SK90093A3

SK90093A3 - Mixture of phosphonite and estrogene for treatment of osteoporosis

Info

Publication number: SK90093A3
Application number: SK900-93A
Authority: SK
Inventors: Jocelyn Elaine Mcosker
Original assignee: Norwich Eaton Pharma
Priority date: 1991-02-26
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1994-09-07
Also published as: DE69201725D1; AU664368B2; CA2101275C; CZ175593A3; DK0573604T3; NO933044D0; HUT66429A; KR100240358B1; EP0573604B1; DE69201725T2; AU1643392A; RU2113848C1; CZ282609B6; HU215124B; JPH06505501A; EP0573604A1; HU9302407D0; NO305581B1; NO933044L; IE920584A1

Description

Spôsob liečenia osteoporózy

Oblasť_techniky

Vynález sa týka spôsobu tvorby kosti u ľudí a iných živočíchov, t.j. liečenia osteoporózy a iných chorôb. Vynález sa týka predovšetkým takého spôsobu liečenia, pri ktorom sa podávajú kosťotvorné fosfonáty a estrogén.

Doterajší stav_techniky

Najrozšírenejšou poruchou metabolizmu kosti je osteoporóza. Osteoporózu možno všeobecne definovať-ako úbytok množstva kosti, alebo ako atrófiu kosterného tkaniva. Všeobecne existujú dva typy osteoporózy: primárny a sekundárny. Sekundárna osteoporóza býva výsledkom nedefinovateľného priebehu choroby alebo ju vyvolávajúceho činiteľa. Ale približne 90% všetkých prípadov osteoporózy je idiopatická primárna osteoporóza . Táto primárna osteoporóza zahŕňa postmenopauzálnu osteoporózu, osteoporózu spojenú s vekom / postihujúcu väčšinu jedincov vo veku nad 70 až 80 rokov/ a idiopatickú osteoporózu postihujúcu mužov a ženy v strednom a rannom veku.

U niektorých osteoporotických jedincov je strata kostného tkaniva dosť veľká, takže spôsobuje mechanické vady v kostnej štruktúre. Nastávajú často fraktúry kosti, napríklad na bedrách a chrbtici u žien trpiacich postmenopauzálnou osteoporózou. Môže sa tiež objavovať kyfóza /abnormálne zväčšenie hrudnej chrbtice/.

U mechanizmu úbytku kostí nastávajúcom u osteoporotikov sa predpokladá, že je spôsobovaný nerovnováhou v procese obnovy kosti . Ob.nova kostí prebiehá celý život počas obnovovania skeletu a zachovávania pevnosti kostí. Pri tomto obnovovaní nastáva erózia oddelených miest na povrchu kostí a ich zaplnenie organizmom skupinou buniek nazývaných základné multicelulárne jednotky alebo ZMJ , ZMJ sa primárne skladajú z osteoklastov , osteoblastov a ich celulárnych prekurzorov. Pri obnovovacom cykle sa kosť resorbuje na mieste aktivovanej ZMJ osteoklastom, pričom sa vytvá2

ra resorpčná dutina. Táto dutina sa potom zaplní kosťou osteoblastom.

U dospelých jedincov nastáva normálne pri obnovovacom cykle malý deficit v kosti vplyvom neúplného zaplneniajresorpčne j dutiny. Takto nastáva úbytok kosti aj u zdravých dospelých jedincov, podmienený vekom. Avšak u osteoporotikov nastáva zväčšenie množstva aktivovaných ZM3. Táto zvýšená aktivácia urýchľuje obnovovanie kosti, čo má za následok abnormálne vysokú stratu kosti.

Hoci táto etiológia nie je celkom objasnená, existuje mnoho rizikových faktorov, o ktorých sa predpokladá, že súvisia s osteoporózou. Patrí sem nízka telesná hmotnosť, malý príjem vápnika, telesná nečinnosť a nedostatok estrogénu.

V lekárskej literatúre je popísaných mnoho prípravkov a spôsobov na liečenie osteoporózy. U mnohých z týchto prípravkov a spôsobov je snaha buď znížiť stratu kosti alebo dosiahnuť prírastok sieťoviny v kostnej hmote. Viď napr. R.C.Hayňes, Jr.et al., Agents affecting Calcification , The Pharmacological Basis of Therapeuties, 7.vydanie / A.G.Gilman, L.S.Goodman et al., vydávate!, 1985/, G.D. Whedon et al., An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis , Current Advances in Skeletogenesis / vydavateľ A.Ornoy et al., 1985/, a W.A.Peck et al., Physician 's Resource Manual on Osteoporosis /1987/, publikované spolkom National Osteoporosis Foundation.

Medzi spôsoby liečenia osteoporózy sa v literatúre navrhuje podávanie bi fosfonátov alebo iných kosti aktivujúcich fosfonátov. Viď napr. Storm el al.,Efect of Intermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Woman with Post-Menopausal Osteoporosis , 322 New Engľand úournal of Medicíne 1265 /1990/, a Watts et al., Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Post - Menopausal Osteoporosis , 323 New England Oournal of Medicíne 73 /1990/. Takéto spôsoby liečenia používajúce rôzne bisfosfonáty sa popisujú v U.S. patente 4 761 406, Flóra et al., vyjdenom 2.augusta 1988, U.S. patente 4 812. 304, Andeson et al., vyjdenom 14.marca 1989, U.S. patente 4 812 311, Uchtman, vyjdenom 14.marca 1989 a U.S. patente 4 822 609, Flóra, vyjdenom .18. apríla 1989. Použitie takýchto fosfonátov na liečenie osteoporózy a iných chorôb, prejavujúcich sa abnormálnym kalciovým a fosfátovým metabolizmom, je popisované tiež v U.S. patente 3 683 080, Francis, vyjdenom . 8.augusta 1972, U.S. patente 4 330 537, Francis, _Vyj_ denom 28.októbra 1980, U.S. patente 4 267 108, Blum et.al., _Vyj(j_e_· nom 12.mája 1981, Európskej patentovej publikácii 298 553, Ebetino, publikovanej 11.januára 1989, a Francis et.al., Chemical, Biochemical and Medicinal Properties of the Diphosphonates , The Role Phosphonates in Living Systems 55 /1993/.

Na ochranu proti osteoporóze u postmenopauzálnych žien sa ako prostriedok používa tiež podávanie estrogénu. Pri tejto terapii sa zvyčajne denne podáva asi 0,625 až 1,25 mgkonjugovaných estrogénov alebo ekvivalentné množstvo iných estrogénových hormónov. Estrogén sa môže tiež používať na liečenie osteoporózy / t.j. na aktuálnu tvorbu kosti u osteoporotikov/, hoci sa tento postup celkom nezaužíval. Viď napr. Barzel Estrogen in the Prevention and Theatment of Post - Menopausal Osteoporosis: a Review-, 85 Američan Joúrnal of Medicíne 847 /1988/, Barzel Estrogen Therapy for Osteoporosis: Is it Effective ? , Hospital Practice 95 /1990/, Ettinger et al., Post - Menopausal Bone Loss is Prevented by Treatment with Low-Oosage Estrogen with Calcium , 106 Annals in Internal Medicíne 40 /1987/, Lindsay et al., The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss , 63 Obstetrics and Gynekology 759 /1984/, and Estrogen , Orug Information 1765 /1990/. Okrem toho sa použitie estrogénu spojovalo s určitými vedľajšími účinkami, ako napr. s deložným krvácaním. Viď Rudy Hormone Replacement Therapy - How to Select the Best Preparation and Regime, 88 Postgraduate Medicíne 157 /1990/.

Podstata_vynálezu

Teraz bolo prekvapivo zistené, že osteoporóze možno predchádzať alebo ju liečiť podávaním kosti aktivujúcich fosfonátov s malými, inak neúčinnými dávkami estrogénu. Ďalej tento spôsob umožňuje tiež použitie nízkych, inak okrajových alebo neúčinných dávok fosfonátov. Spôsob podľa tohto vynálezu poskytuje teda účinnú prevenciu a liečenie osteoporózy s menšími vedlajšími účinkami v porovnaní s doteraz znamými metódami.

Vynález sa týka spôsobu liečenia osteoporózy u ľudí alebo iných

- 4 živočíchov, zahrňujúceho: podávanie kosti aktivujúceho fosfonátu v množstve aspoň asi 0,1 LED denne, a podávanie estrogénového hormónu v množstve asi 0,2 až 0,8 LED denne. Kosti aktivujúcim fosfonátom je s výhodou bifosfonát alebo fosfonoalkylfosfonát.

