LT3713B - Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphone ester derivatives - Google Patents
Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphone ester derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- LT3713B LT3713B LTIP1925A LTIP1925A LT3713B LT 3713 B LT3713 B LT 3713B LT IP1925 A LTIP1925 A LT IP1925A LT IP1925 A LTIP1925 A LT IP1925A LT 3713 B LT3713 B LT 3713B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- paraformaldehyde
- tetrahydrofuran
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 21
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 21
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 21
- -1 acyclic aminophosphonate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 claims description 5
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- STDMPDUDJCWBHJ-UHFFFAOYSA-N 3,11,17,18-tetrazatricyclo[11.3.1.15,9]octadeca-1(17),5(18),6,8,13,15-hexaene Chemical compound C1NCC(N=2)=CC=CC=2CNCC2=CC=CC1=N2 STDMPDUDJCWBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001167018 Aroa Species 0.000 claims description 2
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RMMFBFFGGLOIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,8-tetrazecane Chemical compound C1CNCCNNCCN1 RMMFBFFGGLOIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCOP(O)=O WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- QIOKSMXEQDLKIK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yltin Chemical compound [Sn]C1=CC=CC=N1 QIOKSMXEQDLKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDVVYWWFZVDULK-UHFFFAOYSA-N tetracene-1-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C=C(C=C3C(C=O)=CC=CC3=C3)C3=CC2=C1 GDVVYWWFZVDULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000070928 Calligonum comosum Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical group O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RGBIERAJICFWOE-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;triethyl phosphite Chemical compound O=C.CCOP(OCC)OCC RGBIERAJICFWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sis išradimas skirtas azamakrociklinių arba acikliniu amineiosrensto esterio darinių naujam gavime būdui. Šiuo būdu gaunami Ugandai, kurie yra naudingi kaip diagnostinės arba terapinės .medžiagos.
Makrccikliniais aminofesiate esteriais domimasi kaip diagnostinėmis ir terapinėmis medžiagomis. Šio tipo cheiatus sudarančių medžiagų bendrojoje sintezės metodologijoje naudojama amino sąveika su fosforo rūgštimi, formaldehidu ir chloro vandenilio rūgštimi, susidarant amineiosfoninei rūgščiai, pvz., i,4,7,1O-teuraazaciklododekan-1,4,7,10-tetrametilenfosfoninei rūgščiai (DOTMP). Kitu būdu, metilenfosfonato grupuotė gali būti įvedama ankstesnėje metodikoje fosforo rūgštį pakeičiant di- aroa trialkilfosfitu, kur susidaro atitinkamas dialkilfosfonato esteris. Bazinėse sąlygose šiuos esterius galima hidrolizucti ir gauti monoalkilfosfonato pusiau esterius. Be to, šie pilni esteriai gali būti hidrolizucjami rūgštinėse sąlygose ir gaunamos fosfoninės rūgštys, pvz. DOTMP (žr. publikuotą paraišką WO 91/07911). Bendrieji aminofosfonatų sintezės metodai,, naudojant arba di-, arba tri-alkilfosfitus, yra aprašyti literatūroje kaip įvairių linijinės grandinės aminų reakcijos, naudojant standartines metodikas.
Sis išradimas yra skirtas azamakrociklinių arba acikliniu aminofosfonato esterio, kuriame yra bent vienas antrinis arba pirminis azote atomas, prie kurio, kaip pakaitas, yra bent viena liekana, kurios formulė
-CH2PO3RR (I) kurioje:
R yra K arba C]-C^-alkilas, R yra ta pati grupė;
su sąlyga, kad kiekvienas ίό yra kiekvienas R ir
C.
-C^-alkilas, H, Na yra ta pati grupė, darinių gavimo būdui, kuris apima ati junginio reakciją su trialkilfosfitu arba K, su sąlyga, kad kai yra C,-C_-alkilas;
tinkamo nepakeisto amino ir paraformaldehidu, susidarant dariniams, kurių formulė (I), kurioje ir R ir R“ yra
Ch-CM-alkilas; ir (a) jeigu reikia, po to vykdoma bazinė hidrolizė vandeninėje terpėje, susidarant (I) formulės dariniams, kuriuose R
T yra C,-C--alkilas, c R'L yra H, Na, K; ir/arba -L -J (b) jeigu reikia, po to vykdoma rūgštinė hidrolizė, susidarant (I) formulės dariniams, kuriuose visi R ir R^ yra H.
Kai aukščiau minėtos (I) formulės liganduose yra:
(i) visi R ir lygūs H, Ugandai priskiriami fosfoninėms rūgštims;
(ii) visi R lygūs H ir visi R1 lygūs C^-C.-alkilas, iigandai priskiriami fosfonato pusiau esteriams; ir (iii) visi R ir R lygūs C^-C.-alkilas, Ugandai priskiriami fosfonato esteriams.
Kai kuriose iš mūsų eksponuotų paraiškų ir patentų mes aptarėme šių azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfonate esterio darinių, kurių formulė (I), kaip diagnostinių medžiagų , panaudojimą . Ypatingai pusiau esteriai yra naudingi kaip audinio specifinės magnetinio rezonanso atvaizde (NMI) kontrastinės medžiagos, kai jie sudaro chalatus su gadoliniu. Kele tas azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfoninių rūgščių, pvz. DOTMP arba EDTMP, sudariusių chalatus su samariu-153, yra taikomas kaip skausmą mažinančios medžiagos vėžiu sergantiems pacientams, esant kalcifikuotiems augliams.
(I) formulės junginiai, kurie yra azamakrocikliniai arba acikliniai aminofosfonato esterio dariniai ir kuriuose yra bent vienas antrinis arba pirminis azoto atomas, prie kurio yra bent viena liekana, kurios formulė
-CH2PO3RR kurioje:
R yra H arba C-,-C^-alkilas; su sąlyga R yra ta pati grupė;
kad kiekvienas
R yra C--Cb-alkilas, H, Na arba K; su sąlyga, kad kiekvienas R ir R1 yra ta pati grupė, kai C,-Cc-alkilas, apima žinomus ligandus ir taip pat ligandus, apibrėžtus mūsų eksponuotose paraiškose.
Ligandai, naudojami kaip pradinės medžiagos (I) formulės junginiams gauti, yra žinomi šioje srityje. Kai kurie iš tokių aciklinio amino ligandų yra etiiendiaminas (EDA); dietilentriaminas (DTA);
trietilentetraminas (TTA); ir daugybė žinomų tiesios arba šakotos grandinės pirminių arba antrinių aminų.
Kai Kurių azamakrociklinių aminų ligandų pavyzdžiais yra
1,4,7,1’0-tetraazaciklododekanas (ciklenas); ir kiti žinomi antriniai azamakrocikliniai aminai.
Azamakrocikliniai arba acikliniai amincfosfonatc dariniai, turintys (I) formulės liekaną, turi turėti bent vieną antrinį arba pirminį azotą, prie kurio yra pakaitas, kurio formulė (I). Pageidautina, Kad esančių azoto atomų, kuri;
;a]i būti oakeis;i (I) formulės liekana, skaičius butų nuo 2 iki 10, geriausia o atolai yra atskirti vienas nuo kibomais. Taiei šie nuo 2 iki b. Paprastai azot L c mažiausiai cviem anglies būti atvaizduoti formule riniai gali
A-( N-CH -CH-.-N ) -Z 2 O kurioje:
q yra sveikas skaičius nuo· i iki 5 imtinai;
A gaji būti 0, i arba 2 (I) formulės liekanos arba vandenili s;
Z gali Pūti 0, 1 arba 2 (I) formulės liekanos arba vandenilis;
su sąlyga, kad yra bent viena iš A arba Z (I) formulės liekana; ir
A ir Z gali būti sujungti ir sudaryti ciklinį junginį. Tinkamų, azamakrociklimų aminų ligandų, kurie yra aptarti mūsų eksponuotose paraiškose, pavyzdžiai atvaizduoti šiomis formulėmis:
Terminai, naudoti (I) formulės aprašymui ir toliau šiame išradime yra apibrėžiami taip: C1-C^-alkilas apima tiesios ir šakotos grandinės alkilo grupes. Trialkilfosfitas” apima bet kokį alkilą, kuris gautame (I) formulės produkte duoda pageidautiną tirpumą vandenyje, o po to vyksta hidrolizė, pavyzdžiui, tri ( C- -Cbg-alkil) f os f itas , geriausia triiC^-C^-alkil)fosfitas, apimantis ir tiesios, ir šakotos grandinės alkilo grupes.
Kai gaminami (I) formulės azamakrocikliniai Ugandai, kurie yra pilni esteriai (ir R, ir R1 yra vienodi C^-C^-alkilai) slėgis nėra svarbus, taigi reakcija vykdoma atmosferos slėgyje
Kadangi reakcija yra egzoterminė, temperatūra yra kontroliuoja — * o ma ir turi būti palaikoma žemiau 40 C per pirmąją valandą; po pirmosios valandos temperatūrą galima padidinti, kad pilnai įvyktų reakcija, bet ji neturi viršyti apie 90 °C. Reakcijos pH nėra svarbus, ir reakcija atliekama nevandeninėje terpėje. Reakcija vykdoma nevandeniniame skystyje, tokiame kaip tnaikilfcsfito reagente arba tirpiklyje. Geriausia naudoti tirpiklių; tokių tirpiklių pavyzdžiais yra: aprotoniniai peliniai tirpikliai, tokie kaip tetrahidrofuranas (THF), dioksanas, acetonitrilas ir kiti panašūs inertiniai nevandeniniai tirpikliai; alkoholiai, kurių alkilo dalis yra ta pati, kaip ir gaunamas R, tokie kaip metanolis, etanolis ir propanolis. Tinkamiausias tirpiklis yra THF. Reagentų sudėjimo eilė ir pradinė medžiaga - azamakrociklinis ar aciklinis aminofosfonatas - nėra svarbūs.
Kai gaminami (I) formulės acikliniai Ugandai, kurie yra pilni esteriai (ir R, ir R“ yra vienodi C.-Cc-alkilai), reakcija J.
yra daug labiau egzoterminė. Labai svarbu, kad reakcija būtų vykdoma žemiau 40 'C pirmąją reakcijos valandą. Efektyvūs temperatūros kontroliavimo būdai yra žinomi; jie yra ledo vonios panaudojimas,'praskiedimas tirpikliais arba eilė ir/arba reagentų pridėjimo greitis. Pavyzdžiui, vienas iš būdų fosfite ir paraformaldehidc sumaišymas, pradinio mas, o po to kontroliuojamas aciklinio amino pri kant temperatūrą ledo vonios pagalba.
Visi (I) formulės Ugandai, kurie yra gaunami kaip pusiau
T esteriai (R = G.-C.-alki Ias, c R“ - H, Na arba K) , oanaučoiant io * bazinę hidrolizę vandenyje, yra gaminami iš susidariusių atitin karnų pilnų esterių. Tinkamų bazių pavyzdžiais yra šarminių metalų hidroksidai, pvz., natrio arba kalio hidroksidas. Naudojayra trialkilmišinio atšalayėjimas, palaimos oazes Kieti;
-U . r i n i o
| ekvivalentui. | Kai |
| propilas arba | 3 U K S - |
| ir papildomas | tir- |
amino, arta 2-20 ,i yra nuo apytikriai 1-10 ekviva( ekvivalentų pirminio amino alkilo grandinės ilgis yra pr· tesni alkilai, kartu su vandeniu naudojamas ir pikiis. Tinkamų papildomų tirpiklių pavyzdžiais yra organiniai besimaišantys su vandeniu tirpikliai, tokie kaip i, 4-dicksanas,
THF ir acetonas.
(I) formulės ligandų pilnos rūgštys gali būti gautos iš atitinkamų pusiau esterių arba pilnų esterių, panaudojant žinomas rūgštinės hidrolizės sąlygas (žr. publikuotą paraišką W0 91/07911)
Šis siūlomas būdas turi privalumų, lyginant su žinomais būLT 3713 B
KO.<1:
'dar s dėl tokių priežasčių. Ankstesnieji būdai, kuriuose buvo naudoti dialkilfosfitaa vandeninėse sąlygose, duoda gerus rezultatus aciklir.ių aminų atveju, tačiau gaunami mažiau nuspėjami resuitatai, kai naudojami makrccikimiai Ugandai. Be to jeigu makrocikiiniu ligandu yra naudojamas ciklenas, neišskiriamas net vienas iš norimų esterių. Priešingai žinomam būdui, kai naudojamas šio išradimo būdas, norimi (I) formulės produktai yra gaunami visais atvejais, esant didesnėms negu 90 % išeigoms.
Sis išradimas toliau bus paaiškintas, nagrinėjant toliau duodamus pavyzožius, kūne tik iliustruoja šį išradimą. Kai kurie terminai, naudoti toliau duodamuose pavyzdžiuose, yra: g = gramas(ai); mg - miligramai; kg = kilogramas(ai), ml = mililitras(ai); //i = mikroiitras(ai).
Bendrosios medžiagos ir metodai visi reagentai gauti iš prekybininkų ir naudoti tokie, auti , ' be papildomo valymo. BikR spektrai užrašyti BruX dJiJ i'j trometru su oaugiaorancuciimu sstunų bran iUOll nepazy.it csvikiu
Ή srektri temoeraturo uose uzrasv gan;
seką tirpikl;
o signale i
H s tekt.
ΞυβΩίια.Σ’ΧδΧΞ Π S U ~ ό 7,26, arta diduti liekamasis chloroformas (esantis CDC □ksanas(D,0 tirpalo) Kaip išorinis standartas, 3,55. Ductuor, £ - ·, :ios juo: i imui nai : P spektruose panaikinta sąveika su protonais (plakos). 'C {H $ cheminių postūmių priskyrimo palengviΓ)— 3··· (, Π 3 X S K X čl i stipri r: i na s s a u □ o j a r J
-a S p S 27 O S V j- Γπ t rn l r 31 c no (f 77,00 (CDC1.
;sorrmerxta± :I .. tiko centras : o . O ) , Kilt i s c:
s j -c c χ ų tirpalo) tikas b nektru standartu naudota S:
kai:
s a n c. a r — xr diokx;
Od , c c · .šori ;;is standartas, <5 0,00. gydymosi temperatūros nustatytos sulydymo kapiliaro metodais ir koreguotos nebuvo. Pusiau preparatyviniai jonų mainų chromatografiniai išskirstymai buvo atliekami iH stikliną rankiniu būdu užpildyta Q-sefaroze (anijonitas) arba S?-sefaroze (katijonitas ) stikline kolonėle, ir eliuentas kontroliuojamas, naudojant prijungtą UV detektorių su žemame slėgyje ( < 600 psi), naudojant standartini
263 nm ilgio banga. GC/MS spektrai matuoti Hewlett Packard 5890A Gas Chrcmatograph/5970 Mass Selective Deteotor prietaisu (I) formulės darinių pilnų esterių gavimo būdas buvo aptartas anksčiau. Tipiška metodika yra tokia:
i pavyzdys
1,4,7,10-tetraazacikloaocekan-l,4,7,10-metilendibutiifosfonato gavimo būdas g (58 mmol) ciKieno, 62 g (246 mmol) tributilfosfito i 7,4 g (246 mmol) paraformaldehido sumaišoma 70 ml THF ir kambario temperatūroje (temperatūra palaikoma žemiau 40 °C) maišo ma 24 valandas. Tada homogeninis tirpalas koncentruojamas vakuume ir gaunama klampi alyva (kiekybinė išeiga), kuri charakterizuojama :
BMR (CDC13)
| S 0,88 | ( Hl, | 24H), 1,33 (m, 16H), 1,59 (m, ioH), 2,80 (s, | 16H) |
| 2,90 (d, | 8H) , | 4,00 (m, i 6 H); ir | |
| BMR | (CDC1-) | ||
| 5 13,51 | , i S , | 65, 32,49 , 32,57 , 49,04 , 51,45, 53,10, 53,18; | • T t J. J- |
| 31 | |||
| P BMR | (CDC1 | T ) |
δ 26,15 (s, 4P); ir iliustruojama formule
N fi μ EI /POj (C4H9)2 X Pūj (CąH9)2 pavyzdys
1,4,7,iO-tetraazacikiododekan-l,4,7,10-metilendietiifosfonato gavimo būdas
Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfito naudojant rrietilfosfitą, gaunamas nerimas junginys didesne negu 98 % išeiga, kuris yra klampi alyva ir charakterizuojamas :
·*·Κ BMR (CDC1„) u
S 1,19 (m, 24H), 2,71 (s, 16H), 2,80 (d, 8H), 4,01 (m, 16H); ir 1jc{1k5 BMR (CDCip
j.5,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61,45; ir 31P BMR (CDC13)
26,02 (s, 4P); ir iliustruojamas formule
PO3(C2H5}2 /V NPD5(C2hls)2 p a v y z d y s
N,N *-bis(metilendimetilfosfonat)-2,11-diaza{3·3j(2,6)piridinofano gavimas
Kartojant i pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfito naudojant rrimetilfosfitą, c vietoj oikleno - 2,11-diazaj 3.3 j(2,6)piridincianą, gaunamas norimas junginys didesne negu 95 % išeiga, kuris yra labai klampi alyva, toliau charakterizuojamas :
1H 3MR (CDC13)
| $ 3,39 | (d, | 4 H), 3,88 (d, 12H), 4,08 (s, 8 H), 6,84 | (d, 4H), 7,13 |
| (t, 2H ) ; | ir | ||
| 13^ ti 1 Cj nj | BMR | (cdci3) | |
| <T 52,7 5 | (d) | , 54,88 (d;, 65,21 (d), 122,71, 135,69, | 157,14; ir |
'5lP BMR (CDC13)
S 27,22;
ir iliustruojamas formule
pavyzdys
N,N'-bis(metilendietilfosfonat)-2,li-diaza j 3.3 Į(2,6)piridinofano gavimas
Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfito naudojant trietilfosfitą, o vietoj cikleno - 2,11-diaza|3.3 j (2,6)piridinofaną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra labai klampi alyva, ir toliau charakterizuojamas :
*Ή BMR (CDCI3)
1,24 (t, 12n), 3,20 (d, 4H), 3,94 (s, 8H), 4,07 (kv, 8E),
6,71 (d, 4H), 6,98 (t, 2H); ir 1-5 C ΧίΙ BMR (CDC1-. ) o
16,48, 55,36 (d), cl,7 5 (d), 65,14 (d), 122,52, 135,41, 157,04 η *7 Jlp 1H BMR (CDC1-)
24,60;
ir iliustruojamas formule
pavyzdys
N- ( 2-piriailmet.il) -N' ,N,N' ' '-tris (metilendietilfosfonat) -1,4,7,1O-tetraazaciklododekanas (m, 22H), 3,71 (s, 2 H), 4,011H), 7,57-7,65 (m, 2K), 8,4cKartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiKą ir vietoj tributiifosfito naudojant trietilfosfitą, c vietoj cikleno - N-{2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra labai klampi alyva, ir charakterizuojamas:
2Η BMR (CDC1-)
1,25-1,39 (m, 18H), 2,66-2,
-4,22 (m, 12H), 7,10-7,15·(m,
8,52 (m, ±H);
BMR (CDC1,)
16,38, 16,46, 50,45, 50,67, _l / Ą ί į 61 / 3 x / 1 z. J. į 0 Z f 12 ji t 2- O į
BMR (CDC13, 217 °K) δ 24,18 (1P), 24,32 (2P); ir iliustruojamas formule
52,41, 53,19, 53,43, 53,53, 61,3/, 136,19, 148,61, 159,90; ir
-M VLJ M, (HęC2)2D5P-H2C
CH2P03(C2Hį)2 pavyzdys
N-(2-piridilmetil)-M f, N'' , N'''-tris(metilendipropiIfosfonat)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanas
Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfitc naudojant tripropiifosfitą, o vietoj cikleno N-(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra klampi alyva, ir charakterizuojamas:
BMR (CDC1-,)
S 0,51-1,00 (m, 18H), 1,60-1,76 (m, 12H), 2,67-2,55 (m, 22H), 3,73 (s, 2H), 3,54-4,08 (m, 12H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,46-7,67 {m, 2H), 8,48-8,52 (m, 1H);
1jc{1h5 BMR (CDC1-)
5,53, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,05, 53,44,
61,44, 66,75, 66,83, 121,61, 123,23, 136,14, 148,54, 155,52; ir 31P[1H^ BMR (CDC1-) δ 26,20 ( iP) , 26,23 (2P);
ir iliustruojamas formule (H7C5)z03P-HzC\
CHg-POz
Ί pavyzdys
3,6,5,15-tetraazabiciklo[5.3.lĮ pentadeka-l(15),11,13-trien-3,6,5metilendietilfcsfonato gavimas
Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfitc naudojant: trietilfosfitą, c vietoj cikleno - 3,6,5,15-tetraazabiciklo£5.3.ij pentadeka-i(15),11,13-trieną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 55 % išeiga, kuris yra klampi alyva, ir charakterizuojamas:
1H BMR (CDC23)
| δ 1,23. {m, 18H) , 2,77 | (m, 12K), 3,04 | ( g , o h) , 4/1-3 | (m, 12H), |
| 7,17 (d, 2H), 7,60 (t, | IK); ir | ||
| 13 C EMR (CDC1-) | |||
| 5 16,43, 50,03, 50,31 | , 50,43, 50,77, | 51,23/ 51,38/ | 52,63, 53,30, |
60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, /6,46, 76,57, 77,18, 77,48, 122,50, 137,10, 157,18; ir jlP BMR (CDC15)
24,92 (s, 2P), 24,97 (s, 1P); ir iliustruojamas formule
pavyzdys
3,6,9 , lS-teuraazabiciklo į.5.3.1 j pentadeka-1 (15 ) , 11,13-trien-3,6,9-metilendi(n-propil)fcsfcnato gavimas
Kartojant i pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfite naudojant tripropilfosfitą, o vietoj cikieno _ * »
3,6,9,lo-uetraazabicikicįS.3.lj penuadeka-1(15),11,13-trieną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra klampi alyva, ir charakterizuojamas:
'‘‘H BMR (CDCi.) <5 0,86 (m, _8H), 1,61 (m, 12H) , 2,72 (m, 12H), 3,03 (d, 6H), z, ^ / (m, 12H), / , 1 u (d t z H) , / , j i (z, r K) ; ir
C BMR (CDCi3)
S 9,56, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52, z z , 0 i , o u , 7 8, o 0,84, 6 / , z / , o / , 4 0 , z z z , 4 o , j. z z , 0 4 , Jj-P BMR (CDC1-) u
J 24,98 (5P); ir iliustruojamas formule
S pavyzdys
3,6,5, -i-5-tetraazaoiciklo j 9.3.1Į psntadeka-i (15 ) , 11,13-trien3,6,5-metilendi(n-hutil)fosfonato gavimas
Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj ciklono naudojant 3,6,9,15-tetraazabiciklc|S.3.1 jpentadeka-i(15),11,1 -trieną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra'klampi alyva, ir charakterizuojamas:
τΗ BMR (CDCi.)
O
S 0,84 («m, 18H) , 1,27 (m, 12K), 1,58 (m, Ϊ2Η), 2,57 (m, 12H), 3,01 (d, 6K), 3,99 (m, Ϊ2Η), '/,12 (d, 2H), 7,54 (t, IK); ir
Bi-1R ( CDC1 - ) ,42, 13,46, 18,50, 18,55, 32,16, 32,43, 49,38, 50,03,
50,16
0 , O J t 01, j—L, O x , 2 / , O x , i ό į 0 1 f — O , O 0 ,
0,78, 65,38, 65,58,
122,46, 136,96, 157
3i δ
P BMR (CDC1.) j
24,88 (2P), 24,93 (1P);
ir IiiU:
ruojamas formule
CHZ- POs(CįH9}z (I) formulės pilnų esterių darinių bazinės hidrolizės būdas, kuriuo gaunami (I) formulės pusiau esteriai, buvo aotartas anksčiau. Tipiška metodika yra nokia:
pavyzdys
1,4,7,10-tetraciklodoaekan-l,4,7 , 10-tetrametiienbutiifosfcnato kalio druskos gavimas g (3 mtnol) i pavyzdyje gauto esterio vandeninio dioksano tirpale (100 ml vandens : 25 ml dioksano) sumaišoma su 3 g (48 mmol) KOH. Tirpalas maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 vai. Vienas norimas produktas, sūrio pavadinimas duonas aukščiau, gautas kietos medžiagos pavidale (išeiga 54 %) ir charakterizuojamas :
(D„O) & zl, o . ( s , 4? ) ; ir inustruc janss r ormu t e ^°5P\ | j /P°3C*H9
-N N
N ^9C^°3P
POžCųH? ;terių darinių, kuriuose esterio alkilas yra C.-C.ūkiias, hidrolize vyki .loksano, kaip papildome tirpiklio.
lu p a v y 1 o y s
N,K'-eis(menilėniosfominės rūgšties metile
-io) -2 , il-diana[3.3į(2,6)piridinofanas (BF25?)
Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant 4 pavyzdžio junginį, gaunamas kietos medžiagos pavidalo norimas junginys su didesne negu 55 % išeiga, ir charakterizuojamas:
‘‘•H BMR (B70) χ , i 0 ( — , o H ) , z , r / . d t a K ) , 4,81 11 v, 4 H), 4,0- ( x , u n), o , * u (d, 4K), 7,05 (t, 2H); ir
BMR (D2O)
18,98, 5S,76(d), 63,65(d), 66,53(d), 126,35, _40,0S, 155,37; ir
BMR (D20)
20,55;
ir iliustruojamas formule
Ai
ΛΑ
H(H$C2)03P-H2C-W N-CH2'PO3(CzH5}H •N.
± z pavyzdys t, o / 9 , i5-tetraazaci:
„kli
L·' ientadeka-l(15), 11,13-trien-3,0,3-metiien(n-dutii)fosfonai (kalio druskos) (PMBHB) gavimas
Kartejant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant pavyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 3 išeiga, iitris yra Kieta medžiaga ir cnarakterizuo gamas:
i.
n BKR (D,.Q)
G , t> 5 t i i., n) , 1, i ·? (m, t H), i , o / (m, o H) , z , · i (d, 5 H) , 0,4.
i H ) , 3 , / o ( ui, 6 H ) , i , z 4 ( g , 2 H ) , /,70 ( t, z h ) ; i 3
3, >?'1R (D-,0)
U) f i ό t — 5 , o G , i , i z, z1,2 0 , o 4,5 6 , io,0 c, e z , 0 c , > o , o c , t o , o , t ? , ? o , o 4 , .· o , i , i 0 į t / , / o , 6 _ , Ό 6 , o /, u 5 , o / , , t, 7,SS, ob,08, 125,15, i42,S3, 152,25; ir ·*·Ρ BMR
S 3,7 2 (s, 2?), 21,00 (s, 1?) ;
.r iliustruojamas formule
PAl 3K +
AA
Hg Cą P - /j7 Λ CH2- PD2 Cųf-ig
£H2 -PDj
-13 pavyzdys , 6,9,15-tetraazabicikio į £ . 3.1 ] pert padėka-1 (15) ,ll,i3-trien-3,6,g-metilen(n-propil)fosfonato tris(kalic druskos) (PMPHE) gavimas
Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant £ pavyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu SS % išeiga, kuris yra Kieta medžiaga, toliau charakterizuojama: olP BMR
20,4S (s, 3F); ir iliustruojamas formule
JK*
Χ'Ρ
H7C2O2P-H2C-N N-CHz-P05CiH7
Ct-I2-PQ3 C2H7 pavyzdys , b,S,15-tetraazaoiciKlc fS.3..
ntadeka-l(15),ii,13-trien-3,5 ,
-metilenetzlfosfonato tris(kalic druskos) (PMEH5) gavimas x\čirtojo.nc it* pčivyzc.yjc.· syrčtsyccį ir risudcjsnt / pa~ vyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 55 % išeiga, kuris yra kieta medžiaga, toliau charakterizuojamas:
BMR (D. O) z ū , 5 t , i O , S X , oi, / 0, O X f 0 (j f 00,Oo, O , 4 O , O i , O O , O < , 0 1 , O t , X X O U , Z h , O f i. S į O į X -> t OO, SU, 00,45, O X f O 5 j O O , 5 O , 0 i į X 0 , O 4 , X 0 , oo, 10 , j. £ t* / o _ έ x , o — , j- 5 5 fC f ir Jl? BMR (D?C) δ 20,53 (ε, 2P), 20,78 (s, 1P); ir iliustruojamas formule
H5 Cz05P-H2C-N N'C^2P03C^5
L N ch2-po2c2h5 pavyzdys
N - ( 2 - oi r idi įmeti 1) -N ' , N , N ' ** -1 r i s (meti lenfosfoninė rūgšties etilo esterio)-i,4,/,10-tetraazaciklododekano (PD3EP) gaviiaas
Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant. 5 pavyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 5 5 % išeiga, kuris yra kieta medžiaga, toliau charakterizuojamas: -¼ BMR (D,.,0, 335 °K)
L.
δ 1,41-2.,0/ (m, &H), 3,28-3,89 (m, 22H), 4,09-4,64 (m, Sli) ,
S , 2 z-s , J.D (-L., in), t, 7 0 — c , / o (m, 111) , y,00 — i,i2 (m, iK) ; ir
BMR {'DnC, 338 ''K) δ 19,11, 15,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59 / / c į ±3i /1 - , J. 4 / , .)1, J_ *4 ii į 0 5 t j. 5 4 / 3 ? 2. i?
•>1p{iri} BMR (DoO, 338 °K)
Z—
9,64 (2P), 19,79 (1P); ir iliustruojamas formule
Η(Η5ς,)ο3Ρ-Η2<:\ | l/Ak
I- N M-1 t— M N-1
H(H5C2]05P-H2C/ j_(C2Uf)H o p a v y z o y s n- ( 2-oiridilmetil ) -K ' , N“ , H' -oris (meziienfcsf orinės orooilo esterio)-1,410-retraazacikicdodekano (PD3PP) gaviKartcjant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant 6 pj vyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 95 %
| išeiga, | kuris | yra kieta | iTi G Ci Ž i 3 O 3 | , ir | toliau char | akterizuojamas |
| ~H EUR | (D, O, | 3 5 3 K) | ||||
| Z | ||||||
| ΰ 1,24 | ~ -i. j J c | ( m, 9 B ) , 1 , | 95-2,04 | (m, | cK), 3,03-3, | 29 (m, 22H), |
| 4,10 — 4 , | 25 (m, | 8H), 7,74- | 11 ^2 (m., | 2H) | , S,zu — o,z9f | (m, IK), 8,87- |
8,9 o (m, iH) ; i ri,.
'C.f.HjĮ BMR (D., O, 353 °K) δ 18,15, 27,20, 50,43, 53,89,
126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45; i 31^ rl54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41,
P {-h} BMR (D7O, 353 UK) δ 21,ό± (2P), 21,25 (1P); ir iliustrucianas formul·:
r— N N · —i
J— N NhIh?Cj)o3p-h2c7 I_|xCh2-pd5(c3h7;h (±) formulės losfoninšs rūgšties darinių gavimo būdas buvo aptartas anksčiau. Tipiška metodika yra tokia:
1/ p a v y z o y s is t Ι*ΐ — u i s (m a t r r e n >s foninė s rūgšties )-2,il-diaza;3.3j (2,6)piridincfano (5P2?) gavimas
R , R ' -oi s (meti1enzimetrlf osf oriau )-2,il-5iazaį3.3į (2,5)piridinofano, gauto 3 pavyzdyje, kone. HC1 (37 %, 4 ml) viriname u i u. Zi v .
iintas ii< hiorosKc;
L čį Y 2 fi Cl S Γϊ ΖΓΪ .į iH BMR (D,O)
| 2z | 5 m | 9' | 0,53 | mmol) | tirpalas |
| w | |||||
| su | g r | į.Zt | a κι u | s a _L c. y z | uvu 2,5 v |
| . ΓΪ3 El2 | f | oo | zc oar | mamas ks | |
| .U | ( 3 | Α» | mi) | , kad | nutų paša |
| >270 | dūk | tss | O v7 | c ilsk | irtas kai |
| v | |||||
| S 2 | ^uy3e | g z z o v’ d. n a π ό | uonoontr | ||
| ’ 3. Z | UO j | arza | S ί | ||
| 0 | , 5 0 | (o | f ‘τ ii | ) i f t z | t ( a , z R ) |
| 44 | ,18 | , 152,5 | 6 ; ir |
BMR (D_C) δ 11,71; ir iliustruojamas rormuls
1B pavyzdys
ELileadianzatetragicti lenfos f oninės
Į šaldomą (ū UC) trietiifosfit formaldehido (4,2 g, 140 mol) tir pridedama ariiendiaminc (2 g, 53,3 ną, tirpalas iaipsnišnai sušildoma ir maišoma dar j.2 valandų. Tada ti kuone ir gaunamas klampios alyvos esteris.
T e t r a e 111 r e s z c n a t o es ceri c (z namas iki 100 ''1' temperatūros i va lecc v m. oge, o am amas idiiP Kaip
Kiti išradimo įoyvcnūinino va ties specialistams iš čia atskleis arba israoimc praktikos· i mimasi, ožiai dus _aikomi tik iliustracija L. i S 2.x C Γ1 S. ~ 3. k ~ _ 3 V 27 3. Λ‘J 3 3.x O 7Π 3 S C rūgšties (ED'TM?) gavima (23 g, 140 mmol) ir parariu THr (20 ml) maišant mmoi) . Sulijus eti remi aru iki kambario temperatūros ;ra.
g; trroaias anias
...2.: HCi kaitialta kristalinė medžiaga.
2. cU’it-či-L D t. S c. 1 d K L S ΞιΟΞ S27x_ ų dėtaiizacijos svarstymų K 3. G, C 3xS2-i j H 1Γ pS.VV-2~ d dvdbxd 01 — ·— X - ii.ll
Claims (33)
1. Azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfonato esterio darinių, kuriuose yra bent vienas antrinis arba pirminis azoto atomas, pakeistas bent viena liekana, kurios formulė
-O^PO-jRR1 (I) , kurioje: R yra H arba C^-C^-alkilas; su sąlyga, kad kiekvienas R yra ta pati grupė;
R1 yra C^-C^-alkilas, H, Na arba K; su sąlyga, kad kiekvienas R ir RX yra ta pati grupė, kai yra C^-Cj.alkilas;
gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atitinkamą nepakeistą amino junginį veikia trialkilfosfitu ir paraformaldenidu, susidarant (I) formulės dariniams, kuriuose visi R ir Rx lygūs C^.-C^-alkilui; ir (a) esant reikalui, po to vykdo vandeninę bazinę hidrolizę, susidarant (1) formulės dariniams, kuriuose R yra C^-C^alkilas, o R1 yra H, Na arba K; ir/arba (b) esant reikalui, po to vykdo rūgštinę hidrolizę, susidarant (I) formulės dariniams, kuriuose visi R ir R1 lygūs H.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės produkto darinyje visi R ir R1 yra lygūs C^-C^-alkilui.
3. 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-l,4,7,10-metilendibūti1fosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskirian t i s tuo, kad cikleną veikia tributilfosfitu ir paraformaidehidu tetrahidrofurane.
4. 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-l,4,7,10-metilendietilfosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskirian t i s tuo, kad cikleną veikia trietiifosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
5. N,N'-bis(metilendimetilfosfonato)-2,11-aiaza[3.3 j(2,6) piriainofano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,11-diaza[3.3](2,6)piridinofaną veiki trimetilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
6. N,N'-bis(me ei lendie tiifosfonato)-2,11-diaza[3.3j (2,6)piridinofano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,11-diazaj3.3j (2,6)piridofaną veikia trietiifosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
7. N-(2-piridiimetil)-N',N'', N’ - tris(metilendietiIfosfonato)-i , 4 , 7 ,10-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad N-(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
8. N-(2-piridiĮmeti1)-N',N,N-1ris(metilendipropilfosfonato)-1, 4 , 7 ,10-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad N-(2-piriailmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną veikia triprppilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
3 . 3,0,5,i5-tetraazabicikloj3.3.i]pentadeka-1(15),11,13trien-3,6,
9-metilendieti1fosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,3,15-tetraazabiciklo[9.3.ljpentadeka-1(15),11,13-trieną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
10. 3.6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.l]pentadeka-1(15),11,13-trien-3,6,9-metilendi(n-propii)fosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,S,15-tetraazabiciklo j 3.3.ljpentadeka-1(15),11,i3-trieną veikia tripropilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
11. 3,6,9,15-tetraazabi ciklo[9.3.1 j pentadeka-1(15),11,13- trien-3,6,9-meti.lendi ( n-butil) f osfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,9,15-tecraazabiciklo[9.3.ijpentadeka-1(15),11,13-trieną veikia tributilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.
12. Būdas pagal i pinktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės produkto darinyje visi R yra lygūs H, Na arba K, o visi - lygūs Cb-C^-alkilui.
13. i,4,7,10-tetraciklododekan-i,4,7,10-tetrametilenbutilfosfonate tetrakalio druskos gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad cikleną veikia tributil22 fosfitu ir paraf orraaldehidu tetrahidrofurane, susidarant 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-metilendibutilfosfonatui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH, vandens ir papildomo tirpiklio dioksano mišinyje, susidarant norimam produktui.
14. N,N'-bis(metilenfosfoninės rūgšties etilo esterio)-2,ll-diaza į3.3j(2,6)piridinofano gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,11-diaza[3.3j(2,b)piridinofaną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant N,N'-bis(meciiendietilfos fonato)-2,i1-diaza[3.3j(2,6)piridinofanui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH, vandens ir papildomo tirpiklio dicksano mišinyje, susidarant norimam produktui.
15. 3,6,9,15-tetraazabicikloj9.3.lj pentadeka-1(15),11,13-trien-3,6,9-metiien(n-butil)fosfonato tris(kalio druskos) gavimo būdas pagal ±2 punktą, besiskiriantis tuo, kad
3.6.9.15- tetraazabiciklo[9.3.l]pentadėka-i(15),11,13-trieną veikia tributilfosfi tu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant 3,6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.1Jpentadeka-1(15),11,13-trien-3,o,9-metilenai(n-outil)fosfonatui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandens ir papildomo tirpiklio dioksano mišinyje, susidarant norimam produktui.
16. 3,b,9,15-tetraazabiciklo[9.3.i,ipentadeka-i(L5),ll,13-trien-3,o,9-metiien(n-propil)fosfonato tris(kalio druskos) gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,S,15-tetraazabiciklo[9.3.ljpentadeka-l( 15),11,13-trieną veikia tripropilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant 3,i>,9,15-tetraazabicikloį9.3.i]pentadeka-I(15),i.l,13-trien-3,6,9-metilendi(n-propil)fosfonatui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.
17. 3,b,S,15-tetraazabicikloL9.3.l]pentadeka-l(15),11,13-trien-3,6,9-metilenetilfosfonato tris(kalio druskos) gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad
3.6.9.15- tetraazaoiciklo[9.3.l]pentadeka-1(15),11,13-trieną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susida23 rant 3,b,S,15-tetraazabiciklo[9.3.l]pentadeka-1(15),11,13-trien-3,6,9-metilendietilfosfonatui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.
13 . N - ( 2-piridiĮmeti1) - N' , N , N’-tri s (meti lenfos foninės rūgšties etilo esterio)-1,4,7,10-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal· 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad N - ( 2-piridii.metil) -1,4,7,10-tetraazaciklododekaną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant N-(2-piridiįmetii ) - N' , N, N '-tris (metiiendietilfosfonato)-l,4,7,10 -tetraazaciklododekanui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.
19. N - ( 2-pi r idiline t ii) - N ' , N , N1- tris (me ti lenf osf oninės rūgšties propilo esterio)-i,4,7,10-tetraazacikiododekano gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad N-(2-piridiĮmeti1)-1,4,/,10-tetraazaciklododekaną veikia tripropilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant N-(2-piridiĮmeti i)-N' , N , Ntris (meti lendipropi i f osf onato) -1,4,7,10-tetraazaciklodekanui, po to išskiria susidariusį tarpinįjunginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.
20. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės produkto darinyje visi R ir R^ yra lygūs H, Na arba K.
21. N,N'-bis(metilenfosfoninės rūgšties)-2,il-diaza|3.3j(2,b)piridinofano gavimo būdas pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,il-diaza[3.3j(2,6)piridinofaną veikia trimetilfosfitu ir paraformaldehidu tetranidrofurane, susidarant N,N'-bis(metiiendimetiifosfonato)-2,il-diazaį3.3j(2,6)piridinofanui, atlieka šio tarpinio junginio rūgštinę hidrolizę pašildyta HCI, o po to išskiria norimą produktą.
22. Būdas pagal i punktą, besiskiriantis tuo, kad jame trialkilfosfitu yra tri (C-,-C^-al kii ) f osf itas .
23. Būdas pagal 1 punkto (a) dalį, besiskiriantis tuo, kad jame vandenine baze yra šarminio metalo hidroksidas .
24. Būdas pagal 1 punkto (a) dalį, besiskiria2 n t i s tuo, kad jame R arba grupe yra C^-C^-alkilas, ir dalyvauja organinis, besimaišantis su vandeniu papildomas tirpiklis.
25. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės darinys yra azamakrociklinis ligandas, kuriame ir R ir R^ yra tas pats C-^-C^-alkilas , o temperatūrą per pirmąją reakcijos valandą palaiko žemiau 40 °C.
26. Būdas pagal Ϊ punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (1) formulės darinys yra azamakrociklinis liganaas, kuriame R ir R'*’ abu yra tas pats C^-C^-alkilas, ir dalyvauja nevandeninis skystis.
27. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame skystis yra aprotoninis poliais tirpiklis arba siKoholis.
28. Būdas pagal 2/ punktą, besiskiriantis tuo, kad jame tirpiklis yra tetrahidrofuranas.
29. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (i) formulės darinys yra aciklinis aminas, kuria me R ir R1 abu yra tas pats C^-Cę.-alkilas, o temperatūrą per pirmąją reakcijos valandą palaiko žemiau 40 °C.
30. Būdas pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame trialkilfosfiną ir paraformaldehidą sumaišo ir pirmiausia atšaldo, o po to laipsniškai deda aciklinį aminą, o reakcijos temperatūrą palaiko naudojant ledo vonią.
31. Būdas pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acikliniu aminu yra etiiendiaminas, dietilentriaminas aroa trietilentetraaminas.
32. Būdas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bazinė hidrolizė duoda mono-alkilfosfonatus.
33. Būdas pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame rūgštinė hidrolizė duoda atitinkamus fosfoninės rūgšties darinius, kurie yra etilendiamintetrametilenfosfoninė rūgštis, aietilentriaminpentametiienfosfoninė rūgštis arba tri etilentetraaminoneksametiienfosfoninė rūgštis.
34. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame azamakrocikliniai arba acikliniai aminofosfonato dariniai yra formulės
A-(N-CH2CH2~N) -Z (II), kurioje: q yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5 imtinai;
A gali būti 0, 1 arba 2 (I) formulės liekanos, apibrėžtos 1 punkte, arba vandenilis;
Z gali būti 0, 1 arba 2 (I) formulės liekanos, apibrėžtos 1 punkte, arba vandenilis;
su sąlyga, kad bent vienas iš A arba Z būtų (I) formulės liekana, apibrėžta 1 punkte; ir
A ir Z gali būti sujungti ir sudaryti ciklinį junginį.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/065,963 US5714604A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1925A LTIP1925A (en) | 1995-01-31 |
| LT3713B true LT3713B (en) | 1996-02-26 |
Family
ID=22066341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1925A LT3713B (en) | 1993-05-06 | 1994-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphone ester derivatives |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714604A (lt) |
| EP (1) | EP0698029B1 (lt) |
| JP (1) | JP3556669B2 (lt) |
| KR (1) | KR100311560B1 (lt) |
| CN (1) | CN1042537C (lt) |
| AP (1) | AP543A (lt) |
| AT (1) | ATE172978T1 (lt) |
| AU (1) | AU682190B2 (lt) |
| BG (1) | BG62775B1 (lt) |
| CA (1) | CA2162170C (lt) |
| CO (1) | CO4230080A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ290993B6 (lt) |
| DE (1) | DE69414382T2 (lt) |
| DK (1) | DK0698029T3 (lt) |
| DZ (1) | DZ1777A1 (lt) |
| EE (1) | EE03159B1 (lt) |
| EG (1) | EG20296A (lt) |
| ES (1) | ES2123137T3 (lt) |
| FI (1) | FI115632B (lt) |
| HK (1) | HK1014537A1 (lt) |
| HU (1) | HU223769B1 (lt) |
| IL (1) | IL109561A (lt) |
| IS (1) | IS1735B (lt) |
| LT (1) | LT3713B (lt) |
| LV (1) | LV10867B (lt) |
| MA (1) | MA23186A1 (lt) |
| NO (1) | NO304742B1 (lt) |
| PL (1) | PL180756B1 (lt) |
| RO (1) | RO115883B1 (lt) |
| RU (1) | RU2135507C1 (lt) |
| TN (1) | TNSN94040A1 (lt) |
| TW (1) | TW273549B (lt) |
| UA (1) | UA44704C2 (lt) |
| WO (1) | WO1994026753A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA943158B (lt) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| US6107482A (en) * | 1995-03-27 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous macrocyclic compounds |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| CN1378454A (zh) * | 1999-10-18 | 2002-11-06 | 陶氏化学公司 | 治疗骨质失调的氨亚烷基膦酸酯 |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| AU2002249935A1 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| US20030133872A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-17 | Kiefer Garry E. | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
| JP2005507005A (ja) * | 2001-10-22 | 2005-03-10 | テキサス テック ユニバーシティー | 組織特異的螢光キレート |
| WO2003051403A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20050112066A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Concat Lp, A California Limited Partnership | Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| CN112442069A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991007911A1 (en) | 1989-11-27 | 1991-06-13 | Concat Ltd. | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| GB8817185D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Interox Chemicals Ltd | Organic polyphosphonates |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/065,963 patent/US5714604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-04 CN CN94192530A patent/CN1042537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 CA CA002162170A patent/CA2162170C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 KR KR1019950704944A patent/KR100311560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 AU AU69086/94A patent/AU682190B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 CZ CZ19952890A patent/CZ290993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 AT AT94917333T patent/ATE172978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 EP EP94917333A patent/EP0698029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 DE DE69414382T patent/DE69414382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 UA UA95114920A patent/UA44704C2/uk unknown
- 1994-05-04 RO RO95-01927A patent/RO115883B1/ro unknown
- 1994-05-04 ES ES94917333T patent/ES2123137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 PL PL94311651A patent/PL180756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 HU HU9503175A patent/HU223769B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/005134 patent/WO1994026753A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-04 JP JP52562094A patent/JP3556669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 DZ DZ940043A patent/DZ1777A1/fr active
- 1994-05-04 DK DK94917333T patent/DK0698029T3/da active
- 1994-05-05 IL IL10956194A patent/IL109561A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU95122389A patent/RU2135507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 MA MA23494A patent/MA23186A1/fr unknown
- 1994-05-05 IS IS4158A patent/IS1735B/is unknown
- 1994-05-06 LV LVP-94-99A patent/LV10867B/en unknown
- 1994-05-06 TN TNTNSN94040A patent/TNSN94040A1/fr unknown
- 1994-05-06 AP APAP/P/1994/000639A patent/AP543A/en active
- 1994-05-06 LT LTIP1925A patent/LT3713B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 ZA ZA943158A patent/ZA943158B/xx unknown
- 1994-05-06 CO CO94018967A patent/CO4230080A1/es unknown
- 1994-05-07 EG EG26094A patent/EG20296A/xx active
- 1994-05-18 TW TW083104130A patent/TW273549B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 EE EE9400087A patent/EE03159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955281A patent/FI115632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 NO NO953800A patent/NO304742B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 BG BG100193A patent/BG62775B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98115751A patent/HK1014537A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991007911A1 (en) | 1989-11-27 | 1991-06-13 | Concat Ltd. | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3713B (en) | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphone ester derivatives | |
| FI94416B (fi) | Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi | |
| JPS61236788A (ja) | 新規のジホスホン酸−誘導体、その製法及びこれを含有するカルシウム代謝障害の治療剤 | |
| SK62993A3 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| Matveeva et al. | Efficient synthesis of racemic β-aminophosphonates via aza-Michael reaction in water | |
| Odinets et al. | Efficient synthesis of substituted cyclic α-aminophosphonates | |
| Xu et al. | A novel synthetic route to N‐protected 1‐aminoalkylphosphonates | |
| JPS6352040B2 (lt) | ||
| FI94346B (fi) | Menetelmä tyydyttymättömien aminodikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| Wan et al. | Preparation of acyclic and cyclic phosphoric triamides and diamido esters | |
| Sankala et al. | Synthesis of novel bisphosphonate polyamine conjugates and their affinity to hydroxyapatite | |
| US7462733B2 (en) | Preparation and use of α-keto phosphonates | |
| Witt et al. | Reactivity of the> P‐O− nucleophiles toward arylmethyl chloride systems | |
| USH346H (en) | Process for making compounds possessing anticholinesterase activity | |
| WO2003078443A1 (en) | Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing n-monosubtituted coordinating arms | |
| HU199399B (en) | Process for producing primary or secondary amines by dealkylation of amines | |
| Sone | The By-product Formed in the Ammonolysis of 2-Thenyl Chloride in Liquid Ammonia | |
| Chakraborty | alpha substitution in organophosphorus chemistry | |
| Pearce | Synthesis and reactivity of some β-substituted alkylphosphonates | |
| IE45582B1 (en) | Process for the production of unsaturated thiophosphate esters and ester amides | |
| TH3187A (th) | อนุพันธ์ของ1,3-ออกซาโซลิดีน -2-โอนและกระบวนการสำหรับเตรียมสารเหล่านี้ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20050506 |