JP2003512331A - 骨障害治療用アミノアルキレンホスホネート - Google Patents
骨障害治療用アミノアルキレンホスホネートInfo
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Abstract
(57)【要約】
哺乳動物における骨鉱物質の損失の予防又は最小化の方法であって、その方法は、骨鉱物密度の損失の予防又は最小化に有効な量のアミノアルキレンホスホネートを哺乳動物に投与することを含む。本発明のアミノアルキレンホスホネートは、少なくとも１のＲ−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)基、又は少なくとも２のＲＲ′Ｎ−Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2 基をもつものとし、ここでＲ及びＲ′は同じか又は異なる脂肪族又は環式部分であることができ、そしてＡｌｋは１〜４の炭素原子をもつアルキレン基である。
Description
【０００１】
本願発明は、骨障害、例えば骨粗鬆症の治療のためのアミノアルキレンホスホ
ネートの使用に関する。本願発明は、骨吸収（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
）の阻害に用いるためのアミノアルキレンホスホネート、例えば１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸
（ＤＯＴＭＰ）、及び３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］テ
トラデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリメチレンホス
ホン酸（ＰＣＴＭＰ）の使用を含む。本出願は、骨障害、例えば骨粗鬆症の予防
及び／又は治療への使用に対して向けられる。骨は、絶えず再構築されている動
的な組織である。骨の主要な無機成分であるヒドロキシアパタイトは、絶えず堆
積され、そして再吸収されている。病理学的状況において、例えば骨粗鬆症では
正味の石灰化組織の減少を生じるそれら２つの作用の均衡の変化が起こる。この
減少が骨格機能障害及び臨床的な骨折をもたらす。骨粗鬆症は、米国だけでも２
５００万人もの人々を冒す非常に大きな公衆衛生問題である。これは、罹患率、
死亡率、及び経済学の点から見て社会に対して膨大な損失をこうむる広範にわた
る疾患である。人々がさらに高齢化すれば、この問題の規模は確実により大きく
なるであろう。
ネートの使用に関する。本願発明は、骨吸収（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
）の阻害に用いるためのアミノアルキレンホスホネート、例えば１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸
（ＤＯＴＭＰ）、及び３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］テ
トラデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリメチレンホス
ホン酸（ＰＣＴＭＰ）の使用を含む。本出願は、骨障害、例えば骨粗鬆症の予防
及び／又は治療への使用に対して向けられる。骨は、絶えず再構築されている動
的な組織である。骨の主要な無機成分であるヒドロキシアパタイトは、絶えず堆
積され、そして再吸収されている。病理学的状況において、例えば骨粗鬆症では
正味の石灰化組織の減少を生じるそれら２つの作用の均衡の変化が起こる。この
減少が骨格機能障害及び臨床的な骨折をもたらす。骨粗鬆症は、米国だけでも２
５００万人もの人々を冒す非常に大きな公衆衛生問題である。これは、罹患率、
死亡率、及び経済学の点から見て社会に対して膨大な損失をこうむる広範にわた
る疾患である。人々がさらに高齢化すれば、この問題の規模は確実により大きく
なるであろう。
【０００２】
現在は３の薬品−エストロゲン、カルシトニン、及びアレンドロネートだけが
骨粗鬆症の治療への使用のためにＦＤＡにより認可されている。エストロゲンと
カルシトニンはともにいくつかの欠点（例えばエストロゲン−子宮内膜癌の危険
、カルシトニン−アレルギー反応）をもち、そして必ずしも有効とは限らない。
最近認可されたビスホスホネート・アレンドロネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎ
ａｔｅ ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビ
スホスホネート）は、骨関連性疾病の治療においてそれらの可能性について大き
な注目をあびている化合物クラスの１つである。
骨粗鬆症の治療への使用のためにＦＤＡにより認可されている。エストロゲンと
カルシトニンはともにいくつかの欠点（例えばエストロゲン−子宮内膜癌の危険
、カルシトニン−アレルギー反応）をもち、そして必ずしも有効とは限らない。
最近認可されたビスホスホネート・アレンドロネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎ
ａｔｅ ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビ
スホスホネート）は、骨関連性疾病の治療においてそれらの可能性について大き
な注目をあびている化合物クラスの１つである。
【０００３】
ビスホスホネートは全て基本的なＰ−Ｃ−Ｐ構造を含む。例として、例えばエ
チドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）（１−ヒドロキシ−エチリデンビスホス
ホネート）、リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）［１−ヒドロキシ−２
−（３−ピリジニル）エチレンビスホスホネート］、パミドロネート（ｐａｍｉ
ｄｒｏｎａｔｅ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホネート
）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）（４−クロロフェニルチオメチ
レンビスホスホネート）は、ページェット病と呼ばれるごく希な骨症状の治療の
ためにすでに認可されている。
チドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）（１−ヒドロキシ−エチリデンビスホス
ホネート）、リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）［１−ヒドロキシ−２
−（３−ピリジニル）エチレンビスホスホネート］、パミドロネート（ｐａｍｉ
ｄｒｏｎａｔｅ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホネート
）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）（４−クロロフェニルチオメチ
レンビスホスホネート）は、ページェット病と呼ばれるごく希な骨症状の治療の
ためにすでに認可されている。
【０００４】
アミノアルキレンホスホネートは、これらの用途のために研究されていない。
これらの化合物は、骨に強い親和性をもち（例えばＥＤＴＭＰ及びＤＯＴＭＰは
放射性医薬としての骨作用物）、そして低い軟組織局在性を有する。それらは珍
らしい特性、例えば非常に低濃度でリン酸カルシウム歯石の形成を阻害する能力
を有する。
これらの化合物は、骨に強い親和性をもち（例えばＥＤＴＭＰ及びＤＯＴＭＰは
放射性医薬としての骨作用物）、そして低い軟組織局在性を有する。それらは珍
らしい特性、例えば非常に低濃度でリン酸カルシウム歯石の形成を阻害する能力
を有する。
【０００５】
アミノアルキレンホスホネートが骨鉱物密度の損失を阻害しうることをここで
明らかにする。実際、卵巣摘出ラット骨粗鬆症モデルにおけるさまざまなアミノ
メチレンホスホネートのスクリーニング試験は、ＰＣＴＭＰがその骨鉱物質損失
阻害能力においてアレンドロネートと同等、さらにはそれより優位でさえあるこ
とをここで示す。
明らかにする。実際、卵巣摘出ラット骨粗鬆症モデルにおけるさまざまなアミノ
メチレンホスホネートのスクリーニング試験は、ＰＣＴＭＰがその骨鉱物質損失
阻害能力においてアレンドロネートと同等、さらにはそれより優位でさえあるこ
とをここで示す。
【０００６】
本発明は、哺乳動物における骨鉱物質の損失の予防又は最小化のための方法に
関し、その方法は、骨鉱物密度の損失を予防又は最小化に有効な量のアミノアル
キレンホスホネートを哺乳動物に投与することを含む。
関し、その方法は、骨鉱物密度の損失を予防又は最小化に有効な量のアミノアル
キレンホスホネートを哺乳動物に投与することを含む。
【０００７】
他の側面において、本発明は、哺乳動物における骨鉱物質の損失の予防又は最
小化のための医薬製剤の製造へのアミノアルキレンホスホネート又は医薬として
許容されるその塩の使用に関する。
小化のための医薬製剤の製造へのアミノアルキレンホスホネート又は医薬として
許容されるその塩の使用に関する。
【０００８】
用語「アミノアルキレンホスホネート」は、本明細書中に使用するとき、脂肪
族であるか環式部分であるかを問わずアルキレン基を通じてアミン窒素を介して
、ホスホネート及びホスホン酸部分に結合したアミン部分を取り込んでいるその
ホスホネート及びホスホン酸をいう。本発明のアミノアルキレンホスホネートは
、少なくとも１のＲ−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)基、又は少なくとも２のＲＲ′Ｎ
−Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2 基をもつものとし、ここでＲ及びＲ′は、同じか又は異な
る脂肪族又は環式部分であることができ、そしてＡｌｋは１〜４の炭素原子をも
つアルキレン基である。
族であるか環式部分であるかを問わずアルキレン基を通じてアミン窒素を介して
、ホスホネート及びホスホン酸部分に結合したアミン部分を取り込んでいるその
ホスホネート及びホスホン酸をいう。本発明のアミノアルキレンホスホネートは
、少なくとも１のＲ−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)基、又は少なくとも２のＲＲ′Ｎ
−Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2 基をもつものとし、ここでＲ及びＲ′は、同じか又は異な
る脂肪族又は環式部分であることができ、そしてＡｌｋは１〜４の炭素原子をも
つアルキレン基である。
【０００９】
前記Ｒ−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)2 及びＲＲ′Ｎ−Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2 基の中
でＲ−Ｎ＝及びＲＲ′Ｎ−により表される本発明のアミノアルキレンホスホネー
トのアミン部分は、脂肪族又は環式ポリアミンのいずれかから誘導され、その中
のアミン部分中の炭素原子に結合した水素原子は部分的又は完全にアルキレンホ
スホネート基により置換されている。本発明の実施におけるアミン部分として好
適なアミンの制限することのない例は、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、ジエチレ
ントリアミン（ＤＥＴＡ）、トリエチレンテトラアミン（ＴＥＴＡ）、１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン、３，６，９，１５−テトラアザ−ビシク
ロ［９．３．１］テトラデカ−１（１５），１１，１３−トリエン、２，１１−
ジアザ［３．３］（２，６）ピリジノファン、２−（アミノメチル）ピリジン、
２，６−ビス（アミノメチル）ピリジンである。
でＲ−Ｎ＝及びＲＲ′Ｎ−により表される本発明のアミノアルキレンホスホネー
トのアミン部分は、脂肪族又は環式ポリアミンのいずれかから誘導され、その中
のアミン部分中の炭素原子に結合した水素原子は部分的又は完全にアルキレンホ
スホネート基により置換されている。本発明の実施におけるアミン部分として好
適なアミンの制限することのない例は、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、ジエチレ
ントリアミン（ＤＥＴＡ）、トリエチレンテトラアミン（ＴＥＴＡ）、１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン、３，６，９，１５−テトラアザ−ビシク
ロ［９．３．１］テトラデカ−１（１５），１１，１３−トリエン、２，１１−
ジアザ［３．３］（２，６）ピリジノファン、２−（アミノメチル）ピリジン、
２，６−ビス（アミノメチル）ピリジンである。
【００１０】
前記の式中Ａｌｋにより意図される１〜４の炭素原子をもつアルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖アルキレン基でありうる。前記アルキレン基の制限することのな
い例は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、及びブチレンであ
る。好ましいアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ2 −）基である。
直鎖又は分枝鎖アルキレン基でありうる。前記アルキレン基の制限することのな
い例は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、及びブチレンであ
る。好ましいアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ2 −）基である。
【００１１】
好ましいアミノアルキレンホスホネートは、アミノメチレンホスホネートであ
る。特に好ましいアミノアルキレンホスホネートは、１，４，７，１０−テトラ
アザ−シクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴ
ＭＰ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］テトラデカ−１
（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリメチレンホスホン酸（ＰＣ
ＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（メチレンホスホン酸）−２，１１−ジアザ［３．３
］（２，６）ピリジノファン（ＢＰ２ＭＰ）及びＮ，Ｎ−ビス（メチレンホスホ
ン酸）−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＰＤＭＰ）である。
る。特に好ましいアミノアルキレンホスホネートは、１，４，７，１０−テトラ
アザ−シクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴ
ＭＰ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］テトラデカ−１
（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリメチレンホスホン酸（ＰＣ
ＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（メチレンホスホン酸）−２，１１−ジアザ［３．３
］（２，６）ピリジノファン（ＢＰ２ＭＰ）及びＮ，Ｎ−ビス（メチレンホスホ
