HU215124B

HU215124B - Eljárás csontritkulás (osteoporosis) kezelésére szolgáló ösztrogént és difoszfonátot tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU215124B
Application number: HU9302407A
Authority: HU
Inventors: Jocelyn Elaine Mcosker
Original assignee: Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1991-02-26
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1998-09-28
Also published as: DE69201725D1; DK0573604T3; ES2069424T3; IE920584A1; KR100240358B1; AU664368B2; SK90093A3; CA2101275C; CZ175593A3; NO933044L; IE65963B1; NZ241717A; JP3727332B2; EP0573604B1; HUT66429A; CZ282609B6; EP0573604A1; WO1992014474A1; NO933044D0; DE69201725T2

Description

A találmány tárgyát a csontképzést emberben és állatban elősegítő, a csontritkulás és rokon-rendellenességek kezeléseire szolgáló, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítása képezi. A találmány olyan készítmények előállítására vonatkozik, amelyek csontra ható foszfonátokat és ösztrogént tartalmaznak.

A leggyakoribb metabolikus csontrendellenesség a csontritkulás. A csontritkulás (osteoporosis) általánosan a csont mennyiségének csökkenésével vagy a csontvázszövet sorvadásával magyarázható. A csontritkulásnak általában két típusa különböztethető meg: primer és szekunder. A szekunder csontritkulás egy azonosítható betegségi folyamat vagy szer következménye. Az összes csontritkulási eseteknek azonban körülbelül 90%-a „primer osteoporosis”. Primer csontritkulásnak tekinthető a havivérzés elmaradása utáni (postmenopausalis) osteoporosis, a korral összefüggő csontritkulás (a 70-80 évesek többségénél), és a spontán eredetű csontritkulás, amely a középkorú és fiatal férfiakat és nőket érinti.

Néhány csontritkulásos egyénnél a csontszövetveszteség elég nagy ahhoz, hogy a csontrendszer mechanikai károsodását okozza. Csonttörések gyakoriak, például a postmenopausalis (a havivérzés elmaradása utáni) csontritkulásban szenvedő nőknél a csípőben és a gerincben. Púposság (a mellkasi gerinc görbületének abnormális növekedése) is előfordul.

A csontritkulásos betegeknél a csontveszteség mechanizmusában feltételezhetően az egyensúlyhiány a „csont-újjáalakítás” folyamatában is szerepet játszik. Csont-újjáalakítás történik az egész életen át, megújítva a csontvázat és fenntartva a csontok erősségét. Ez az újjáalakítás magában foglalja a sejtek egy szervezett csoportja, az „elemi soksejtű egységek” (basic multicellular units, BMU) által végzett eróziót és a csontok felületén lévő egyedi helyek feltöltését. Az elemi soksejtű egységek a „csontfaló” és „csontképző” sejtekből és ezek sejtes prekurzoraiból állnak. Az újjáalakítás ciklusában a csontfaló sejt a csontot az aktivált „elemi soksejtű egységek” felületére felszívja, felszívódási üreget alakítva ki. Az üreget ezután a csontképző sejt feltölti.

Rendes körülmények között a felnőttekben az újjáalakítási ciklus némi hiányt eredményez a csontokban a felszívódási üreg nem teljes feltöltése miatt. így még egészséges felnőttekben is korral összefüggő csontveszteség jön létre. Csontritkulásban azonban az aktivált, elemi soksejtű egységek (BMU) száma megnövekszik. Ez a megnövekedett aktivitás meggyorsítja a csont-újjáalakítást, így abnormálisán nagy csontveszteséget eredményez.

Jóllehet az osteoporosis etiológiája (kóroktana) nem teljesen ismert, úgy gondolják, hogy sok kockázati tényező kapcsolódik a csontritkuláshoz. Ilyenek közé tartozik a kis testtömeg, az alacsony kalciumfelvétel, a fizikai tétlenség és az ösztrogénhiány.

Az orvosi irodalom számos készítményt és módszert ír le a csontritkulás kezelésére. Ezek közül sok készítmény és módszer megkísérli lelassítani a csontvesztést, vagy a csont tömegében nettó gyarapodást próbál elérni.

Lásd például Haynes, R. C. Jr. és munkatársai: „Agents Affecting Calcification”, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Edition (Gilman, A. G., Goodman, L. S. et al., Editors, 1985); Whedon, G. D. és munkatársai: „An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis”, Current Advances in Skeletogenesis (Omoy A. et al., Editors, 1985) és a National Osteoporosis Foundation által közölt cikk: Peck. W. A. és munkatársai: Physician’s Resource Manual on Osteoporosis (1987).

Az irodalomban az osteoporosis kezelésére javasoltak között van a difoszfonátok és egyéb csontaktív foszfonátok adása. Lásd például Storm és munkatársai: „Effect of Intermittent Cyclical Etidronate Therapy on Boné Mineralization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis” [New England Journal of Medicine, 322,1265 (1990)] és Watts és munkatársai: „Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of PostMenopausal Osteoporosis” [New England Journal of Medicine, 323,73 (1990)]. Olyan kezeléseket, amelyek a difoszfonátok széles választékát alkalmazzák, ismertetnek a 4 761406,4812 304,4 812311 és 4 822 609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A csontritkulás és egyéb rendellenességek - beleértve az abnormális kalcium- és foszfor-anyagcserét - kezelésére ilyen foszfonátok használatát írják le a 3 683080, 4330537 és 4267108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 298 553 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és Francis és munkatársai: „Chemical, Biochemical and Medicinái Properties of the Diphosphonates” [The Role of Phosphonates in Living Systems, 55 (1983)].

Ösztrogénadagolást is használnak nőknél a havivérzés elmaradása után a csontritkulás megelőzésére. Ez a terápia tipikusan napi körülbelül 0,625-1,25 mg konjugált ösztrogén vagy ekvivalens mennyiségű egyéb ösztrogén hormon beadásából áll. Ösztrogén alkalmazható csontritkulás kezelésére (vagyis osteoporosisban a csontképzés idején), bár ez még nem teljesen tisztázott. Lásd például Barzel: „Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis”, átfogó közlemény [American Journal of Medicine, 85, 847 (1988)]; Barzel: „Estrogen Therapy fór Osteoporosis: Is it Effective?” [Hospital Practice 95 (1990)]; Ettinger és munkatársai: „Post-Menopausal Bonne Loss is Prevented by Treatment with Low-Dosage Estrogen with Calcium” [Annals in Internál Medicine, 106, 40 (1987)]; Lindsay és munkatársai: „The Minimum Effective Dose of Estrogen fór Prevention of PostMenopausal Boné Loss” [Obstetrics and Gynecology, 63, 759 (1984)] és „Estrogen”, Drug Information 1765 (1990). Az ösztrogén alkalmazásához kapcsolódnak továbbá bizonyos mellékhatások, például a méhvérzés. Lásd Rudy: „Hormoné Replacement Therapy - How to Select the Best Preparation and Régimén” [Postgraduate Medicine, 88, 157 (1990)].

Meglepő módon azt találtuk, hogy a csontritkulás megelőzhető vagy kezelhető csontaktív foszfonátoknak, alacsony, egyébként hatástalan ösztrogéndózisokkal történő együttes beadásával. Ezek a módszerek lehetővé

HU 215 124 Β teszik továbbá kis, egyébként csekély hatású vagy hatástalan foszfonát-dózisok alkalmazását is. Ennek megfelelően a találmány hatásos készítményt szolgáltat a csontritkulás megelőzésére és kezelésére, csökkent mellékhatásokkal, összehasonlítva a területen eddig ismert eljárásokhoz kapcsolódó mellékhatásokkal.

A találmány tárgyát eljárás képezi csontritkulás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely szerint napi adagban legalább 0,1 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátot és 0,2-0,8 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogén hormont gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. A csontaktív foszfonát előnyösen egy difoszfonát vagy egy foszfonoalkilfoszfonát.

Az eljárásban használt specifikus vegyületeknek és készítményeknek gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenni. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható az a komponens, amely alkalmas ember és/vagy állat kezelésére nemkívánatos, káros mellékhatások (toxicitás, irritálás és allergiás reakció) nélkül, elfogadható előny/kockázat aránnyal. A „biztonságos és hatásos mennyiség” a komponens azon mennyiségére vonatkozik, amely elegendő arra, hogy a kívánt terápiás hatást nemkívánatos káros mellékhatások (toxicitás, irritálás és allergiás reakció) nélkül és elfogadható előny/kockázat aránnyal elérjük, a kifejezés a jelen leírásban ezt jelenti. A specifikus „biztonságos és hatásos mennyiség” nyilvánvalóan függ olyan tényezőktől, mint a kezelt speciális betegség, a beteg fizikai állapota, a kezelés időtartama, az egyidejű egyéb kezelés természete (ha van ilyen), és a kezelésben használt specifikus gyógyszerkészítmények.

