CZ282609B6

CZ282609B6 - Směs v jednotné dávkovací formě pro léčení osteoporozy

Info

Publication number: CZ282609B6
Application number: CS931755A
Authority: CZ
Inventors: Jocelyn Elaine Mcosker
Original assignee: Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1991-02-26
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1997-08-13
Also published as: SK90093A3; DE69201725D1; CZ175593A3; JP3727332B2; JPH06505501A; US6329354B1; NZ241717A; IE920584A1; NO933044D0; EP0573604B1; HUT66429A; NO933044L; AU1643392A; AU664368B2; ES2069424T3; IE65963B1; WO1992014474A1; DK0573604T3; EP0573604A1; ATE119777T1

Abstract

Léčenému lidskému nebo jinému živočišnému subjektu se podává fosfonát aktivující tvorbu kostí, obecného vzorce VI, v dávce alespoň asi 0,1 LED denně a estrogenový hormon v dávce asi 0,2 až 0,8 LED denně. V obecném vzorci VI symbol n je celé číslo 0 až 7, R.sup.1 .n.značí vodík, chlor aminoskupinu nebo hydroxyl, X značí -NH-, kyslík nebo jednoduchou vazbu a R.sup.2 .n.značí až 7členný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma nižšími alkyly, nebo vodík. Jako účinnou látku lze používat též farmaceuticky vhodné a estery uvedených fosfonátů.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy u lidí a jiných živočichů.

Dosavadní stav techniky

Nej rozšířenější poruchou metabolismu kostí je osteoporóza. Osteoporózu lze obecně definovat jako úbytek množství kostí, nebo jako atrofii kosterní tkáně. Obecně existují dva typy osteoporózy: primární a sekundární. Sekundární osteoporóza bývá výsledkem nedefinovatelného průběhu nemoci nebojí vyvolávajícího činitele._Avšak přibližně 90 % všech případů osteoporózy je idiopatická primární osteoporóza. Tato primární osteoporóza zahrnuje postmenopauzální osteoporózu, osteoporózu spojenou s věkem (postihující většinu jedinců ve věku nad 70 až 80 let) a idiopatickou osteoporózu, postihující muže a ženy ve středním a rannějším věku.

U některých osteoporotických jedinců je ztráta kostní tkáně dosti velká, takže způsobuje mechanické vady v kostní struktuře. Nastávají často fraktury kostí, například na kyčlích a páteři u žen, trpících postmenopauzální osteoporózou. Může se objevovat také kyfóza (abnormální zvětšení zakřivení hrudní páteře).

U mechanismu úbytku kostí, nastávajícím u osteoporotiků, se před pokládá, že je způsobován nerovnováhou v procesu obnovy kosti. Obnova kostí probíhá po celý život za obnovování skeletu a zachová vání pevnosti kostí. Při tomto obnovování nastává eroze oddělených míst na povrchu kostí a jejich zaplnění organizovanou skupinou buněk, nazývaných základní multicelulámí jednotky nebo ZMJ. ZMJ se primárně skládají z osteoklastů, osteoblastů a jejich celulámích prekurzorů. Při obnovovacím cyklu se kost resorbuje na místě aktivované ZMJ osteoklastem, přičemž se vytváří resorpční dutina. Tato dutina se potom zaplní kostí osteoblastem.

U dospělých jedinců nastává normálně při obnovovacím cyklu malý deficit v kosti vlivem neúplného zaplnění resorpční dutiny. Takto nastává úbytek kostí i u zdravých dospělých jedinců, podmíněny věkem. Avšak u osteoporotiků nastává zvětšení množství ZMJ, jež jsou aktivované. Tato zvýšená aktivace zrychluje obnovování kostí, což má za následek abnormálně vysoké ztráty kostí.

Ačkoliv tato etiologie není zcela objasněná, existuje mnoho rizikových faktorů, o nichž se předpokládá, že souvisejí s osteoporózou. Patří sem nízká tělesná hmotnost, malý příjem vápníku, tělesná nečinnost a nedostatek estrogenu.

V lékařské literatuře je popsáno mnoho přípravků a způsobů k léčení osteoporózy. U mnoha z těchto přípravků a způsobů je snahou buď snížit ztrátu kostí nebo dosáhnout přírůstku síťoviny v kostní hmotě. Viz např. R. C. Haynes, Jr. et al., Agents affecting Calcification, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. vydání (A. G. Gilman, L. S. Goodman et al., vydavatel, 1985); G. D. Whedon et al., An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis, Current Advances in Skeletogenesis (vydavatel A. Ornoy et al., 1985); a W. A. Peck et al., Physiciaďs Resource Manual on Osteoporosis (1987), publikovaná spolkem National Osteoporosis Foundation.

Mezi způsoby léčení osteoporózy se v literatuře navrhuje podávání bisfosfonátů nebo jiných kosti aktivujících fosfonátů. Viz např. Storm et al., Effect of Intermittent Cyclical Eticfecnate

- 1 CZ 282609 B6

Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis, 322 New England Joumal of Medicine 1265 (1990); a Watts et al., Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis, 323 New England Joumal of Medicine 73 (1990). Takové způsoby léčení, používající různé bisfosfonáty, se popisují vU. S. patentu 4 761 406, Flora et al., vydaném 2. srpna 1988; U. S. patentu 4 812 304, Andeson et al., vydaném 14. března 1989; U. S. patentu 4 812 311, Uchtman, vydaném 14. března 1989 a U. S. patentu 4 822 609, Flora, vydaném 18. dubna 1989. Použití takových fosfonátů k léčení osteoporózy a jiných nemocí, projevujících se abnormálním kalciovým a fosfátovým metabolismem, je popisované, také v U. S. patentu 3 683 080, Francis, vydaném 8. srpna 1972; U. S. patentu 4 330 537, Francis, vydaném 28. října 1980; U. S. patentu 4 267 108, Blum et al., vydaném 12. května 1981; Evropské patentové publikaci 298 553, Ebetino, publikované 11. ledna 1989; a Francis et al., Chemical, Biochemical, and Medicinal Properties of the Diphosphonates, The Role of Phosphonates in Living Systems 55 (1983).