ン酸）−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＰＤＭＰ）である。
【００１２】
本発明により意図されるアミノアルキレンホスホネートは、本技術分野で周知
であり、そしてたくさんのそれらの調製方法が開示されている。例えば米国特許
第３，２８８，８４６号（Ｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ）、及び同第４，８９８，７
２４号（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ）（ともに本明細書に援用）を参照のこと。
であり、そしてたくさんのそれらの調製方法が開示されている。例えば米国特許
第３，２８８，８４６号（Ｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ）、及び同第４，８９８，７
２４号（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ）（ともに本明細書に援用）を参照のこと。
【００１３】
本発明のアミノアルキレンホスホネートは、骨鉱物質の損失の予防又は最小化
に有効な量で使用される。前記有効量は、アミノアルキレンホスホネートを使用
される哺乳動物、及びその投与方法（例えば経口的又は非経口的）に依存して変
化するであろう。当業者は、アミノアルキレンホスホネートの有効量をいかにし
て決定するか知っている。
に有効な量で使用される。前記有効量は、アミノアルキレンホスホネートを使用
される哺乳動物、及びその投与方法（例えば経口的又は非経口的）に依存して変
化するであろう。当業者は、アミノアルキレンホスホネートの有効量をいかにし
て決定するか知っている。
【００１４】
本発明のアミノアルキレンホスホネートは、日ごとの又は週ごとの投与計画に
基づいて哺乳動物に投与されうる。典型的には、平均５０kgの哺乳動物について
、有効な週ごとの非経口投与量は、約０．０１mg〜約５００mg、好ましくは約０
．１mg〜約２５０mg、最も好ましくは約０．１mg〜約７０mgの範囲内である。典
型的には、平均５０kgの哺乳動物について、有効な日ごとの経口投与量は、約０
．１mg〜約４０ｇ、好ましくは約０．１mg〜約１０ｇ、最も好ましくは約０．１
ｇ〜約５ｇの範囲内である。
基づいて哺乳動物に投与されうる。典型的には、平均５０kgの哺乳動物について
、有効な週ごとの非経口投与量は、約０．０１mg〜約５００mg、好ましくは約０
．１mg〜約２５０mg、最も好ましくは約０．１mg〜約７０mgの範囲内である。典
型的には、平均５０kgの哺乳動物について、有効な日ごとの経口投与量は、約０
．１mg〜約４０ｇ、好ましくは約０．１mg〜約１０ｇ、最も好ましくは約０．１
ｇ〜約５ｇの範囲内である。
【００１５】
本発明の実施において、前記アミノアルキレンホスホネートは、それ自体か又
は医薬として許容しうる組成物の成分として投与されうる。
は医薬として許容しうる組成物の成分として投与されうる。
【００１６】
したがって、本発明は、獣医学的使用、及びヒトへの医学的使用の両方のため
に医薬製剤で提供されるアミノアルキレンホスホネートにより実施されうる。前
述の医薬製剤は、活性物質（前記アミノアルキレンホスホネート）を１以上の医
薬として許容されるその担体とともに含み、そして場合により他の治療的な成分
を含む。前記担体は、製剤中の他の成分に適合し、そして受容者に不適当な有害
なものではないといった意味において医薬として許容される必要がある。前記ア
ミノアルキレンホスホネートは、先に記載の有効量で、そして所望の投与量を達
成するために妥当な量で提供される。
に医薬製剤で提供されるアミノアルキレンホスホネートにより実施されうる。前
述の医薬製剤は、活性物質（前記アミノアルキレンホスホネート）を１以上の医
薬として許容されるその担体とともに含み、そして場合により他の治療的な成分
を含む。前記担体は、製剤中の他の成分に適合し、そして受容者に不適当な有害
なものではないといった意味において医薬として許容される必要がある。前記ア
ミノアルキレンホスホネートは、先に記載の有効量で、そして所望の投与量を達
成するために妥当な量で提供される。
【００１７】
前記製剤は、経口、直腸、局所、経鼻、眼又は（皮下、筋中、及び静脈内を含
む）非経口投与に好適なものを含む。製剤は、薬学の分野で周知の方法のいずれ
かにより調製されうる。前述の方法は、前記アミノアルキレンホスホネートを、
１以上の補助成分を構成するところの担体と会合させるステップを含む。一般的
に、製剤は、前記アミノアルキレンホスホネートを液体の担体、細かく分けた固
体の担体又はその両者と均一に、そして密に会合させ、そして次に必要であれば
、その産物を所望の製剤に成形することにより調製されうる。なおその上に、本
願発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤
、滑沢剤、防腐剤から選ばれる１以上の補助成分をさらに含む。
む）非経口投与に好適なものを含む。製剤は、薬学の分野で周知の方法のいずれ
かにより調製されうる。前述の方法は、前記アミノアルキレンホスホネートを、