Jednotlivé zlúčeniny a zmesi používané pri tomto postupe musia byť farmaceutický prijateľné. Pod tu používaným pojmom farmaceutický· prijateľná zložka sa myslí taká, ktorá je vhodná pre použitie u ľudí a/alebo zvierat, bez toho aby spôsobovala nežiadúce vedľajšie účinky / ako je toxicita, dráždenie a alergická odozva / porovnáteľné s primeraným pomerom úžitku a rizika. Ďalej sa tu používa termín bezpečné a účinné množstvo , ktorý znamená množstvo zložky postačujúcej na získanie požadovanej terapeutickej odozvy bez nevhodných vedľajších účinkov / ako je toxicita, dráždenie alebo alergická reakcia/ a je porovnávateľný s odôvodnitelným pomerom úžitku a rizika, ak sa používa spôsobom podľa tohto vynálezu. Jednotlivé bezpečné a účinné množstvá sa budú obvykle meniť podľa činiteľov udávajúcich zvláštne podmienky na liečenie, fyzickú kondíciu pacien.ta, dobu trvania liečenia, povahu súbežnej terapie / ak existuje / a jednotlivej formulovanej zmesi.

Pod pojmom kosti aktivujúci fosfonát sa v popise a nárokoch tohto vynálezu rozumie jedna alebo viac zlúčenín obecného vzorca I

P0,H₉

I

A-C-B

I 0=P—R (I)

I

OH a jej farmaceutický prijateľné soli a estery, pričom vo vzorci I R znamená hydroxyskupinu /pre bisfosfonáty/ alebo vodík alebo alkyl / pre fosfonoalkylfosfináty/. Vo fosfonalkylfosfinátoch znamená R výhodne nesubstituovaný alkyl, predovšetkým nižší alkyl. Ak označuje R substituovaný alkyl, zahŕňajú vhodné substituenty halogén,nesubstituovaný pyridinyl, nesubstituovanú aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, hydroxylom. Vhodnejšími substituentami sú fluór, fenyl, nesubstituovaná aminoskupina a hydroxyl, najvhodnejšími sú fluór /najmä ak je prítomný ako trifluórmetyl/ a fenyl.

Osobitne vhodnými zbytkami R vo fosfonalkylfosfinátoch sú nesubstituovaná alkylová skupiny, predovšetkým nesubstituovaná nasýtené nižšie alkylová skupiny s priamym reťazcom. Výhodnými zbytkami R sú tiež metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl,izobutyl, sek.butyl, terc.butyl a n-hexyl. Výhodnejší R je metyl, etyl, n-propyl alebo n-butyl. Najvýhodnejší R je metyl.

A vo vzorci I znamená vodík, halogén, nitroskupinu, alkyl, heterocykl, aryl, heteroaryl, nesubstituovaná aminoskupinu alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny substituentovej skupiny, aminoskupinu substituovanú jednou substituentovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny substituentovej skupiny, aminoskupinu substituovanú nezávislé jednou alkylovou skupinou a jednou substituentovou skupinou, hydroxyl alebo jeho ester odvodený od karboxylovej kyseliny substituentovej skupiny, éter majúci substituentovú skupinu, tiol alebo tiolester odvodený od jeho karboxylovej kyseliny substituentovej skupiny, tioéter majúci substituentovú skupinu alebo sulfoxid a jeho sulfónový derivát, -50^H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej estery odvodený od alkoholu substituentovej skupiny, jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, -CC^H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu substituentovej skupiny, jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, aldehyd,ketón majúci substituentovú skupinu, karbamát, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, peptidy majúce asi 1 až 100 aminokyselinových zbytkov, alebo zbytky A a B sú kovalentne viazané a tvoria kruh majúci 3 až 7 atómov s 0 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru, fosfor a kyslík, pričom kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými vyššie uvedenými substituentami pre A, alebo zbytky A a B sú nahradené nesubstituovaným alebo substituovaným alkylovým zbytkom napojeným na dvojne viazaný uhlík / uhlík uvedený vyššie vo vzorci 1/ dvojitou väzbou.

Výhodným A je jeden z nasledujúcich zbytkov:

(1) vodík (2) halogén /s výhodou fluór alebo chlór, výhodnejšie fluór

O) substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl majúci.všeobecný vzorec II

v ktorom (a) n je celé číslo 1 až 10, výhodne 1 až 5, výhodnejšie 1 alebo

2, najvýhodnejšie 1, (b) každé znamená nezávisle vodík, halogén, nižší alkyl, ne- substituovanú aminoskupinu alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupinu substituovanú jednou nižšou alkylovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupinu substituovanú nezávislé dvomi nižšími alkylovými skupinami, hydroxyl alebo jeho ester odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, -CC^H alebo.jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny alebo jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvomi nižšími alkylovými skupinami, éter majúci nižšiu alkylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a nitroskupinu, alebo obe R¹ na tom istom uhlíkovom atóme znamenajú = 0 alebo = NR /kde R je nižší alkyl alebo môže byť vodík, ak je tam ďalší dusíkový atóm napojený na rovnaký uhlíkový atóm ako zvyšok = NR /, alebo obe R na priľahlých uhlíkových atómoch môžu byť nahradené ďalšou dvojnou.väzbou medzi uhlíkovými atómami, alebo jeden R^ prvého uhlíkového atómu / z pravej strany vyššieho vzorca II/ a B /viď vzorec I vyššie/ môžu byť nahradené ďalšou väzbou a (C) Y je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, heterocyklus, aryl, heteroaryl, nesubstituovaná aminoskupina a jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny alkylovej, heterocyklické, arylové alebo heteroarylóvé skupiny, aminoskupina substituovaná jednou alkylovou,hete rocyklickou, arylovou alebo heteroarylovou skupinou a jej amidom odvodeným od karboxylovej kyseliny alkylovej skupiny, aminoskupina substituovaná nezávisle jednou alkylovou skupinou a jednou alkylovou, heterocyklickou, arylovou alebo heteroarylovou skupinou, hydroxyl a jeho ester odvodený od harboxylovej kyseliny alkylovej, heterocyklickej, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, éter majúci alkylovú, heterocyklickú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, tiol a jeho tiolový ester odvodený od karboxylovej kyseliny alkylovej, heterocyklickej, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, tioéter majúci alkylovú, heterocyklickú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, - SO^H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, - CC^H , jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, PO.j, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skúpinami, - (R ) PC^H ( kde R je vodík alebo nesubstituovaný nižší alkyl), jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvomi, alkylovými skupinami, ketón majúci alkylovú skupinu, karbamát, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, alebo peptidyl. U bišfosfonátu znamená Y výhodne heterocyklus / výhodne s 5 až 7 členmi asi alebo 2 atómami dusíka /, aminoskupina a substituovanú aminoskupinu. Zvlášť vhodné zvyšky Y sú pyridyl, aminoskupina a aminoskupina substituovaná jedným alebo dvomi nižšími alkylovými skupinami. Pre fosfonoalkylfosfináty znamená Y výhodne, halogén /predovšetkým fluór/, trifluórmetyl, éter s nižšou alkylovou skupinou, nesubstituovanú aminoskupinu a jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupinu substituovanú jednou alkylovou skupinou a jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupinu substituovanú nezávisle dvomi nižšími alkylovými skupinami, alebo peptidyl majúci 1 až asi 6 aminokyselinových zvyškov, (4) cykloalkyl majúci 4 až 10 atómov uhlíka, výhodne 5 alebo 6 atómov uhlíka, (5) heterocyklus majúci 5 alebo 6 atómov v kruhu, výhodnejšie 1 alebo 2 atómy dusíka v kruhu, najvýhodnejšie 1 atóm dusíka v kruhu. Zvlášť výhodné heterocykly sú nesubstituované alebo substituované piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl a morfo-linyl, (6) nesubstituovaný a substituovaný fenyl a naftyl, (7) nesubstituované a substituované 5 a 6 členné kruhové heteroaryly majúce 1 alebo 2 heteroatómy / najmä dusíkové heteroatómy/, výhodne pyridinyl, (8) zvyšok obsahujúci aminoskupinu, všeotecného vzorca III,

N------ (III) v ktorom (a) m je celé číslo O až 10, výhodne až 5, výhodnejšie 0 alebo 2, najvýhodnejšie 0, (b) R¹ a Y majú vyššie uvedené významy a (c) R je vodík, nižší alkyl alebo acyl odvodený od karboxylovej kyseliny nižšieho alkylu, (9) zvyšok obsahujúci kyslík,všeobecného vzorca IV.

/ R¹ \

....·Ά'«: Ά*-.xrf Λλ>α’< «* *..

v ktorom (a) m je celé číslo 0 až 10, výhodne 0 až 5, výhodnejšie 0 alebo 1, najvýhodnejšie 0, a (b) r! a Y majú vyššie uvedené významy, (10) zvyšok obsahujúci síru, všeobecného vzorca V.,

v ktorom (a) je celé číslo 0 až 10, výhodne 0 až 5, výhodnejšie 0 alebo 1, najvýhodnejšie 0, a (b) R¹· a Y majú vyššie uvedené významy.