K zabránění osteoporózy u postmenopauzálních žen se jako prostředek používá také podávání estrogenu. Při této terapii se obvykle denně podává asi 0,625 až 1,25 mg konjugovaných estrogenů nebo ekvivalentní množství jiných estrogenových hormonů. Estrogen se může také používat k léčení osteoporózy (tj. k aktuální tvorbě kostí u osteoporotiků), ačkoliv se tento postup nevžil zcela. Viz např. Barzel Estrogens in the Prevention and Treatment of PostMenopausal Osteoporosis: aReview, 85 Američan Joumal of Medicine 847 (1988); Barzel Estrogen Therapy for Osteoporosis: Is it Effective?, Hospital Practice 95 (1990); Ettinger et al., Post-Menopausal Bone Loss is Prevented by Treatment with Low-Dosage Estrogen with Calcium 106 Annals in Intemal Medicine 40 (1987); Lindsay et al., The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss, 63 Obstetrics and Gynekology 759 (1984); and Estrogen, Drog Information 1765 (1990). Kromě toho se použití estrogenu spojovalo s jistými vedlejšími účinky, jako např. s děložním krvácením. Viz Rudy Hormone Replacement Therapy - How to Select the Best Preparation and Regime, 88 Postgraduate Medicine 157 (1990).

Podstata vynálezu

Bylo nyní s překvapením zjištěno, že osteoporóze lze předcházet nebojí léčit podáváním kosti aktivujících fosfonátů s malými, jinak neúčinnými dávkami estrogenu. Dále tento způsob umožňuje také použití nízkých, jinak okrajových nebo neúčinných, dávek fosfonátů. Způsob podle tohoto vynálezu poskytuje tudíž účinnou prevenci a léčení osteoporózy s menšími vedlejšími účinky ve srovnání s dosud známými metodami.

Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení osteoporózy, který obsahuje

a) 0,1 až 2 NED fosfonátů, aktivujících tvorbu kostí, obecného vzorce I

PO₃H₂

A-C-B

I

O=P-R

I

OH (I),

-2CZ 282609 B6 v němž

R značí vodík, hydroxyl, Ci_₆alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenylem, pyridiny lem, aminoskupinou, Ci_₆alkylaminem, di-C|.₆alkylaminem, hydroxylem, karboxylem nebo

C |.₄halogenalky lem,

A značí vodík, halogen, nitroskupinu, C₄.|₀cykloalkyl, 5- nebo 6-členný heterocykl, obsahující jeden nebo dva atomy N a/nebo C, popřípadě substituovaný halogenem, aminoskupinou nebo C_Malkylem, naftyl, skupinu obecného vzorce II, III, IV nebo V

R¹	R¹	R²	R¹	R¹
^Y—e-cúF-- \|	- Y--	N Y—	-4-^c^5—O“ Y-	-4-cX^-s-
R¹	Ř¹		R¹	Ř¹
(II)	(III)		(IV)	(V)

v nichž n je 1 až 10 a m je 0 až 10,

R¹ je vodík, halogen, Ci^alkyl, aminoskupina, Ci_₆alkylaminoskupina, di-C|.₆alkylaminoskupina, Cpóalkanoyl-CO-NH-hydroxyl, C].₆alkanoyloxyl, karboxyl, Ci^alkoxykarbonyl, Ci_₆alkoxyl nebo nitroskupina,

Y je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, Ci^alkylaminoskupina, di-Cj^alkylaminoskupina, Ci^alkanoyl-CO-ΝΗ-, Ci^alkoxyl, 5- až 7-členný heterocykl, obsahující jeden nebo dva atomy N a/nebo O, C_Mhalogenalkyl,

R² je vodík, C_Malkyl nebo Ci_₆alkanoyl,

B značí vodík, halogen, Ci^alkyl, thioskupinu, hydroxyl, aminoskupinu, Ci^alkylaminoskupinu, di-Ci^alkylaminoskupinu, karboxyl, Ci^alkoxykarbonyl, -CONH₂, fenyl nebo benzyl s případnými shora uvedenými substituenty, nebo solí nebo C i^alkylesterů fosfonátů obecného vzorce I,

b) 0,2 až 0,8 NED estrogenového hormonu a

c) farmaceuticky vhodný nosič.

Jiné provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku bisfosfonáty obecného vzorce VI

PO₃H₂

I

R²-X-(CH₂)„-C-R‘

I

PO₃H₂ (VI), v němž n je 0 až 7,

R¹ značí vodík, chlor, aminoskupinu nebo hydroxyl,

X značí -NH-, kyslík nebo jednoduchou vazbu, a

R² značí 5- až 7-členný heterocyklus, obsahující 1 až 3 atomy C a/ nebo N jako heteroatomy. aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma Ci.₆alkyly, nebo vodík, a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje s výhodou jakožto účinnou látku takové fosfonáty, jež jsou vybrané ze skupiny, zahrnující N-(2'-(3'-methyl)pyridinyl)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(5'-methyl)pyridinyl)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(3'-methyl)piperidinyliden)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(5'-methyl)piperidinyliden)aminomethanfosfonomethylfosfmovou kyselinu, 2-(2'-pyridinyl)ethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(2'-piperidinyl)ethan-1 -fosfono1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(p-aminofenyl)-1 -hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(m-aminofenyl)-l-hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, N-(l-(5amino-2-methyl-1 -oxo)pentyl)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(3-methy 1)piperidinylidenjaminomethanfosfonobutylfosfinovou kyselinu, S-(2'-(pyridinyl)thiomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, 2-(3-pyridyl)-1 -hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(N-imidazolyl)-l-hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 3-(N-pentylN-methy 1-amino)-1 -hydroxypropan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 4-amino-1 -hydroxybutan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 3-(N-pyrolidino)-1 -hydroxypropan-1 -fosfono-1 methylfosfinovou kyselinu, N-cykloheptylaminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, S-(pchlorfenyljthiomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, (7-dihydro-l-pyridin)methanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, (7-dihydro-l-pyridin)hydroxymethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, (6-dihydro-2-pyridin)hydroxymethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, 2-(6-pyrolopyridin)-!-hydroxyethan-1-fosfono-1-methylfosfinovou kyselinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Jako estrogenový hormon obsahuje farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu hormon, vybraný ze skupiny, zahrnující estradiol, estron, estriol, ekvilin, ekvilenin, estradiolkypionát, estradiolvalerát, ethinylestradiol, polyestradiolfosfát, estropipát, diethylstilbestrol, dienestrol. chlorotrianisen a jejich směsi, s výhodou konjugovaný estrogen.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou 0,1 až 0,9 NED fosfátů, aktivujících tvorbu kostí a s výhodou 0,3 až 0,6 NED estrogenového hormonu.