１以上の補助成分を構成するところの担体と会合させるステップを含む。一般的
に、製剤は、前記アミノアルキレンホスホネートを液体の担体、細かく分けた固
体の担体又はその両者と均一に、そして密に会合させ、そして次に必要であれば
、その産物を所望の製剤に成形することにより調製されうる。なおその上に、本
願発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤
、滑沢剤、防腐剤から選ばれる１以上の補助成分をさらに含む。
【００１８】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明を制限しない。
【００１９】
実施例１
１１週齢のメスＳＤ系実験ラット（７５）に市販のラット飼料を与え、そして
自由給水させた。それらを空調環境下、２匹１組で収容し、そして１日当り１４
時間の照明を受けさせた。１０匹のラットを偽手術し、そして「非−骨減少性（
ｎｏｎ−ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ）」対照ラットとして用いた。その他のラット全
てを１２週齢で卵巣切除した。全ての手術を注射用麻酔下で行った。１０匹の卵
巣切除ラットを「骨減少性だが不処置（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ ｂｕｔ ｎｏｎ
−ｔｒｅａｔｅｄ）」ラットとして用い、いかなるホスホネート処置も与えなか
った。残りのラットに１０匹のグループでさまざまなホスホネート化合物を与え
た。
自由給水させた。それらを空調環境下、２匹１組で収容し、そして１日当り１４
時間の照明を受けさせた。１０匹のラットを偽手術し、そして「非−骨減少性（
ｎｏｎ−ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ）」対照ラットとして用いた。その他のラット全
てを１２週齢で卵巣切除した。全ての手術を注射用麻酔下で行った。１０匹の卵
巣切除ラットを「骨減少性だが不処置（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ ｂｕｔ ｎｏｎ
−ｔｒｅａｔｅｄ）」ラットとして用い、いかなるホスホネート処置も与えなか
った。残りのラットに１０匹のグループでさまざまなホスホネート化合物を与え
た。
【００２０】
ホスホネート（５mg／kg）を（より良好な生物学的利用能を保証するために）
皮下に投与した。前記ラットに投与量を最初の週の間は３回、そしてそれ以降は
週に１回与えた。
皮下に投与した。前記ラットに投与量を最初の週の間は３回、そしてそれ以降は
週に１回与えた。
【００２１】
試験した化合物の構造を以下の図１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
骨鉱物密度をラットが注射用麻酔下にある間にシングル・フォトン吸光光度法
により測定した。全てのラットの遠位大腿骨幹端を週１回の間隔で１０週間検査
した。
により測定した。全てのラットの遠位大腿骨幹端を週１回の間隔で１０週間検査
した。
【００２４】
図２は、前記卵巣切除（ＯＶＸ）対称群、及び前記処置群について偽手術対照
群で正規化した、骨鉱物密度の平均下落幅を以下に示す。
群で正規化した、骨鉱物密度の平均下落幅を以下に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
見てのとおり、偽手術対照と比較して、ＯＶＸ群は、期間を通して骨鉱物密度
が減少する。３のアミノメチレンホスホネート、ＤＯＴＭＰ、ＥＤＴＭＰ、及び
ＤＥＴＡ−ホスホネート全てが（この投与量レベルでは）ＯＶＸ群よりもＢＭＤ
を失った。アレンドロネート及びＰＣＴＭＰ群はともにＢＭＤを維持した。（分
子量の違いにより、実際にはＰＣＴＭＰをモル数に基づいてアレンドロネートよ
りも低い投与量レベルで用いた。） １０週目までには、３の統計上の群分けがある。偽手術対照、アレンドロネー
ト、及びＰＣＴＭＰは全て統計的に等しい。他の３のアミノメチレンホスホネー
トがそれらによる群で存在するのと同様に卵巣切除対照は、それ自身による群で
存在する。
が減少する。３のアミノメチレンホスホネート、ＤＯＴＭＰ、ＥＤＴＭＰ、及び
ＤＥＴＡ−ホスホネート全てが（この投与量レベルでは）ＯＶＸ群よりもＢＭＤ
を失った。アレンドロネート及びＰＣＴＭＰ群はともにＢＭＤを維持した。（分
子量の違いにより、実際にはＰＣＴＭＰをモル数に基づいてアレンドロネートよ
りも低い投与量レベルで用いた。） １０週目までには、３の統計上の群分けがある。偽手術対照、アレンドロネー
ト、及びＰＣＴＭＰは全て統計的に等しい。他の３のアミノメチレンホスホネー
トがそれらによる群で存在するのと同様に卵巣切除対照は、それ自身による群で
存在する。
【００２７】
実施例２
もう１つの研究はＰＣＴＭＰにおける構造変化の効果の調査を企図した。試験
した化合物の構造を図３により以下に示す。本研究において、ＤＯＴＭＰを１０
分の１の投与量、０．５mg／kgで含んだ。他の全ての化合物を５mg／kgで投与し
た。この研究において、骨鉱物密度を二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）に
より測定した。本研究の他の側面は、基本的に実施例１と同じであった。本研究
の結果を以下の図４に示す。
した化合物の構造を図３により以下に示す。本研究において、ＤＯＴＭＰを１０
分の１の投与量、０．５mg／kgで含んだ。他の全ての化合物を５mg／kgで投与し
た。この研究において、骨鉱物密度を二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）に
より測定した。本研究の他の側面は、基本的に実施例１と同じであった。本研究
の結果を以下の図４に示す。
【００２８】
改めて、偽手術対照と比較して、ＯＶＸ対照群が研究期間を通して有意にＢＭ
Ｄを失ったことがわかる。前回同様、ＰＣＴＭＰはＯＶＸ群を上回る改善を示し
た。ＡＭＰＤＭＰ及びＢＰ２ＭＰはともになおいっそう良好に見えるが、しかし
最良の試験化合物は０．５mg／kgでのＤＯＴＭＰであった。この投与量レベルで
、それは偽手術対照と等しかった。
Ｄを失ったことがわかる。前回同様、ＰＣＴＭＰはＯＶＸ群を上回る改善を示し
た。ＡＭＰＤＭＰ及びＢＰ２ＭＰはともになおいっそう良好に見えるが、しかし
最良の試験化合物は０．５mg／kgでのＤＯＴＭＰであった。この投与量レベルで
、それは偽手術対照と等しかった。
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，
ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (18)
- 【請求項１】 哺乳動物における骨鉱物質の損失を予防又は最小化する方法
であって、骨鉱物密度の損失の予防又は最小化に有効な量のアミノアルキレンホ
スホネート又は医薬として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む前
記方法。 - 【請求項２】 前記アミノアルキレンホスホネートが、少なくとも１のＲ−
Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)2 基をもち、ここでＲが脂肪族又は環式部分であること
ができ、そしてＡｌｋが１〜４の炭素原子をもつアルキレン基である、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項３】 前記アミノアルキレンホスホネートが、少なくとも２のＲＲ
′Ｎ−Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2 基をもち、ここでＲ及びＲ′が、同じか又は異なる、
脂肪族又は環式部分であることができ、そしてＡｌｋが１〜４の炭素原子をもつ
アルキレン基である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記Ｒ−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)2 及びＲＲ′Ｎ−Ａｌｋ−
ＰＯ3 Ｈ2 基中、Ｒ−Ｎ＝及びＲＲ′Ｎ−により表されるアミノアルキレンホス
ホネートのアミン部分が、脂肪族又は環式ポリアミンのいずれかから誘導され、
上記アミン部分内の窒素原子に結合した水素原子が部分的に又は完全にアルキル
ホスホネート基により置換されている、請求項２又は３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記アミノアルキレンホスホネートが、アミノメチレンホス
ホネートである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記アミノアルキレンホスホネートが、３，６，９，１５−
テトラアザビシクロ［９．３．１］テトラデカ−１（１５），１１，１３−トリ
エン−３，６，９−トリメチレンホスホン酸（ＰＣＴＭＰ）である、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項７】 前記アミノアルキレンホスホネートが、１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸（Ｄ
ＯＴＭＰ）である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記アミノアルキレンホスホネートが、Ｎ，Ｎ′−ビス（メ
チレンホスホン酸）−２，１１−ジアザ［３．３］（２，６）ピリジノファン（
ＢＰ２ＭＰ）である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 前記アミノアルキレンホスホネートが、Ｎ，Ｎ−ビス（メチ
レンホスホン酸）−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＰＤＭＰ）である、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 哺乳動物における骨鉱物質の損失を予防又は最小化するた
めの医薬製剤の製造におけるアミノアルキレンホスホネート又は医薬として許容
されるその塩の使用。 - 【請求項１１】 前記アミノアルキレンホスホネートが、少なくとも１のＲ
−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)2 基をもち、ここでＲが脂肪族又は環式部分であるこ
とができ、そしてＡｌｋが１〜４の炭素原子をもつアルキレン基である、請求項
１０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は医薬として許容されるその塩の
使用。 - 【請求項１２】 前記アミノアルキレンホスホネートが、少なくとも２のＲ
Ｒ′Ｎ−Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2 基をもち、ここでＲ及びＲ′が、同じか又は異なる
、脂肪族又は環式部分であることができ、そしてＡｌｋが１〜４の炭素原子をも
つアルキレン基である、請求項１０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は
医薬として許容されるその塩の使用。 - 【請求項１３】 前記Ｒ−Ｎ（Ａｌｋ−ＰＯ3 Ｈ2)2 及びＲＲ′Ｎ−Ａｌｋ
−ＰＯ3 Ｈ2 基中、Ｒ−Ｎ＝及びＲＲ′Ｎ−により表されるアミノアルキレンホ
スホネートのアミン部分が、脂肪族又は環式ポリアミンのいずれかから誘導され
、上記アミン部分内の窒素原子に結合した水素原子が部分的に又は完全にアルキ
ルホスホネート基により置換されている、請求項１１又は１２に記載のアミノア
ルキレンホスホネート又は医薬として許容されるその塩の使用。 - 【請求項１４】 前記アミノアルキレンホスホネートが、アミノメチレンホ
スホネートである、請求項１０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は医薬
として許容されるその塩の使用。 - 【請求項１５】 前記アミノアルキレンホスホネートが、３，６，９，１５
−テトラアザビシクロ［９．３．１］テトラデカ−１（１５），１１，１３−ト
リエン−３，６，９−トリメチレンホスホン酸（ＰＣＴＭＰ）である、請求項１
０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は医薬として許容されるその塩の使
用。 - 【請求項１６】 前記アミノアルキレンホスホネートが、１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸（
ＤＯＴＭＰ）である、請求項１０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は医
薬として許容されるその塩の使用。 - 【請求項１７】 前記アミノアルキレンホスホネートが、Ｎ，Ｎ′−ビス（
メチレンホスホン酸）−２，１１−ジアザ［３．３］（２，６）ピリジノファン
（ＢＰ２ＭＰ）である、請求項１０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は
医薬として許容されるその塩の使用。 - 【請求項１８】 前記アミノアルキレンホスホネートが、Ｎ，Ｎ−ビス（メ
チレンホスホン酸）−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＰＤＭＰ）である、
請求項１０に記載のアミノアルキレンホスホネート又は医薬として許容されるそ
の塩の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16001999P | 1999-10-18 | 1999-10-18 | |
| US60/160,019 | 1999-10-18 | ||
| PCT/US2000/028713 WO2001028567A2 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001531397A Pending JP2003512331A (ja) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | 骨障害治療用アミノアルキレンホスホネート |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2003512331A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014522808A (ja) * | 2011-06-17 | 2014-09-08 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | 二官能性ホスホネートキレート剤 |
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- 2000-10-17 EP EP00972234A patent/EP1225903A2/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014522808A (ja) * | 2011-06-17 | 2014-09-08 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | 二官能性ホスホネートキレート剤 |
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| WO2001028567A3 (en) | 2001-11-29 |
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