz[metilén-(n-butil)foszfonát]-trikálium-só (PMBHE) előállítása A 10. példa szerint jártunk el, de nem az 1. példa, hanem a 9. példa szerint előállított észtert használtuk fel. Ilyen módon szilárd anyagként, 95%-ot meghaladó hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek néhány jellemzőjét közöljük:
-1 H-NMR (D2O):
δ 0,68 (m, 9H), 1,14 (m, 6H), 1,37 (m, 6H), 2,76 (d, 6H), 3,41 (m, 12H), 3,73 (m, 6H), 7,24 (d, 2H), 7,76 (t, 1H);
- 13C-NMR (D2O):
15,76; 15,80; 21,12; 21,20; 34,96; 35,06; 35,14; 52,08; 52,53; 53,38; 53,48; 54,49; 54,75; 57,70; 57,76; 61,86; 67,65; 67,75; 67,98; 68,08; 125,15; 142,93; 152,25; és
-31P-NMR:
δ 9,73 (s, 2P), 21,00 (s, 1P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (16) képlet szemlélteti.
13. példa
3.6.9.15- Tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-trién-3,6,9-trisz[metilén-(n-propil)foszfonát]-trikálium-só (PMPHE) előállítása A 10. példa szerint jártunk el, de nem az 1. példa, hanem a 8. példa szerint előállított észtert használtuk fel. Ilyen módon szilárd anyagként, 95%-ot meghaladó hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek egyik jellemzőjét közöljük:
-31P-NMR: δ 20,49 (s, 3P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (17) képlet szemlélteti.
14. példa
3.6.9.15- Tetraaza-biciklo[9.3.1Jpentadeka-1(15),11,13-trién-3,6,9-trisz(metilén-etil-foszfonát)-trikálium-só (PMEHE) előállítása
A 10. példa szerint jártunk el, de nem az 1. példa, hanem a 7. példa szerint előállított észtert használtuk fel. Ilyen módon szilárd anyagként, 95%-ot meghaladó hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek néhány jellemzőjét közöljük:
- 13C-NMR (D2O):
δ 18,98; 19,82; 51,78; 52,06; 53,08; 54,46; 54,68; 57,01; 58,22; 60,24; 63,19; 63,25; 63,36; 63,49; 63,59; 63,95; 64,18; 64,25; 66,80; 126,62; 141,63; 159,40; és
- 31P-NMR (D2O):
δ 20,58 (s, 2P), 20,78 (s, 1P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (18) képlet szemlélteti.
15. példa
N-(2-Piridil-metil)-N’, N, N”’-trísz(metilén-foszfonsav-etil-észter)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán (PD3EP) előállítása
A 10. példa szerint jártunk el, de nem az 1. példa, hanem az 5. példa szerint előállított észtert használtuk fel. Ilyen módon szilárd anyagként, 95%-ot maghaladó hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek néhány jellemzőjét közöljük:
-1 H-NMR (D2O, 338 °K): δ 1,41-1,57 (m, 9H), 3,28-3,89 (m, 22H),
HU 223 769 Β1
4,09-4,64 (m, 8H), 8,22-8,26 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,00-9,12 (m, 1H);
-13C {1H} NMR(D2O, 338 °K): δ 19,41; 19,51; 52,58; 53,00; 52,31; 53,75; 53,82; 56,04; 59,53; 64,60; 64,76; 129,86; 131,41; 147,31; 149,06; 154,34; és
-31P{1H}NMR(D2O, 338 °K):
9,64(2P); 19,79 (1P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (19) képlet szemlélteti.
16. példa
N-(2-Piridil-metil)-N’, N”,N’”-trisz(metilén-foszfonsav-propil-észter)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán (PD3PP) előállítása
A 10. példa szerint jártunk el, de nem az 1. példa, hanem a 6. példa szerint előállított észtert használtuk fel. Ilyen módon szilárd anyagként, 95%-ot meghaladó hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek néhány jellemzőjét közöljük:
-1 H-NMR (D2O, 353 °K): δ 1,24-1,36 (m, 9H); 1,95-2,04 (m, 6H); 3,03-3,29 (m, 22H); 4,10-4,25 (m, 8H), 7,74-7,92 (m, 2H), 8,23-8,29 (m, 1H), 8,87-8,96 (m, 1H);
-13C {1H}NMR(D2O, 353 °K): δ 13,15; 27,20; 50,43; 53,89; 54,48; 54,98; 55,42; 64,33; 69,41; 126,38; 128,30; 141,24; 152,46; 161,45; és
-31P{1H} NMR (D2O, 353 °K): δ 21,61 (2P), 21,95 (1P).