Farmaceuticky vhodnými nebo přijatelnými se míní takové složky, jež nezpůsobují nežádoucí vedlejší účinky (toxicitu, dráždění a alergii) ve srovnání s přiměřeným poměrem užitku a rizika. Bezpečným a účinným množstvím se míní množství složky, postačující k získání požadované terapeutické odezvy bez vedlejších účinků. Množství složky závisí na fyzické kondici pacienta, době trvání léčení, povaze případné souběžné terapie a jednotlivé formulované směsi.

Používaný termín NED znamená nejmenší efektivní dávku léčivé složky.

Zde používaný termín farmaceuticky přijatelné soli a estery značí hydrolyzovatelné estery a soli kostiaktivních fosfonátů, které mají stejné obecné farmakologické vlastnosti jako kyselinová forma, od níž jsou odvozené, a které jsou farmaceuticky přijatelné. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují například soli alkalických kovů (např. sodíku a draslíku), kovů alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), netoxických těžkých kovů (např. cínu a india) a amonné a nízkomolekulámí substituované amonné soli (např. mono-, di- a triethanolaminové). Výhodnými sloučeninami jsou sodné, draselné a amonné soli. Farmaceuticky přijatelné estery

-4CZ 282609 B6 zahrnují nesubstituované a substituované alkylové, arylové afosforylové estery. Neomezující příklady farmaceuticky přijatelných esterů zahrnují např. isopropyl, terč, butyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, p-toluensulfonylethyl, glycyl, sarkosyl, benzyl, fenyl, 1,2hexanoylglyceryl, p-nitrofenyl, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolen-4-methyl, isopentenyl, okarbomethoxyfenyl, piraloyloxymethylsalicylyl, diethylamidofosforyl, pivaloyloxymethyl, acyloxymethyl, propionyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, dodecyl, oktadecyl a isopropyloxymethyl.

Specifické příklady definicí substituentů, použitelných ve sloučeninách vzorců I až VI jsou uvedené v evropské patentové publikaci 298 553, Ebetino, zveřejněné 11. ledna 1989 (zahrnuté zde jako odkaz). V této přihlášce se také popisují fosfonoalkylfosfináty, vhodné pro způsob podle tohoto vynálezu (v nichž R je vodík nebo alkyl) a způsoby výroby těchto sloučenin. Způsoby výroby fosfonoalkylfosfinátů jsou popisované rovněž v evropské patentové publikaci 298 555, Ebetino, zveřejněné 11. ledna 1989 (zahrnuté zde pod odkazem).

Bisfosfonáty, použitelné podle tohoto vynálezu (v nichž R je hydroxyl), a způsoby výroby takových sloučenin jsou popisované v následujících patentových dokumentech, jež jsou zde všechny zahrnuté jako odkaz: U. S. patent 3 553 314, Francis, vydaný 5. ledna 1971; U. S. patent 3 683 080, Francis, vydaný 8. srpna 1972; U. S. patent 3 846 420, Wollmann et al., vydaný 5. listopadu 1974; U. S. patent 3 899 496, Schindler et al, vydaný 12. srpna 1975; U. S. patent 3 941 772, Ploger et al., vydaný 2. března 1976; U. S. patent 3 957 160, Ploger et al., vydaný 18. května 1976; U. S. patent 3 962 432, Schmidt-Dunker, vydaný 8. června 1976; U. S. patent

979 385, Wollmann et al., vydaný 7. září 1976; U. S. patent 3 988 443, Ploger et al., vydaný 26. října 1976; U. S. patent 4 054 598, Blum et al., vydaný 18. října 1977; U. S. patent

113 861, Fleisch et al., vydaný 12. září 1978; U. S. patent 4 117 090, Ploger, vydaný 26. září 1978; U. S. patent 4 134 969, Schmidt-Dunkder, vydaný 16. ledna 1979; U. S. patent 4 267 108, Blum et al., vydaný 12. května 1981; U. S. patent 4 304 734, Jary et al., vydaný 8. prosince 1981; U. S. patent 4 330 537, Francis, vydaný 18. května 1982; U. S. patent 4 407 761, Blum et al., vydaný 4. října 1983; U. S. patent 4 469 686, Andrews, vydaný 4. září 1984; U. S. patent 4 578 376, Rosini, vydaný 25. března 1986; U. S. patent 4 608 368, Blum et al., vydaný 26. srpna 1986; U. S. patent 4 621 077, Rosini et al., vydaný 4. listopadu 1986; U. S. patent 4 687 767, Bosies et al., vydaný 18. srpna 1987; U. S. patent 4 687 768, Benedict et al., vydaný 18. října 1987; U. S. patent 4 711 880, Stáhl et al., vydaný 8. prosince 1987; U. S. patent 4 719 203, Bosies et al., vydaný 12. ledna 1988; U. S. patent 4 927 814, Gall et al., vydaný 22. května 1990; U. S. patent 4 990 503, Isomura et al., vydaný 5. února 1991; německý vykládací spis 2 104 476, Worms zveřejněný 17. srpna 1972; německý vykládací spis 2 343 147, Ploeger et al., zveřejněný 3. dubna 1975; německý vykládací spis 2 360 798, Worms et al., zveřejněný 26. června 1975; německý vykládací spis 2 513 966, Schmidt-Dunker, zveřejněný 7. října 1976; německý vykládací spis 2 541 981, Eimers et al., zveřejněny 24. března 1977; německy vykládací spis 3 334 211, Blum, zveřejněný 4. dubna 1985; japonská patentová přihláška 78/59 674, Suzuki et al., zveřejněná 29. května 1978; japonská patentová přihláška 79/135 724, Suzuki et al., zveřejněná 22. října 1979; japonská patentová přihláška 80/98 193, Suzuki et al., zveřejněná 25. července 1980; evropská patentová přihláška 88 359, Blum et al., zveřejněná 14. září 1983; evropská patentová přihláška 100 718, Breliere et al., zveřejněná 15. února 1984; evropská patentová přihláška 186 405, Benedict et al., zveřejněná 2. července 1986; evropská patentová přihláška 197 478, Bosies et al., zveřejněná 15. října 1986; evropská patentová přihláška 230 068, Benedict et al., zveřejněná 29. července 1987; evropská patentová přihláška 273 514, Ebetino et al., zveřejněná 6. července 1988; evropská patentová přihláška 274 158, Ebetino et al., zveřejněná 15. července 1988; evropská patentová přihláška 282 309, Sakamoto et al., zveřejněná 14. září 1988; evropská patentová přihlášky 282 320, Isomura et al., zveřejněná 14. září 1988; PCT patentová přihláška 87/03 598, Binderup et al., zveřejněná 18. června 1987 a PCT patentová přihláška 88/00 590, Gall et al., zveřejněná 28. ledna 1988.

-5CZ 282609 B6

Farmaceutický prostředek podle vynálezu zahrnuje také estrogenový hormon. Jak se zde uvádí, estrogenový hormon znamená přírodně se vyskytující hormony, syntetické steroidní sloučeniny a nesteroidní sloučeniny a konjugáty, metabolity a jejich deriváty, které mají estrogenní aktivitu. Přirozeně se vyskytující estrogenové hormony jsou steroidy, které obsahují cyklopentanoperhydrofenanthrenový kruhový systém. Takové přirozeně se vyskytující estrogenové hormony se získávají z moči březích klisen, nebo se připravují synteticky za použití metod, jež jsou v daném oboru dobře známé. Viz: Estrogens, Drug Information 1765 (1990); a Rudy, Hormone Replacement Therapy - How to Selecí the Best Preparation and Regimen, 88 Postgraduate Medicine 157 (1990); aC. Christiansen et al., Estrogens, Bone Loss and Prevention 1 Osteoporosis Int. 7 (1990); v popise jsou odvolávky na všechny tyto citace.

Mezi estrogenové hormony, použitelné při způsobu podle tohoto vynálezu, patří např. estradiol, estron, estriol, ekvilin, ekvilenin, estradiolkypionát, estradiolvalerát, ethinylestradiol, polyestradiolfosfát, estropipát, diethylstilbestrol, dienestrol, chlortrianisen a jejich směsi. Výhodným estrogenovým hormonem je zde konjugovaný estrogen, který je směsí sodných solí vodorozpustných síranových esterů estronu a ekvilinu. Takové konjugované estrogeny mohou obsahovat také jiné estrogenní látky, nalézající se v moči březích kobyl, jako 17-a-dihydroekvilin, 17-a-estradiol, ekvilenin a 17-a-dihydroekvilenin.

Léčení osteoporózy u lidí a jiných živočichů zahrnuje podávání fosfonátů, aktivujících tvorbu kostí, a estrogenového hormonu ve shora uvedených množstvích, tj. 0,1 až 2 NED fosfonátů, s výhodou 0,1 až 0,9 NED, a 0,2 až 0,8 NED, s výhodou 0,3 až 0,6 NED estrogenového hormonu.

Termín NED značí nejmenší efektivní dávku, jež vyvolává výraznou inhibici kostní resorpce. Termín aktivní látka se týká jak kosti aktivujícího fosfonátů, tak i estrogenového hormonu. Jako u každé farmaceuticky aktivní látky budou se jednotlivé NED účinných látek měnit podle jejich chemických složení a způsobu podávání (tj. orálně nebo parenterálně). Pro zde uváděné látky lze NED stanovit známými metodami.

Pro kosti aktivující fosfonáty lze NED např. stanovit použitím některého modelu in vivo. Jedním z těchto modelů je thyroparathyroidektomizovaný (TPTX) model na krysách. Při něm se sloučeniny vyhodnocují na schopnost inhibovat resorpci kosti in vivo; měří se jejich schopnost zvětšovat hladiny vápníku v séru, způsobovaná podáváním parathyroidního hormonu krysám, u nichž byly odstraněny parathyroidní žlázy. Tento model je popsán v Russell et al., Calcified Tissue Research 183 (1970); Muhlbauer et al., 5 Minerál Electrolite Metabolism 296 (1981); U.S. patent 4 761 406, Flora et al., vydaný 2. srpna 1988; a evropská patentová přihláška 298 553, Ebetino, zveřejněná 11. ledna 1989; všechny tyto citace jsou zde zahrnuty pod odkazem.

Jiným modelem je Schenkův model, při němž se měří účinky kosti aktivujících fosfonátů na růst kostí u mladých krys. Tento model je popsán v Schenk et al., 11 Calcif. Tissue Res. 196 (1973); Shinoda et al., 35 Calcif. Tissue Int. 87 (1983); U. S. patentu 4 761 406, Flora et al., vydaném 2. srpna 1988; a v evropské patentové přihlášce 298 553, Ebetino, zveřejněné 11. ledna 1989; všechny tyto citace jsou zde zahrnuté jako odkaz.

Jiným modelem je ovariektomizovaný nebo OVX krysí model, při němž se měří schopnost kosti aktivujících fosfonátů zabraňovat ztrátám kosti u krysích samic, vyvolaných ovariektomií. Tento model je popisován ve Wronski et al., 125 Endocrinology 810 (1989), kterážto citace je zde zahrnutá jako odkaz.

NED pro parenterální podávání zde používaných výhodných kosti aktivujících fosfonátů jsou: 1,0 mg P/kg pro l-hydroxyethan-l,l-bisfosfonovou kyselinu; 0,5 mg P/kg pro dichlormethan

-6CZ 282609 B6 bisfosfonovou kyselinu; 0,03 mg P/kg pro 3-amino-l-hydroxypropan-l,l-bisfosfonovou kyselinu; 0,001 mg P/kg pro 4-amino-l-hydroxybutan-1,1 -bisfosfonovou kyselinu; 0,1 mg P/kg pro 6amino-l-hydroxyhexan-1,1-bisfosfonovou kyselinu; 0,01 mg P/kg pro N-(2-pyridyl)aminomethan-l,l-bisfosfonovou kyselinu; 0,0003 mg P/kg pro 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethan-l,lbisfosfonovou kyselinu; 0,0001 mg P/kg pro N-cykloheptylaminomethanbisfosfonovou kyselinu; 0,0001 mg P/kg pro 3-(N-pentyl-N-methylamino)-1-hydroxypropan-1,1-bisfosfonovou kyselinu; 0,01 mg P/kg pro 3-(dimethylamino)- 1-hydroxypropan-1,1 -bisfosfonovou kyselinu; 0,01 mg P/kg pro 3-(N-pyrollidino)-l-hydroxypropan-1,1-bisfosfonovou kyselinu; 0,03 mg P/kg pro Ncykloheptylaminomethanbisfosfonovou kyselinu; a 0,3 mg P/kg pro S-(p-chlorfenyl)thiomethanbisfosfonovou kyselinu. NED pro orální podávání budou větší v závislosti na systémové absorpci fosfonátu. Absorpce při orálním podávání je typicky asi 1 až 10 %. Proto orální NED jsou obvykle asi 10 až lOOkrát vyšší než parenterální NED.

Používaný termín mg P/kg vyjadřuje množství sloučeniny, vyjádřené jako miligramy fosforu ve sloučenině na kilogram hmotnosti léčeného subjektu. Množství sloučeniny se vyjadřuje v termínech jejího obsahu fosforu (mg P) proto, aby se normalizovalo množství fosfonátů, jež se mají používat ve farmaceutických směsích při způsobu podle vynálezu. Například, 2-(2'piperidinyl)ethan-l-fosfono-l-methylfosfinová kyselina má molekulovou hmotnost 271 g/mol, v níž 22,9 % (62 g/mol) tvoří dva atomy fosforu, přítomné v této molekule. Počítá se proto, že jeden miligram této sloučeniny obsahuje 0,229 mg P (1 mg x 22,9 %). Pro přípravu farmaceutické směsi, obsahující 1,0 mg P v této sloučenině, musí tudíž směs obsahovat asi 4,4 mg sloučeniny; při podávání 1,0 mg P/kg této sloučeniny pacientu o hmotnosti 50 kg dostává pacient dávku asi 220 mg této sloučeniny.

Obdobně je tomu u NED estrogenového hormonu; je to dávka hormonu, která je sama o sobě účinná k zabránění ztrátám kostí u subjektů, trpících osteoporózou. Obvykle se uznává hladina asi 0,625 mg denně konjugovaného estrogenu nebo ekvivalentní dávka jiných estrogenových hormonů (např. 25/pg denně ethinylestradiolu; nebo 2 mg 17-3-estrádiolu denně). Viz Barzel Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis: aReview, 85 Američan Joumal of Medicine 847 (1988); Lindsay et al., The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss, 63 Obstetrics and Gynecology 759 (1984); Genant et al., Effect of Estrone Sulfáte on Postmenopausal Bone Loss, 76 Obstetrics and Gynecology 529 (1990); vše je zde zahrnuto jako odkaz.

Kost aktivující fosfonát a estrogenový, hormon se mohou podávat současně nebo odděleně. Je výhodné podávat estrogenový hormon denně v dávce asi 0,2 až 0,8 NED. Medroxyprogesteron (a/nebo ekvivalentní hormon jako progesteron) se může podávat souběžně, aby se zmírnily případné vedlejší účinky estrogenového hormonu. Estrogenový hormon se může podávat v cyklických režimech. Jeden takový cyklický režim představuje podávání estrogenového hormonu jeden nebo několik dní, načež následuje volná perioda jednoho nebo několika dnů, během nichž se účinná látka nepodává, a cyklus se opakuje. Takový cyklický režim podávání estrogenového hormonu znamená např. podávání hormonu po dobu asi 21 dní, načež následuje volné období asi 7 dní. Medroxyprogesteron se může podávat během volného období (periody). Při jiném takovémto cyklickém režimu se estrogenový hormon podává asi 14 dní, načež následuje podávání estrogenového hormonu společně s medroxyprogesteronem po 11 dní. Takovéto režimy jsou povšechně popsané v Rudy Hormone Replacement Therapy - How to Select the Best Preparation and Regimen, 88 Postgraduate Medicine 157 (1990), zahrnuté zde jako odkaz.

Výhodný je denní způsob podávání kosti aktivujícího fosfonátu v množství alespoň 0,1 NED aktivní látky. Jiným výhodným způsobem podávání kosti aktivujícího fosfonátu je cyklický režim, při němž se podává alespoň 0,1 NED aktivní látky jeden nebo několik dní, načež následuje jeden nebo několik dní, během nichž se kosti aktivující fosfonát nepodává,

-7CZ 282609 B6 s opakováním cyklu. Takové cyklické režimy jsou souborně popsané vU. S. patent 4 761 406, Flora et al., vydané m 2. srpna 1988; U. S. patentu 4 812 304, Anderson et al., vydaném 14. března 1989; a U. S. patentu 4 822 609, Flora, vydaném 18. dubna 1989; všechny tylo citace jsou zde zahrnuté jako odkazy. Při výhodném způsobu se cyklicky podává 1-hydroxyethan-1,1 bisfosfonová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl v cyklech, tvořících podávání fosfonátu po dobu asi 14 dní s následnou volnou periodou asi 76 dní. Během volné periody se mohou podávat kalciové nutriční doplňky.

Léčení osteoporózy se provádí ve všech stupních nemoci. Jelikož osteoporóza je probíhající proces úbytku kosti a nikoliv nemoc, mající jistý začátek a konec, znamená zde používaný termín léčení způsob, jímž se zastaví, zpomalí nebo zvrátí proces úbytku kosti, nastávající při osteoporóze. Podle toho výhodný způsob zahrnuje léčení postmenopauzálního samičího subjektu před znatelnější ztrátou vazivové skeletální hmoty, která nastane u uvedeného subjektu. Takové výhodné způsoby představují v podstatě způsoby předcházení vzniku osteoporózy. S výhodou představují takové způsoby léčení uvedeného postmenopauzálního samičího subjektu, počínaje menopauzou u uvedeného subjektu. Takové léčení trvá s výhodou alespoň pět let.

