MXPA01006473A

MXPA01006473A - Uso de bisfonatos para la profilaxis y el tratamiento de procesos infecciosos.

Info

Publication number: MXPA01006473A
Application number: MXPA01006473A
Authority: MX
Inventors: Hassan Jomaa
Original assignee: Hassan Jomaa
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2002-04-24
Also published as: CN1331597A; PT1140113E; ES2205930T3; BR9916850A; WO2000038660A3; NO20013167D0; IS5956A; ATE253368T1; EP1140113A2; NO20013167L; EP1140113B1; CZ20012231A3; AU3043300A; CA2356262A1; TR200101841T2; IL143469A0; JP2002533385A; PL349438A1; WO2000038660A2; US6696427B1

Abstract

La invencion se refiere al uso de acidos bisfosfonicos de la formula general (1) y a sus derivados, para el tratamiento terapeutico y profilactico de procesos infecciosos provocados por virus, bacterias, hongos o parasitos en humanos y animales, desactivando las celulas ??- T.

Description

USO DE BISFOSFONATOS PARA LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFECCIOSOS Esta invención se refiere a la inactivación de células ?d-T, entre otros, mediante el uso de bisfosfonatos, para el tratamiento terapéutico y profilácticos de infecciones en humanos y animales, que son provocadas por virus, bacterias, hongos y parásitos. El uso de ácidos bisfosfónicos y algunos de sus derivados en preparaciones farmacéuticas ya es conocido. La actividad microbiostática de los ácidos bisfosfónicos (DE 3 611 522), su actividad en el tratamiento de trastornos del metabolismo del calcio y de fosfato (DE 2 534 390, DE 2 534 391, DE 3 334 211, DE 3 434 667, DE 2 745 083), su actividad citostática (DE 3 425 812), su actividad reductora de lípidos (Arzneimittelforschung 46, 759-62) y su capacidad para estimular células inmunológicas (WO 97/38 696) ya son conocidas. A fin de ensanchar la escala de opciones para tratar humanos y animales, hay un requisito urgente de proveer agentes que sean sumamente activos. Consecuentemente, es el objetivo de la presente invención proveer una sustancia que es utilizable umversalmente en infecciones por virus, bacterias, hongos y parásitos en humanos y anímales, y que satisfaga los requisitos señalados arriba. De manera sumamente sorprendente se satisface este objetivo por medio del grupo de sustancias definidas en la reivindicación 2. Este grupo de sustancias exhibe acción antiinfecciosa contra virus, bacterias, hongos, parásitos unicelulares y pluricelulares. El sistema inmunológico protege a los humanos y los animales contra tumores, infecciones, etc. Cuando se enfrenta el cuerpo con un inmunógeno (por ejemplo, los constituyentes de un microorganismo), esto lleva a cabo la multiplicación y la maduración de células que son capaces de combatir ese inmunógeno. únicamente una parte del sistema inmunológico efectúa la respuesta inmunológica específica real, mientras que una segunda parte reguladora provee ayuda. La inmunosupresión es una función de los componentes reguladores. Estas células previenen que la reacción inmunológica sobrepase ciertos límites. Ciertas poblaciones de células T, como las células ?d-T, son capaces de efectuar esa inmunosupresión (McMenamin y coautores, Science 23 de septiembre de 1994, 265(5180):1869-71 ). Estas células son estimuladas por diversos microorganismos (Jomaaa y coautores, FEMS Immunol. Med. Microbiol, septiembre de 1999; 25(4); 371-8). Este grupo de patógenos incluye: Plasmodium falciparum, el organismo causante de la malaria; Mycobacterium tuberculosis, el organismo causante de la tuberculosis, y el virus de Epstein-Barr, el organismo causante de la mononucleosis. Estos patógenos mantienen en jaque al sistema inmunológico, simulando las células ?d-T inmunosupresoras, lo que significa que no entra en efecto ninguna defensa inmunológica apropiada. Como resultado, son capaces de existir los microorganismos en el anfitrión y persisten durante