Vo všeobecnom vzorci I symbol B znamená sodík, halogén, nesubstituovaný alebo substituovaný nižší alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl majúci 3 až 7 atómov v kruhu, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus majúci 3 až 7 atómov v kruhu, nesubstutuovaný alebo substituovaný fenyl, hydroxyl alebo jeho ester odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, tiol, nesubstituovanú aminiskupinu alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupinu substituovanú jednou nižšou alkylovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupinu substituovanú nezávislé dvomi nižšími alkylovými skupinami, alebo - CC^H , jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami.

Aby sa zaistila chemická stabilita týchto zlúčenín, nesmú obidva zvyšky A a B znamenať výhodne heteroatómy / dusík, kyslík alebo síru/, alebo heteroatóm a halogén, viazané na fosfonátový zvyšok / t.j. atóm uhlíka dvakrát substituovaný atómami fosforu/. Takže, keď zvyšok A má kyslíkový, sírový, dusíkový alebo halogénový atóm viazaný na fosfor substituovaný metylénový uhlík, potom B sa zvolí zo skupiny vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, heterocyklus, / v ktorom uhlíkový atóm je viazaný na zdvojeiné t.j. geminálne atómy uhlíka/ alebo fenyl, - CC^H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami.

Výhodným B je vodík, halogén, nesubstituovaný alebo substituovaný nižší alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný benzyl, hydroxyl alebo jeho ester odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, tiol, nesubstituovaná aminoskupina alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, aminoskupina substituovaná nezávisle dvomi nižšími alkylovými skupinami, alebo - CC^H alebo jej farmaceutický prijateľné soli a jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny a jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jedr.ou alebo dvomi nižšími alkylovými skupinami.

Výhodnejšie B znamená vodík, chlór, metyl, etyl, hydroxyl, tiol, nesubstituovanú aminoskupinu, /N-metyl/ aminoskupinu, /N,Ndimetyl/ - aminoskupinu, -CC^H alebo jej farmaceutický prijateľné soli, —alebo -CONl·^ . Ešte výhodnejšie B znamená vodík, metyl, chlór, aminoskupinu alebo hydroxyl, nej výhodnejšie vodík alebo hydroxyl alebo aminoskupinu alebo tiol, predovšetkým potom hydroxyl. Osobitne výhodné kostiaktívne fosfonáty zahŕňajú tie, v ktorých A znamená zbytok uvedený vyššie v skupinách (3.) alebo (8) a B je hydroxyl .

Osobitne výhodné tu používané bisfosfonáty majú všeobecný vzorec VI,

- 11 Ρ0_Λ

R² ------_: x---- /cn₂/_f.--^c — ^sl /vi/ po₃h₂ v ktorom íi ja celé číslo 0 až 7 /s výhodou 0 až 2, výhodnejšie 1/,

R*· ja vodík, chlór, aminoskupina aleoo hydroxyl /s výhodou vodík alebo hydroxyl/,

X je -NH-, kyslík alebo jednoduchá väzba /s výhodou -NH- alebo jednoduchá väzba/ a je ô až 7 členný heterocyklus majúci 1 až 3 heteroatómy /s výhodou óčlenný heterocyklus majúci 1 alebo 2 dusíkové atómy', aminoskupina, aminoskupina substituovaná jednou alebo dvoma nižšími alkylový.mi skupinám , alebo vodík; a ich farmaceutický prijateľné soli a ešte ry.

Tu používaný výraz Farmaceutický prijateľné soli a estery značí hydrolyzovateľrié estery a soli kostiaktívnych fosfonátov, ktoré majú rovnaké všeobecné farmakologické vlastnosti ako kyselinová forma, od nej teľné. Farmaceutický sú odvodené, a ktoré sú farmaceutický prijaprijateľné soli zahrňujú napríklad soli al kalických kovov /napr. sodíka a draslíka/ kovov alkalických zemín /napr. vápnika a horčíka/, netoxických tažkoých kovov /napr. cÍLfi.a india/ a amonné a nízkomolekulárne substituované amónne soli /napr. mono-, di- a trietanolaminové/. Výhodnými zlúčeninami sú sodné, draselné a amonné soli. Farmaceutický prijateľné estery zahrňujú nesusbstituované a substituované alkylové, arylové a fosforylové estery. Neobmedzujúce príklady farmaceutický prijateľných esterov zahrnujú napr. izopropyl, terc, butyl, 2-chloretyl, 2,2,2ytrichtoretyl, 2 ,2,2-trifluoretyl, p-toluensulfonyletyl, glycyl, sarkosyl, benzyl, fenyl, 1,2-hexynoylglyceryl, p.nitrofenyl, 2,2-dimetyl-l,3-dioxolen-4-metyl, izopentenyl, o-karoometoxylfenyl, piraloyloxymetylsalicylil, dietylamidofosforyl, pivaloyloxym.etyl, acyloxymetyl, propior.yloxymetyl, izooutyryloxymetyl, dodecyl, oktadecyl, a izopropyloxymatyl.

Špecifické príklady definícií substituentov použiteľných v zlúčeninách vzorcov I až VI sú uvedené v európskej patentovej publikácii 298 553_u žoetino, zverejnené 11. januára 1989 /zahr12 nuté tu ako odkaz/. V tejto prihláške sa tiež opisujú fosfonoalkylfosfináty vhodne pre spôsob podľa tohoto vynálezu / v nich R je vodík aleoo alkyl/ a spôsooy výroby týchto zlúčenín. Spôsoby výroby fosfcnoalkylfosfonátov sú opisované rovnako v európskej patentovej publikácii 298 555, Ebetino, zverejnené 11. januára 1989 /zahrnuté tu pod odkazom/.

Bisfosfonáty použiteľné pri spôsobe podľa tohoto vynálezu / v nich R je hydroxyl/ a spôsoby výroby takých zlúčenín sú opisované v nasledujúcich patentových dokumentoch, ktoré sú tu všetky zahrnuté ako odkaz: U.S. patent 3 553 314, Francis, vyjdený , ô. januára 1971; U.S. patent 3 6 8 3 080, vyjdený 8. augusta 1972; U.S. patent 3 846 420, Wolmann et al., vyjdený 5. nouembra 19?4; ^TT.S. patent 3 899 496, Schindler et al., vyjdený 12. augusta .. 1975; ^TT.S. patent 3 941.772, Ploger et al., vyjdený 2. marca 1976; T’.S. patent 3 957 160, Ploger et al., vyjdený 18. mája 1976; U.3. patent 3 962 432, Schmidt-Dunker, vyjdený 8. júna 1976; U.S, patent 3 979 385, Wolmann et al., vyjdený 7. septembra 1976; U.S. patent 3 988 443, Ploger et al., vyjdený 26. októbra 1976; U.S. patent 4 054 598, Blum et al., vyjdený 18. októora 1977; .S. patent 4 113 861, Fleisch et al., vyjdený 12. septembra 1978; U.S. patent 4 117 090, Ploger, vyjdený 26. septembra 1978; U.S. patent 4 134 969, Schmidt-Dunker, vyjdený 16. januára 1979; U.S. patent 4 267 108, Blum et al., vyjdený 12. mája 1981; U.S. patent 4 304 734, Jarý et al., vyjdený 8. decembra 1981; U.S. patent 4 330 537 Francis, vyjdený 18.. mája 1982; U.S. patent 4 407 761, Blum et. al., vyjdený 4. októbra 1983; U.S. patent 4 469 6S6, Audrews, vyjdený 4. septembra 1984; U.S.patent 4 578 376, Rosini, vyjdený 25. marca 1986; ·^τ.3. patent 4 608 368, Blum et al., vyjdený 26. augusta 1926; ^T’.S. patent 4 621 07 m_} aosini et al., vyjdený 4. novembra 1986; tt.S. patent 4 687 767, Bosies et al., vyjdený 18. augusta 1987; U.S. patent 4 687 768, Benedict, et al, vyjdený 18.

októbra 1987; TT.S. patent 4 711 880, Stahl et al., vyjdený 8. decembra 1987; U.s.patent 4 719 203, Bosies et al., vyjdený 12.

januára 1988; U.S. patent 4 927 814, Gali et al., vyjdený 22. mája 1990; U.S. patent 4 990 503, Isomura et al.., vyjdený 5. februára 1991; nemecký vykladací spis 2 104 476, Worms, zverejnený

17. augusta 1972; nemecký vykladací spis 2 343 147, Ploeger et al., zverejnený 3. apríla 1975 í nemecký vykladací spis 2 360 798,

Worms, et al. , zverejnený 26. júna 1975; nemecký vykladací spis' 2 513 966, Schrr dt-Dunker, zverejnený 7. októbra 1976; nemecký vykladací spis 2 541 981, Eimers et al., zverejnený 24. marca 19^7; nemecký vykladací spis 3 334 211, Elum zverejnený 4. apríla 1985; japonská patentová prihláška 78/59 674, Suzuki et al., zverejnená 29. mája 1978; japonská patentová prihláška 79/13? 724, Suzuki et al., zverejnená 22. októbra 1979; japonská patentová prihláška 80/98 193,íSuzuki et al., zverejnená 25. júna 1980; európska patentová prihláška 88 359, Blum et al., zverejnená 14. septembra 1983; európska patentová prihláška 100 718, Breliere et al., zverejnená 15. februára 1984; európska patentová prihláška 186 405, Benedict et al., zverejnená 2. júla 1986; európska patentová prihláška 197 478, Eosies et al., zverejnená 15. októbra 1986; európska patentová prihláška 230 068, Benedict et al., zverejnená 29. júla 198^} eurospka patentová prihláška 273 514, Beátino et al., zverejnená 6. júla 1988; európska patentová prihláška 274 158, ^’oetino et al., zverejnená 15. júla 1988; európska patentová prihláška 282 309, Sakamoto et al., zverejnená 14. septembra 1988; euroapska patentová prihláška 282 320, Isomura et al., zverejnená 14. septembra 1988; PCT patentová prihláška 8”/ 03 598, Binderup et al., zverejnená 18. júna 1987 a PCT patentová prihláška 88/00 590, Gali et al., zverejnená 28. januára 1988.

Výhodné fosfonáty aktivujúce tvorbu kostí, použiteľné pri v y ŕ spôsobe podľa tohoto vynálezu, zahrnujú; N-/2 -/3 -metyl/'pyridiΩγΐ/a.m.ir.ometanfosfonometylfosf ir.ovú kyselinu; ’ ^-/2^-/5 '-metyl/pyridinyl/aminometanfosfonometylfosfinovú kyselinu; N-/2^z-/3 me tyl/piperidinyliden/aminometanfosfonometylfosfinovú kyselinu; N-/2 ^z-/5 ^z-metyl/piperidir.yliden/am.inome tanfosfonome ty lf osf inovú kyselinu ; 2-/2 ^z-pyridinyl/etan-l-fosfono-l-metylfosfinovú kyselinu; 2-/2 ^z-piperidinyl/etan-l-fosfono-l-metylifosfinovú kyselinu;,

2-/p-aminofenyl/-l-hydroxyetan-l-fosfono-l-metylfosfinovú kyselinu; 2-/m-aminofenyl/-l-hydroxyetan-l-fosfono-l-iue ty lf osf inovú kyselinu J' N-/l-/5-amino-2-metyl-l-oxo/pentyl/aminometanfosfonometylfosfinovú kyselinu^ Ν-/2^Z-/3^Z-metyl/piperidinyliden/aminometanf osf onobutylfosfinovú kyselinu; S-/2 ^z-pyridinyl/thiometanfosfonometylfosfinovú kyselinu; 2-/2-pyridyl/l-Iiydroxyetan-l-fo3fono-

1-metylfosfinovú kyselinu; 2-/3-pyridylAl-hydroxyetan-l-fosfono-

1-metylfosfinovú kyselinu; 2-/N-imidazolyl/-l-hydroxyetan-l-fosf-eno-l-metylfosfinovú kyselinu; 3-/N-pentyl-N-metyl-amino/-l14 hydroxypropan-l-fosf ono-l-rre tylfosfinovú kyselinu; 4-amino-lhydroxybutan-l-fosfono-l-metylfosfinovú kyselinu; 3-N-pyrollidono/-l-hydroxypropan-l-f osf ono-l-metylfosfinovú kyselinu; i<cyklohep^'laminometanfosfonometylfosfinovú kyselinu; S-jí-chlorfenyl/thiometanfosf onometylfosf inovú kyselinu; /7-dihydro-l-pyrid in/rnetanofosfonometylfosf inovú kyselinu; /7-dihydro-l-pyridäíi/ hydroxymetanf osf onometylfosf inovú kyselinu; /&-dihydro-2-pyridin/ hydroxymetanfosfonometylfosfinovú kyselinu; 2-/6-pyrolopyridin/1-hydroxyetan-l-fosfono-l-metylfosfinovú kyselinu; 1-hydroxyetan-

1.1- bisfosfonóvú kyselinu; 1-hydroxypentan-lyl-oisfosfonovú kyselinu; metanoisfosfonovú kyselinu; dichlormetaí.bisf osf onovú kyselinu; hydroxymetanbisfosfonovú kyselinu; 1-amino-etan-l,l-oisfosfonovú kyselinu; 2-aminoetan-l,1-oisfosfonovú kyselinu; nopropan-1,1-bisfosfonovú kyselinu? 3-sminopropan-l-hydrcxy-l,

1- bisfosfonovú kyselinu? 3-/dimetylamino/-l-hydroxy-propan-l, 1bisfosfonovú kyselinu; 3,3-dimetyl-3-amino-l-hydroxy-propan-l, 1bisfosfonovú kyselinu; fenylaminometanbisfosfonovú kyselinu; N, Ľ-dimetylaminometanbisfosfonovú kyselinu; N-/2-hydroxyetyl/&Íninometanbisfosfonovú kyselinu; 4-amino-l-hydroxybutan-1,1-bisfosfonovú kyselinu; ?-amino-l-hydroxypentan-l,1-bisfosfonovú kyselinu; 6-amino-l-hydroxyhexan-l,1-bisfosfonovú kyselinu; indan

-2,2-bisfosfonovú kyselinu; hexahhydroindan-2,2-cisfosfonovú kyselinu; 2-metylcyklobutan-l,1-bisfosfonovú kyselinu; 3-chlorcyklopentan-1,1-bisfosfonovú kyselinu; cyklohexan-1,1-bisfosfonovú kyselinu; 2-/2-pyridyl/l-hydroxyetan-l}:í-bisfosf onovú kyselinu; N-/3-/2-amino/pyridyl/aniinometanbisfosfonovú kyselinu; ň^T-/2-/>chlór/pyridyl/ aminometanbisfosfonovú kyselinu; N-ť2-/3-pikolyl/ aminometanbisfosfonovú kyselinu; K-/2-/4-pikQjyl/aminometanbisfosfonovú kyselinu; N-/2-/.j-pikolyl/aminometanbisfosfonovú kyselinu; N^T-/2-/6-oikolyl//afninometanbisfosfonovú kyselinu; N-/2-/3, 4-lutidin//aminometanbisf osf onovú kyselinu; N-/2-pyritnidyl/amínometanbisfosfonovú kyselinu; N-/2-pyridyl/-2-aminoetan-lrl-bisfosfonovú kyselinu; 2-/2-pyridyl/etan-l,1-bisfosfonovú kyselinu}’

2- /3-pyridyl/etan-l, 1-bisfosfonovú kyselinu; 2-/4-pyridyl/etan-

1.1- bisfosfonovú kyselinu; 2-/2-/3-pikolyl/oxaetan-l,1-bisfosfonovú kyselinu, 2-/3-pyridyl/-l-hydroxyetan-l, 1-bisf osfonovú kyselinu; 2-/N-imidazolyl/-l-hydroxyetan-l,1-bisfosfonovú kyselinu;

3- /N-pentyl-N-me tyliamino/-l-hydroxypropan-l, 1-bisfosfonovú ky-

- selinu; 3-/N-pyrollidino/-l-hydroxypropan-l,1-bisfosfonovú kyse linu; N-cykloheptylaminometanbisfosf onovú kyselinu; S-/p-chlor.·.'' fenyl/tiometanbisfosfonovú ky selinu; /7-dihydro-l-pyridin/metanbisfosfonovú kyselinu; /7-dihydro-l-pyridin/-hydroxymetanbisf osf onovú kyselinu; /6-dihydro-2-pyridin/hydroxy-metanoisfosfonovú kyselinu; 2-/č-pyrolopyridin/-l-hydroxyetan-l, 1-bisfosfonovú kyselinu; a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

’ Zvlášť vhodnými fosfonátmi, aktivujúcimi tvorbu kostí a použiteľnými·pri spôsobe podľa tchoto vynálezu, sú; 1-hydroxyetan-1,1-bisfosfonová kyselina, dichlormetanbi&fosfonová kyselina

3-amino-l-hydroxypropan-l,l-bisfosfonová kyselina; 6-amino-l-hydroxyhexan-1,1-bisfosfonová kyselina; 4-amino-l-hydroxybutan-l, 1bisfosfonová kyselina; 2-/3-pyridyl/-l-hydroxye tan-1,1-nisf osf onová kyselina; 2-N/nimidazolyl/-l-hydroxy&tan-l, 1-bisfosfonová kyselina; 3-/N-pentyl-N’-metylamino/-l-hydroxypropan-l, 1-bisfosf onová kyselina; 3-'</npyrollidino/-l-hydroxypropar;-l, 1-bisfosf onová kyselina; N-cykloheptylaminometanbisfosfonová kyselina; S-/p-chlorfenyl/t iometanbisfosfonová kyselina; /7-dihydro-l-pyrid in/metanbisfosfonová kyselir.a; /7-dihydrc-l-pyridin/hydroxymetanbisfosfonová kyselina; /6-dihydro-2-pyridin/hydroxym.etanbisfosfonová kyselina; 2-/6-pyrolopyridin/-l-hydroxyetan-l,l-bisf osfcnová kyselina; a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

» Zstrcgencvý hormón

Spôsob podľa vynálezu zahrňuje tiež podávanie estrogenovéhc hormóna. Ako sa tu uvádza, estrogenových hormón: znamená prírodné sa vyskytujúce hormóny, syntetické sterodiné zlúčeniny a nesterodiné zlúčeniny a konjugáty, metabolity a ich deriváty, ktoré majú estrogenné aktivitu. Prirodzene sa vypytujúce estrogenové hormóny sú steroidy, ktoré obsahujú cyklopentanoperhydrofenantrenový kruhový systém. Takéto prirodzene sa vyksytujúce hormóny sa získavajú z moču žrebných kobýl alebo sa pripravujú synteticky za použitia metód, ktoré sú v dauom obere dobre známe. Viď: Estrogens, Drug Information 1765 /1990/; a Rudy, Hormone Replacement Therapy - How to Select the Eest Preparation and Regimen, 88 Postgraduate Medicíne 157 /1990/; a C. Christiansen et al., Estrogene,. Bone Loss and Prevention 1 Osteoporosis Int. 7 /1990/; v opise sú odvolávky na všetky tieto citácie.