Hatóanyagok

Csontaktív foszfonátok

A „csontaktív foszfonát” egy vagy több 1 általános képletű vegyületet tartalmaz vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit, amelyekben A, B és R jelentése az alábbi.

Az 1 általános képletű vegyületben R hidroxicsoport (difoszfonátoknál) vagy hidrogénatom vagy alkilcsoport (foszfonoalkil-foszfmátoknál). A foszfonoalkil-foszfinátokban R előnyösen szubsztituálatlan alkil-, elsősorban rövid szénláncú alkilcsoport. Ha R szubsztituált alkilcsoport, akkor előnyös szubsztituensek a halogénatomok, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált piridil-, szubsztituálatlan amino-, egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált amino-, hidroxi- vagy karboxicsoport. Előnyösebben a szubsztituensek fluoratom, fenil-, szubsztituálatlan amino- és hidroxicsoport; legelőnyösebben a fluoratom (különösen, ha trifluormetilcsoportként van jelen) és a fenilcsoport.

Kiváltképpen előnyös R-csoportok a foszfonoalkilfoszfinátokban a szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoportok, elsősorban a szubsztituálatlan egyenes láncú, telített rövid szénláncú alkilcsoportok. Előnyös R-csoportok a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és hexilcsoport. Előnyösebben metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport. A legelőnyösebb, ha R jelentése metilcsoport.

Az 1 általános képletben A lehet hidrogénatom, halogénatom, nitro-, alkil-, heterociklusos-, aril-, heteroaril-, szubsztituálatlan aminocsoport vagy ennek egy szubsztituens-csoport karbonsavjából származó amidja, egy szubsztituens-csoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek egy szubsztituens-csoport karbonsavjából származó amidja, egy egymástól függetlenül alkil- és egy szubsztituens-csoporttal szubsztituált aminocsoport, egy hidroxicsoport vagy ennek egy szubsztituenscsoport karbonsavjából származó észtere, egy szubsztituens-csoportot tartalmazó éter, egy merkaptocsoport vagy ennek egy szubsztituens-csoport karbonsavcsoportjából származó tiolésztere, egy szubsztituenscsoportot tartalmazó tioéter vagy ennek szulfoxid- vagy szulfon-származéka; szulfocsoport (-SO₃H) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, egy szubsztituens-csoport alkoholjából származó észtere, szubsztituálatlan amidja vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; karboxicsoport (-COOH) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy egy szubsztituált csoport alkoholjából származó észtere, szubsztituálatlan amidja vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; aldehidcsoport; egy szubsztituens-csoporttal rendelkező ketoncsoport; szubsztituálatlan vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált karbamátcsoport; körülbelül 1-100 aminosavcsoportot tartalmazó peptidek; vagy A- és B-csoportok kovalens kötéssel kapcsolódva gyűrűt képeznek, amely 3-7 atomból áll, és a gyűrű 0-3 heteroatomot tartalmaz, amelyek lehetnek nitrogén-, kén-, foszforvagy oxigénatomok, a gyűrű lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált egy vagy több fentebbi A szubsztituenssel; vagy az A- és B-csoportokat szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport helyettesíti, amely az 1 általános képletű vegyület geminális szénatomjához kettős kötéssel kapcsolódik.

A jelentése előnyösen a következő:

(1) hidrogénatom;

(2) halogénatom (előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom);

(3) szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2 általános képletű alkilcsoport, amelyben (a) n értéke 1-től 10-ig, előnyösen 1-től 5-ig terjedő egész szám, előnyösebben 1 vagy 2, még előnyösebben 1;

(b) mindegyik R¹ egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituálatlan aminocsoport vagy annak rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó amidja, egy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy annak egy rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó amidja, két egymástól független rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, hidroxicsoport vagy egy rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó észtere, karboxicsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy egy rövid szénláncú alkil-alkoholból származó észtere vagy szubsztituálatlan amidja vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált amidja, rövid szénláncú alkilcsoportokat tartalmazó éter, foszfonocsoport (-PO₃H₂)

HU 215 124 Β vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, és nitrocsoport, vagy ugyanazon szénatomhoz kapcsolódó két R¹ -csoport oxigénatomot vagy =NR⁹ általános képletű csoportot képez (R⁹ rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, ha egy másik nitrogénatom kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz, amelyikhez az =NR⁹-csoport), vagy a szomszédos szénatomokon lévő két R¹csoport egy további kötést jelent a szénatomok között; vagy az R¹ -csoportot az első szénatomon [a (2) szerkezet jobb oldaláról] és a B-csoportot [lásd az (1) szerkezetet] egy további kötés helyettesítheti; és (c) Y halogénatom, nitro-, ciano-, heterociklusos-, aril-, heteroarilcsoport, szubsztituálatlan aminocsoport vagy egy alkil-, heterociklusos-, aril-, heteroaril-karbonsavból származó amidja; alkil-, heterociklusos-, arilvagy heteroaril-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy ennek egy alkil-karbonsav-csoportból származó amidja; egymástól függetlenül egy alkilcsoporttal és egy alkil-, heterociklusos-, aril- vagy heteroaril-csoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxicsoport és ennek egy alkil-, heterociklusos-, aril- vagy heteroaril-karbonsavból származó észtere; alkil-, heterociklusos-, aril- vagy heteroaril-éter; merkaptocsoport és alkil-, heterociklusos-aril-, vagy heteroaril-karbonsavból származó tiolésztere; alkil-, heterociklusos-, aril- vagy heteroariltioéter és szulfoxid- és szulfon-származékaik; szulfocsoport (-SO₃H) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkil-alkoholcsoportból származó észtere, szubsztituálatlan amidja és egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; foszfonocsoport (-PO₃H₂), ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkil-alkohol-csoportból származó észtere, szubsztituálatlan amidja, egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; ~(R⁸)PO₂H általános képletű csoport (amelyben R⁸ hidrogénatom vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkil-alkoholcsoportból származó észtere, szubsztituálatlan amidja és egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; aldehidcsoport; alkil-keton-csoport, szubsztituálatlan vagy egy vagy két alkil- vagy peptidil-csoporttal szubsztituált karbamát. Difoszfonátoknál Y előnyösen heterociklus (előnyösen 5-7 tagú heterociklusos-csoport egy vagy két nitrogénatommal); amino- és szubsztituált aminocsoport. Kiváltképpen előnyös Y a piridil-, aminovagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport. A foszfonalkil-foszfinátoknál Y előnyösen halogénatom (előnyösen fluoratom), trifluor-metil-csoport, rövid szénláncú alkil-éter-csoport, szubsztituálatlan aminocsoport, ennek rövid szénláncú alkil-karbonsawal képzett amidja, egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport és rövid szénláncú alkil-karbonsawal képzett amidja; egymástól függetlenül két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy körülbelül 1-6 aminosav-maradékot tartalmazó peptidilcsoport.

(4) 4-10 szénatomos, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport;

(5) a gyűrűben 5 vagy 6 atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely előnyösen a gyűrűben 1 vagy 2 nitrogénatomot, előnyösebben 1 nitrogénatomot tartalmaz. Kiváltképpen előnyös heterociklusos csoportok a szubsztituálatlan vagy szubsztituált piperidil-, pirrolidinil-, piperazinil- és morfolinilcsoport;

(6) szubsztituálatlan és szubsztituált fenil- és naftilcsoport;

(7) szubsztituálatlan vagy szubsztituált, 5- és 6-tagú gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoportok egy vagy két heteroatommal (elsősorban nitrogén-heteroatommal); előnyös a piridilcsoport;

(8) egy 3 általános képletű, amintartalmú csoport, amelyben:

(a) m értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám, előnyösen 0-5, még előnyösebben 0-1, legelőnyösebben 0;

(b) R¹ és Y jelentése a fenti; és (c) R² hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó acilcsoport.

(9) egy 4 általános képletű oxigéntartalmú csoport, amelyben:

(a) m értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám, előnyösen 0-5, előnyösebben 0-1, legelőnyösebben 0;

(b) R¹ és Y a fenti jelentésűek;

(10) egy kéntartalmú 5 általános képletű csoport, amelyben:

(a) m értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám, előnyösen 0-5, még előnyösebben 0-1, legelőnyösebben 0; és (b) R¹ és Y a fenti jelentésűek.

Az 1 általános képletű vegyületben B hidrogénatom, halogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, a gyűrűben 3-7 atomot tartalmazó szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport, a gyűrűben 3-7 atomot tartalmazó szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklusos csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport, hidroxicsoport vagy ennek rövid szénláncú alkil-karbonsawal képzett észtere, merkaptocsoport, szubsztituálatlan aminocsoport vagy ennek rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó amidja, egy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó amidja, egymástól függetlenül két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy karboxicsoport (-COOH) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, rövid szénláncú alkil-alkoholból származó észtere, szubsztituálatlan amidja vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált amidja.

A vegyületek kémiai stabilitásának fenntartása érdekében az A és B csoportok közül előnyösen nem mindkettő tartalmaz heteroatomokat (nitrogén-, oxigénvagy kénatomot) vagy egy heteroatomot és egy halogénatomot, amely a foszfonát-részhez kapcsolódik (azaz a szénatom geminálisan foszforatomokkal van szubsztituálva). így, ha az A csoportban a foszforral szubsztituált metílén-szénatomhoz egy oxigén-, kén-, nitrogén- vagy halogénatom kapcsolódik, akkor B lehet hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport (amelyben a heterociklusos csoport egy

HU 215 124 Β szénatomja geminális szénatomhoz kötődik) vagy fenilcsoport, karboxicsoport (-COOH) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, rövid szénláncú alkil-alkoholból származó észtere, szubsztituálatlan amidja vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált amidja.

B előnyösen hidrogénatom, halogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzilcsoport, hidroxicsoport vagy rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó észtere, merkapto-csoport, szubsztituálatlan aminocsoport vagy rövid szénláncú alkil-karbonsavból származó amidja, egy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy rövid szénláncú alkilkarbonsavból származó amidja, két egymástól független rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy karboxicsoport (-COOH) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói és rövid szénláncú alkil-alkoholból származó észterei és szubsztituálatlan amidja vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált amidja.

B előnyösebben hidrogénatom, klóratom-, metil-, etil-, hidroxi-, merkapto-, szubsztituálatlan amino-, Nmetil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, karboxicsoport (-COOH) vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, metoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport. Előnyösebben B hidrogénatom, metilcsoport-, klóratom-, amino- vagy hidroxicsoport, még előnyösebben hidrogénatom, hidroxi-, amino- vagy merkaptocsoport, legelőnyösebben hidroxicsoport. Kiváltképpen előnyös csontaktív foszfonátok azok, amelyekben A a 3. vagy 8. pont szerinti jelentésű, B pedig hidroxicsoport.

Elsősorban előnyös difoszfonátok a 6 általános képletü vegyületek, amelyekben:

n értéke O-tól 7-ig terjedő egész szám (előnyösen 0-2, még előnyösebben 1);

R¹ hidrogénatom, klóratom, amino- vagy hidroxicsoport (előnyösen hidrogénatom vagy hidroxicsoport);

X jelentése iminocsoport (-NH-), oxigénatom vagy egyes kötés (előnyösen -NH- vagy egyes kötés);

R² 5-7-tagú heterociklusos csoport 1-3 heteroatommal (előnyösen egy hattagú heterociklusos csoport egy vagy két nitrogénatommal), amino-, egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy hidrogénatom, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik.

A „gyógyszerészetileg elfogadható sók és észterek” kifejezés a leírásban a csontaktív foszfonátok hidrolizálható észtereit és sóit jelenti, amelyekben az általános farmakológiai tulajdonságai azonosak a sav formáéval, amelyből származnak, és amelyek gyógyszerészetileg elfogadhatók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók például az alkálifém- (így nátrium- vagy kálium-), alkáliföldfém- (például kalcium- és magnézium-), nem toxikus nehézfém- (például ón- és indium-) és ammónium- és kis molekulatömegü szubsztituált ammónium(például mono-, di- és trietanol-ammónium-) sók. Előnyös vegyületek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.

A gyógyszerészetileg elfogadható észterek a szubsztituálatlan és szubsztituált alkil-, aril- és foszforil-észterek. Nem korlátozó értelemben gyógyszerészetileg elfogadható észterek például az izopropil-, terc-butil-, 2klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, ptoluolszulfonil-etil-, glicil-, szarkozil-, benzil-, fenil-, 1,2-hexanoil-gliceril-, ρ-nitro-fenil-, 2,2-dimetil-l,3dioxolén-4-metil-, izopentenil-, o-(metoxi-karbonil)fenil-, [(pivaloil-oxi)-metil]-szalicilil-, (dietil-amido)foszforil-, (pivaloil-oxi)-metil-, (acil-oxi)-metil-, (propionil-oxi)-metil-, (izobutiril-oxi)-metil-, dodecil-, oktadecil- és (izopropil-oxi)-metil-észterek.

Az 1-6 általános képletekben szereplő szubsztituensek specifikus példáit és definícióit írja le a 298 553 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés. A bejelentés leíqa a találmány szerint is használható foszfonoalkil-foszfinátokat is (amelyekben R hidrogénatom vagy alkilcsoport) és ezeknek a vegyületeknek az előállítását. A foszfonoalkil-foszfinátok előállítását a 298 555 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés is ismerteti.

A találmány szerint használt difoszfonátokat (amelyekben R hidroxicsoport) és az ilyen vegyületek előálltását a következő szabadalmi íratok tárgyalják: a 3 553 314, 3 683 080, 3 846420, 3 899496, 3 941772,

957160, 3 962432, 3 979 385, 3 988443, 4054598, 4113 861, 4117090, 4134969, 4267108, 4304734,

330537, 4407761, 4469686, 4578 376, 4608 368, 4621077, 4687767, 4687768, 4711880, 4719203, 4927 814 és a 4990503 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; 2104476, 2343147, 2360798, 2513966, 2541981 és a 3334211 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratok; a 78/59 674, 79/135724 és 80/98193 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések; a 88539, 100718, 186405, 197478, 230068, 273 514, 274158, 282309 és a 282320 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések; a 87/03598 és a 88/00590 számú közzétett PCT szabadalmi bejelentések.

A találmány szerinti eljárásban használható, előnyös csontaktív foszfonátok a következők: N-[(3-metil-2piridil)-amino]-metán-foszfonometil-foszfinsav; N-[(5metil-2-piridil)-amino]-metán-foszfonometil-foszfinsav; N-[(3-metil-2-piperidilidén)-amino]-metán-foszfonometil-foszfinsav; N-[5-metil-2-(piperidilidén)aminoj-metán-foszfonometil-foszfinsav; 2-(2-piridil)etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav; 2-(2-piperidil)etán-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; [2-(p-amino-fenil)1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; [2-(mamino-fenil)-1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; N-[(5-amino-2-metil-l-oxo-pentil)-amino]-metán-foszfonometil-foszfinsav; N-[3-metil-2-(piperidilidén)-amino]-metán-foszfonobutil-foszfinsav; S-(2piridil-tio)-metán-foszfonometil-foszfínsav, [2-(2p iridil)-1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; [2-(3 -p iridil) -1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; [2-(N-imidazolil)-1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 metil-foszfinsav; [3-(N-pentil-N-metil-amino)-lhidroxi-propán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; (45

HU 215 124 Β amino-1 -hidroxi-bután)-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav; [3-(N-pirrolidinil)-1 -hidroxi-propán]-1 -foszfono-1 metil-foszfinsav; [(N-cikloheptil-amino)-metán]foszfonometil-foszfmsav; S-[(p-klór-fenil)-tio]-metánfoszfonometil-foszfinsav; (6,7-dihidro-1 -pirindil)-metán-foszfonometil-foszfinsav; (6,7-dihidro-1 -pirindil) hidroxi-metán-foszfonometil-foszfinsav; (6,7-dihidro2-pimdil)-hidroxi-metán-foszfonometil-foszfinsav; [2(6-pirrolo-pirindil)-1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metilfoszfinsav; (l-hidroxi-etán)-l,l-difoszfonsav; (1hidroxi-pentán)-1,1 -difoszfonsav; metán-difoszfonsav; (diklór-metán)-difoszfonsav; (hidroxi-metán)-difoszfonsav; (1-amino-etán)-1,1-difoszfonsav; (2-aminoetán-1,1 -difoszfonsav; (3 -amino-propán)-1,1 -difoszfonsav; (3-amino-propán)-1 -hidroxi-1,1 -difoszfonsav; [3-(dimetil-amino)-l-hidroxi-propán]-l,l-difoszfonsav; (3,3-dimetil-3-amino-1 -hidroxi-propán)-1,1difoszfonsav; (fenil-amino)-metán-difoszfonsav; (N,Ndimetil-amino)-metán-difoszfonsav; [N-(2-hidroxietil)-amino]-metán-difoszfonsav; (4-amino-1 -hidroxibután)- 1,1 -difoszfonsav; (5 -amino-1 -hidroxi-pentán)1,1 -difoszfonsav; (6-amino-1 -hidroxi-hexán)-1,1difoszfonsav; indán-2,2-difoszfonsav; hexahidroindán2,2-difoszfonsav; 2-metil-ciklobután-1,1 -difoszfonsav; 3 -klór-ciklopentán-1,1 -difoszfonsav; ciklohexán-1,1difoszfonsav; [2 - (2-p ir idil) -1 -hidroxi-etán]-1,1 difoszfonsav; [N-(5-amino-2-piridil)-amino]-metándifoszfonsav; [N-(5-klór-2-piridil)-amino]-metándifoszfonsav; N-[2-(3-pikolil)-amino]-metán-difoszfonsav; N-[2-(4-pikolil)]-amino-metán-difoszfonsav; N-[2-(5-pikolil)]-amino-metán-difoszfonsav; N-[2-(6pikolil)]-amino-metán-difoszfonsav; N-[2-(3,4lutidin)]-amino-metán-difoszfonsav; N-(2-pirimidil)amino-metán-difoszfonsav; [N-(2-piridil)-2-aminoetán]-1 -difoszfonsav; [2-(2-piridil)-etán]-1,1 -difoszfonsav; [2-(3-piridil)-etán]-1,1-difoszfonsav; [2-(4piridil)-etán]-1,1 -difoszfonsav; 2-[2-(3-pikolil)]-oxaetán-1,1 -difoszfonsav; [2-(3-piridil)-1 -hidroxi-etán]1,1 -difoszfonsav; [2-(N-imidazolil)-1 -hidroxi-etán]1,1-difoszfonsav; [3-(N-pentil-N-metil-amino)-lhidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsav; [3-(N-pirrolidinil)-1 hidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsav; (N-cikloheptilamino)-metán-difoszfonsav; S-[p-klór-feniI)-tio]-metán-difoszfonsav; (7,7-dihidro-l-piridin)-metándifoszfonsav; (7,7-dihidro-l-piridin)-hidroxi-metándifoszfonsav; (6,6-dihidro-2-piridin)-hidroxi-metándifoszfonsav; [2-(6-pirrolo-piridin)-l-hidroxi-etán]1,1-difoszfonsav; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik.

A találmány szerinti eljárásokban kiváltképpen előnyösen használható csontaktív foszfonátok a következőek: 1-hidroxi-etán-1,1-difoszfonsav; (diklór-metán)-difoszfonsav; (3 -amino-1 -hidroxi-propán)-1,1difoszfonsav; (6-amino-1 -hidroxi-hexán)-1,1 -difoszfonsav; (4-amino-1 -hidroxi-bután)-1,1 -difoszfonsav; [2-(3-piridil)-1 -hidroxi-etán]-1,1 -difoszfonsav; [2-(Nimidazolil)-1 -hidroxi-etán]-1,1 -difoszfonsav; [3-(Npentil-N-metil-amino)-1 -hidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsav; [3 - (N-pirrolidinil)-1 -hidroxi-propán] -1,1 -difoszfonsav; (N-cikloheptil-amino)-metán-difoszfonsav;

S- [(p-klór-fenil)-tio]-metán-difoszfonsav; (6,7-dihidro1 -pirindil)-metán-difoszfonsav; (6,7-dihidro-1 -pirindil)-hidroxi-metán-difoszfonsav; (6,7-dihidro-2-pirindil)-hidroxi-metán-difoszfonsav; [2-(6-pirrolo-pirindil)-l-hidroxi-etán]-1,1-difoszfonsav; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik.

Ösztrogén hormonok

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott másik komponens ösztrogén hormon. A leírásban az „ösztrogén hormon” lehet a természetben előforduló hormon, szintetikus szteroid vegyület és nem-szteroid vegyület, valamint konjugáltak, ezek metabolitjai és származékai, amelyeknek ösztrogén hatása van. A természetben előforduló ösztrogén hormonok szteroidok, amelyek ciklopentano-perhidrofenantrén gyűrűrendszert tartalmaznak. Ilyen, a természetben előforduló ösztrogén hormonokat terhes kancák vizeletéből lehet kinyerni vagy jól ismert módszerekkel szintetikusan előállítani. Lásd: „Estrogens”, Drug Information 1765 (1990); Christiansen, C. és munkatársai, „Estrogens, Boné Loss and Prevention”, Osteoporosis Int., 1, 7 (1990); és Rudy, „Hormoné Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation and Régimén”, Postgraduate Medicine, 88, 157 (1990).

A találmány szerinti eljárásban használható ösztrogén hormonok például az ösztradiol, ösztron, ösztriol, ekvilin ekvilenin, ösztradiol-17-ciklopentánpropionát, ösztradiol-valerát, etinil-ösztradiol, poliösztradiol-foszfát, piperazin-ösztron-szulfát, diénösztrol, dietil-stilbösztrol, l,l’,l”-(l-klór-l-vinil-2-ilidén)-trisz(metoxi-benzol) és ezek keverékei. Az eljárásban használható, előnyös ösztrogén hormon a „konjugált ösztrogén”, amely ösztron és ekvilin vízben oldódó szulfát észterei nátriumsóinak keveréke. Az ilyen konjugált ösztrogének tartalmazhatnak egyéb, a terhes kanca vizeletében lévő ösztrogéneket, mint például 17adihidro-ekvilint, 17a-ösztradiolt, ekvilenint és 17adihidro-ekvilenint.

A találmány gyógyszerkészítményt szolgáltat a csontritkulás kezelésére emberben és állatban. A készítménnyel naponta legalább 0,1 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátot és 0,2-0,8 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogén hormont adunk a betegnek. A készítmény előnyösen 0,1-2 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátot tartalmaz. Kiváltképpen előnyös 0,1-0,9 legkisebb hatásos dózis (LED) foszfonát. Előnyös 0,3-0,6 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogén hormon.

A „LED” vagy „legkisebb hatásos dózis” definíciója a leírásban: a hatóanyagnak az a legkisebb adagja, amely önmagában jelentősen gátolni képes a csontfelszívódást. (A hatóanyag kifejezés itt a csontaktív foszfonátra vagy az ösztrogén hormonra vagy mindkettőre utal.) Mint minden gyógyszer esetében, a hatóanyag legkisebb adagja itt is függ a kémiai összetételtől, a beadás módjától (például orális vagy parenterális). Az általunk használt hatóanyagok legkisebb hatásos dózisát a szakirodalomban jól ismert módszerekkel lehet meghatározni.

HU 215 124 Β

A csontaktív foszfonátok legkisebb hatásos adagját meghatározhatjuk több, a szakirodalomból ismert in vivő eljárással. Ilyen a műtétileg eltávolított pajzsmirigyű és mellékpajzsmirigyű patkány-modell („TPTX”). Ebben a modellben a vegyületek in vivő csontfelszívódást gátló hatását oly módon értékeljük, hogy paratireoid hormont adunk paratireoid mirigyüktől megfosztott patkányoknak, és a kérdéses vegyületekkel mérjük a bekövetkező szérum kalciumszint-növekedés gátlását. Ezt az eljárást írják le Russell és munkatársai, Calcified Tissue Research, 6,183 (1970); Muhlbauer és munkatársai, Mineral Electrolite Metabolism 5, 296 (1981); a 4761406 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 298 553 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés.

Egy másik modell a „Schenk Model”; itt a csontaktív foszfonátok csontnövekedést előidéző hatását mérjük fiatal patkányokban. Ezt az eljárást írják le Schenk és munkatársai, Calcif. Tissue Rés., 77, 196 (1973); Shinoda és munkatársai, Calcif. Tissue Int., 35, 87 (1983); a 4761406 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 298 553 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés.

Egy másik módszer a petefészektől megfosztott „OVX” patkány-modell, ezzel az eljárással a csontaktív foszfonátok hatásosságát mérjük a petefészek eltávolítása által a nőstény patkányokban kiváltott csontveszteség gátlásában. Ezt a módszert írj ák le Wronski és munkatársai [Endocrinology, 725, 810 (1989)].

Az előnyösen használható csontaktív foszfonátok legkisebb hatásos dózisai (LED) parenterális beadáshoz: (l-hidroxi-etán)-l,l-difoszfonsav: 1,0 mg P/kg; (diklór-metán)-difoszfonsav: 0,5 mg P/kg; (3-amino-lhidroxi-propán)-l,l-difoszfonsav: 0,03 mg P/kg; (4amino-l-hidroxi-bután)-l,l-difoszfonsav: 0,001 mg P/kg; (6-amino-l-hidroxi-hexán)-l,l-difoszfonsav: 0,1 mg P/kg; [N-(2-piridil)-amino]-metán-l,ldifoszfonsav: 0,01 mg P/kg; [2-(3-piridil)-1-hidroxietán]-l,l-difoszfonsav: 0,0003 mg P/kg; (N-cikloheptil-amino)-metán-difoszfonsav: 0,0001 mg P/kg; [3-(Npentil-N-metil-amino)-1 -hidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsav: 0,0001 mg P/kg; [3-(dimetil-amino)-1-hidroxipropán]-l,l-difoszfonsav: 0,01 mg P/kg; [3-(Npirrolidinil)-1 -hidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsav: 0,01 mg P/kg (N-cikloheptil-amino)-metán-difoszfonsav: 0,03 mg P/kg és S-[(p-klór-fenil)-tio]-metándifoszfonsav: 0,3 mg P/kg. [A legkisebb hatásos orális dózisok (LED) a foszfonátok rendszeres felszívódásától függően nagyobbak. Tipikus felszívódás az orális beadásból körülbelül 1-10%. így a legkisebb hatásos orális dózisok körülbelül tízszer, százszor nagyobbak, mint a parenterális legkisebb hatásos dózisok.]