Az előállított vegyület szerkezetét a (20) képlet szemlélteti.
Korábban már ismertettük azt az eljárást, amellyel (I’) általános képletű foszfonsavszármazékokat lehet előállítani. A következőkben egy tipikus megoldást ismertetünk ennek az eljárásnak a megvalósítására. 17 * * * *
17. példa
N,N’-Bisz(metilén-foszfonsav)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán (BP2P) előállítása
A 3. példa szerint előállított N,N’-bisz(metilén-dimetil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofánból 255 mg10 ot (0,53 mmolt) feloldottunk 4 ml mennyiségű, 37 m%os koncentrált sósavoldatban. Az így kapott oldatot visszafolyatás mellett 2,5 óra hosszat forraltuk, majd lehűlése után szárazra pároltuk, ezután 3*2 ml frissen ionmentesített vízzel együtt desztillálva eltávolítottuk a sósavfelesleget. A koncentrált vizes oldatból fagyasztva szárítással (liofilizálással) különítettük el a végterméket. Az előállított barna színű, nedvszívó szilárd anyag néhány jellemzőjét közöljük:
-1 H-NMR (D2O):
δ 3,55 (d, 4H), 4,46 (széles s, 8H), 6,90 (d, 4H), 7,37 (t, 2H);
-13C {1H} NMR (D2O):
δ 57,80 (d); 63,74 (d); 127,02; 144,18; 152,96; és
- 31P (1H) NMR (D2O): δ 11,71.
Az előállított vegyület szerkezetét a (21) képlet szemlélteti.
18. példa
Etilén-diamin-tetra(metilén-foszfonsav) (EDTMP) előállítása g (140 mmol) trietil-foszfitot és 4,2 g (140 mmol) paraformaldehidet feloldottunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd a keletkezett oldatot 0 °C-ra hűtöttük és kevertetés közben hozzáadtunk 2 g (33,3 mmol) etiléndiamint. Az etilén-diamin adagolásának befejezése után az oldatot fokozatosan felmelegítettük a környezet hőmérsékletére, majd a kevertetést még 12 óra hosszat folytattuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároltuk, és így viszkózus, olajszerű anyag formájában kaptuk meg a tetraetil-foszfonát-észtert.
g tetraetil-foszfonát-észterhez hozzáadtunk 50 ml 12 M sósavoldatot, majd az így kapott elegyet 100 °Con tartottuk 6 órán keresztül. Az oldatot ezután jeges fürdőben lehűtöttük, és így fehér színű, kristályos szilárd anyag formájában állítottuk elő az EDTMP-t.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány a leírásban ismertetett megvalósítási módokon kívül másként is gyakorlatba vehető. A leírásban ismertetett megoldások csak példaként szolgálnak; a találmány lényegét és terjedelmét az igénypontsorozat határozza meg.
Claims (34)
1. Eljárás olyan aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok előállítására, amelyek legalább egy olyan - szekunder vagy primer nitrogénatommal rendelkeznek, amely legalább egy olyan molekularésszel van helyettesítve, amelynek (I) általános képletében
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy több (I) általános képletű molekularész jelenléte esetén valamennyi R szubsztituens ugyanazt a csoportot képviseli; és
- R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoport, a molekula valamennyi R és R1 szubsztituense ugyanazt a csoportot képviseli, azzal jellemezve, hogy a megfelelő, nem szubsztituált aminokat trialkil-foszfitokkal és paraformaldehiddel reagáltatva R és R1 helyén ugyanazt az 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkező származékokat állítunk elő, amelyeket azután adott esetben
HU 223 769 Β1
a) valamilyen bázis vizes oldatával hidrolizálva R helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R1 helyén pedig hidrogénatomot, nátriumatomot vagy káliumatomot tartalmazó (I) általános képletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkező származékokat állítunk elő; és/vagy
b) valamilyen savval hidrolizálva R és R1 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű molekularésszel vagy molekularészekkel rendelkező származékokat állítunk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával olyan származékokat állítunk elő, amelyeknek valamennyi (I) általános képletű molekularészében R és R1 helyén egyaránt 1-5 szénatomos alkilcsoport van.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-1,4,7,10-tetra(metilén-dibutil-foszfonát) előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban tributil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-1,4,7,10-tetra(metilén-dietil-foszfonát) előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N’-bisz(metiléndimetil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofánt tetrahidrofuránban trimetil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N’-bisz(metiléndietil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,11 -diaza[3.3](2,6)pidinofánt tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(2-piridil-metil)N,,N”,N”’-trisz(metilén-dietil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(2-piridil-metil)N’,N”,N”’-trisz(metilén-dipropil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(2-píridil-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban tripropil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trién-3,6,9-trisz(metilén-dietil-foszfonát) előállítására, azzal jellemezve, hogy
3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13triént tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformadehiddel reagáltatunk.
10. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15),11,13-trién-3,6,9trisz[metilén-(n-propil)-foszfonát] előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-triént tetrahidrofuránban tri(n-propil)foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk.
11. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-trién-3,6,9trisz[metilén-(n-butil)-foszfonát] előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-triént tetrahidrofuránban tri(n-butil)foszfittal és paraformadehiddel reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával olyan származékokat állítunk elő, amelyeknek valamennyi (I) általános képletű molekularészében az összes R helyén hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom, az összes R1 helyén pedig 1-5 szénatomos alkilcsoport van.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás 1,4,7,10-tetraciklododekán-1,4,7,10-tetra(metilén-butil-foszfonát)tetrakálium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy
1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban tributil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7,10-tetra(metilén-dibutil-foszfonát) intermediert elkülönítjük és víz, valamint dioxán-társoldószerek elegyében kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás N,N'-bisz(metilén-foszfonsav-etil-észter)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,11-diaza[3.3] (2,6)pidinofánt tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett N,N’-bisz(metilén-dietil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3] (2,6)pidinofán intermediert elkülönítjük és vízben kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trién-3,6,9trisz[metilén-di(n-butil)-foszfonát]-trikálium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-triént tetrahidrofuránban tri(n-butil)-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trién-3,6,9-trisz[meti(én-di(n-butil)-foszfonát] intermediert elkülönítjük és víz, valamint dioxán-társoldószerek elegyében káliumhidroxiddal hidrolizáljuk.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15),11,13-trién-3,6,9trisz[metilén-di-(n-propil)-foszfonát]-trikálium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13-triént tetrahidrofuránban tri(n-propil)-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-trién-3,6,9-trisz[metilén-di(n-propil)-foszfonát] intermediert elkülönítjük és vízben kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
17. A 12. igénypont szerinti eljárás 3,6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-trién-3,6,9-trisz(metilén-dietil-foszfonát)-trikálium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-triént tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett
3,6,9,15-tetraaza-biciklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15),11,13trién-3,6,9-trisz(metilén-dietil-foszfonát) intermediert elkülönítjük és vízben kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
HU 223 769 Β1
18. A 12. igénypont szerinti eljárás N-(2-piridil-metil)-N’,N,N”’-trisz(metilén-foszfonsav-etil-észter)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(2-piridii-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban trietil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett N-(2-piridil-metil)-N’,N”,N”’-trisz(metilén-dietil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán intermediert elkülönítjük és vízben kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
19. A 12. igénypont szerinti eljárás N-(2-piridil-metil)-N’,N”,N’”-trisz(metilén-foszfonsav-propil-észter)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt tetrahidrofuránban tripropil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett N-(2-piridil-metil)-N',N”,N”’-trisz(metilén-dipropil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán intermediert elkülönítjük és vízben kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával olyan származékokat állítunk elő, amelyeknek valamennyi (I) általános képletű molekularészében az összes R és R1 szubsztituens jelentése hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás N,N'-bisz(metilén-foszfonsav)-2,11 -diaza[3.3](2,6)pidinofán előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,11 -diaza[3.3](2,6)pidinofánt tetrahidrofuránban trimetil-foszfittal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd az így keletkezett N,N’-bisz(metilén-dimetil-foszfonát)-2,11-diaza[3.3](2,6)pidinofán intermediert sósavval melegítve hidrolizáljuk, és a kívánt terméket elkülönítjük.
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trialkil-foszfitként tri(1—4 szénatomos alkil)foszfitot alkalmazunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) művelet végrehajtásához valamilyen alkálifém-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk vizes bázisoldatként.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) művelet keretében valamilyen vízzel elegyedő szerves társoldószer jelenlétében állítunk elő R és R1 helyén 3-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékokat.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával és a reakcióidő első órájában a hőmérséklet 40 °C alatt tartásával olyan makrociklusos ligandumokat állítunk elő, amelyeknek (I) általános képletű molekularészeiben az R és az R1 szubsztituensek helyén ugyanaz az 1-5 szénatomos alkilcsoport van.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával valamilyen nemvizes folyadék jelenlétében állítunk elő olyan aza-makrociklusos ligandumokat, amelyeknek (I) általános képletű molekularészeiben az R és az R1 szubsztituensek helyén ugyanaz az 1-5 szénatomos alkilcsoport van.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemvizes folyadékként valamilyen aprotikus poláris oldószert vagy alkoholt alkalmazunk.