Medzi estrogenové hormócy, použiteľné pri spôsobe podľa tohoto vynálezu, patrí napr. estradiol, estron, estriol, ekvilin ekvilenin, estradiolkypionát, estradiolvalerát, etinylestradiol, polyestradiolfosfoát, estropipát, dietylstilbestrol, dienestrol, chlortrianisen a ich zmesi. Výhodným estrogenovýra hormónom je tu konjugovaný estrogén, ktorý je zmesou sodných solí vodorpzpustných síranových esterov estrona a ekvilina. Takéto konjugované estrogény môžu obsahovať tiež iné estrogenné látky nachádzajúce sa v moči žrebných kobýl, ako 17-o(-dihydroekviiin, 17-θζ -estradiol, ekvilenin a 17-oC-dihydroekvilenin.

Spôsoby liečenia

Predmetom vynálezu je spôsob liečenia osteoporózy a iných živočíchov, ktor.ý zahrňuje: podávanie fosfonátu aktivujúceho tvorbu kosti, v množstve aspoň 0,1 LED denne a podávanie estrogenového hormónu v množstve asi 0,2 až 0,8 LED denne, ξ výhodou sa pri liečení podáva si 0,1 až 2 LED kostitvorného fosfonátu. Pri zvlášť výhodnom spôsobe sa podáva liečenému subjektu asi 0,1 až 0,9 LED fosfonátu. S výhodou sa podáva asi 0,3 až 0,6 LED estrogenovéno hormónu.

Používaný termín LED” značí nqjnenšiu účinnú dávku /least effective dose’’/. Je to minimálna dávka, ktorá je účinná sama o sebe, aby vyvolávala výraznou inhibíciu kostnej resorpcie. Termín aktívna látka sa týka buď kosti aktivujúceho /bone-activ/ fosfonátu alebo estrogeí.ného hormóna, alebo oboch. Ako u každej farmaceutický aktívnej látky budú sa jednotlivé LED účinných látok meniť podľa ich chemických zložerí a spôsobu podávania /t.j. orálne alebo parenterálne/. Pre špecifické tu používané látky sa dá LED stanoviť bežne známymi metódami.

LED pre kosti aktivujúce fosfonáty sa dajú napr. stanoviť použitím niektorého modelu in vivo. Jedným z týchto modelov je tyroparatyroidektomizovaný /TPTX/ model na krysách. Pri ňom sa zlúčeniny vyhodnocujú na schopnosť inhibovatf rezorpciu kosti in vivo; meria sa ich schopnosť zväčšovať hladiny vápnika v sére spôsobované podai-aním paratyrddného hormónu krysám, u ktorých boli odstránené paratyroidné žľazy. Tento model je opísaný v Russell et ál., 6 Calcified Tissue Besearch 183 /1970/; Muhlbauer et al., 5 Minerál Electrolite Metabolism 296 /1981/; U.S.

fosfonátov, ktoré sa majú používať vo farmaceutických zmesiach, pri spôsobe podľa vynálezu. Napríklad, 2-/2'-piperidinyl/etan1-fosfono-l-metylfosfinová kyselina má molekulovú hmotnosť 271 g/mol, v nej 22,9 % /62 g/mol/ tvoria dva atómy fosforu prítomné v tejtomolekule. Počíta sa preto, že jeden miligram tejto zlúčeniny obsahuje 0,229 mg P /1 mg x 22,9 »/. Pre prípravu farmaceutickej zmesi obsahujúcej 1,0 mg P v tejto zlúčenine musí teda z zmes obsahovať asi 4,4 mg zlúčeniny; pri podávaní 1,0 mg P/kg tejto zlúčeniny pacientovi pri hmotnosti 30 kg dostáva pacient dávku asi 220 mg tejto zlúčainy.

Obdobne je tomu u LED estrogenového hormónu; Je to dávka hormónu, ktorá je sama o sebe účinná k zabráneniu stratám kostí u subjektov trpiacich osteoporózou. Oovykle sa uznáva hladina asi 0,62j mg denne konjugovaného estrogéna alebo ekvivalentná dávka iných e3trogénových hormónov /napr. 23/Ug denne ethinylestradiola/ alebo 2 mg l'⁷-3-estradiola denne/. Viď Barzel Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis: a BavieW 83 Američan Journal of Medicíne 847 /1988/; Lindsay et al., 'Tne Minimum Effective Do.se of Estrogen f or Prevention of Post-Menopausal Bone Loss, 63 Cbstetrics and Gynecology 739 /1984/; Cenení et al., Effect of Estrone Sulfate on Postmenopausal Bone Loss, 76 Obstetrics and Gynecology 329 /1990/; všetko je tu zahrnuté ako odkaz.

Kosť aktivujúca fosfonét a estrogenový hormón sa môžu podávať súčasne alebo oddelene. Je výhodne podávať estrogenový hormón denne v dávke asi 0,2 až 0,8 LED. Medroxyprogesteron /aleoo ekvivalentný hormón ako progesteron/ sa môže podávať súbežne, acy sa zmiernili prípadné vedľajšie účinky estrogemvého hormónu. Estrogenový hormón sa môže podávať v cyklických režimoch. Jeden taký cyklický režim predstavuje podávanie estrogenového hormóna jeden alebo niekoľko dní, načo nasleduje voľná” perióda jedného alebo niekoľko dní, počas ktorých sa účinná látka nepodáva, a cyklus sa opakuje. Taký cyklický režim podávania estrogenového hormónu znamená napr. podávanie hormónu po dobu asi 21 dní, načo nasleduje voľné obdobie asi 7 dní. Medroxyprogesteron sa môže podávať počas voľného obdobia /periódy/. Pri inom takomto cyklickom režime sa estrogenový hormón podáva asi 14 dní, načo nasleduje podávanie estrogenového hormóna spoločne s medroxyprogesteronom po 11 dní. Takéto režimy sú všeobecné opísané v Rudy pateiit 4 761 406, Flóra et al., vyjdený 2. augusta 1988; a európska patentová prihláška 298 553, Ebetino, zverejnená 11. januára 1989; všetky tieto citácie sú tu zahrnuté pod odkazom.

Iným modelom je Schenkov model, pri nom sa merajú účinky’ kostí aktivujúcich fosfonátov na rast kostí u mladých krýs. Tento model je opísaný v Schenk et al., ll.Calcif. Tissue nes. 196 /1973/; Shinoda et al., 35 Calcif. Tissue Int. 87 /1983/; U.S. patente 4 761 406, Flóra et al., vydanom 2. augusta 1988; a v európskej patentovej prihláške 298 553, Ebetino, zverejnenej 11. januára 1989; všetky tieto citácie sú tu zahrnuté ako odkaz.

Iným modelom je 'Ovariektomizovaný” alebo OVX” krysí model, pri čom sa meria schopnosť kosti aktivujúcich fosfonátov zabraňovať stratám kosti u krysích samíc, vyvolaných evariektomiou. Tento model je opsova.iý vo Wronskom et al., 125 Endocrinology 810 /1989/, ktorého citácia je tu zahrnutá ako odkaz.

LED pre parenterálne podávanie tu používaných výhodných kostí aktivujúcich fosfonátov sú: 1,0 mg P/kg pre 1-hydroxyetan-l, 1bisfosfonovú kyselinu; 0,5 mg F/kg pre dichlormetanDisfosfoaovú kyselinu; 0,03 mg P/kg pre 3-smino-l-hydroxypropau-l,l-bisfosfoi;ovú kyselinu; 0,001 mg P/kg pre 4-amino-l-hydroxyuutan-1,l-oisfosfonovú kyselinu; 0,1 mg ?/kg pre ô-amino-l-hydroxyhexan-l, 1bisfosfonovú kyselinu; 0,01 mg P/kg pre N^T-/2-pyridj.l/amino.metan-

1,1-uisfosfonovú kyselinu; 0,0003 mg P/kg pre 2-/3-_i>yridylAlhydroxy-setaa-1,1-bisfosfonovú kyselinu; 0,0001 mg P/kg pre N-cykloheptylaminometanbisfosfoaovú kyselinu? 0,0001 mg P/kg pre 3/N-peatyl-n-.metyla.mino/-l-hydroxypropan-1,1-bisfosfonovú kyselinu,' 0,01 mg ?/kg pre 3-/dimetylamino/-l-hydroxypropan-l,1-oisfosfonovú kyselinu; 0,01 mg P/kg pre 3-/N-pyrollidino/-l-hydroxypro~ pan-1,l-bisfosfonovú kyselinu; 0,03 mg P/kg pre N-cykloheptyla.mi nometanbisfosfonovú kyselinu; a 0,3 mg P/kg pre S-/p-chlorfenyl/ tíometan-bisfosfonovú kyselinu. LED pre orálne podávania budú väčšie v závislosti na systémovej absorpcii fosfonátu. Absorpcia pri orálnom podávaní je typicky asi 1 až 10 %. Preto orálny LED sú obvykle asi 10 až lOOkrát vyššie než parenterálny LED.

Používaný termín mg P/kg: vyjadruje množstvo zlúčeniny vyjadrenej ako miligramy fosforu v zlúčenine na kilogram hmotnosti liečeného subjektu. Množstvo zlúčeniny sa vyjadruje v termínoch jeho obsahu fosforu /mg P/ preto, auy sa normalizovalo množstvo

- ie

I fosfonátov, ktoré sa majú používať vo farmaceutických zmesiach, pri spôsobe podľa vynálezu. Napríklad, 2-/2'-piperidinyl/etan1-fosfono-l-metylfosfinová kyselina má molekulovú hmotnosť 271 g/mol, v nej 22,9 Ίο /62 g/mol/ tvoria dva atómy fosforu prítomné v tejtomolekule. Počíta sa preto, že jeden miligram tejto zlúčeniny obsahuje 0,229 mg P /1 mg x 22,9 %/. Pre prípravu farmaceutickej zmesi obsahujúcej 1,0 mg P v tejto zlúčenine musí teda z zmes obsahovať asi 4,4 mg zlúčeniny;; pri podávaní 1,0 mg P/kg tejto zlúčeniny pacientovi pri hmotnosti 50 kg dostáva pacient dávku asi 220 mg tejto zlúčainy.

Obdobne je tomu u LED estrogenového hormónu; je to dávka hormónu, ktorá je sama o sebe účinná k zabráneniu stratám kostí u subjektov trpiacich osteoporózou. Obvykle sa uznáva hladina asi 0,625 mg denne konjugovaného estrogéna alebo ekvivalentná dávka iných estrogér.ových hormónov /napr. 25/Ug denne ethinylestradiola/ alebo 2 mg 17-3-estradiola denne/. Viď Barzel Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis: a RevieW” 85 Američan Journal of Medicíne 847 /1988/; Lindsay et al., ’The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss, 63 Obstetrics and Gynecology 755 /1984/; Genar.t et al., Effect of Estrone Sulfate on Postmenopausal Bone Loss, 76 Obstetrics and Gynecology 529 /1990/; všetko je tu zahrnuté ako odkaz.

Kosť aktivujúca fosfonát a estrogenový hormón sa môžu podávať súčasne alebo oddelene. Je výhodné podávať estrogenový hormón denne v dávke asi 0,2 až 0,8 LED. Medroxyprogesteron /aleoo ekvivalentný hormón ako progesteron/ sa môže podávať súbežne, aoy sa zmiernili prípadné vedľajšie účinky estrogenového hormónu. Estrogénový hormón sa môže podávať v cyklických režimoch. Jeden taký cyklický režim predstavuje podávanie est-rogenového hórmóna jeden alebo niekoľko dní, načo nasleduje voľná perióda jedného alebo niekoľko dní, počas ktorých sa účinná látka nepodáva, a cyklus sa opakuje. Taký cyklický režim podávania estrogenového hormónu znamená napr. podávanie hormónu po dobu asi 21 dní, načo nasleduje voľné obdobie asi 7 dní. Medroxyprogesteron sa môže podávať počas voľného obdobia /periódy/. Pri inom takomto cyklickom režime sa estrogenový hormón podáva asi 14 dní, načo nasleduje podávanie estrogenového hormóne spoločne s medroxyprogesteronom po 11 dní. Takéto režimy sú všeobecné opísané v Rudy

- 19 Horm.one Replacement Therapy - How to Select the Fest Prepara-¹ tion and Regimen, 88 Postgraduate Medicíne 1J7 /1990/, zahrnuté tu äko odkaz.

Výhodný je denný spôsob podávania kosti aktivujúceho fosfonátu v množstve aspoň 0,1 LED aktívnej látky. Iným výhodným spôsobom podávania kosti aktivujúceho fosfonátu je cyklický režim, pri ňom sa podáva aspoň 0,1 LED aktívnej látky jeden alebo niekoľko dní, načo nasleduje jedna alebo niekoľko dní, počas ktorých sa?kosti aktivujúci fosfonát nepodáva, s opakovaním cyklu. Takéto -cyklické režimy sú súborne opísané v ľ.S. patente 4 761 40β, Flóra et al., vydanom 2. augusta 1988; ^TT.S. patente 4 812 304, Ar.derson et al., vydanom 14. marca 1989; a V.S. patente 4 822 609 Flóra, vydanom 18. apríla 1989; všetky tieto citácie sú tu zahrnuté ako odkazy. Pri výhodnom spôsobe podľa vynálezu sa cyklicky podáva l-hydroxyetan-l,l-bisfosfonová kyselina,- alebo jej farmaceutický vhodná soľ, v cykloch tvoriacich podávanie fosfonátu po dobu asi 14 dní s následnou voľnou periódou asi ⁷6 dní. Počas voľnej periódy sa môžu podávať kalciové nutričaé doplnky.

Spôsob podľa vynálezu zahrnuje liečenie osteoporozy vo všetkých stupňoch choroby. Nakoľko osteoporoza je pribiehajúci proces úbytku kostí a nie choroba majúci istý začiatok a koniec, znamená tu používaný termín liečenie spôsob, ktorým sa zastaví, 3pomalí alebo zvráti proces úbytku kostí nastávajúci pri osteoporoze. Podľa toho výhodný spôsob.podľa vynálezu zahrňuje liečenie postmenopausálneho samičieho subjektu pred zručnejšou stratou väzivovej skeletálnej hmoty, ktorá nastane u uvedeného subjektu. Takéto výhodné spôsoby predstavujú v podstate spôsccy predchádzania vzniku osteoporozy. S výhodou predstavujú takéto spôsoby liečenia uvedeného postmenopausálneho samičieho-suojektu počínajúc menopasou u uvedeného subjektu. Takéto liečenie trvá s výhodou aspoň päť rokov.

Výhodné spôsoby podľa tohoto vynálezu rovnako zahrňujú liečenie osteoporozy u subjektov, u ktorých už nastala strata skeletálnej hmoty /označuje sa tu ako vyvinutá esteoporoza/. Spôsoby podľa vynálezu pre liečenie vyvinutej osteoporozy zahrnujú s výhodou podávanie účinných látok po dobu dostačujúcu k dosiahnutiu prírastku väzivovej skeletálnejhmoty u uvedeného subjektu. Prírastok hmoty môže tvoriť kortikálna kosť, trbakulárna kosť,., alebo ob.oje. Je výhodné, ak sa zväčší hmota skeletálneho väziva aspoň asi o 1 £·, výhodnejšie aspoň o ) -i.

Jednotlivé časové obdobie- postačujúce k dosiahnutiu nárastu hmoty skeletálneho väziva môže závisieť na veľa činiteľoch. Medzi tieto patrí napr. jednotlivé účinné látky, ktoré sa používajú, ich podávané množstvo, vek a pohlavie subjektu, špecifika liečenej choroby, použité prípadné sprievodné terapie, celkový zdravotný stav /vrátane existencie iných chorôb/, rozsah úbytku kostí v jedincovi a jeho vyživovacie zvyklosti.

Liečenie spôsobom podľa vynálezu sa prevádza s výhodou po dobu aspoň c mesiacov, výhodnejšie aspoň 12 mesiacov. Takéto podávanie mcže samozrejme pokračovať neobmedzene, podľa zistení v lekárskej praxi. S výhodou sa jedinec lieči tak dlho, až sa dosiahne prírastku skeletálnej hmoty, ktorý sa zisťuje klinicky a je nad prahom fraktúry. Viď B.L. Riggs et al., Involutional usteoporosis 314 Kew England J. of Medicíne /1986/, zahrnuté tu pod odkazom.

Výraz podávanie značí akýkoľvek spôsob v lekárskej praxi k dodaniu účinných látokj používaných v tomto vynáleze, liečenému z •objektu pre účinnú tvor_h„ kostí. 7čir.né l_ztky sa môžu podúvať niektorým z veľa známych spôsobov, napr. orálne, čermatomukosálne /napríklad kožné, subliguálne, intra..asálne a rektálne/, perenterálne /napr. subkutáunou injekciou, intramuskulárnou injekciou, intra-artikulárnou injekciou, intravenóznou injekciou/ a inhaláciou. Špecifické spôsoby podávania zahrňujú napríklad oráln?., transdermálne, r.ukosálne, sublinguálne,. intramuskulárne , intraver.osné, intraperitoneálne,subkutánne, podávanie a miestnu aplikáciu.

Výhodný spôsob liečenia osteoporozy zahrňuje počiatočný diagnostický stupeň, auy sa zistila existencia choroby. Výhodný spôsob podľa vynálezu zahrňuje stanovenie diagnózy a osoby pre zisťovanie osteoporozy a po získaní pozitívneho nálezu sa potom podávajú účinné látky spôsobom podľa vynálezu. Pri liečení postmenopausálnych žien, u ktorých ešte nedošlo k znateľnému úbytku kostí, predstavuje uvedený počiatočný diagnostický stupeň uskutočnenie diagnostiky pre stanovenie menopausy. Takéto postupy sú v danom obore dobre známe a zahrňujú stanovenie kostnej hmoty a pomeru kostnej remodelácie. Tento sa môže stanoviť meraním biochemických značkovačov. Viď Hui et al., The Contribution of tone.Loss .to Postmenopausal Osteoporosis, 1 Osteoporosis Int. 30 /1990/, uvedené ako odkaz.

/ ,

Vhod:.é diagnostiky pre stanovenie vyvinutej osteoporozy su v tomto obore rovnako dobre známe. Takéto metódy zahrňujú meranie hustoty rádiového žiarenia zo skeletálnych rádiografov, kvantitatívnu počítačovú tomografiu, jednoduchou energeticky fotonovou absorpciometriou a dvojnou energeticky fotonovou absorpciometriou. Diagnostické techniky, ktoré sú tu použiteľné, sú opisované v W.A. Peck et al. Physiciai/s Itesource Manual on Osteoporosis /1987/, publikované inštitúciou K’ational Gsteoporosis Foundation /zahrnuté tu ako odkaz/.

Dávkové form,

sič, alebo môžu obsahovať obidve účinné látky a nosič. Podľa toho

obvyklých situácií pri použití. Farmaceutický vhodné nosiče musia byť samozrejme dostatočne vysokou čistotou a nízkou toxicitou, auy boli vhodné pre podávanie ľuďom alebo menším zvieratám.

niektoré príklady farmaceutických nosičov sú: cukry, ako je laktóza, glukóza, a sacharóza; škroby, ako je kukuričný a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, ako je natriumkarooxymetylcelulóza, etylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragakant, slad; želatína, talek; kyselina stearová; steraran horečnatý; rastlinné oleje, ako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semien, sezamový olej, olivový dej a olej z teobromy; polyoly, ako je propylenglykol, glycerín, sor'Dit, mannit a polyetylenglykol, agar; alginová kyselina; voda bez pyrogenov; isotonická solan ka; roztoky fosfátových roztokov; namáeadlá a mazivá, ako je aurylsulfát sodný; farbiace látky; chuťové látky a ochranné látky. Vo farmaceutický vhodnom nosiči, používanom v zmesiach podľa vynálezu, môžu byť obsiahnutá tiež iné'kompatibilné farmaceutické prísady.

Voľba vhodného nosiča pre použitie v spojení s aktívnou látkou je daná spôsobom, ako sa má účinná látka podávať, -viá sa účinná látka injektovati, Je vhodným nosičom sterilná voda, fyziologická solanka älebo ich zmesi. Hodnota pH takej parenterálnej zmesi sa s výhodou upraví na asi 7,4. Medzi farmaceutický vhodné nosiče pre miestnu aplikáciu patria také, sú známe z použitia v krémoch, géloch, páskach, i.aplastoch a podobných miestne uvoľňujúcich pro s triedko v.

Vnedný nosič používaný v spojení

CC, Q plikuje v koncentrácii, pri ktorej sa·dosahuje praktického pomeru dávkovania. Nosiče môžu obsahovať celkom 0,1 až 99,9 ú hmotnostných farmaceutick-ých zmesí podľa vynálezu, s výhodou asi ô až 80 % a najvýhodnejšie asi 10 až asi jO %.

Vvhodný je orálny spôsob podávania aktívnych látok v tne J dávkovacej forme /t.j.

tvo aktívnej látky -vhodnej pre podanie v jedinej dávke, podľa nežnej lekárskej praxe/. Výhodné jednotné, dávkovacie formy zahrňujú tablety, kapsle, suspenzie, a roztoky, obsahujúce oezpečne a účinné aktívi.e látky. Farmaceutické nosiče vhodné pre prípravu

Jednotných dávkovacích foriem pre orálne podávanie sú v oomto obore dobre známe. Ich výber závisí na druhotných úvahách, ako je chuť, cena a stálosť pri skladovaní, pretože nie sú kritické pre účely tohoto vynálezu a odborník v tomto obore .môže postupovať bez akýchkoľvek ťažkostí.

jednotné dávkovacie formy kosti aktivujúceho fosfonátu. obsahujú asi až 6G0 mg ?·.

Vynález sa tiež týka prostriedkov pre vhodné a účinné prevádzanie spôsobu podľa vynálezu. Také prostriedky obsahujú Jednu alebo viac jednotných dávok fosfonátu aktivujúceho kosti a jednu alebo viac jednotných dávok estregenového hormónu a prostrie dky pre uľahčenie postupu v súhlase s vynálezom. Takýmito prostriedkami sa má zaistiť, aby sa účinná látka brala v správnej dávke a správnym spôsobom.Toto je dôležité najma pri cyklických režimoch dávkovania jednej alebo oboch účinných látok.

Medzi tieto prostriedky patria inštrukcie, balenie a prípra- 23 liekov, čo je v obore známe, mimo iné

Flóra et al., vydaný 2. augusta 196?, ^TTchtman, vydaný 14. marca 1989, ktoré od kaz.

va a výdaj

761 406,

812 311, hrr.uté ako

Nasledujúce príklady bližšie objasňuj í žitie predkladaj.ého vynálezu.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1 vie? 7,3, pätej.t a ť,3. patent sú o ma v uzai, spôsob a poupiaea

Pacientka pri telesnej hmotnosti asi 60· kg, j.opausálnou osteoporozou, sa liečila spôsobom podľa vynálezu. Po dva reky sa jej podával: /1/ l-hydroxyetan-l,l-oisfosfonát diso/ v cyklickom, režime,, pričom každý evklus sa skladal z orálnepodávania tablety 'obsahujúci 200 mg fosfoaátu, dní, načo nasledovalo voľné ccdooie v dĺžke ⁷c sa j.e podával fosfonát, a /2/ 'Ujúci

Pri ho ho s zve asi sa polo meom, posas nekonjugovsný estrogén v dennej dávke jednej

0,3 mg aktívnej látky.

tomto režime sa fosfonát aktivujúci kosti a estrogenový h.ortrói. v dávke asi 0,3 L£Ľ. é=ria chrbtice pomocou dualnej energetickej ktoré udáva zväčšenie kostnej hmoty.

·-* .4 r —τχ ^k j i 9 hustota bsorpciometríe,

Výrobok fy označením Didronel, v tabletách oosahuj r.ej latky a nosičom tvoreným stearar.om horečna lickou celulózou a škrobom

N’orwich Sato r. ľharmaceuticals, I..c.

C iCh SO ♦y v -nož’otonovej pod om.'icd..ým

200 r.z sktívpOU O Z C;'. CČ n_0jj z trioázickéhc fosfonázu

Príklad 2

Pacientka pri hmotnosti asi 60 kg, trpiaca postmenopausálnou

Výrobok spoločnosti Wyeth-Ay.erst Laboratories, značkou Premarin’i, v nosiči zloženom vápenatého, bezvodého sírnu vápenatého, karuaubového vosku, glycerylmonooleátu, laktózy, stearana horečnatého, metylcelulozy, mikrokryštalickej celulózy, polyetylenglykolu, stearovej kyseliny, sacharózy, mastenca a kysličníka titamčitčhc.

osteoporózou, bola liečené spôsobom podľa vynálezu, bolo jej po dávané po jeden rok:

/1/ 2-/3-pyridyl/-l-hydroxyetan-l,l-isfosfonová kyselina, denne, v tabletke obsahujúcej 15 mg -aktívne látky, a /2/ 17-3-estradiol, denne z transder.-.álne j náplasti uvoľňujúcej 0,03 mg aktívnej látky denne.

Pri tomto režime sa fosfonát aktivujúci kosti podáva v dávke asi 1,0 LSD a estrogenový hormón v dávke asi 0,5 LLD. Hustota chrbtice sa potom meria duálne energetickou fotonovou absorpciome triou, ktorou sa zistí prírastok kostnej hmoty.

Miesto 2 -/2 - py r idý 1/1 -hy d r o xy e t an-1,1 - s i=:’o boli použité v zrovnateľných dávkach a za získan zhodných výsledkov nasledujúcej kosti aktivujúce fosfo onovej >7 s e 1 i..v i « θ’ · Λ U C η r» G-) oxy.ro

1-bisfosfo

U.· ’á kyT 'i

osfonová kyselina, U-/2eli;.a, 2-/2-pyridyl/-l-hy-

selina, 2-/3-pyridyl/-l-

kyselina, 2-/k-imičazolyl·/

vá kyseli..a, 3-/.':-pe.ntyl-

1ormetaa-bisfosfonová kyselina, 3-amiuo-l-hydr sfosfonovn kyselina, 4-amino-l-hydroxyú selina, 6-amino-l-hydroxyhexan-l,l-bisf py r idy1/aminometan-1,1-bi sfosf o no vá ky s droxyetan-l-fosfonc-L--metylfosfinová ky hydroxyetanll-fosfono-l-metylfosfinová -1-hyd ro xve tan-1-fo sf ono -l-.me tyIfo sf inc rľ-metylaminoÄl-hydroxypropan-l-fosfono-l-metylfosfincvá kys = 1

4-amino-l-hydroxybutan-l-fosfono-l-metylfosfinová kyselina, j pyrolidino/-l-hydroxypropar.-l-fosfono-l-me tylfosf inová kyseli N-cykloheptyl-amir.ometanfosfonometylfosfinová kyseli..a, S-/prf enyl/thio-metanfosfor.ometylf osf inová .kyselina, /7-dihydro-l r id i n/ me t anf o s f o n o me t y lf o s f in o v á ky s e 1 i na, h y d roxyme t anf o sfonome tylfo sfinová ky selina hydroxymetanfosfonometylfosfinová kyselina 1-hydroxyetan-l-f osfono-l-lmetylfosfinová

-l-hydroxy etan-1, 1-bisfosf o nová kyselina’, 2-/2-iridazolyl/-l-hydroxye tan-1,1-bisfosfonová kyselina, 3-/N-pentvl-K-rety-.lam.iao/-lhydroxypropar.-l, 1-bisfosfonová kyselina, 3-/N-pyrollidino/-l-hydroxypropan-1,1-bi sf osf o nov á kyselina, k’-cyklohepty laminom.etanbisf osfonová kyselina, S-/p-chlorfenyl/thiometanbisfosfonová kyselina, /7-dihydro-l-pyridir./metanbisf osf onová kyselina, /7-dihydro-l-pyridiri/hydroxymetanbisfosfonová kyselina, /6-dihydro-2-p.yridia/ hydroxymetanbisfosfonová kyselina, 2-/6-pyrolopyridia/-l-hydroxyetan-1,1-bisfosfonová kyselina.

Príklad 3

Pacientka vážiaca približne 6G kg oola vyšetrovaná zhruba šesť mesiacov po spontánnej menopause a uolo zistené, že má malú kostnú h'T'otu a abnormálne vysoký pomer pretvárania kostí. Pavientka bola potom liečená spôsobom podľa tohoto vynálezu, aoy sa zabránilo oesteoporoze. Každý deň po dobu 5 rokov sa jej podávala tableta nasledujúceho zloženia;

Zložka mg, v - tabletke

272 ^z-piperiäinyl/etan-l-fo3fono-l~eiylfosľinová kyselina konJugovaný estrogen _:.........

laktóza mikrokryštalická celulo'za škrobov·; glykolát sodný stearan horecnatý . 0,2 ⁷P

Každá tauletka obsahuje asi a asi 0,8 LZD estrogénového chrbtice pacientky, pri čom Čn-ojší úbytok kostnej hmcty

0,3 LZE fosfonátu aktivujúceho kosti hormónu. Potom sa .merala hustota .

sa zistilo, že nenastal žiadny význa26 p/ č - ^3 ti

NÁROKY forme pre liečenie ostecpos a t v m , že obsahuje

Claims

PATENTOVÉ

1. Zmes v jednotlivej dávkovacej rózy_? vyznačuj ĺ c&

(a) aspoň 0,1 LED fosfonátu aktivujúceho tvorbu kostí, (b) asi 0,2 až 0,8 LED estrogénového hormónu a (c) farmaceutický vhodný nosič.
2. Použitie fosfonátu aktivujúceho tvorbu kostí pre výrobu lieku k liečeniu osteoporózy v ľudskom alebo -inem- živočíšnom subjekte, pričom uvedené liečenia zahrňuje podávanie uvedenému subjektu uvedeného fosfonátu aktivujúceho tvor' bu kostí v dávke aspoň 0,1 LED denne počas uvedeného liečenia a podávanie estrogénového hormónu v dávke 0,2 až 0,8 LED denne počas uvedeného liečenia.

Použitie estrogénového hormónu pre výrobu lieku k liečeniu osteoporózy v ľudskom alebo živočíšnom subjekte, pričom uvedené liečenie zahrňuje podávanie uvedenému subjektu fosfonát aktivujúci ne počas liečenia a mónu v dávke 0,2 až tvorbu kostí v dávke asoon 0,1 LE oodávanie uvedeného

0,8

LED denná počas estrogénového hcruvedeného liečenia.

Použitie podľa nároku 2 aktivujúci tvorbu kostí počas uvedeného liečenia.

alebo 3, podáva v pričom dávke 0,2 sa uvedený fosfonát

1,0 LED cenne az

Použitie podľa nároku 2 aktivujúci tvorbu kostí alebo 3, podáva v pričom sa cyklickom uvedený fosfonát oricom sa alebo 3,

Použitie podľa nároku 2 nový hormón podáva v dávke 0,5 LED denne pri uvedenom Liečení .

om

PO, H j 2 v ktorom n je celé číslo 0 až 7, R^ značí vodík, chlór, aminoskupinu alebo hydroxyl, x je -NH-, kyslík alebo jednoduchá 2 väzba, a R znamená 5 až 7členný heterocyklus obsahujúci i až 3 heteroatómy, aminoskupinu, prípadne substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, alebo vodík, a ich farmaceutický vhodné soli a estery.

8. Použitie podľa nároku 2 alebo 3, pričom uvedeným fosfonátom aktivujúcim tvorbu kostí je fosfonoalkylfosfonát, s výhodou vybraný zo skupiny zahrňujúcej N-|2-(3-metyl)pyridinyl|aminometánfosfónometylfosfínovú kyselinu, N-j 2-(5-metyl)pyridinyl|aminometánfosfónometylfosfínovú kyselinu, N-|2-(3^xmetyl) piperidinylidén|aminometánfosfonometylfosfínovú kyselinu, N-j 2-(5-metyl)piperidinylidén[aminometánfosfónometylfosfínovú kyselinu72“-'('2-pyridinyl)etán-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, 2-(2-piperidinyl)etán-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, 2-(p-aminofenyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfonovú kyselinu, 2-(ra-aminofenyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, N-| l--(5-amino-2-metyl-l-oxo)pentyl|aminometánfosfónometylfosfínovú kyselinu, N-[2-(3-metyl )piperidinylidén j aminometánfosfónobutylfosfínovú kyselinu, S-(2-pyridinyl)tiometánfosfónometylfosfínovú kyselinu,

2-( 2-pyridyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfí.novú kyselinu, 2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfí- . novú kyselinu, 2—( M-imidazoyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, 3-(N-pentyl-N-metylamino)-l-hydroxypropán-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, 4-amino-l-hydroxybután-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, 3-(N-pvrrolidíno)-1-hydroxypropán-l-fosfóno-l-metylfosfínovú kyselinu, N-cykloheptylaminometánfosfonomety.lfosfínovxí kyselinu, S- (p-chlórfenyl)tiometánfosfónometvlfosfínovú kyselinu, (7-dihydro-l-pyridín)metánfosfónometylfosfxnovú kyselinu, (7-dihydro-l-pyridín)hydroxymetánfosfónometylfosfínovú kyselinu, (6-dihydro-2-pyridán)hydroxymetánfosfónometylfosfínovú kyselinu, 2-(β-pyrrolopyridín)-1-hydroxyetán-l-fosfono-1-mety1fosfínovú kyselinu a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

- 2d -

9. Použitie podľa nároku 2 alebo 3, pričom sdt uvedený estrogénový hormón zvolí zo skupiny/ zahrňujúcej estradiol, estrón, estriol, ekvilín, ekvilenín, estradióíkýpropionát, estradiolvalerát, et 4 nylestradiol, polyestradiolfosfonát, estropipát, dietylstilbestrol, diénestrol, chlórotrianesen, a icn zmesi, s výhodou konjugovanáho estrogenu.