Výhodné způsoby rovněž zahrnují léčení osteoporózy u subjektů, u nichž již nastala ztráta skeletální hmoty (označuje se zde jako vyvinutá osteoporóza). Způsoby léčení vyvinuté osteoporózy zahrnují s výhodou podávání účinných látek po dobu, dostačující k dosažení přírůstku vazivové skeletální hmoty u uvedeného subjektu. Přírůstek hmoty může tvořit kortikální kost, trabekulámí kost, nebo obojí. Je výhodné, zvětší-li se hmota skeletálního vaziva alespoň asi o 1 %, výhodněji alespoň o 5 %.

Jednotlivé časové období, postačující k dosažení nárůstu hmoty skeletálního vaziva, může záviset na mnoha činitelích. Mezi tyto patří např. jednotlivé účinné látky, jež se používají, jejich podávané množství, věk a pohlaví subjektu, specifika léčené nemoci, použité případné průvodní terapie, celkový zdravotní stav (včetně existence jiných nemocí), rozsah úbytku kosti v jedinci a jeho vyživovací zvyklosti.

Léčení se provádí s výhodou po dobu alespoň 6 měsíců, výhodněji alespoň 12 měsíců. Takové podávání může samozřejmě pokračovat neomezeně, podle zjištění v lékařské praxi. S výhodou se jedinec léčí tak dlouho, až se dosáhne přírůstku skeletální hmoty, který se zjišťuje klinicky aje nad prahem fraktury. Viz B. L. Riggs et al., Involutional Osteoporosis 314 New England J. of Medicine (1986), zahrnuto zde pod odkazem.

Výraz podávání značí jakýkoliv způsob v lékařské praxi k dodání účinných látek, používaných v tomto vynálezu, léčenému objektu pro účinnou tvorbu kosti. Účinné látky se mohou podávat některým z mnoha známých způsobů, např. orálně, dermatomukosálně (například kožně, sublinguálně, intranasálně a rektálně), parenterálně (např. subkutánní injekcí, intramuskulámí injekcí, intra-artikulámí injekcí, intravenózní injekcí) a inhalací. Specifické způsoby podávání zahrnují například orální, transdermální, mukosální, sublinguální, intramuskulámí, intravenózní, intraperitoneální, subkutánní podávání a místní aplikaci.

Výhodný způsob léčení osteoporózy zahrnuje počáteční diagnostický stupeň, aby se zjistila existence nemoci. Výhodný způsob zahrnuje stanovení diagnózy u osoby pro zjišťování osteoporózy a po získání pozitivního nálezu se pak podávají účinné látky podle vynálezu. Při léčení postmenopauzálních žen, u nichž ještě nedošlo k znatelnému úbytku kosti, představuje uvedený počáteční diagnostický stupeň uskutečnění diagnostiky pro stanovení menopauzy. Takové postupy jsou v daném oboru dobře známé a zahrnují stanovení kostní hmoty a poměru kostní remodelace. Tento se může stanovit měřením biochemických značkovačů. Viz Hui et al., The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Osteoporosis, 1 Osteoporosis Int. 30 (1990), uvedeno jako odkaz.

-8CZ 282609 B6

Vhodné diagnostiky pro stanovení vyvinuté osteoporózy jsou v tomto oboru rovněž dobře známé. Takové metody zahrnují měření hustoty radiového záření ze skeletálních radiografů, kvantitativní počítačovou tomografii, jednoduchou energeticky fotonovou absorpciometrii a dvojnou energeticky fotonovou absorpciometrii. Diagnostické techniky, jež jsou zde použitelné, jsou popisované v W. A. Peck et al., Physician s Resource Manual on Osteoporosis (1987), publikované institucí National Osteoporosis Foundation (zahrnuto zde jako odkaz).

Kosti aktivující fosfonát aestrogenový hormon se mohou podávat v jakékoliv z mnoha farmaceuticky přijatelných směsí. Takové směsi mohou obsahovat aktivní látku a farmaceuticky vhodný nosič, nebo mohou obsahovat obě účinné látky a nosič.

Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče patří tuhá nebo kapalná plnivová ředidla nebo zapouzdřovací látky ajejich směsi, jež jsou vhodné pro podávání lidem nebo menším zvířatům. Zde používaný termín kompatibilní znamená, že složky farmaceutické směsi jsou schopné mísit se s aktivními látkami a se všemi ostatními takovým způsobem, že nenastává žádná interakce, která by znatelně snižovala farmaceutickou účinnost farmaceutické směsi za obvyklých situací při použití. Farmaceuticky vhodné nosiče musejí mít samozřejmě dostatečně vysokou čistotu a nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání lidem nebo menším zvířatům.

Některé příklady farmaceutických nosičů jsou: cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako je kukuřičný a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a acetát celulóza; práškový tragakant; slad; želatina; talek; kyselina stearová; stearan hořečnatý; rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej zteobromy; poiyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbit, mannit a polyethylenglykol; agar; alginová kyselina; voda bez pyrogenů; isotonická solanka; roztoky fosfátových pufrů; smáčedla a maziva, jako je laurylsulfát sodný: barvicí látky; chuťové látky a ochranné látky. Ve farmaceuticky vhodném nosiči, používaném ve směsích podle vynálezu, mohou být obsažené též jiné kompatibilní farmaceutické přísady.

Volba vhodného nosiče pro použití ve spojení s aktivní látkou je dána způsobem, jak se má účinná látka podávat. Má-li se účinná látka injektovati, je vhodným nosičem sterilní voda, fyziologická solanka nebo jejich směsi. Hodnota pH takové parenterální směsi se s výhodou upraví na asi 7,4. Mezi farmaceuticky vhodné nosiče pro místní aplikaci patří takové, jež jsou známé z použití v krémech, gelech, páskách, náplastech a podobných místně uvolňujících prostředcích.