28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával és a reakcióidő első órájában a hőmérséklet 40 °C alatt tartásával állítunk elő olyan aciklusos aminokat, amelyeknek (I) általános képletű molekularészeiben az R és az R1 szubsztituensek helyén ugyanaz az 1-5 szénatomos alkilcsoport van.
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trialkil-foszfitot paraformaldehiddel elegyítünk, a keletkezett elegyet lehűtjük, majd megfelelő ütemben hozzáadjuk az aciklusos amint, miközben az elegy hőmérsékletét jeges fürdő alkalmazásával megfelelő értéken tartjuk.
31. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aciklusos aminként etilén-diamint, dietiléntriamint vagy trietilén-tetraamint alkalmazunk.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a monoalkil-foszfonátokat bázikus hidrolízis útján állítjuk elő.
33. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő foszfonsavszármazékként savas hidrolízis útján etilén-diamin-tetra(metilén-foszfonsav)-at, dietilén-triamin-penta(metilén-foszfonsav)-at vagy trietilén-tetraamin-hexa(metilén-foszfonsav)-at állítunk elő.
34. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával olyan aza-makrociklusos vagy aciklusos aminofoszfonát-származékokat állítunk elő, amelyek (II) általános képletében
- q jelentése 1 és 5 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve;
- A jelentése hidrogénatom vagy 0, 1 vagy 2 olyan molekularész, amelynek (I) általános képletében az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott; és
- Z jelentése hidrogénatom vagy 0, 1 vagy 2 olyan molekularész, amelynek (I) általános képletében az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy A vagy Z szubsztituensként jelen van legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű molekularész, továbbá az A és a Z szubsztituensek összekapcsolódhatnak, és így ciklusos vegyületek keletkezhetnek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/065,963 US5714604A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
| PCT/US1994/005134 WO1994026753A1 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Process for the preparation of azamacrocylcic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503175D0 HU9503175D0 (en) | 1995-12-28 |
| HUT73142A HUT73142A (en) | 1996-06-28 |
| HU223769B1 true HU223769B1 (hu) | 2005-01-28 |
Family
ID=22066341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503175A HU223769B1 (hu) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Eljárás aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok előállítására |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714604A (hu) |
| EP (1) | EP0698029B1 (hu) |
| JP (1) | JP3556669B2 (hu) |
| KR (1) | KR100311560B1 (hu) |
| CN (1) | CN1042537C (hu) |
| AP (1) | AP543A (hu) |
| AT (1) | ATE172978T1 (hu) |
| AU (1) | AU682190B2 (hu) |
| BG (1) | BG62775B1 (hu) |
| CA (1) | CA2162170C (hu) |
| CO (1) | CO4230080A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290993B6 (hu) |
| DE (1) | DE69414382T2 (hu) |
| DK (1) | DK0698029T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1777A1 (hu) |
| EE (1) | EE03159B1 (hu) |
| EG (1) | EG20296A (hu) |
| ES (1) | ES2123137T3 (hu) |
| FI (1) | FI115632B (hu) |
| HK (1) | HK1014537A1 (hu) |
| HU (1) | HU223769B1 (hu) |
| IL (1) | IL109561A (hu) |
| IS (1) | IS1735B (hu) |
| LT (1) | LT3713B (hu) |
| LV (1) | LV10867B (hu) |
| MA (1) | MA23186A1 (hu) |
| NO (1) | NO304742B1 (hu) |
| PL (1) | PL180756B1 (hu) |
| RO (1) | RO115883B1 (hu) |
| RU (1) | RU2135507C1 (hu) |
| TN (1) | TNSN94040A1 (hu) |
| TW (1) | TW273549B (hu) |
| UA (1) | UA44704C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994026753A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA943158B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| JPH10508036A (ja) * | 1995-03-27 | 1998-08-04 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 窒素含有大環状化合物 |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| AU1092601A (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-30 | Dow Global Technologies Inc. | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| JP2004536034A (ja) | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| US6962690B2 (en) | 2001-10-22 | 2005-11-08 | Dow Global Technologies Inc. | Tissue specific fluorescent chelates possessing long wavelength UV excitation |
| EP1438076B1 (en) * | 2001-10-22 | 2006-06-14 | Dow Global Technologies Inc. | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