un tiempo muy prolongado. Se ha descubierto ahora que las sustancias de la fórmula general (I): 0 R, O II I II A3O - P - C - P - OA1 (i) 1 I I A4O X OA2 I R2 en la que: Ai, A2, A3, A4, que pueden ser iguales o diferentes, están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metales de los grupos principales I, II y lll del sistema periódico, como Na, K, Ca, Mg, Al, así como amonio sustituido y no sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos; X está ausente o está seleccionado del grupo que consiste de alquileno con hasta 9 átomos de carbono, alquenileno con hasta 9 átomos de carbono, hidroxialquileno con hasta 9 átomos de carbono y amidino; R1 está seleccionado del grupo que consiste de H, OH, NH2, -CH3; R2 está seleccionado del grupo que consiste de H, OH, -NH2, acilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, y sus sales, amidas, esteres y sales de los esteres farmacéuticamente aceptables, o compuestos que, al administrarlos, formen los compuestos que van a ser administrados, como metabolitos o como productos de descomposición. dan por resultado la inactivación de las células ?d-T en humanos y animales. Consecuentemente, estas sustancias son adecuadas para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades infecciosas provocadas por parásitos, bacterias y virus. En particular estas sustancias son adecuadas para erradicar organismos infecciosos persistentes, incluyendo Helicobacter pylori, Chlamydia y el virus de la hepatitis C. Estas sustancias son adecuadas, adicionalmente, como vacunas para reforzar la respuesta inmunológica en vacunas. Las sustancias preferentemente adecuadas de la fórmula (I) son aquellas en las que: Ai, A2, A3, A4, que pueden ser idénticos o diferentes, están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metales de los grupos principales I, II y lll del sistema periódico, como Na, K, Ca, Mg, Al, amonio sustituido y no sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos; X está ausente o está seleccionado del grupo que consiste de alquilo, (CH2)1.6, en particular (CH2)1.5 y amidino; RT está seleccionado del grupo que consiste de H, OH, NH2- CH3 y CH; / R2 está seleccionado del grupo que consiste de -NH2, -N \ (CH2)4CH3 hoja3 Se da a continuación aspectos especiales de las definiciones anteriores y ejemplos de ellas: "Acilo" es un sustituyente que se origina de un ácido, tal como de un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico, ácido carbámico o un tioácido o un ácido imídico que corresponda a los ácidos individuales anteriores, o de un ácido sulfónico orgánico, donde estos ácidos, en cada caso, comprenden grupos alifáticos, aromáticos y/o heterocíclicos en la molécula, junto con carbamoílo o carbamimidoílo. Se da a continuación ejemplos adecuados de estos grupos acilo. Se, define los grupos acilo alifático como residuos acilo que se originan de un ácido alifático e incluyen los siguientes: alcanoílo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.); alquenoílo (por ejemplo, acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.); alquiltioalcanoílo (por ejemplo, metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.); alcansulfonilo (por ejemplo, mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo, etc.); alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.); alquilcarbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etc.); (N-alquil)tiocarbamoílo (por ejemplo, (N-metil)tiocarbamoílo, etc.); alquilcarbamimidoílo (por ejemplo, metilcarbamimidoílo, etc.); oxalo; alcoxialilo (por ejemplo, metoxialilo, etoxialilo, propoxialilo, etc.). En los ejemplos anteriores de los grupos acilo alifático, la porción hidrocarburo alifático, en particular el grupo alquilo o el residuo alcano pueden tener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tales como amino, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); hidroxi, hidroxiimino, carboxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.), alcoxicarbonilo, acilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.); aciloxi (por ejemplo, acetoxi, benzoiloxi, etc.), y similares; los residuos acilo alifático preferidos con dichos sustituyentes, que pueden ser mencionados, son, por ejemplo, los alcanoílos sustituidos con amino, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o similares. Se define los residuos acilo aromáticos como aquellos residuos acilo que se originan de un ácido con un grupo arilo sustituido o no sustituido, donde el grupo arilo puede comprender: fenilo, tol u í lo, xililo, naftilo y similares; se da a continuación ejemplos adecuados: aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, ftaloílo, etc.); aralcanoílo (por ejemplo, fenilacetilo, etc.); aralquenoílo (por ejemplo, cinnamoílo, etc.); ariloxialcanoílo (por ejemplo, fenoxiacetilo, etc.); ariltioalcanoílo (por ejemplo, feniltioacetilo, etc.); arilaminoalcanoílo (por ejemplo, N-fenilglicilo, etc.); arensulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo o toluensulfonilo, naftalensulfonilo, etc.); ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.); aralcoxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); arilcarbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.); ari Ig lioxiloilo (por ejemplo, fenilglioxiloílo, etc.). En los ejemplos anteriormente señalados de residuos acilo aromático, la porción de hidrocarburo aromático (en particular el residuo arilo) y/o la porción de hidrocarburo alifático (en particular el residuo alcano) pueden tener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tal como aquellos que ya han sido señalados como sustituyentes adecuados para el grupo alquilo o el residuo alcano. Son ejemplos de residuos acilo aromático preferido con sustituyentes específicos que pueden ser mencionados, en particular: aroílo sustituido con halógeno e hidroxi o con halógeno, y aralcanoílo sustituido con hidroxi, hidroxiimino, dihaloalcanoiloxiimino, junto con ariltiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo, etc.); arilcarbamimidoílo (por ejemplo, fenilcarbamimidoílo, etc.). Se toma un residuo acilo heterocíclico para significar un residuo acilo que se origina de un ácido con un grupo heterocíclico; dichos residuos incluyen: carbonilo heterocíclico, en el que el residuo heterocíclico es un heterociclo aromático o alifático, de 5 a 6 miembros, con al menos un heteroátomo del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo: tiofenilo, furoílo, pirrolcarbonilo, nicotinilo, etc.); heterociclo-alcanoílo, donde el residuo heterocíclico es de 5 a 6 miembros y consiste de por lo menos un heteroátomo del grupo que consiste de: nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, tiofenilacetilo, furilacetilo, imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetilo, etc.), y similares. En los ejemplos anteriores de residuos acilo heterocíclicos, el heterociclo y/o la porción de hidrocarburo alifático pueden comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como los que ya fueron señalados como adecuados para los grupos alquilo y alcano. "Alquilo" es un residuo alquilo lineal o ramificado, tal como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo y similares. De preferencia "cicloalquilo" denota un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido; los posibles sustituyentes, entre otros, son: alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo: metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares. Arilo es un residuo de hidrocarburo aromático, tal como fenilo, naftilo, etc., que opcionalmente puede comprender uno o más sustituyentes adecuados, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo: metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares.

"Aralquilo" incluye mono-, di- y trifenilalquilos, como benzoílo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo y similares; donde la porción aromática puede comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como alcoxi (por ejemplo: metoxi, etoxi, etc.); halógeno (por ejemplo: flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares. "Alquileno" incluye grupos alquileno lineales o ramificados que comprenden hasta 9 átomos de carbono y pueden estar representados por la fórmula -(CnH2n)- en la que n es un entero de 1 a 9, tales como: metileno, etileno, trimetileno, metiletileno, tetrametileno, 1-metíltrimetileno, 2-etiletileno, pentametileno, 2-metiltetrametileno, isopropiletileno, hexametileno y similares; los residuos alquileno preferidos tienen hasta 4 átomos de carbono, y son residuos particularmente preferidos los que tienen 3 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, trimetileno. "alquenileno" incluye grupos alquenileno lineales o ramificados que tienen hasta nueve átomos de carbono, que pueden estar representados por la fórmula -(CnH2n-2)- en la que n es un entero de 2 a 9, tales como, por ejemplo: vinileno, propenileno (por ejemplo, 1-propenileno, 2-propenileno), 1 -metilpropenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, 2-etilpropenileno, pentenileno, hexenileno y similares; el residuo alquenileno puede tener de manera particularmente preferible, hasta cinco átomos de carbono y en particular 3 átomos de carbono, como por ejemplo 1-propenileno. "Hidroxialquileno" incluye residuos alquileno lineales o ramificados, que tienen hasta nueve átomos de carbono, en los que uno o más átomos de carbono seleccionados está o están sustituido(s) con un grupo hidroxi; dichos residuos pueden ser representados por la fórmula: -(CnH2n-z)(OH)z- en la que n es un entero de 1 a 9 y z es un entero de 1 a 9; donde se aplica que z <_ n. Son ejemplos adecuados de grupos hidroxialquileno: hidroximetileno, hidroxietileno (por ejemplo: 1-hidroxietileno y 2-hidroxietileno), hidroxitrimetileno (por ejemplo: 1-hidroxitrimetileno, 2-hidroxitrimetileno y 3-hidroxitrimetileno); hidroxitetrametileno (por ejemplo, 2-hidroxitetrametileno); 2-hidroxi-2-metiltrimetileno, hidroxipentametileno (por ejemplo, 2-hidroxipentametileno); hidroxihexametileno (por ejemplo, 2-hidroxihexametileno) y similares. Un hidroxialquileno particularmente preferido es uno que comprende hasta 4 átomos de carbono y, en particular, un compuesto de este tipo que comprende tres átomos de carbono, tal como, por ejemplo, hidroxitrimetileno. "Residuo heterocíclico" de preferencia es un heterociclo aromático o alifático de cinco o seis miembros, con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo: tiofenilo, furoílo, pirrolcarbonilo, nicotinoílo, etc.). Los siguientes han demostrado ser ácidos bisfosfónicos particularmente activos: ácido amino-hidroxi-metiliden-bisfosfónico (AMP) ácido 2-amino-1-hidroxietiliden-1 ,1-bisfosfónico (AEP) ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-1 ,1 -bisfosfónico (ácido pamidrónico), ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 ,1-bisfosfónico (ácido alendrónico), ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1 ,1-bisfosfónico (AHP), ácido amidinometilen-bisfosfónico (AIMP), ácido 3-metilpentilamino-1-hidroxipropiliden-1 ,1-bisfosfónico (ácido ibandrónico), ácido 2-(3-piridinil)-1-hidroxietiliden-bisfosfónico (ácido risedrónico), ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etiliden-1 ,1-bisfosfónico (ácido zoledrónico), ácido cicloheptilaminometilendifosfónico (ácido cimadrónico), ácido 4-clorofenil-tiometilen-1 ,1-bisfosfónico (ácido tiludrónico) y sus derivados. Los compuestos son particularmente adecuados para tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, provocadas por virus, bacterias y parásitos unicelulares y pluricelulares, y hongos. Los ácidos bisfosfónicos y sus derivados son adecuados para tratar acné común, tuberculosis en humanos y animales, lepra y otras micobacteriosis en humanos y animales; paratuberculosis en animales, infecciones en humanos y animales provocadas por Campylobacter enteritis. Se prefiere además, en particular, el uso en la erradicación de Helicobacter en úlceras del tracto gastrointestinal. Son particularmente adecuadas adicionalmente estas sustancias para la erradicación de Chlamydia, para prevenir o tratar enfermedades cardiacas y vasculares, en particular la enfermedad cardiaca de las coronarias. El tratamiento combinatorio con otro antibiótico también puede ser usado para tratar las enfermedades señaladas más arriba. Son particularmente adecuados isoniazid, rifampicina, ethambutol, pirazinamida, estreptomicina, protionamida y dapsone para preparaciones combinatorias con otros agentes antiinfecciosos, para el tratamiento de la tuberculosis. Los bisfosfonatos de acuerdo con la invención son adecuados para combatir las siguientes infecciones virales: erradicación de virus de papiloma para prevenir tumores, en particular tumores de los órganos de reproducción, provocados por virus de papiloma en humanos; erradicación de virus de herpes; erradicación del virus 8 de herpes humano para tratar el sarcoma de Kaposi; erradicación de citomegalovirus antes de trasplantes; erradicación de virus de Epstein-Barr antes de trasplantes y para prevenir los tumores asociados con los virus de Epstein-Barr; erradicación de virus de hepatitis para tratar enfermedad hepática crónica y prevenir los tumores hepáticos y la cirrosis del hígado; erradicación de los virus de coxsackie en cardiomiopatía; erradicación de ios virus de coxsackie en pacientes con diabetes mellitus; erradicación de virus de inmunodeficiencia en humanos y animales; tratamiento de las infecciones acompañantes en pacientes con SIDA; tratamiento de inflamación del tracto respiratorio de origen viral (papiloma laríngeo, hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía) del sistema hígado-vesícula (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular); del tejido linfático (mononucleosis, linfadenitis), del sistema hematopoyético, de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labialis, herpes febrilis, herpes zoster, paperas), de las membranas mucosales (papilomas, papilomas conjuntivos, hiperplasia, displasia); del sistema cardiovascular (arteriitis, miocarditis, endocarditis, pericarditis) del sistema riñón/vías urinarias, de ios órganos de reproducción (lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas agudos, displasia, papilomas, displasia cervical, condyloma acuminatum, epidermodisplasia en forma de verruga), de los órganos de locomoción (miositis, mialgia). Se puede usar los agentes en combinación con otros agentes que tengan propiedades antivirales. Las preparaciones farmacéuticas preferidas que pueden ser mencionadas son: tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pildoras, granulos, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y aspersiones. Las tabletas, las tabletas revestidas, las cápsulas, las pildoras y los granulos pueden contener las sustancias activas junto con excipientes convencionales, tales como: (a) cargas y extendedores, por ejemplo: almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, mannitol y sílice; (b) aglutinantes, por ejemplo: carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona; (c) humectantes, por ejemplo, glicerol; (d) agentes de suspensión, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio; (e) retardadores de disolución, por ejemplo, parafina; y (f) aceleradores de reabsorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín y bentoníta; y (i) lubricantes, por ejemplo: talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de las sustancias señaladas en (a) a (i). Las tabletas, las tabletas revestidas, las cápsulas, las pildoras y los granulos pueden estar provistos de revestimientos convencionales y capas que contengan opcionalmente agentes opacadores, y también pueden estar compuestos de tal manera que liberen las sustancias activas únicamente con un retardo, o de preferencia, en una parte particular del tracto intestinal, donde se puede usar sustancias poliméricas y ceras, por ejemplo, como matrices. La sustancia activa o las sustancias activas, opcionalmente junto con uno o más de los excipientes señalados más arriba, también pueden estar presentes en forma microencapsulada. Adicionalmente a la sustancia o las sustancias activas, los supositorios pueden contener excipientes convencionales solubles en agua o insolubles en agua, por ejemplo: polietilenglicoles, grasas, por ejemplo manteca de cacao, y esteres superiores (por ejemplo, alcohol de 14 átomos de carbono con ácido graso de 16 átomos de carbono) o mezclas de estas sustancias. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo: grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, sílice, talco y óxido de zinc, o mezclas de esas sustancias. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los polvos y las aspersiones pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, lactosa, talco, sílice, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de esas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente propulsores convencionales, por ejemplo, clorofluorocarbonos. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, las soluciones o las emulsiones pueden contener excipientes convencionales, tales como solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, por ejemplo: agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de pepita de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, glicerolformal, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de esas sustancias. Para administración parenteral, las soluciones y las emulsiones también pueden estar presentes en forma estéril, isotónica. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, las suspensiones pueden contener excipientes convencionales, como diluyentes líquidos, por ejemplo: agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo: alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, o mezclas de esas sustancias. Las formulaciones señaladas también pueden contener colorantes, conservadores y aditivos incrementadores de olor o de sabor, por ejemplo, aceite de yerbabuena y aceite de eucalipto, y edulcorantes, por ejemplo, sacarina. Los ácidos bisfosfónicos y sus derivados de la fórmula (I), de preferencia, deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas citadas en la lista anterior, en una concentración aproximada de 0.1 a 99.5% en peso, de preferencia aproximadamente de 0.5 a 95% en peso de la mezcla completa. Además de los compuestos de la fórmula (I), las preparaciones farmacéuticas citadas en la lista anterior también pueden contener otras sustancias activas farmacéuticas adicionales. Las preparaciones farmacéuticas indicadas más arriba son producidas de la manera convencional usando métodos conocidos, por ejemplo, mezclando la sustancia activa o las sustancias activas con el excipiente o los excipientes.

Se puede administrar las preparaciones señaladas a humanos y animales por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (polvos, ungüentos, gotas) y para tratar infecciones en cavidades y cavidades del cuerpo. Las preparaciones adecuadas que pueden ser consideradas son soluciones para inyección, soluciones y suspensiones para terapia oral, geles, formulaciones de infusión, emulsiones, ungüentos o gotas. Se puede llevar a cabo el tratamiento tópico usando formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas óticas, ungüentos oftálmicos, polvos o soluciones. También se puede lograr la administración a animales a través del alimento o del agua de beber, en formulaciones adecuadas. También se puede usar geles, formulaciones pulverulentas, polvos, tabletas, tabletas de liberación controlada, premezclas, concentrados, granulos, pellas, tabletas, bolos, cápsulas, aerosoles, rocíos, formulaciones para inhalación, en humanos y en animales. También se puede incorporar los compuestos de acuerdo con la invención en otros soportes, como por ejemplo, plásticos (cadenas plásticas para tratamiento tópico), colágeno o cemento óseo. Hay una muy grande escala de variación en la cantidad de los derivados individuales necesaria para obtener el efecto deseado. En general se ha demostrado que es ventajoso, tanto en medicina humana como en veterinaria, administrar los bisfosfonatos de la fórmula (I) en cantidades totales aproximadas de 0.005 a 200 mg/kg de peso del cuerpo por 24 horas; opcionalmente en la forma de dos o más dosis individuales, a fin de obtener los resultados deseados. Una dosis individual contiene de preferencia la sustancia activa o las sustancias activas en cantidades aproximadas de 0.002 a 50 mg/kg de peso del cuerpo. Sin embargo, puede ser necesario apartarse de las dosis señaladas, en particular como una función de la naturaleza y del peso del cuerpo del paciente que se va a tratar; de la naturaleza y la severidad de la enfermedad; de la naturaleza de las preparaciones y de la ruta de administración de la preparación farmacéutica, así como del periodo de tiempo durante el que se lleva a cabo la administración. En algunos casos, consecuentemente, puede ser suficiente usar menos que la cantidad de sustancia activa señalada arriba; mientras que en otros casos se debe usar más que la cantidad de sustancia activa señalada arriba. Quien sea experto en la materia usará su criterio para determinar la dosis óptima y la ruta de administración requerida en cada caso particular. Se puede tratar los animales con los compuestos usados de acuerdo con la invención administrándolo en concentraciones convencionales y en preparaciones convencionales, junto con el alimento o con preparaciones de alimento, o con el agua de beber. Se da a continuación algunos ejemplos de actividad.

EJEMPLO 1 Se administró a sujetos de prueba sanos una infusión de 90 mg de ácido pamidrónico a intervalos quincenales. Después de la tercera infusión se tomó una muestra de sangre de los sujetos. Se aisló las células mononucleares de la sangre. Se probó a continuación la capacidad de activación de las células ?d-T. Una descripción completa está publicada en Jomaa y coautores, FEMS Immunol. Med. Microbiol., septiembre de 1999; 25(4), 371-8. Las células procedentes de los sujetos tratados no exhiben activación de célula ?d-T por antígenos obtenidos de microorganismos. En contraste, las células de sujetos de control pudieron ser activadas.

EJEMPLO 2 Las células de sujetos de prueba quienes habían sido tratados con ácido ibandrónico (1 mg por tratamiento) de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1, no exhibieron activación de célula ?d-T por antígenos que habían sido obtenidos de microorganismos.

EJEMPLO 3 Las células de sujetos de prueba, quienes habían sido tratados con ácido zoledrónico de acuerdo con el protocolo de los ejemplos 1 y 2, no exhibieron activación de célula ?d-T por antígenos que habían sido obtenidos de microorganismos.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- El uso de ácidos bisfosfónicos de la fórmula general: 0 R, O II I II A3o - p - c - P - OA, (i) 1 I I A4O X OA2 I R2 en la que: Ai, A2, A3, A4, que pueden ser iguales o diferentes, están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metales de los grupos principales I, II y lll del sistema periódico, como Na, K, Ca, Mg, Al, así como amonio sustituido y no sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos; X está ausente o está seleccionado del grupo que consiste de alquileno con hasta 9 átomos de carbono, alquenileno con hasta 9 átomos de carbono, hidroxialquileno con hasta 9 átomos de carbono y amidino; R1 está seleccionado del grupo que consiste de H, OH, NH2, -CH3; R2 está seleccionado del grupo que consiste de H, OH, -NH2, acilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, y sus sales, amidas, esteres y sales de los esteres farmacéuticamente aceptables, o compuestos que, al administrarlos, formen los compuestos que van a ser administrados, como metabolitos o como productos de descomposición, para la producción de preparaciones farmacéuticas para la inactivación de células ?d-T, para la prevención y el tratamiento de enfermedades provocadas por parásitos, virus, bacterias y hongos, con excepción del SIDA y de las condiciones inflamatorias iniciadas por SIDA y sus secuelas, principalmente la degeneración de tejidos conectores.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: i, A2, A3, A4, que pueden ser idénticos o diferentes, están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metales de los grupos principales I, II y lll del sistema periódico, tales como Na, K, Ca, Mg, Al, amonio sustituido y no sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos; X está ausente o está seleccionado del grupo que consiste de alquilo, (CH2)?-6, en particular (CH2)1-5, y amidíno; Ri está seleccionado del grupo que consiste de H, OH, NH2, -CH3, y CH- R2 está seleccionado del grupo que consiste de -NH: -N \ (CH2)4CH3 CI2

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque los bisfosfonatos están seleccionados del grupo que consiste de: ácido amino-hidroxi-metiliden-bisfosfó nico, ácido 2-amino-1-hidroxietiliden-1 ,1-bisfosfónico, ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfó nico, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1, 1-bis fosfónico, ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfó nico, ácido amidinometilen-bis fosfónico, ácido 3-metilpentilamin o- 1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfó nico, ácido 2-(3-piridinil)-1-hidroxietiliden-bisfosfó nico, ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etiliden-1 ,1-bisfosfónico, ácido cicloheptilaminometilendi fosfónico, ácido 4-clorofenil-tiometilen-1 ,1 -bisfosfónico, y sus derivados.

4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento y la profilaxis de acné común, tuberculosis en humanos y animales, lepra y otras micobacteriosis en humanos y animales, paratubercuiosis en animales, infecciones en humanos y animales provocadas por Campylobacter enteritis, de Helicobacter pylori y Chlamydia, para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiacas y vasculares, en particular enfermedad cardiaca de las coronarias.

5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la erradicación de bacterias y virus.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, para la erradicación de Helicobacter pylori y de Chlamydia.

7.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, para la erradicación de virus de papiloma, para prevenir tumores, en particular tumores de los órganos de reproducción provocados por virus de papiloma en humanos; la erradicación de virus de herpes, la erradicación de virus 8 de herpes humano, erradicación de citomegalovirus antes de trasplantes; erradicación de virus de Epstein-Barr antes de trasplantes y para prevenir los tumores asociados con los virus de Epstein-Barr; erradicación de virus de hepatitis para tratar enfermedad hepática crónica y prevenir los tumores hepáticos y la cirrosis del hígado; erradicación de los virus de coxsackie en cardiomiopatía; erradicación de los virus de coxsackie en pacientes con diabetes mellitus; erradicación de virus de inmunodeficiencia en humanos y animales; tratamiento de las infecciones acompañantes en pacientes con SIDA; tratamiento de inflamación del tracto respiratorio de origen viral (papiloma laríngeo, hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía) del sistema hígado-vesícula (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular); del tejido linfático (mononucleosis, linfadenitis), del sistema hematopoyético, de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labialis, herpes febrilis, herpes zoster, paperas), de las membranas mucosales (papilomas, papilomas conjuntivos, hiperplasia, displasia); del sistema cardiovascular (arteriitis, miocarditis, endocarditis, pericarditis) del sistema riñón/vías urinarias, de los órganos de reproducción (lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas agudos, displasia, papilomas, displasia cervical, condyloma acuminatum, epidermodisplasia en forma de verruga), de los órganos de locomoción (miositis, mialgia), con excepción de SIDA y de las condiciones inflamatorias iniciadas por SIDA y sus secuelas, específicamente la degeneración del tejido conector.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, para la erradicación del virus de hepatitis C.

9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en una preparación farmacéutica que contiene adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como un adyuvante para vacunas.