Vhodný nosič, používaný ve spojení s aktivními látkami, se aplikuje v koncentraci, při níž se dosahuje praktického poměru dávkování. Nosiče mohou obsahovat celkem 0,1 až asi 99,9 % hmotnostních farmaceutických směsí podle vynálezu, s výhodou asi 5 až asi 80 % a nej výhodněji asi 10 až asi 50 %.

Výhodný je orální způsob podávání aktivních látek v jednotné dávkovači formě (tj. dávkovači formě, obsahující množství aktivní látky, vhodné pro podání v jediné dávce, podle běžné lékařské praxe). Výhodné jednotné dávkovači formy zahrnují tablety, kapsle, suspenze a roztoky, obsahující bezpečné a účinné množství aktivní látky. Farmaceutické nosiče, vhodné pro přípravu jednotných dávkovačích forem pro orální podávání, jsou v tomto oboru dobře známé. Jejich výběr závisí na druhotných úvahách, jako je chuť, cena a stálost při skladování, jež nejsou kritické pro účely tohoto vynálezu a odborník v tomto oboru může postupovat bez jakýchkoliv nesnází. Výhodné orální jednotné dávkovači formy kosti aktivujícího fosfonátu obsahují asi 1 až 600 mg P.

Následující příklady blíže objasňují, předkládaný vynález.

-9CZ 282609 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pacientce o tělesné hmotnosti asi 60 kg, trpící postmenopauzální osteoporózou, se po dva roky podával:

(1) l-hydroxyethan-l,l-bisfosfonát disodný v cyklickém režimu, přičemž každý cyklus se skládal z orálního podávání tablety ⁿ obsahující 200 mg fosfonátu, každý den po 14 dní, načež následovalo volné období v délce 76 dní, během něhož se nepodával fosfonát, a (2) konjugovaný estrogen v denní dávce jedné tablety ^{* 1 2)} obsahující 0,3 mg aktivní látky.

Při tomto režimu se fosfonát aktivující kosti podává v množství asi 0,5 NED aestrogenový hormon v dávce asi 0,5 NED. Měří se potom hustota páteře pomocí duálně energetické fotonové absorpciometrie, jež udává zvětšení kostní hmoty.

Výrobek fy Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., pod obchodním označením Didronel, v tabletách obsahujících po 200 mg aktivní látky s nosičem, tvořeným stearanem hořečnatým, mikrokrystalickou celulózou a škrobem ²⁾ Výrobek společnosti Wyeth-Ayerst Laboratories, pod obchodní značkou Premarin, v nosiči, složeném z tribázického fosfonátu vápenatého, bezvodého síranu vápenatého, karuaubového vosku, glycerylmonooleátu, laktózy, stearanu hořečnatého, methylcelulózy, mikrokrystalické celulózy, polyethylenglykolu, stearové kyseliny, sacharózy, talku a kysličníku titaničitého

Příklad 2

Pacientce o hmotnosti asi 60 kg, trpící postmenopauzální osteoporózou, byla podávána po jeden rok:

(1) 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethan-l,l-bisfosfonová kyselina, denně, v tabletce, obsahující 15 mg aktivní látky, a (2) 17-3-estradiol, denně z transdermální náplasti, uvolňující 0,03 mg aktivní látky denně.

Při tomto režimu se fosfonát aktivující kosti podává v dávce asi 1,0 NED a estrogenový hormon v dávce asi 0,5 NED. Hustota páteře se pak měří duálně energetickou fotonovou absorpciometrií, jíž se zjistí přírůstek kostní hmoty.

Místo 2-(2-pyridyl)-l-hydroxyethan-l,l-bisfosfonové kyseliny byly použity ve srovnatelných dávkách a za získání v podstatě shodných výsledků následující kosti aktivující fosfonáty: dichlormethanbisfosfonová kyselina, 3-amino-l-hydroxypropan-l,l-bisfosfonová kyselina, 4amino-1 -hydroxybutan-1,1 -bisfosfonová kyselina, 6-amino-1 -hydroxyhexan-1,1 -bisfosfonová kyselina, N-(2-pyridyl)aminomethan-1,1 -bisfosfonová kyselina, 2-(2-pyridyl)-l-hydroxyethan-lfosfono-1 -methylfosfinová kyselina, 2-(3-pyridy 1)-1 -hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinová kyselina, 2-(N-imidazolyl)-l-hydroxyethan-l-fosfono-l-methylfosfinová kyselina, 3-(N-pentyl-Nmethy lamino)-1 -hydroxypropan-1 -fosfono-1 -methylfosfinová kysel ina, 4-amino-1 -hydroxybutan- 1 -fosfono-1 -methylfosfinová kyselina, 3-(N-pyrollidino)-1 -hydroxypropan-1-fosfono-1 methylfosfinová kyselina, N-cykloheptylaminomethanfosfonomethylfosfinová kyselina, S-(p· chlorfenyljthiomethanfosfonomethylfosfinová kyselina, (7-dihydro-l-pyridin)methanfo^,?fonO’ methylfosfinová kyselina, (7-dihydro-l-pyridin)hydroxymethanfosfonomethylfosfinová kyselin?..

- 10CZ 282609 B6 (6-dihydro-2-pyridin)hydroxymethanfosfonomethy lfosfinová kyselina, 2-(6-pyrolopyridin)-1 hydroxyethan-1 -fosfono-l-methylfosfmová kyselina, 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethan-1,1 -bisfosfonová kyselina, 2-(N-imidazolyl)-l-hydroxyethan-1,1-bisfosfonová kyselina, 3-(N-pentyl-Nmethylamino)-l-hydroxypropan-1,1 -bisfosfonová kyselina, 3-(N-pyroIlidino)-l-hydroxypropan1,1-bisfosfonová kyselina, N-cykloheptylaminomethanbisfosfonová kyselina, S-(p-chlorfenyl)thiomethanbisfosfonová kyselina, (7-dihydro-l-pyridin)methanbisfosfonová kyselina, (7dihydro-l-pyridin)hydroxymethanbisfosfonová kyselina, (6-dihydro-2-pyridin)hydroxymethanbisfosfosfonová kyselina, 2-(6-pyrolopyridin)-l-hydroxyethan-l,l-bisfosfonová kyselina.

Příklad 3

Pacientka, vážící přibližně 60 kg, byla vyšetřována zhruba šest měsíců po spontánní menopauze a bylo zjištěno, že má malou kostní hmotu a abnormálně vysoký poměr přetváření kostí. Pacientka byla potom léčená prostředky podle tohoto vynálezu, aby se zabránilo osteoporóze. Každý den po dobu 5 let sejí podávala tableta následujícího složení:

Složka mg v tabletě

2-(2'-piperidinyl)ethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinová kyselina120 konjugovaný estrogen0,5 laktóza80 mikrokrystalická celulóza50 škrobový glykolát sodný7,5 stearan hořečnatý1,5

Každá tableta obsahuje asi 0,3 NED fosfonátu aktivujícího kosti a asi 0,8 NED estrogenového hormonu. Potom se měřila hustota páteře pacientky, přičemž se zjistilo, že nenastal žádný význačnější úbytek kostní hmoty.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

I. Farmaceutický prostředek pro léčení osteoporózy, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 0,1 až 2 NED fosfonátů, aktivujících tvorbu kostí obecného vzorce I PO₃H₂

I

A-C-B

I

O=P-R

I

OH (I), v němž

-11 CZ 282609 B6

R značí vodík, hydroxyl, Ci^alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenylem, pyridinylem, aminoskupinou, C^alkylaminem, di-C[^alkylaminem, hydroxylem, karboxylem nebo C i ^halogenalky lem,

A značí vodík, halogen, nitroskupinu, C^iocykloalkyl, 5- nebo 6-členný heterocykl, obsahující jeden nebo dva atomy N a/nebo O, popřípadě substituovaný halogenem, aminoskupinou nebo Ci^alkylem, naftyl, skupinu obecného vzorce II, III, IV nebo V

R¹ R¹ R² R¹ R¹ γ— - Y--- Ν Y— y— s- R¹ R¹ R¹ R¹ (II) (lil) (IV) (V)

v nichž n je 1 až 10 a m je 0 až 10,

R¹ je vodík, halogen, C[.₆alkyl, aminoskupina, C^alkylaminoskupina, di-Ci^alkylaminoskupina, C[.₆alkanoyl-CO-NH-hydroxyl, Ci^alkanoyloxyl, karboxyl, C [^alkoxykarbonyl, C[.₆alkoxyl nebo nitroskupina,

Y je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, Ci^alkylaminoskupina, di-Ci.6alkylaminoskupina, Ci.6alkanoyl-CO-NH-, Ci^alkoxyl, 5- až 7-členný heterocykl, obsahující jeden nebo dva atomy N a/nebo O, Ci. halogenalkyl,

R² je vodík, Ci^alkyl nebo C[.₆alkanoyl,

B značí vodík, halogen, C|.₆alkyl, thioskupinu, hydroxyl, aminoskupinu, C[.₆alkylaminoskupinu, di-Ci^alkylaminoskupinu, karboxyl, C|.₆alkoxykarbonyl, -CONH₂, fenyl nebo benzyl s případnými shora uvedenými substituenty, nebo solí nebo C i^alkylesterů fosfonátů obecného vzorce I,

b) 0,2 až 0,8 NED estrogenového hormonu a

c) farmaceuticky vhodný nosič.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje bisfosfonáty obecného vzorce VI

PO₃H₂

I

R²-X(CH₂)_n-C-R’ (VI),

I po₃h₂ v němž n je 0 až 7,

- 12CZ 282609 B6

R¹ značí vodík, chlor, aminoskupinu nebo hydroxyl,

X značí -NH-, kyslík nebo jednoduchou vazbu, a

R² značí 5- až 7-členný heterocyklus, obsahující 1 až 3 atomy O a/nebo N jako heteroatomy, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma Ci^alkyly, nebo vodík, ajejich farmaceuticky vhodné soli a estery.
3. Farmaceutický prostředek podle nároků la2, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fosfonáty, vybrané ze skupiny, zahrnující N-(2'-(3'-methyl)pyridinyl)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(5'-methyl)pyridinyl)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(3'-methyl)piperidinyliden)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(5'-methyl)piperidinyliden)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, 2-(2'-pyridinyl)ethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(2'-piperidinyl)ethan-1 fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(p-aminofenyi)-1 -hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(m-aminofenyl)-l-hydroxyethan-1-fosfono-1-methylfosfinovou kyselinu, N-(l-(5-amino-2-methyl-l-oxo)pentyl)aminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, N-(2'-(3'methyl)piperidinyliden)aminomethanfosfonobutylfosfinovou kyselinu, S-(2'-(pyridinyl)thiomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, 2-(2-pyridyl)-1 -hydroxyethan-1-fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethan-l-fosfono-l-methylfosfinovou kyselinu, 2-(Nimidazolyl)-l-hydroxyethan-l-fosfono-l-methylfosfinovou kyselinu, 3-(N-pentyl-N-methylamino)-1 -hydroxypropan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 4-amino-1 -hydroxybutan-1 fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, 3-(N-pyrolidino)-1 -hydroxypropan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu, N-cykloheptylaminomethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, S-(pchlorfenyljthiomethanfosfonomethylfosfmovou kyselinu, (7-dihydro-l-pyridin)methanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, (7-dihydro-l-pyridin)hydroxymethanfosfonomethylfosfmovou kyselinu, (6-dihydro-2-pyridin)hydroxymethanfosfonomethylfosfinovou kyselinu, 2-(6-pyrolopyridin)-1 -hydroxyethan-1 -fosfono-1 -methylfosfinovou kyselinu ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že obsahuje estrogenový hormon, vybraný ze skupiny, zahrnující estradiol, estron, estriol, ekvilin, ekvilenin, estradiolkypionát, estradiolvalerát, ethinylestradiol, polyestradiolfosfát, estropipát, diethylstilbestrol, dienestrol, chlorotrianisen ajejich směsi, s výhodou konjugovaný estrogen.
5. Farmaceutický prostředek podle nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 0,9 NED fosfonátů aktivujících tvorbu kostí a 0,3 až 0,6 NED estrogenového hormonu.