| WO2003051403A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20050112066A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Concat Lp, A California Limited Partnership | Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| CN112442069A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| GB8817185D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Interox Chemicals Ltd | Organic polyphosphonates |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| JP2593963B2 (ja) * | 1989-11-27 | 1997-03-26 | コンキャット リミティド | 常磁性カチオン及びポリホスホネートリガンドの錯体を用いての骨及び関連組織のｍｒｉ像増強 |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/065,963 patent/US5714604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-04 JP JP52562094A patent/JP3556669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 HU HU9503175A patent/HU223769B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 CN CN94192530A patent/CN1042537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 UA UA95114920A patent/UA44704C2/uk unknown
- 1994-05-04 KR KR1019950704944A patent/KR100311560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 AU AU69086/94A patent/AU682190B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 DE DE69414382T patent/DE69414382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/005134 patent/WO1994026753A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-04 DZ DZ940043A patent/DZ1777A1/fr active
- 1994-05-04 PL PL94311651A patent/PL180756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 CA CA002162170A patent/CA2162170C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 RO RO95-01927A patent/RO115883B1/ro unknown
- 1994-05-04 ES ES94917333T patent/ES2123137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 EP EP94917333A patent/EP0698029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 AT AT94917333T patent/ATE172978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 DK DK94917333T patent/DK0698029T3/da active
- 1994-05-04 CZ CZ19952890A patent/CZ290993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 IL IL10956194A patent/IL109561A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 MA MA23494A patent/MA23186A1/fr unknown
- 1994-05-05 RU RU95122389A patent/RU2135507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 IS IS4158A patent/IS1735B/is unknown
- 1994-05-06 AP APAP/P/1994/000639A patent/AP543A/en active
- 1994-05-06 LV LVP-94-99A patent/LV10867B/en unknown
- 1994-05-06 TN TNTNSN94040A patent/TNSN94040A1/fr unknown
- 1994-05-06 ZA ZA943158A patent/ZA943158B/xx unknown
- 1994-05-06 LT LTIP1925A patent/LT3713B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CO CO94018967A patent/CO4230080A1/es unknown
- 1994-05-07 EG EG26094A patent/EG20296A/xx active
- 1994-05-18 TW TW083104130A patent/TW273549B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 EE EE9400087A patent/EE03159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955281A patent/FI115632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 NO NO953800A patent/NO304742B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 BG BG100193A patent/BG62775B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98115751A patent/HK1014537A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223769B1 (hu) | Eljárás aza-makrociklusos vagy aciklusos amino-foszfonát-észter-származékok előállítására | |
| RU2001102614A (ru) | Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| WO1998046612A1 (en) | Process for synthesizing phosphodiesters | |
| RU2015103312A (ru) | Способ синтеза альфа-аминоалкиленфосфоновой кислоты | |
| HUT64546A (en) | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| US5374628A (en) | Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
| RU95122389A (ru) | Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров | |
| Hutchinson et al. | Michael addition reactions of ethenylidenebisphosphonates | |
| Solovyov et al. | Calix [4] arenes bearing α‐amino‐or α‐hydroxyphosphonic acid fragments at the upper rim | |
| US4963681A (en) | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates | |
| Failla et al. | α-Aminophosphonates bearing free hydroxyl groups in the aromatic rings. Synthesis and NMR characterization | |
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| Prishchenko et al. | Synthesis of mono-and diphosphorus-substituted proline derivatives containing P–C–N fragments | |
| Annie Bligh et al. | α-Aminophosphonate monoesters in one step | |
| Harger | Base induced rearrangement reactions of N-phosphinoyl-O-sulfonylhydroxylamines. Observation of a phosphonamidic–sulfonic anhydride intermediate by NMR spectroscopy 1 | |
| Predvoditelev et al. | New synthetic approaches to development of the chemistry of pentaerythritol bicyclophosphite | |
| Malenkovskaya et al. | Hydrolysis of bisbicyclophosphite and related thionophosphate, derivatives of tripentaerythritol. Arbuzov alkylation of the bisbicyclophosphite | |
| FR2776293A1 (fr) | Nouveaux aminophosphonates et utilisation d'aminophosphonates comme marqueurs de ph et rmn du 31p | |
| JP2001508428A (ja) | ピロリン酸エステルまたはポリリン酸エステルとシアン化物からのシアノホスホネート誘導体の調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041203 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |