JPH10505090A - 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は：（ａ）少くとも約６月間にわたり安全有効量の骨活性ホスホネートを被治療体に投与する；（ｂ）約３〜約１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に投与するステップからなる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 発明の背景 本発明は、ヒト及び他の動物で骨質量を増加させる方法、即ち骨粗鬆症及び関 連骨代謝障害の治療方法に関する。特に、本発明は骨活性ホスホネート及び副甲 状腺ホルモンの投与によるこのような治療方法に関する。 最も一般的な代謝性骨障害は骨粗鬆症である。骨粗鬆症は骨量の減少又は骨格 組織の萎縮として通常定義できる。一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨 粗鬆症がある。“二次骨粗鬆症”は同一とみなしうる疾患プロセス又は物質の結 果である。しかしながら、全骨粗鬆症ケースの約９０％は“一次骨粗鬆症”であ る。このような一次骨粗鬆症としては閉経後骨粗鬆症、年齢関連骨粗鬆症（７０ 〜８０代における個人の大部分にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる 特発性骨粗鬆症がある。 一部の骨粗鬆症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど 十分大きい。骨折は、例えば閉経後骨粗鬆症にかかった女性の股関節部及び脊椎 でしばしば生じる。脊柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。 骨粗鬆症患者における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡 を伴うと考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度 を維持する。この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細 胞の組織群により、骨の表面で別々な部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に “破骨細胞”、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルに おいて、骨は破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で吸収され、吸収腔 を形成する。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。 通常成人の場合で、改造サイクルは骨吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずか な欠損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連骨喪失が生じる。 しかしながら、多くの人々、特に閉経後骨粗鬆症患者において、活性化されたＢ ＭＵの数に増加がある。この増加活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を 生じる。 その病因は十分に理解されていないが、骨粗鬆症に関連すると考えられる多数 のリスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体 的不活動及びエストロゲン欠乏がある。 多くの組成物及び方法が骨粗鬆症の“治療”に関する医学文献で記載されてい る。これら組成物及び方法の多くは、骨の喪失を遅くするか、又は骨質量の正味 増加を生じさせようとしている。例えば、R.C.Haynes,Jr.ら,"Agents affecting Calcification",The Pharmacological Basis of Therapeutics,7th Edition(A. G.Gilman,L.S.Goodmanら,Editors,1985)；G.D.Whedonら,"An Analysis of Curre nt Concepts and Research Interest in Osteoporosis",Current Advances in S keletogenesis(A.Ornoyら,Editors,1985)；W.A.Peckら,Physician's Resource M anual on Osteoporosis(1987),National Osteoporosis Foundation発行参照。 文献で示された骨粗鬆症に関する治療の中には、ビスホスホネート又は他の骨 活性ホスホネートの投与がある。例えば、Stormら,"Effect of Intermittent Cy clical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Wo men with Post-Menopausal Osteoporosis",322,New England Journal of Medici ne,1265(1990)；Watts ら,"Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of P ost-Menopausal Osteoporosis",323,New England Journal of Medicine,73(1990 )参照。様々なビスホスホネートを用いるこのような治療は、１９８８年８月２ 日付で発行されたFlora らの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月 １４日付で発行されたAndersonらの米国特許第４，８１２，３０ ４号；１９８９年３月１４日付で発行されたUchtman の米国特許第４，８１２， ３１１号；１９８９年４月１８日付で発行されたFlora の米国特許第４，８２２ ，６０９号明細書で記載されている。異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う骨粗 鬆症及び他の障害の治療に関するこのようなホスホネートの使用は、１９７２年 ８月８日付で発行されたFrancis の米国特許第３，６８３，０８０号；１９８０ 年１０月２８日付で発行されたFrancis の米国特許第４，３３０，５３７号；１ ９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号； １９８９年１月１１日付で公開されたEbetino の欧州特許公開第２９８，５５３ 号明細書；Francis ら,"Chemical,Biochemical and Medicinal Properties of t he Diphosphonates",The Role of Phosphonates in Living Systems,Chapter 4( 1983)でも記載されている。 エストロゲンの投与も閉経後の女性で骨粗鬆症を防止する手段として用いられ る。この療法は典型的には約０．６２５〜約１．２５ｍｇの抱合エストロゲン又 は相当量の他のエストロゲンホルモンの連日投与からなる。エストロゲンは骨粗 鬆症を治療する（即ち、骨粗鬆症患者で骨を実際に構築する）ために用いてもよ いが、これは十分に確立されていない。例えば、Barzel,"Estrogens in the Pre vention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis: a Review",85,Amer ican Journal of Medicine,847(1988)；Barzel,"Estrogen Therapy for Osteopo rosis: Is it Effective ?",Hospital Practice,95(1990)；Ettingerら,"Post-M enopausal Bone Loss is Prevented by Treatment with Low-Dosage Estrogen w ith Calcium",106,Annals in Internal Medicine,40(1987)；Lindsay ら,"The M inimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss",63,Obstetrics and Gynecology,759(1984)；"Estrogen",Drug Informati on,1765(1990)；１９９２年９月３日付で公開されたMcOsker の国際特許公開第 ９２ １４４７４号明細書参照。更に、エストロゲン の使用は子宮出血のようなある副作用に関連している。Rudy,"Hormone Replacem ent Therapy - How to Select the Best Preparation and Regimen",88,Postgra duate Medicine 157(1990)参照。 副甲状腺ホルモンも骨粗鬆症の治療剤として示唆されている。副甲状腺ホルモ ンを用いる治療は下記参考文献で開示されている：Heftiら"Increase of Whole- Body Calcium and Skeletal Mass in Normal and Osteoporotic Adult Rats Tre ated with Parathyroid Hormone",62 Clin.Sci.389-396(1982)；Hockら，"Resor ption Is Not Essential for the Stimulation of Bone Growth by hPTH-(1-34) in Rats In Vivo",4(3)Jnl.of Bone and Mineral Res.449- 458(1989)；１９９ １年５月８日付で公開されたForssmanのドイツ特許公開ＤＥ第３９ ３５７３８ 号；１９８７年１０月６日付で発行されたNeerらの米国特許第４，６９８，３２ ８号；１９８９年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許第４，８３３，１ ２５号；１９９２年６月２日付で発行されたAdams らの米国特許第５，１１８， ６６７号；１９９３年６月２４日付で公開されたGeddes及びBoyce の国際特許公 開第９３ １１７８６号；１９８９年４月１８日付で発行されたFlora の米国特 許第４，８２２，６０９号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの 米国特許第４，８１２，３０４号；１９８４年５月２４日付で公開されたHesch のドイツ特許公開ＤＥ第３２ ４３ ３５８号；Hesch ら"Results of a Stimul ating Therapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with(1-38hPTH and D iphosphonate EHDP",66(19)Klin.Wschr.976-984(Oct 1988)；１９８４年５月２ ４日付で公開されたHesch のドイツ特許公開ＤＥ第３２ ４３ ３５８号；Dell ing ら,"Morphologic Study of Pelvic Crest Spongiosa in Patients with Ost eoporosis during ADFR Therapy with Parathyroid Hormone and Diphosphonate s",128(1)Z.Orthop.1-5(1990)（以下“Dellingら”）；Delmasら,"The In Vivo Anabolic Effect of hPTH-(1-34)Is Blunted When Bone Resorption Is Blocked By A Bisphosphonate",6(1)J.Bone Mineral Res.S 136(#214)(Aug.1991)。 本発明者は、骨活性ホスホネートの投与後における副甲状腺ホルモンの投与が 当業界で認識されていない効果を発揮することを、意外にも発見した。したがっ て、本発明の方法は、当業界で知られている方法と比較して改善された効力及び 低い副作用を有した、骨粗鬆症を予防及び治療する有効な方法を提供する。 発明の要旨 本発明は： （ａ）約６月間以上にわたり安全有効量の骨活性ホスホネートを被治療体に投 与する； （ｂ）約３〜約１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に 投与する； ステップからなる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治療方法を 提供する。 発明の説明 本発明の方法はヒト又は他の動物被治療体への骨活性ホスホネート及び副甲状 腺ホルモン化合物の投与からなる。したがって、これらの方法で用いられる具体 的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。本発明で用いられるこの ような“薬学上許容される”成分とは、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の 有害な副作用（例えば毒性、刺激及びアレルギー反応）なしにヒト及び／又は動 物での使用に適した成分である。 骨活性ホスホネート 本発明の方法では１種以上の骨活性ホスホネートを投与する。本発明で言及さ れる“骨活性ホスホネート”には、１種以上の下記一般式の化合物： とその薬学上許容される塩及びエステルがあり、上記式中Ａ、Ｂ及びＲは後で定 義されるとおりである。 式（１）において“Ｒ”はヒドロキシ（ビスホスホネートの場合）、水素又は アルキル（ホスホノアルキルホスフィネートの場合）である。ホスホノアルキル ホスフィネートにおいて、Ｒは好ましくは非置換アルキル、特に低級アルキルで ある。Ｒが置換アルキルである場合、好ましい置換基にはハロゲン、非置換又は 置換フェニル、非置換又は置換ピリジニル、非置換アミノ、１又は２つの低級ア ルキル基で置換されたアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシがある。更に好ま しい置換基はフルオロ、フェニル、非置換アミノ及びヒドロキシである；フルオ ロ（特にトリフルオロメチルとして存在する場合）及びフェニルが最も好ましい 。 ホスホノアルキルホスフィネートにおいて特に好ましいＲ部分は、非置換低級 アルキル基、特に非置換直鎖飽和低級アルキル基である。好ましいＲ部分はメチ ル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec-ブチ ル、tert‐ブチル及びｎ‐ヘキシルである。更に好ましくは、Ｒはメチル、エチ ル、ｎ‐プロピル又はｎ‐ブチルである。最も好ましくは、Ｒはメチルである。 式（１）において、“Ａ”は水素；ハロゲン；ニトロ；アルキル；ヘテロ環； アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ、又は置換基のカルボン酸から誘導さ れたそのアミド；１つの置換基で置換されたアミノ、又は置換基のカルボン酸か ら誘導されたそのアミド；１つのアルキル基及び１つの置換基で独立して置換さ れたアミノ；ヒドロキシ、又は置換基のカルボン酸から誘導されたそのエステル ；置換基を有するエーテル；チオール、又は置換基のカルボン酸から誘導された そのチオールエステル；置換基を有するチオエーテル、又はそのスルホキシド及 びスルホン誘導体；‐ＳＯ_３Ｈ、その薬学上許容される塩、置換基のアルコール から誘導されたそのエステル、その非置換アミド、又は１もしくは２つのアルキ ル基で置換されたそのアミド；‐ＣＯ_２Ｈ、その薬学上許容される塩、置換基の アルコールから誘導されたそのエステル、その非置換アミド、又は１もしくは２ つのアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；置換基を有するケトン； 非置換又は１もしくは２つのアルキル基で置換されたカルバメート；約１〜約１ ００のアミノ酸部分を有するペプチドである；あるいはＡ及びＢ部分は共有結合 して窒素、イオウ、リン及び酸素からなる群より選択される０〜３つのヘテロ原 子を含めて３〜７つの原子を有する環を形成しており、その環は非置換であるか 又はＡの上記置換基の１以上で置換されている；あるいはＡ及びＢ部分は二重結 合によりgem-炭素（前記構造（１）で示された炭素）に結合された非置換又は置 換アルキル部分で置き換えられている。 好ましくは、Ａは下記部分の１つである。 （１）水素 （２）ハロゲン（好ましくはフルオロ又はクロロ、更に好ましくはフルオロ） （３）下記一般構造を有する置換又は非置換アルキル： 上記式中： （ａ）ｎは１〜１０、好ましくは１〜５、更に好ましくは１又は２、更に好ま しくは１の整数である； （ｂ）各Ｒ^１は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、非置換アミノ又は低 級アルキル基のカルボン酸から誘導されたそのアミド、１つの低級アルキル基で 置換されたアミノ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されたそのアミド、 ２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ、ヒドロキシ又は低級アルキ ル基のカルボン酸から誘導されたそのエステル、‐ＣＯ_２Ｈ、その薬学上許容さ れる塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されたそのエステル、その非置換 アミド又は１もしくは２つの低級アルキル基で置換されたそのアミド、低級アル キル基を有するエーテル、‐ＰＯ_３Ｈ_２又はその薬学上許容される塩、及びニト ロであるか、あるいは同一炭素原子上における２つのＲ^１は＝Ｏ又は＝ＮＲ（Ｒ^９ は低級アルキルであるか、又は＝ＮＲ^９部分と同一の炭素原子に結合されたも う１つの窒素原子が存在する場合には水素であってもよい）であるか、あるいは 隣接炭素原子上における２つのＲ^１は炭素原子間の付加結合で置き換えられても よい；あるいは（前記構造（２）の右側から）一番目の炭素原子上におけるＲ^１ とＢ（前記構造（１）参照）は付加結合で置き換えられてもよい；及び （ｃ）Ｙはハロゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール ；非置換アミノ、及びアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基のカ ルボン酸から誘導されたそのアミド；１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又は ヘテロアリール基で置換されたアミノ、及びアルキル基のカルボン酸から誘導さ れたそのアミド；１つのアルキル基と１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又は ヘテロアリール基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ、及びアルキル、ヘ テロ環、アリール又はヘテロアリール基のカルボン酸から誘導されたそのエステ ル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基を有するエーテル；チ オー ル、及びアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基のカルボン酸から 誘導されたそのチオールエステル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロア リール基を有するチオエーテルとそのスルホキシド及びスルホン誘導体；‐ＳＯ_３ Ｈ、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導されたそのエ ステル、その非置換アミド、及び１又は２つのアルキル基で置換されたそのアミ ド；‐ＣＯ_２Ｈ、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導さ れたそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２つのアルキル基で置換され たそのアミド；ＰＯ_３Ｈ_２、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコール から誘導されたそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２つのアルキル基 で置換されたそのアミド；‐（Ｒ^８）ＰＯ_２Ｈ（Ｒ^８は水素又は非置換低級アル キルである）、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導され たそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２つのアルキル基で置換された そのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；非置換又は１もしくは２ つのアルキル基で置換されたカルバメート；あるいはペプチジルである。ビスホ スホネートの場合、Ｙは好ましくはヘテロ環（好ましくは、１又は２の窒素原子 を有する５〜７員ヘテロ環）、アミノ及び置換アミノである。特に好ましいＹ部 分には、ピリジル、アミノ、及び１又は２つの低級アルキル基で置換されたアミ ノがある。好ましくは、ホスホノアルキルホスフィネートの場合、Ｙはハロゲン （好ましくはフルオロ）；トリフルオロメチル；低級アルキル基を有するエーテ ル；非置換アミノ、低級アルキル基のカルボン酸から誘導されたそのアミド、１ つの低級アルキル基で置換されたアミノ、及び低級アルキル基のカルボン酸から 誘導されたそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；あ るいは１〜約６のアミノ酸部分を有するペプチジルである。 （４）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有するシクロアル キル （５）環内に５又は６つの原子、更に好ましくは環内に１又は２つの窒素原子、 更に好ましくは環内に１つの窒素原子を有するヘテロ環。特に好ましいヘテロ環 は非置換又は置換ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル である。 （６）非置換及び置換フェニル及びナフチル （７）１又は２のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）を有する非置換及び置換５ 及び６員環ヘテロアリール、好ましくはピリジニル （８）下記一般構造を有するアミン含有部分： 上記式中 （ａ）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ま しくは０の整数である； （ｂ）Ｒ^１及びＹは前記のとおりである；及び （ｃ）Ｒ^２は水素、低級アルキル又は低級アルキルのカルボン酸から誘導され たアシルである （９）下記一般構造を有する含酸素部分： 上記式中 （ａ）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ま しくは０の整数である；及び （ｂ）Ｒ^１及びＹは前記のとおりである （１０）下記一般構造を有する含イオウ部分： 上記式中 （ａ）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ま しくは０の整数である；及び （ｂ）Ｒ^１及びＹは前記のとおりである。 式（１）において、“Ｂ”は水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル； 環内に３〜７つの原子を有する非置換又は置換シクロアルキル；環内に３〜７つ の原子を有する非置換又は置換ヘテロ環；非置換又は置換フェニル；ヒドロキシ 、又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されたそのエステル；チオール；非 置換アミノ、又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されたそのアミド；１つ の低級アルキル基で置換されたアミノ、又は低級アルキル基のカルボン酸から誘 導されたそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；‐Ｃ Ｏ_２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導された そのエステル、その非置換アミド又は１もしくは２つの低級アルキル基で置換さ れたそのアミドである。 これら化合物の化学安定性を維持するために、Ａ及びＢ部分は好ましくは双方 ともホスホネート部分（即ち、リン原子で二重に置換された炭素原子）に結合さ れたヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウ）又はヘテロ原子とハロゲンを有するこ とはない。このため、Ａ部分がリン置換メチレン炭素に結合された酸素、イオウ 、窒素又はハロゲン原子を有する場合、Ｂは水素、非置換又は置換低級アルキル 、シクロアルキル、ヘテロ環（ヘテロ環の炭素原子はgem-炭素原子に結合されて いる）又はフェニル、‐ＣＯＯＨ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基の アルコールから誘導されたそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２つの 低級アルキル基で置換されたそのアミドから選択される。 好ましくは、Ｂは水素、ハロゲン、非置換又は置換低級アルキル、非置換又は 置換フェニル、非置換又は置換ベンジル、ヒドロキシ又は低級アルキル基のカル ボン酸から誘導されたそのエステル、チオール、非置換アミノ又は低級アルキル 基のカルボン酸から誘導されたそのアミド、１つの低級アルキル基で置換された アミノ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されたそのアミド、２つの低級 アルキル基で独立して置換されたアミノ、‐ＣＯＯＨ、その薬学上許容される塩 、低級アルキル基のアルコールから誘導されたそのエステル、その非置換アミド 又は１もしくは２つの低級アルキル基で置換されたそのアミドである。 更に好ましくは、Ｂは水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、チオール 、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ、‐ＣＯ ＯＨ又はその薬学上許容される塩、‐ＣＯＯＣＨ_２あるいは‐ＣＯＮＨである。 更に好ましくは、Ｂは水素、メチル、クロロ、アミノ又はヒドロキシ、更に好ま しくは水素、ヒドロキシ、アミノ又はチオール、更に好ましくはヒドロキシであ る。特に好ましい骨活性ホスホネートには、Ａが前記グループ（３）又は（８） の部分で、Ｂがヒドロキシである場合がある。 本発明で有用な特に好ましいビスホスホネートは下記式の化合物： 〔上記式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜３、更に好ましくは１）の整数である ；Ｒ^１は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ ）である；Ｘは‐ＮＨ‐、四級アミン、酸素、イオウ又は単結合（好ましくは‐ ＮＨ‐又は単結合）である；Ｒ^２は置換又は非置換５〜７員炭素環（好ましくは ６〜７員、更に好ましくはベンジル又はシクロヘプチル）、１〜３つのヘテロ原 子を有する置換又は非置換５〜７員ヘテロ環（好ましくは１又は２の窒素原子を 有する６員ヘテロ環であり、環窒素は四級化されていてもよい）、‐ＮＨ_２、１ つのアルキル又は２つのアルキル（好ましくはＣ_１‐Ｃ_５）基で置換されて各々 二級又は三級アミンを形成しているアミノ、四級アミノあるいは水素である；Ｒ^２ が置換５〜７員炭素環又はヘテロ環であるならば、置換基は１〜約６つの炭素 原子を有する置換及び非置換、飽和及び不飽和アルキル、置換及び非置換アリー ル、置換及び非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ 、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレート及びそれらの組合せ からなる群より選択される１以上の置換基である（水素が好ましい）；各Ｒ^３は 独立して水素、又は１〜約４つの炭素原子を有する置換又は非置換アルキル（飽 和又は不飽和）である〕とそれらの薬学上許容される塩及びエステルである。 本明細書で用いられる“薬学上許容される塩及びエステル”という用語は、そ れらが誘導される酸形と同様の一般的薬理性質を有してかつ薬学上許容される、 骨活性ホスホネートの加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される 塩には、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類 金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えばスズ及びイ ンジウム）とアンモニウム及び低分子量置換アンモニウム（例えばモノ、ジ及び トリエタノールアミン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及び アンモニウム塩である。薬学上許容されるエステルには、非置換及び置換アルキ ル、アリール及びホスホリルエステルがある。薬学上許容されるエステルの非制 限例には、例えばイソプロピル、tert‐ブチル、２‐クロロエチル、２，２，２ ‐トリクロロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、ｐ‐トルエンスルホニ ルエチル、グリシル、サルコシル、ベンジル、フェニル、１，２‐ヘキサノイル グリセリル、ｐ‐ニトロフェニル、２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソレン‐ ４‐メチル、イソペンテニル、ｏ‐カルボメトキシフェニル、ピラロイルオキシ メチルサリチリル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメチル、アシ ルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ドデ シル、オクタデシル及びイソプロピルオキシメチルがある。 式（１）〜（６）の化合物で有用な置換基に関する具体例及び定義は、１９８ ９年１月１１日付で公開されたEbetino の欧州特許公開第２９８，５５３号明細 書で記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。その出願では、本 発明の方法で有用なホスホノアルキルホスフィネート（Ｒは水素又はアルキルで ある）及びこのような化合物の製造方法についても記載している。ホスホノアル キルホスフィネートの製造方法は、１９８９年１月１１日付で公開されたEbetin o の欧州特許公開第２９８，５５５号明細書でも記載されている（参考のため本 明細書に組み込まれる）。 本発明の方法で有用なビスホスホネート（Ｒはヒドロキシである）及びこのよ うな化合物の製造方法は、すべて参考のため本明細書に組み込まれる下記特許文 献で記載されている：１９７１年１月５日付で発行されたFrancis の米国特許第 ３，５５３，３１４号；１９７２年８月８日付で発行されたFrancis の米国特許 第３，６８３，０８０号；１９７４年１１月５日付で発行されたWollmannらの米 国特許第３，８４６，４２０号；１９７５年８月１２日付で発行されたSchindle r らの米国特許第３，８９９，４９６号；１９７６年３月２日付で発行されたPl ogerらの米国特許第３，９４１，７７２号；１９７６年５月１８日付で発行され たPlogerらの米国特許第３，９５７，１６０号；１９７６年６月８日付で発行さ れたSchmidt-Dunkerの米国特許第３，９６２，４３２号；１９７６年９月７日付 で発行されたWollmannらの米国特許第３，９７９，３８５号；１９７６年１０月 ２６日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９８８，４４３号；１９７７年 １０月１８日付で発行されたBlumらの米国特許第４，０５４，５９８号；１９７ ８年９月１２日付で発行されたFleisch らの米国特許第４，１１３，８６１号； １９７８年９月２６日付で発行されたPlogerの米国特許第４，１１７，０９０号 ；１９７９年１月１６日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第４，１３４ ，９６９号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６ ７，１０８号；１９８１年１２月８日付で発行されたJaryらの米国特許第４，３ ０４，７３４号；１９８２年５月１８日付で発行されたFrancis の米国特許第４ ，３３０，５３７号；１９８３年１０月４日付で発行されたBlumらの米国特許第 ４，４０７，７６１号；１９８４年９月４日付で発行されたAndrews の米国特許 第４，４６９，６８６号；１９８６年３月２５日付で発行されたRosiniの米国特 許第４，５７８，３７６号；１９８６年８月２６日付で発行されたBlumらの米国 特許第４，６０８，３６８号；１９８６年１１月４日付で発行されたRosiniらの 米国特許第４，６２１，０７７号；１９８７年８月１８日付で発行されたBosies らの米国特許第４，６８７，７６７号；１９８７年１０月１８日付で発行された Benedictらの米国特許第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で発行 されたStahl らの米国特許第４，７１１，８８０号；１９８８年１月１２日付で 発行された Bosiesらの米国特許第４，７１９，２０３号；１９９０年５月２２日付で発行さ れたGallらの米国特許第４，９２７，８１４号；１９９１年２月５日付で発行さ れたIsomura らの米国特許第４，９９０，５０３号；１９７２年８月１７日付で 公開されたWorms のドイツ特許公開第２，１０４，４７６号；１９７５年４月３ 日付で公開されたPloeger らのドイツ特許公開第２，３４３，１４７号；１９７ ５年６月２６日付で公開されたWorms らのドイツ特許公開第２，３６０，７９８ 号；１９７６年１０月７日付で公開されたSchmidt-Dunkerのドイツ特許公開第２ ，５１３，９６６号；１９７７年３月２４日付で公開されたEimersらのドイツ特 許公開第２，５４１，９８１号；１９８５年４月４日付で公開されたBlumのドイ ツ特許公開第３，３３４，２１１号；１９７８年５月２９日付で公開されたSuzu kiらの日本特許公開第７８／５９，６７４号；１９７９年１０月２２日付で公開 されたSuzukiらの日本特許公開第７９／１３５，７２４号；１９８０年７月２５ 日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第８０／９８１９３号；１９８３年９ 月１４日付で公開されたBlumらの欧州特許公開第８８，３５９号；１９８４年２ 月１５日付で公開されたBreliereらの欧州特許公開第１００，７１８号；１９８ ６年７月２日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第１８６，４０５号；１ ９８６年１０月１５日付で公開されたBosiesらの欧州特許公開第１９７，４７８ 号；１９８７年７月２９日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第２３０， ０６８号；１９８８年７月６日付で公開されたEbetino らの欧州特許公開第２７ ３，５１４号；１９８８年７月１３日付で公開されたEbetino らの欧州特許公開 第２７４，１５８号；１９８８年９月１４日付で公開されたSakamotoらの欧州特 許公開第２８２，３０９号；１９８８年９月１４日付で公開されたIsomura らの 欧州特許公開第２８２，３２０号；１９８７年６月１８日付で公開されたBinder upらのＰＣＴ特許公開第８７／０３５９８号；１９８８年１月２８日付で公開さ れたGallらのＰＣＴ特許公開第８８／００５９０号明細書。 本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネートとしては、Ｎ‐〔２′‐（ ３′‐メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ‐〔 ２′‐（５′‐メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸 ；Ｎ‐〔２′‐（３′‐メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチ ルホスフィン酸；Ｎ‐〔２′‐（５′‐メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタ ンホスホノメチルホスフィン酸；２‐（２′‐ピリジニル）エタン‐１‐ホスホ ノ‐１‐メチルホスフィン酸；２‐（２′‐ピペリジニル）エタン‐１‐ホスホ ノ‐１‐メチルホスフィン酸；２‐（ｐ‐アミノフェニル）‐１‐ヒドロキシエ タン‐１‐ホスホノ‐１‐メチルホスフィン酸；２‐（ｍ‐アミノフェニル）‐ １‐ヒドロキシエタン‐１‐ホスホノ‐１‐メチルホスフィン酸；Ｎ‐〔１‐（ ５‐アミノ‐２‐メチル‐１‐オキソ）ペンチル〕アミノメタンホスホノメチル ホスフィン酸；Ｎ‐〔２′‐（３‐′メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタン ホスホノブチルホスフィン酸；Ｓ‐（２′‐ピリジニル）チオメタンホスホノメ チルホスフィン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１‐ホスホ ノ‐１‐メチルホスフィン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐ １‐ホスホノ‐１‐メチルホスフィン酸；２‐（Ｎ‐イミダゾイル）‐１‐ヒド ロキシエタン‐１‐ホスホノ‐１‐メチルホスフィン酸；３‐（Ｎ‐ペンチル‐ Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１‐ホスホノ‐１‐メチルホス フィン酸；４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１‐ホスホノ‐１‐メチルホス フィン酸；３‐（Ｎ‐ピロリジノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１‐ホスホノ‐ １‐メチルホスフィン酸；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタンホスホノメチルホス フィン酸；Ｓ‐（ｐ‐クロロフェニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸 ；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）メタンホスホノメチルホスフィン酸；（７ ‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸； （６‐ジヒドロ‐２‐ピリンジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフ ィン酸；２‐（６‐ピロロピリンジン）‐１‐ヒドロキシエタン‐１‐ホスホノ ‐１‐メチルホスフィン酸；１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸； １‐ヒドロキシペンタン‐１，１‐ビスホスホン酸；メタンビスホスホン酸；ジ クロロメタンビスホスホン酸；ヒドロキシメタンビスホスホン酸；１‐アミノエ タン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐アミノエタン‐１，１‐ビスホスホン酸； ３‐アミノプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐アミノプロパン‐１‐ヒド ロキシ‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐（ジメチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプ ロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；３，３‐ジメチル‐３‐アミノ‐１‐ヒドロ キシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；フェニルアミノメタンビスホスホン酸 ；Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル ）アミノメタンビスホスホン酸；４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ ビスホスホン酸；５‐アミノ‐１‐ヒドロキシペンタン‐１，１‐ビスホスホン 酸；６‐アミノ‐１‐ヒドロキシヘキサン‐１，１‐ビスホスホン酸；インダン ‐２，２‐ビスホスホン酸；ヘキサヒドロインダン‐２，２‐ビスホスホン酸； ２‐メチルシクロブタン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐クロロシクロペンタン ‐１，１‐ビスホスホン酸；シクロヘキサン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（ ２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；Ｎ‐〔２‐ （５‐アミノ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐〔２‐（５‐クロ ロ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐〔２‐（３‐ピコリル）〕ア ミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐〔２‐（４‐ピコリル）〕アミノメタンビスホ スホン酸；Ｎ‐〔２‐（５‐ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐〔 ２‐（６‐ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐〔２‐（３，４‐ル チジン）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）アミノメタン ビスホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ビスホス ホン酸；２‐（２‐ピリジル）エタン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（３‐ピ リジ ル）エタン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）エタン‐１，１‐ ビスホスホン酸；２‐〔２‐（３‐ピコリル）〕オキサエタン‐１，１‐ビスホ スホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホ ン酸；２‐（Ｎ‐イミダゾイル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホ ン酸；３‐（Ｎ‐ペンチル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１ ，１‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ピロリジノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１ ，１‐ビスホスホン酸；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ‐ （ｐ‐クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリ ンジン）メタンビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）ヒドロキシ メタンビスホスホン酸；（６‐ジヒドロ‐２‐ピリンジン）ヒドロキシメタンビ スホスホン酸；２‐（６‐ピロロピリジン）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ ビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルがある。 本発明の方法で有用な特に好ましい骨活性ホスホネートとしては、１‐ヒドロ キシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；ジクロロメタンビスホスホン酸；３‐ア ミノ‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；６‐アミノ‐１‐ヒ ドロキシヘキサン‐１，１‐ビスホスホン酸；４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブタ ン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐ １，１‐ビスホスホン酸；２‐（Ｎ‐イミダゾイル）‐１‐ヒドロキシエタン‐ １，１‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ペンチル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒド ロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ピロリジノ）‐１‐ヒド ロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタンビ スホスホン酸；Ｓ‐（ｐ‐クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；（７‐ ジヒドロ‐１‐ピリンジン）メタンビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリ ンジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；（６‐ジヒドロ‐２‐ピリンジン） ヒドロキシメタンビスホスホン酸；２‐（６‐ピロロピリジン）‐１‐ヒドロキ シエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステル がある。 副甲状腺ホルモン 本発明の方法では副甲状腺ホルモンの投与も含む。本明細書で言及される“副 甲状腺ホルモン”とは、天然ヒト副甲状腺ホルモン、その合成アナログ、組換え ＤＮＡ技術により製造された副甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホルモン断片と、副 甲状腺ホルモン断片及び副甲状腺ホルモン断片アナログに関する。本発明の方法 で有用な副甲状腺ホルモンには、例えばｈＰＴＨ（１‐３８）、ｈＰＴＨ（１‐ ３４）、ｈＰＴＨ（１‐３７）、ｈＰＴＨ（２‐３４）及びｈＰＴＨ（２‐３８ ）がある。利用できる副甲状腺ホルモンのタイプ及び副甲状腺ホルモンの製造方 法の詳細な記載は下記参考文献で開示されており、すべて参考のため本明細書に 組み込まれる：１９７８年８月８日付で発行されたColescott らの米国特許第４ ，１０５，６０２号；１９８７年１０月６日付で発行されたNeerらの米国特許第 ４，６９８，３２８号；１９８７年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許 第４，８３３，１２５号；１９８４年５月２４日付で公開されたHesch のＤＥ第 ３２４３ ３５８号；１９９１年５月８日付で公開されたForssmann らのＤＥ第 ３９３５ ７３８号明細書。 治療方法 本発明は： （ａ）約６月間以上にわたり安全有効量の骨活性ホスホネートを被治療体に投 与する； （ｂ）約３〜約１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に 投与する； ステップからなる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治療方法を 提供する。 好ましくは、ステップ（ａ）において、上記骨活性ホスホネートは約８月間以上 にわたり投与される。しかも好ましくは、ステップ（ｂ）において、上記副甲状 腺ホルモンは約４〜約８月間、更に好ましくは約６月間にわたり投与される。好 ましくは、ステップ（ａ）及び（ｂ）は１〜５回繰り返される（即ち、全体の方 法は連続で２〜６回の各ステップの実施からなる）。本発明の好ましい方法にお いて、骨活性ホスホネートはステップ（ｂ）の治療期間中にわたり投与される； 即ち上記ホスホネートは副甲状腺ホルモンと同時に投与される。 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンは“安全有効量”で投与され、本明 細書で言及されているように、それは本発明の方法で用いられるとき妥当な利益 ／危険比で釣り合って過度の有害副作用（例えば毒性、刺激又はアレルギー反応 ）なしに望ましい治療応答を生じる上で十分な物質の量である。具体的な“安全 有効量”は、治療される具体的症状、患者の身体条件、治療期間、（もしあれば ）併用療法の性質及び用いられる具体的処方のようなファクターに応じて明らか に変わる。 本発明の方法に際して投与される具体的な骨活性ホスホネートの具体量及び投 薬法は、その化合物の効力と他のファクターの関数である。好ましくは、ホスホ ネートは健全な医学的実務に従い骨粗鬆症を治療する上で有用な、当業界で認識 された量及び方法で投与される。 骨活性ホスホネートの効力は、骨吸収を有意に阻害する上でそれだけで有効な 化合物の最少用量である“ＬＥＤ”、即ち“最少有効用量”という用語で表示で きる。好ましくは、本発明の方法において、抗吸収化合物は少くとも約０．８Ｌ ＥＤ、更に好ましくは約０．８〜約５ＬＥＤ、更に好ましくは約０．８〜約３Ｌ ＥＤの化合物のレベルで投与される。 所定骨活性ホスホネートの具体的ＬＥＤは、その化学組成及び投与方法（即ち 、経口又は非経口）に応じて変わる。ＬＥＤが低くなるほど、化合物の効力はよ り 強くなる。通常、治療期間として少ない日数にわたり高効力ホスホネートを低用 量で投与することが望ましい。同様に、ＬＥＤが高くなるほど、化合物の効力は より弱くなる。したがって、一般的に、治療期間として多い日数にわたり低効力 ホスホネートを高用量で投与することが望ましい。 特に、骨活性ホスホネートのＬＥＤはいくつかの業界認識インビボモデルのい ずれかを用いて決定できる。１つのこのようなモデルは副甲状腺切除（“ＴＰＴ Ｘ”）ラットモデルである。このモデルにおいて、化合物は副甲状腺が切除され たラットにおいて副甲状腺ホルモンの投与に起因する血清カルシウムレベルの増 加を阻害するそれらの能力を測定することにより、インビボ骨吸収阻害効力に関 して評価される。このモデルはRussellら,6,Calcified Tissue Research,183(19 70)；Muhlbauerら,5,Mineral Electrolite Metabolism,296(1981)；１９８８年 ８月２日付で発行されたFlora らの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９ 年１月１１日付で公開されたEbetino の欧州特許公開第２９８，５５３号明細書 で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。 もう１つのモデルは、若いラットの骨成長に関して骨活性ホスホネートの効果 を測定する“Schenkモデル”である。このモデルはSchenkら,11,Calcif.Tissue Res.196(1973)；Shinodaら,35,Calcif.Tissue Int.87(1983)；１９８８年８月２ 日付で発行されたFlora らの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月 １１日付で公開されたEbetino の欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載 され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。 もう１つのモデルは、卵巣切除で誘導された雌性ラットで骨の喪失を防止する 骨活性ホスホネートの能力を測定する“卵巣切除”又は“ＯＶＸ”ラットモデル である。このモデルは、参考のため本明細書に組み込まれる Wronskiら,125,End ocrinology,810(1989)で記載されている。 骨活性ホスホネートのＬＥＤは“mgＰ/kg”で表すと便利であり、本明細書で 言 及されているように、これは被治療体のｋｇ重量当たりにおける化合物中のリン ｍｇとして表示される化合物の量である。骨活性ホスホネートは分子量が様々で あるため、mgＰ/kgで投与量を表示することにより様々な効力の化合物間で比較 を行える。本発明の方法に従い患者に投与されるmgＰ/kgを決めるために、下記 変換式が用いられる： 例えば、２‐（３‐ピリジニル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホ ネートは３５０の分子量を有する。２つのリン原子は６２の分子量を有する。こ のため、患者が０．０１mg/kgの化合物で投薬されると、約０．００２mgＰ/kgが 投与されたことになる。 本発明で有用な好ましい骨活性ホスホネートの非経口投薬用のＬＥＤは、１‐ ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸の場合１．０mgＰ/kg；ジクロロメ タンビスホスホン酸の場合０．５mgＰ/kg；３‐アミノ‐１‐ヒドロキシプロパ ン‐１，１‐ビスホスホン酸の場合０．０３mgＰ/kg；４‐アミノ‐１‐ヒドロ キシブタン‐１，１‐ビスホスホン酸の場合０．００１mgＰ/kg；６‐アミノ‐ １‐ヒドロキシヘキサン‐１，１‐ビスホスホン酸の場合０．１mgＰ/kg；Ｎ‐ （２‐ピリジル）アミノメタン‐１，１‐ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/k g；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸の 場合０．０００３mgＰ/kg；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸の 場合０．０００１mgＰ/kg；３‐（Ｎ‐ペンチル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒ ドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸の場合０．０００１mgＰ/kg；３‐ （ジメチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸の場 合０．０１mgＰ/kg；３‐（Ｎ‐ピロリジノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１， １‐ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタン ビスホスホン酸の場合０．０３mgＰ/kg；Ｓ‐（ｐ‐クロロフェニル）チオメタ ンビスホスホン酸の場合０．３mgＰ/kgである。（経口投薬用のＬＥＤはホスホ ネートの全身吸収に依存しているためもっと高い。典型的には、経口投与による 吸収率は約１〜約１０％である。このため、経口ＬＥＤは典型的には非経口ＬＥ Ｄよりも約十〜百倍高い。） 副甲状腺ホルモンはルーチンには国際単位（ＩＵ）で投与される。本発明の方 法において、副甲状腺ホルモンは好ましくは約１００〜約７００ＩＵ／日、更に 好ましくは約２００〜約６００ＩＵ／日、更に好ましくは約４００〜約５００Ｉ Ｕ／日のレベルで投与される。 ステップ（ａ）の治療期間及び（場合により）ステップ（ｂ）の治療期間中に おいて、骨活性ホスホネートは毎日又はサイクル式に投与できる。このようなサ イクル法は、通常１９８８年８月２日付で発行されたFlora らの米国特許第４， ７６１，４０６号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの米国特許 第４，８１２，３０４号；１９８９年４月１８日付で発行されたFlora の米国特 許第４，８２２，６０９号；１９９３年６月２９日付で公開されたGeddes及びBo yce の国際特許公開第９３ １１７８６号；１９９２年９月３日付で公開された McOsker の国際特許公開第９２ １１４７４号明細書で記載されており、それら すべてが参考のため本明細書に組み込まれる。ビスホスホネートを用いる方法だ と、ビスホスホネートは上記治療期間のうち３０日毎に少くとも１日投与されね ばならない。好ましくは、ビスホスホネートは上記治療期間のうち毎日、２日毎 、３日毎、４日毎、５日毎又は６日毎に投与される。 ステップ（ｂ）の治療期間中に、副甲状腺ホルモンは３０日毎のうち７日毎に 少くとも１日投与されねばならない。好ましくは、副甲状腺ホルモンはステップ （ｂ）の期間中少くとも約５０％の日で投与される。 本発明の方法は、障害の全段階における骨粗鬆症を治療する。骨粗鬆症は独立 した始点又は終点を有する障害というよりもむしろ骨喪失の進行プロセスである ため、本明細書で言及される“治療”は骨粗鬆症で生じる骨喪失のプロセスを停 止、遅延又は逆転させるあらゆる方法からなる。 本発明の好ましい方法は、既に骨格質量を喪失した被治療体における骨粗鬆症 （本明細書では“確立された骨粗鬆症”と称される）の治療からなる。確立され た骨粗鬆症の治療に関する本発明のこのような方法は、好ましくは上記被治療体 の正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり活性剤を投与することから なる。質量の増加は皮質骨、海綿質骨又は双方であってもよい。好ましくは、正 味骨格質量は少くとも約５％／年、好ましくは少くとも約１０％／年で増加され る。 被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は、様々なファク ターに依存している。このようなファクターには、例えば用いられる具体的活性 剤、投与される活性剤の量、被治療体の年齢及び性別、治療される具体的障害、 （もしあれば）用いられる併用療法、被治療体の一般的身体健康度（他の障害の 存在を含む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。 本発明の方法を利用する治療法は、少くとも約１２月間にわたり続けられるこ とが好ましい。勿論、治療法は健全な医療業務に従い無限に続けてもよい。好ま しくは、被治療体は患者の医者により判断されるような骨折リスクの減少に見合 った正味骨格質量が得られるまで治療される。 しかも、好ましくは、被治療体には骨質量の増加を助けるために栄養及び他の 治療剤を投与する。このような任意剤には、例えばビタミンＤ及びカルシウムが ある。 本発明の方法において、“投与”とは、健全な医療業務に従い骨の構築上有効 なように、被治療体に本発明で用いられる活性剤を送達するあらゆる方法に関す る。活性剤は様々な公知の投与方法のいずれかにより、例えば経口、皮膚粘膜（ 例えば、皮膚、舌下、鼻内及び直腸）、非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射 、関節内注射、静脈内注射）及び吸入により投与される。このように、具体的な 投与様式には、例えば経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下 投与及び局所適用があるが、それらに制限されない。 骨粗鬆症の治療に関して好ましい方法では、障害の存在を調べる初期診断ステ ップを含む。このため、本発明の好ましい方法では骨粗鬆症の検知のためヒト患 者で診断を行うステップを含み、上記診断で陽性結果を得たときには本発明の方 法に従い活性剤を投与する。有意の骨喪失前における閉経後女性患者のこのよう な治療方法の場合、上記初期診断ステップでは閉経を調べるための診断を行う。 このような方法は当業界で周知であり、例えば骨質量及び骨改造速度の測定を含 む。骨改造速度は生化学マーカーの測定により決定できる。参考のため本明細書 に組み込まれるHuiら，"The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Os teoporosis",1,Osteoporosis Int.30(1990)参照。 確立された骨粗鬆症の検知に適した診断法も当業界で周知である。このような 方法としては、骨格ラジオグラフの放射線密度の測定、定量コンピューター断層 撮影法、単エネルギー光子吸収測定法、二重エネルギー光子吸収測定法、二重エ ネルギーＸ線吸収測定法及び定量デジタルラジオグラフィーがある。本発明で有 用な診断技術はW.A.Peckら,Physician's Resource Manual on Osteoporosis(198 7),the National Osteoporosis Foundation 発行（参考のため本明細書に組み込 まれる）で記載されている。剤形 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンは、様々な薬学上許容される組成物 のうちいずれで投与してもよい。このような組成物は、活性剤と製薬上許容され るキャリアを含んでいてよい。製薬上許容されるキャリアには、ヒト又はそれよ り下等の動物への投与に適した固体又は液体フィラー希釈物又は封入物質とそれ らの混合物がある。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、通常の使用 状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように、医 薬組成物の諸成分が活性剤と及び互いに混合しうることを意味する。製薬上許容 されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそ れらを適させるほど十分高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。 製薬キャリアとして役立つ物質の一部の例は、ラクトース、グルコース及びス クロースのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン； セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸 セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク； ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリ ーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グ リセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポ リオール類；寒天；アルギン酸；無発熱物質水；等張液；リン酸緩衝液；ラウリ ル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤である。 他の適合性医薬添加剤及び活性剤も、本発明の組成物で使用のため製薬上許容さ れるキャリア中に含有させてよい。 活性剤と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、その活性剤が投与さ れる方法により決定される。活性剤が注射されるならば、好ましい製薬キャリア は無菌水、生理塩水又はそれらの混合液である。このような非経口組成物のｐＨ は約７．４に調整されることが好ましい。局所適用に向いた製薬上許容されるキ ャリアには、クリーム、ゲル、テープ、パッチ及び類似した局所デリバリー手段 で使用上当業界で知られたものがある。 活性剤と併用される製薬上許容されるキャリアは、投薬関係上実用的なサイズ にするために十分な濃度で用いられる。製薬上許容されるキャリアは、全体で本 発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％、好ましくは約５〜約８０％、 最も好ましくは約１０〜約５０％である。 ビスホスホネートを投与する好ましい方法は、単位剤形（即ち、健全な医療業 務に従い１回分の用量で投与に適した量の活性剤を含有する剤形）で経口による 。ビスホスホネートにとり好ましい単位剤形には、安全有効量の活性剤を含んだ 錠剤、カプセル、懸濁液及び溶液がある。経口投与用単位剤形の製造に適した製 薬上許容されるキャリアは当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上 重要でない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存しており、当 業者により難なく行える。好ましくは、骨活性ホスホネートの経口単位剤形は約 ０．０００５〜約１．０mgＰ／kg経口／日のホスホネートを含む。 副甲状腺ホルモンの他の好ましい剤形には、皮下、経鼻、経皮、直腸、舌下及 び経口がある。好ましい経口剤形には、例えばリポソーム、脂質エマルジョン及 びタンパク質ケージがある。キット 本発明は本発明の方法を便利かつ有効に実施するためのキットも提供する。こ のようなキットは、１単位用量以上の骨活性ホスホネート、１単位用量以上の副 甲状腺ホルモンと、本発明の方法に対する承諾を容易にするための手段を含んで いる。このようなキットは、確実に被治療体が正確な投与量で正確に適切な活性 剤を摂取する上で便利かつ有効な手段を提供する。このようなキットの承諾手段 には、本発明の方法による活性剤の投与を容易にするあらゆる手段がある。この ような承諾手段には説明書、パッケージング、分配手段及びそれらの組合せがあ る。パッケージング及び分配手段の例は、すべて参考のため本明細書に組み込ま れる、１９８８年８月２日付で発行されたFlora らの米国特許第４，７６１，４ ０６号、１９８９年３月１４日付で発行されたUchtman の米国特許第４，８１２ ， ３１１号及び１９８９年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許第４，８３ ３，１２５号明細書で記載されたものを含めて、当業界で周知である。 下記非制限例では、本発明の組成物、プロセス及び用法について説明している 。 例１ 特発性骨粗鬆症と診断された体重約６５ｋｇのアジア系男性患者を本発明の方 法で治療する。具体的には、８月間にわたり、患者にビスホスホネート、２‐（ ３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ジホスホン酸を投与する。患 者に１日１錠経口投与するが、各錠剤は０．００２mgＰ／kg／日のビスホスホネ ートを含有している。ビスホスホネート治療を中止する。次いでその後の６月間 にわたり、患者に副甲状腺ホルモン（ヒト合成断片１‐３４又はｈＰＴＨ１‐３ ４）を投与する。ホルモンは６月間にわたり毎週５日間前大腿部にインシュリン シリンジで１３ＩＵ／kgの用量で皮下投与する。 腸骨稜のバイオプシーを行ったところ、ベースラインバイオプシーと比較して 改造単位（ＢＭＵ）の平均壁厚増加を示している。海綿、皮質及び皮質内表面に おける吸収腔の深さと活性化頻度は、ベースラインで観察された値よりも有意に 増加していない。骨ミネラル密度を測定してみると、１１％の増加を示す。 例２ 閉経後骨粗鬆症と診断された体重約６０ｋｇのコーカサス系女性患者を本発明 の方法で治療する。具体的には、患者に１年間にわたりビスホスホネート、４‐ アミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ジホスホン酸を投与する。１年後、ビ スホスホネートを中止する。しかしながら患者にはその後で５ＩＵ／kgをデリバ リーする毎日の鼻スプレーとして６月間にわたり副甲状腺ホルモン（ヒト合成断 片１‐３４又はｈＰＴＨ１‐３４）も投与する。 次いで血液サンプルを得て、骨特異性マーカーのオステオカルシンと骨由来及 び全アルカリホスファターゼについて分析する。オステオカルシン値は５７％増 加し、骨及び全体双方のアルカリホスファターゼは前処理値と比較してやや上昇 している。ベースミネラル密度を測定してみると、１０％の増加を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）約６月間以上にわたり安全有効量の骨活性ホスホネートを被治療 体に投与する； （ｂ）約３〜１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に投 与する； ステップからなる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ２． ステップ（ｂ）において、副甲状腺ホルモンが約６月間にわたり投与さ れる、請求項１に記載のヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ３． ステップ（ａ）及び（ｂ）が１〜６回繰り返される、請求項１に記載の ヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ４． ステップ（ｂ）に際して骨活性ホスホネートの投与も更に行う、請求項 ３に記載のヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ５． ホスホネート化合物がオキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；ジクロ ロメタンビスホスホン酸；３‐アミノ‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビス ホスホン酸；６‐アミノ‐１‐ヒドロキシヘキサン‐１，１‐ビスホスホン酸； ４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（３‐ピリ ジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（Ｎ‐イミダゾ イル）‐１ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ペンチル‐ Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐ （Ｎ−ピロリジノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；Ｎ‐ シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ‐（ｐ‐クロロフェニル）チオ メタンビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）メタンビスホスホン 酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；（６ ‐ジヒドロ‐２‐ピリンジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；２‐（６ ‐ピロロピリジン）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；それら の薬学上許容される塩及びエステルからなる群より選択されるビスホスホネート である、請求項２に記載のヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ６． ビスホスホネートが２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１ ，１‐ビスホスホン酸である、請求項５に記載のヒト又は他の動物被治療体の治 療方法。