A „mg P/kg” a vegyület mennyiségét a vegyületben lévő foszfor mg-ban fejezi ki, a kezelt beteg kilogrammtömegére vonatkoztatva. A vegyület mennyiségének a kifejezése foszfortartalmában („mgP”) úgy történik, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben és módszerekben használt foszfonát mennyiségét meghatározzuk. A [2-(2’-piperidil)-etán]-l-foszfono-l-metil-foszfinsav molekulatömege például

271 g/mol, ebből 22,9% (62 g/mol) tulajdonítható a molekulában lévő két foszforatomnak. Ily módon a vegyület 1 mg-jában 0,229 mg foszfor van (1 mg x 22,9%). így ahhoz, hogy a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény 1,0 mg P-t tartalmazzon, körülbelül 4,4 mg-ot mérünk be a vegyületből; ahhoz, hogy egy 50 kg-os beteg a vegyületből 1,0 mg P/kg-ot kapjon, körülbelül 220 mg-ot adunk be a betegnek a készítményből.

Hasonlóképpen az ösztrogén hormon legkisebb hatásos dózisa (LED) az a hormonszint, amely hatásosan megakadályozza a csontritkulásos beteg csontveszteségét. Azt tartjuk, hogy általában körülbelül 0,625 mg konjugált ösztrogén vagy ekvivalens adag egyéb ösztrogén hormon (például naponta 25 pg etinilösztradiol, vagy naponta 2 mg 17p-ösztradiol) felel meg ennek a hormonszintnek. Lásd Barzel, „Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis: a Review” (átfogó közlemény), American Journal of Medicine, 85, 847 (1988); Lindsay és munkatársai, „The Minimum Effective Dose of Estrogen fór Prevention of Post-Menopausal Boné Loss”, Obstetrics and Gynecology, 63, 759 (1984); Genant és munkatársai, „Effect of Estrone Sulfate on Post-Menopausal Boné Loss”, Obstetrics and Gynecology, 76, 529 (1990).

A csontaktív foszfonátokat és az Ösztrogén hormonokat adhatjuk egyidejűleg vagy egymást követően. Az ösztrogén hormont előnyösen naponta adjuk, ilyenkor a napi dózis körülbelül 0,2-0,8 legkisebb hatásos dózis (LED). Medroxiprogeszteront (17-hidroxi-6-metilpregn-4-én-3,20-dion) (és/vagy ekvivalens mennyiségű hormont, mint amilyen a progeszteron) egyidejűleg adhatjuk, hogy enyhítsük az ösztrogén hormon potenciális mellékhatásait. Az ösztrogén hormont ciklikusan is adhatjuk. Egy ilyen ciklus állhat egy vagy több napon át ösztrogén hormon adásából, ezt egy vagy több nap „szabad” időszak követi, amikor nem adunk hatóanyagot, majd a ciklus ismétlődik. A ciklikus szakasz körülbelül 21 nap ösztrogénhormon-adásból, ezt követően 7 nap szüneteltetésből áll. A szüneteltetés alatt medroxiprogeszteront adhatunk. Az ösztrogén hormon adásának egy másik ciklusában 14 napig adunk ösztrogén hormont, ezt 11 napig az ösztrogén hormon és a medroxiprogeszteron együttes adása követi. Ilyen kezelést ír le Rudy [„Hormoné Replacement Therapy How to Select the Best Preparation and Régimén”, Postgraduate Medicine, 88, 157, (1990)].

A csontaktív foszfonát beadásának kedvező módszere, ha naponta legalább 0,1 legkisebb hatásos dózis hatóanyagot adunk. A csontaktív foszfonát beadásának egy másik előnyös módszere ciklikus, egy vagy több napig legalább 0,1 legkisebb hatásos dózis hatóanyagot adunk, ezután egy vagy több napig nem adunk csontaktív foszfonátot, majd a ciklus ismétlődik. Ilyen ciklikus kezelést írnak le a 4761406, 4812304 és 4 822 609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Egy előnyös találmány szerinti eljárás magában foglalja az (1-hidroxi-etán)-1,1-difoszfonsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója ciklikus be7

HU 215 124 Β adását, foszfonátot ciklusban adunk körülbelül 14 napig, ezt 76 nap szünet követi. A szüneti periódusban kalciumtartalmú táplálékot adunk.

Tekintettel arra, hogy az osteoporosis a csontritkulásnak inkább egy folyamata, mint egy olyan rendellenesség, amelynek különálló kezdeti- és végpontja van, „kezelés” minden olyan módszerből áll, amely megállítja, lelassítja vagy megfordítja a csontritkulásban létrejövő csontvesztés folyamatát. Ennek megfelelően egy előnyös eljárás, amikor a nőbeteget a havivérzés elmaradása után, jelentős csontváztömeg elvesztése előtt kezeljük. Ezek a módszerek lényegében a csontritkulást megelőző eljárások. Ilyen kedvező módszer a nőbeteg kezelése a havivérzés megszűnésének kezdetén. Az ilyen kezelést előnyösen legalább öt évig folytatjuk.

A találmány szerint előállított készítmény előnyösen alkalmazható az olyan csontritkulásos beteg kezelésére, akinél a csontváztömeg-veszteség már bekövetkezett (diagnosztizált csontritkulás). A diagnosztizált betegnek előnyösen annyi ideig adjuk a készítményt, ameddig a nettó csontváztömeg növekedését elérjük. A tömeg növekedése történhet a csontkéregben vagy a csontrostokban vagy mindkettőben. A csontváztömeg előnyösen legalább körülbelül 1%-ot, előnyösebben legalább körülbelül 5%-ot növekszik.

A beteg csontváztömegének növekedéséhez szükséges specifikus időtartam különböző tényezőktől függ. Ilyen tényezők például az alkalmazott specifikus gyógyszer, a beadott gyógyszer mennyisége, a beteg kora és neme, a kezelt betegség, egyidejű egyéb kezelések (ha vannak), a beteg általános fizikai állapota (beleértve az egyéb betegségeket), a csontveszteség mértéke, a beteg étkezési szokásai.

A kezelési eljárást előnyösen legalább körülbelül hat hónapig folytatjuk, előnyösen legalább körülbelül 12 hónapig. A gyógyszer adását természetesen korlátlan ideig folytathatjuk, a józan orvosi gyakorlatnak megfelelően. A beteget kedvezően addig kezeljük, ameddig nettó csontváztömeg-növekedést érünk el, ez klinikailag meghatározva az az állapot, amikor a beteg törési küszöbje fölé jutunk. Lásd Riggs, B. L. és munkatársai, „Involutional Osteoporosis” New England J. ofMedicine, 314 (1986).

A „gyógyszeres kezelés” bármilyen, a józan orvosi gyakorlatnak megfelelő eljárásra utal, amelynek eredményeként a találmány szerinti gyógyszerrel a betegnél csontképződést érünk el. A készítményt bármilyen ismert módon beadhatjuk, például orálisan, bőrön-nyálkahártyán át (például bőrbe, szublígválisan, orron keresztül és rektálisan), parenterálisan [például szubkután-, intramuszkuláris-, intraartikuláris- (ízületbe adott), intravénás injekciókban] és inhalálással. Ily módon a gyógyszeradás specifikus módjai például az orális, bőrön keresztüli, nyálkahártyán át, szublingvális (nyelv alá), intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális (hashártyába), szubkután és helyi alkalmazás.

Az osteoporosis kezelésében előnyben részesítjük azt a módszert, amelyikben az első lépés a diagnózis, a rendellenesség meghatározása. A „csont-újjáalakítás” mértékének meghatározása biokémiai markerek mérésével történik. Lásd Hűi és munkatársai, „The Contribution of Boné Loss to Postmenopausal Osteoporosis”, Osteoporosis Int., 1,30 (1990).

A csontritkulás kimutatásához megfelelő diagnosztikai módszerek jól ismertek a szakirodalomban. Ilyen módszerek a csontváz-radiográfok radiosűrűségének a mérése, kvantitatív számítógépes rétegfelvétel (tomográfia), egyes energiájú fotonabszorpciómetria és kettős energiájú fotonabszorpciometria. Hasznos diagnosztikai technikákat írnak le a National Osteoporosis Foundation által kiadott műben, Peck, W. A. és munkatársai, Physician’s Resource Manual on Osteoporosis (1987).

Gyógyszerformák:

A csontaktív foszfonát és az ösztrogén hormon a gyógyszerészetileg elfogadható készítmények bármely formájában előállítható. Az ilyen készítmények állhatnak mindkét hatóanyagból és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagból. A két hatóanyagot együtt tartalmazó készítmények állnak:

(a) legalább 0,1 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátból;

(b) 0,2-0,8 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogén hormonból; és (c) egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagból.

A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok lehetnek szilárd vagy folyékony töltőanyagok vagy kapszulázó anyagok és ezek keverékei, amelyek alkalmasak embernek vagy alsóbbrendű állatnak való beadásra. A „kompatibilis” kifejezés itt azt jelenti, hogy a gyógyszerösszetétel komponensei képesek a hatóanyaggal és egymással elkeveredni, és nem hatnak egymásra oly módon, hogy lényegesen csökkentenék rendes körülmények között a gyógyszerkészítmény hatásosságát. A gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyagoknak természetesen megfelelően tisztának és megfelelően alacsony toxicitásúnak kell lenniük, hogy alkalmasak legyenek a kezelt beteg embernek vagy alsóbbrendű állatnak történő beadásra. Gyógyszerészeti vivőanyagok lehetnek például cukrok, így a laktóz, glükóz, szacharóz; keményítők, így a gabona- és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, így a nátrium-(karboxi-metil)cellulóz, etil-cellulóz, cellulóz-acetát; tragakanta por; maláta; zselatin; talkum; sztearinsav; magnéziumsztearát; növényi olajok, így a földimogyoró-olaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaóvaj; poliolok, így a propilénglikol, glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; agar; alginsav; pirogénmentes víz; izotóniás sóoldat; foszfát-puffer-oldatok; nedvesítő- és síkosító anyagok, így a nátrium-lauril-szulfát; színezékek; ízesítő anyagok és tartósítószerek. A találmány szerinti készítményekben egyéb kompatibilis gyógyszerészeti adalékanyagokat és hatóanyagokat is használhatunk.

A hatóanyag mellett alkalmazott, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot a hatóanyag beadási módja szerint választjuk meg. Ha a hatóanyagot injekció formájában adjuk be, akkor előnyösen steril vizet, fiziológiás sóoldatot vagy ezek keverékét használjuk gyógyszerészeti vivőanyagként. Az ilyen parenterális készít8

HU 215 124 Β mény pH-értékét előnyösen körülbelül 7,4-re állítjuk be. Helyi alkalmazásra megfelelő vivőanyagok a gyakorlatban ismert, krémekben, gélekben, kötésekben, tapaszokban és hasonló helyi kezelésre alkalmazott gyógyszerformákban használt vivőanyagok.

A hatóanyag mellett alkalmazott vivőanyagot olyan koncentrációban használjuk, hogy praktikus gyógyszer/dózis arányt hozzunk létre. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok mennyisége 0,1-99,9 tömeg⁰/), előnyösen 5-80 tömeg%, a legelőnyösebben 10-50 tömeg%.

Előnyös, ha a készítményt orálisan egyszeri adagos kiszerelésben adjuk be (ez azt jelenti, hogy ebben a kiszerelési formában a hatóanyag a helyes orvosi gyakorlat szerinti egyszeri adagnak felel meg). Előnyös egyszeri adagos kiszerelések a hatóanyag biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó tabletták, kapszulák, szuszpenziók és oldatok. Gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, amelyek alkalmasak az egyszeri adagú orális készítményhez, jól ismertek a szakmai gyakorlatban. Kiválasztásuk másodlagos meggondolásoktól függ, mint íz, költség, tárolási stabilitás, amelyek a jelen találmány szempontjából nem elsőrendű fontosságúak, és a szakember által nehézség nélkül elvégezhetők. A csontaktív foszfonátok orális egyszeri adagos kiszerelése előnyösen 1-600 mgP tartalmú foszfonátot tartalmaz.

Készletek (kit-ek):

A készletek egy vagy több csontaktív foszfonát egyszeri adagot, egy vagy több ösztrogén hormon egyszeri adagot és a beadást megkönnyítő eszközöket tartalmaznak. Ezek a készletek kényelmes és hatásos eszközöket biztosítanak ahhoz, hogy a kezelt betegnek a helyes módon, a helyes dózisban adjuk be a megfelelő hatóanyagot.

Ezek a készletek azért előnyösek, mert megkönnyítik számunkra a hatóanyagoknak a megfelelő adagolását. A megfelelés azt jelenti, hogy a készletekben vannak használati utasítások, csomagolási és kiszerelési anyagok és ezek kombinációi. A csomagolási és kiszerelési eszközök jól ismertek a szakmában, és a következő szabadalmak foglalkoznak velük: a 4761406 és a 4812 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét csak a példákra korlátoznánk.

1. példa

Körülbelül 60 kg testtömegű, a havivérzés elmaradása utáni csontritkulásban szenvedő nőbeteget kezeltünk speciálisan két éven át:

(1) ciklikus rendszerben dinátrium-(hidroxi-etán)1,1-difoszfonátot adunk orálisan, mindegyik ciklusban 14 napig, minden nap 200 mg foszfonátot tartalmazó tablettát¹, ezt követően 76 napig nem adtunk csontaktív foszfonátot; és (2) konjugált ösztrogént adtunk, naponta 0,3 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát².

Ebben a rendszerben 0,5 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátot és 0,5 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogént adtunk. Ezután a beteg csigolyáinak sűrűségét kettősenergiájú fotonabszorpciometriával mértük, amely csonttömeg-növekedést mutatott.

¹ A Norwich Eaton Pharmaceuticals hozza forgalomba „Didronel” védjegyzett névvel, a tabletták 200 mg hatóanyagot tartalmaznak magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz és keményítő vivőanyagban.

² A Wyeth-Ayerst Laboratories hozza forgalomba „Premarin” védjegyzett névvel, a vivőanyagban tribázisos kalcium-foszfonát, vízmentes kalcium-szulfát, kamauba-viasz, gliceril-monooleát, laktóz, magnézium-sztearát, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, polietilénglikol, sztearinsav, szacharóz, talkum és titándioxid van.

2. példa

Körülbelül 60 kg testtömegű, havivérzés elmaradása utáni csontritkulásban szenvedő női beteget kezeltünk speciálisan egy évig:

(1) [2-(3 -piridil)-1 -hidroxi-etán]-1,1 -difoszfonsavat adunk naponta 1 tablettában, amely 15 mg hatóanyagot tartalmazott; és (2) 17-p-ösztradiolt adtunk naponta, napi 0,03 mg hatóanyagot leadó transdermális tapaszban.

Ebben a rendszerben 1,0 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátot és 0,5 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogén hormont adtunk. A beteg csigolyáinak sűrűségét kettősenergiájú fotonabszorpciometriával mértük, amely csonttömeg-növekedést mutatott. Ebben a példában a következő csontaktív foszfonátokat adtuk összehasonlítható szinten, lényegében hasonló eredménnyel: (diklór-metán)-difoszfonsav, (3amino-1 -hidroxi-propán)-1,1 -difoszfonsav, (4-amino-1 hidroxi-bután)-1,1 -difoszfonsav, (6-amino-1 -hidroxihexán)-1,1 -difoszfonsav, [N-(2-piridil)-amino]-metán1,1 -difoszfonsav, [2-(2-piridil)-1 -hidroxi-etán]-1 foszfono-1 -metil-foszfínsav, [2-(3 -piridil)-1 -hidroxietán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav, [2-(N-imidazolil)1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfínsav, [3-(Npentil-N-metil-amino)-1 -hidroxi-propán]- 1-foszfono-1 metil-foszfinsav, (4-amino-1 -hidroxi-bután)-1 -foszfono1-metil-foszfinsav, [3-(N-pirrolidinil)-l-hidroxi-propán]- 1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav, (N-cikloheptilamino)-metán-foszfonometil-foszfinsav, S- [(p-klórfenil)-tio]-metán-foszfonometil-foszfinsav, (6,7-dihidrol-pirindil)-metán-foszfonometil-foszfmsav, (6,7dihidro-1 -pirindil)-hidroxi-metán-foszfonometil-foszfinsav, (6,7-dihidro-2-pirindil)-hidroxi-metán-foszfonometil-foszfinsav, [2-(6-pirrolopirindil)-1 -hidroxietán]- 1 -foszfono-1 -metil-foszfinsav, [2-(3 -piridil)-1 hidroxi-etán]-1,1 -difoszfonsav, [2-(N-imidazolil)-1 hidroxi-etán] -1,1 -difoszfonsav, [3-(N-pentil-N-metilamino)-1 -hidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsav, [3-(Npirrο 1 idini 1)-1 -hidroxi-propán] -1,1 -difoszfonsav, [(Ncikloheptil-amino)-metán]-difoszfonsav, S-[(p-klórfenil)-tio]-metán-difoszfonsav, (7,7-dihidro-l-piridin)metán-difoszfonsav, (7-dihidro-l-piridin)-hidroxi-me9

HU 215 124 Β tán-difoszfonsav, (6-dihidro-2-piridin)-hidroxi-metándifoszfonsav, [2-(6-pirrolo-piridin)-1 -hidroxi-etán]-1,1 difoszfonsav.

3. példa

Körülbelül 60 kg testtömegű nőbeteget közelítőleg hat hónappal havivérzése spontán megszűnése után vizsgáltunk, kis csonttömeget és abnormálisán nagy csont-újjáalakítási sebességet találtunk. A betegnek öt éven át naponta egy darab alábbi összetételű tablettát adtunk:

Komponens milligramm/tabletta [2-(2-piperidil)-etán]-1 foszfono-l-metil-foszfinsav 120 konjugált ösztrogén 0,5 laktóz 80 mikrokristályos cellulóz 50 nátrium-keményítő-glikolát 7,5 magnézium-sztearát 1,5

Minden egyes tabletta 0,3 legkisebb hatásos dózis (LED) csontaktív foszfonátot és 0,8 legkisebb hatásos dózis (LED) ösztrogén hormont tartalmazott. A beteg csigolyáinak sűrűségét mértük, és jelentős csonttömegveszteséget nem találtunk.

A találmány szerint előállított, csontaktív foszfonátot és ösztrogén hormont tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a trabekuláris csontritkulásra kifejtett hatását patkányokon végzett 5 vizsgálati sorozatban tanulmányoztuk.

Az 1. és 2A vizsgálatok ösztrogén és [2-(3-piridil)1-hidroxi-etán]-1,1-difoszfonsav (risedronate) kombinációjával érett (10 hetes) patkányokon végzett kezelés hatásának megállapítására irányultak. A 2B vizsgálatban ösztrogén és (1-hidroxi-etán)-1,1-difoszfonsav (didronel) kombinációjának hatását vizsgáltuk szintén érett (10 hetes) patkányokon. A 3A vizsgálatot ösztrogén és risedronate kombinációjával idős (8 hónapos) patkányokon végeztük, míg a 3B vizsgálatot szintén idős patkányokon ösztrogén és didronel kombinációjával hajtottuk végre.

A csontritkulás meghatározására az eltávolított petefészkű („ovx”) patkány módéit használtuk; a kezelést a petefészek eltávolítása után egy héttel kezdtük. Az állatok érintetlen nőstény Sprague-Dawley-patkányok voltak (Taconic, Inc., Germantown, NY, US), amelyeket standard Purina rágcsálótápon (No 5008) neveltünk, és a táp 1 tömeg% kalciumot, 0,6 tömeg% foszfort és 4,5 NE/g D-vitamint tartalmazott.

A 17P-ösztradiolt (Innovative Research, Inc., Toledo, Ohio, US) lassú leadású, 90 napos szubkután implantátum révén adagoltuk. A hatásos adagszinteket előzetes sorozatadagos vizsgálatban határoztuk meg, és aszerint választottuk meg, hogy részleges vagy teljes védelmet nyújtanak csontritkulás ellen.

Az 1., 2A és 3A vizsgálatokban a csontfelszivódás ellen hatásosnak ismert risedronate hatóanyagot szub5 kután injekcióban adtuk be a mindegyik vizsgálatnál megadott adagban. Az adagszinteket előzetes kísérletekben határoztuk meg, és aszerint választottuk meg, hogy részleges vagy teljes védelmet nyújtanak a petefészek-eltávolítás következtében fellépő csontritkulás ellen.

A 2B és 3B vizsgálatokban a csontfelszívódás ellen hatásosnak ismert didronel hatóanyagot szubkután injekcióban adtuk be a mindegyik vizsgálatnál megadott adagban. Az adagszinteket előzetes kísérletekben hatá15 roztuk meg, és aszerint választottuk meg, hogy részleges vagy teljes védelmet nyújtanak a petefészek-eltávolítás következtében fellépő csontritkulás ellen.

Az összes vizsgálat 1. napján mindegyik patkánynak fluoreszcens jelzőanyagot adtunk be a „régi csont20 területnek” vagy a létező csontanyagnak az „új csontterülettől” vagy a vizsgálatok folyamán a hosszirányú növekedés következtében képződő csontanyagtól való megkülönböztetésére.

A vizsgálatsorozat végén is beadtunk mindegyik patkánynak fluoreszcens jelzőanyagot a csontképződés dinamikai mértékének hisztológiai értékeléséhez.

A törzshöz közelebbi sípcsontban határoztuk meg a csont ásványi sűrűségét (BMD) rektilineáris egyfoton abszorpciometriával (SPA) McOsker és Li (1992) mód30 szere szerint. A BMD-t 1 mm-es szakaszokban mértük a proximális sípcsonton, és így a vizsgált terület teljes hosszán ki tudtuk értékelni a csont ásványi sűrűségét. Ezenfelül meghatároztuk a terület átlagos BMD-értékét a BMD egyedi mérési eredményeiből.

Statisztikai analízist számultunk a Student’s T módszerrel. Az összes adatot átlag ± standard eltérésként (Stdev.) adjuk meg.

A BMD-t kimetszett ágyékcsigolyán kettős energiájú röntgen abszoprciometriával (DEXA) mértük (Hologic Inc., Waldham, MA, US, QDR 3000 model). Az eredményeket a következő táblázatokban foglaljuk össze.

1. vizsgálat

- 200 g-os, 10 hetes érintetlen patkányok, kezelésenként 6-6 állat;

- ösztrogén 0,01 és 0,03 mg/90 nap implantátum;

- risedronate 0,005 és 0,015 mg/kg, 1/14 nap;

- 6 hetes kezelés a petefészek eltávolítása után egy hét elteltével.

A kezelés hatása a BMD-re kimetszett proximális sípcsonton

Táblázat

Csoport³	Állapot	Kezelés	Adag	Kezelési mód	BMD (mg/cm)
I	érinteti.	sóoldat	-	-	187±13*
O	Ovx.	sóoldat	-	-	158±8#
LE	Ovx.	ösztrogén	0,01 mg	90 napos im.	170±15

HU 215 124 Β

Táblázat (folytatás)

Csoport’	Állapot	Kezelés	Adag	Kezelési mód	BMD (mg/cm)
HE	Ovx.	ösztrogén	0,03 mg	90 napos im.	203+25*
LR	Ovx.	risedronate	0,005 mg/kg	1/14 nap	166+8
HR	Ovx.	risedronate	0,015 mg/kg	1/14 nap	180+11*
LE+LR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,01 mg 0,005 mg/kg	90 napos im. 1/14 nap	203+23*
LE+HR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,01 mg 0,015 mg/kg	90 napos im. 1/14 nap	212+7*
HE+LR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,03 mg 0,005 mg/kg	90 napos im. 1/14 nap	214+22*#
HE+HR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,03 mg 0,015 mg/kg	90 napos im. 1/14 nap	221+21*#

³ I = érintetlen; O = Ovx.; LE = alacsony ösztrogén; HE = magas ösztrogén; LR = alacsony risedronate; HR = magas risedronate; * p<0,05 vs. O, # p<0,05 vs. I

2A vizsgálat - 5 hetes kezelés a petefészek eltávolítása után egy

- 230 g-os, 10 hetes érintetlen patkányok, kezeié- hét elteltével.

senként 6-6 állat; A kezelés hatása a BMD-re kimetszett proximális

- ösztrogén 0,01 és 0,03 mg/90 nap implantátum; sípcsonton

- risedronate 0,005 mg/kg, 2/7 nap^b; 25

Csoport³	Állapot	Kezelés	Adag	Kezelési mód	BMD (mg/cm)
I	érinteti.	sóoldat	-	-	182+10*
O	Ovx.	sóoldat	-	-	168+5#
LE	Ovx.	ösztrogén	0,01 mg	90 napos im.	177+12#
HE	Ovx.	ösztrogén	0,03 mg	90 napos im.	192+12*
HR^b	Ovx.	risedronate	0,005 mg/kg	2/7 nap	202+10*
LE+HR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,01 mg 0,005 mg/kg	90 napos im. 2/7 nap	210+7*#

^a I = érintetlen; O = Ovx.; LE = alacsony ösztrogén; HE = magas ösztrogén; HR = magas risedronate; ^b 0,005 mg/kg risedronate, 2/7 napi beadása egyenértékű 0,015 mg/kg 1/14 napos beadásával;

* p<0,05 vs. O, # p<0,05 vs. I

2B vizsgálat - 5 hetes kezelés a petefészek eltávolítása után egy

- 230 g-os, 10 hetes érintetlen patkányok, kezeié- hét elteltével.

senként 6-6 állat; A kezelés hatása a BMD-re kimetszett proximális

- ösztrogén 0,01 és 0,03 mg/90 nap implantátum; 45 sípcsonton

- didronel 5,0 mg/kg, 2/7 nap;

Csoport³	Állapot	Kezelés	Adag	Kezelési mód	BMD (mg/cm)
I	érinteti.	sóoldat	-	-	192+10*
O	Ovx.	sóoldat	-	-	168+5#
LE	Ovx.	ösztrogén	0,01 mg	90 napos im.	175+12#
HE	Ovx.	ösztrogén	0,03 mg	90 napos im.	192+12*
HD	Ovx.	didronel	5,0 mg/kg	2/7	184+10*#
LE+HD	Ovx.	ösztrogén didronel	0,01 mg 5,0 mg/kg	90 napos im. 2/7	209+19*

³ I = érintetlen; O = Ovx.; LE = alacsony ösztrogén; HE = magas ösztrogén; HR = magas didronel; * p<0,05 vs. O, * p<0,05 vs. I

HU 215 124 Β

3A vizsgálat

- 8 hónapos, érintetlen patkányok, kezelésenként 8-8 állat;

- ösztrogén 0,01 és 0,03 mg/90 nap implantátum;

- risedronate 0,005 mg/kg, 2/7 nap; 5

- 12 hetes kezelés a petefészek eltávolítása után egy hét elteltével.

A kezelés hatása a BMD-re kivágott proximális sípcsonton

Csoport⁴	Állapot	Kezelés	Adag	Kezelési mód	BMD (mg/cm)
I	érinteti.	sóoldat	-	-	225±13*
O	Ovx.	sóoldat	-	-	188±15^#
LE	Ovx.	ösztrogén	0,01 mg	90 napos im.	192±12
HE	Ovx.	ösztrogén	0,03 mg	90 napos im.	207±13
HR^b	Ovx.	risedronate	0,005 mg/kg	2/7	221±8*
LE+HR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,01 mg 0,005 mg/kg	90 napos im. 2/7	230±17*
HE+HR	Ovx.	ösztrogén risedronate	0,03 mg 0,005 mg/kg	90 napos im. 2/7	237±23*

⁴ I = érintetlen; O = Ovx.; LE = alacsony ösztrogén; HE = magas ösztrogén; HR = magas risedronate; ^b 0,005 mg/kg risedronate, 2/7 napi beadása egyenértékű 0,015 mg/kg 1/14 napos beadásával;

* p<0,05 vs. O,^# p<0,05 vs. I

3B vizsgálat

- 8 hónapos, érintetlen patkányok, kezelésenként 8-8 állat;

- ösztrogén 0,01 és 0,03 mg/90 nap implantátum;

- didronel 5,0 mg/kg, 2/7 nap;

- 12 hetes kezelés a petefészek eltávolítása után egy hét elteltével.

A kezelés hatása a BMD-re kivágott proximális sípcsonton

Csoport⁴	Állapot	Kezelés	Adag	Kezelési mód	BMD (mg/cm)
I	érinteti.	sóoldat	-	-	225±13*
O	Oxv.	sóoldat	-	-	188±15*
LE	Oxv.	ösztrogén	0,01 mg	90 napos im.	192±12
HE	Oxv.	ösztrogén	0,03 mg	90 napos im.	207±13
HD	Ovx.	didronel	5,0 mg/kg	2/7	236±9*
LE+HD	Ovx.	ösztrogén didronel	0,01 mg 5,0 mg/kg	90 napos im. 2/7	233±15*
HE+HD	Ovx.	ösztrogén didronel	0,03 mg 5,0 mg/kg	90 napos im. 2/7	238±16*

⁴ I = érintetlen; O = Ovx.; LE = alacsony ösztrogén; HE = magas ösztrogén; HD = magas didronel * p<0,05 vs. O,^# p<0,05 vs. I

A táblázatosán összefoglalt eredményeket grafikusan is ábrázoltuk és kiértékeltük.

Az eredmények azt mutatják, hogy az ösztrogén és risedronate adagtól függően önmagukban is csökkentették a petefészek-eltávolítás hatására kialakuló csontritkulást, de kombinációjuk növelte a védőhatást (1. táblázat); a kis adag ösztrogén és nagy adag risedronate kombinációja megfelelően védett a petefészek-eltávolítás hatására létrejövő csontritkulás ellen, és a kombináció hatékonyabb volt, mint az egyes komponensek önmagukban (2A táblázat); nagy adag didronel nem volt kielégítő hatású, nagy adag ösztrogén megfelelő védőhatást fejtett ki, kis adag ösztrogén és nagy adag didronel megfelelő védőhatást fejtett ki, és a kezelés hatására a csonttömeg nagyobb mértékben nőtt, mint az egyes komponensekkel végzett hatására (2B táblázat); a kis adag ösztrogén és difoszfonát kombinációja nagyobb mértékben növelte a csonttömeget, mint az egyes komponensekkel végzett kezelés összegzett eredményéből várni lehetett. A kombináció előnyösen befolyá55 soha idős patkányoknál is a csontritkulást az egyes komponensek hatásához viszonyítva (3A és 3B táblázatok). Kis adag ösztrogén, azaz a korábbiakban hatástalannak vélt adag difoszfonsavval kombinálva hatásos a petefészek-eltávolítás által kiváltott csontritkulás keze60 lésében.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás csontritkulás kezelésére alkalmas, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy napi adagként (a) legalább 0,1 legkisebb hatásos dózis csontaktív foszfonátot és (b) 0,2-0,8 legkisebb hatásos dózis ösztrogén hormont a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,2-1,0 legkisebb hatásos dózis csontaktív foszfonátot alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ösztrogén hormont 0,5 legkisebb hatásos dózis mennyiségben alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csontaktív foszfonátként difoszfonsavat, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy difoszfonsavként a (6) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke 1-6,

R¹ jelentése hidrogén-, klóratom, amino- vagy hidroxicsoport,

X jelentése iminocsoport, oxigénatom vagy egyes kötés, és

R² jelentése 5-7 szénatomos heterociklusos csoport

1-3 heteroatommal, egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy hidrogénatom - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét alkalmazzuk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy difoszfonsavként az (1-hidroxi-etán)-1,1difoszfonsavat; (diklór-metán)-difoszfonsavat; (3amino-1 -hidroxi-propán)-1,1 -difoszfonsavat; (6amino-1 -hidroxi-hexán)-1,1 -difoszfonsavat; (4-amino1 -hidroxi-bután)-1,1 -difoszfonsavat; [2-(3 -piridil)-1 hidroxi-etán]-1,1 -difoszfonsavat; [2-(N-imidazolil)-1 hidroxi-etán]-1,1 -difoszfonsavat; [3-(N-pirrolidinil)-1 hidroxi-propán]-1,1 -difoszfonsavat; (N-cikloheptilamino)-metán-difoszfonsavat; S- [(p-klór-fenil)-tiojmetán-difoszfonsavat; (6,7-dihidro-1 -pirindil)-metándifoszfonsavat; (6,7-dihidro-2-pirindil)-hidroxi-metándifoszfonsavat vagy [2-(6-pirrolo-l-pirindil)-lhidroxi-etán]-1,1-difoszfonsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójukat vagy észterüket alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy difoszfonsavként az (1-hidroxi-etán)-1,1-difoszfonsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét alkalmazzuk.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy difoszfonsavként a [2-(3-piridil)-l-hidroxi-etán]1,1-difoszfonsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csontaktív foszfonátként egy foszfonoalkilfoszfinsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy foszfonoalkil-foszfinsavként [2-(2-piridil)-1hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsavat; [2-(3piridil)-1 -hidroxi-etán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsavat; [2-(N-imidazolil)-l-hidroxi-etán]-l-foszfono-l-metilfoszfínsavat; [3-(N-pentil-N-metil-amino)-l-hidroxipropán] 1 -foszfono-1 -metil-foszfinsavat; (4-amino-1 hidroxi-bután)-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsavat; [3-(Npirrolidinil)-1 -hidroxi-propán]-1 -foszfono-1 -metil-foszfinsavat; (N-cikloheptil-amino)-metán-foszfonometilfoszfinsavat; S- [(p-klór-fenil)-tio]-metán-foszfonometilfoszfinsavat; (6,7-dihidro-1 -pirindil)-metán-foszfonometil-foszfinsavat; (6,7-dihidro-2-pirindil)-hidroxi-metán-foszfonometil-foszfinsavat; [2-(6-pirrolo-1 -pirindil)1 -hidroxi-etán] -1 -foszfono-1 -metil-foszfinsavat alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ösztrogén hormonként konjugált ösztrogént alkalmazunk.