MXPA01002979A - Uso de compuestos de organofosforo para la produccion de preparaciones farmaceuticas para tratamiento terapeutico y profilactico de infecciones, o como fungicida, bactericida o herbicida en plantas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de compuestos de organofósforo de la fórmula general (I):(Ver fórmula) para producir medicamentos para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones provocadas por virus, bacterias, hongos y parásitos en humanos y animales;y como fungicida, bactericida y herbicida para plantas.

Description

USO DE COMPUESTOS DE ORGANOFOSFORO PARA LA PRODUCCIÓN DE PREPARACIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAMIENTO TERAPÉUTICO Y PROFILÁCTICO DE INFECCIONES.

O COMO FUNGICIDA. BACTERICIDA O HERBICIDA EN PLANTAS La invención se refiere al uso de compuestos de organofósforo y sus sales, esteres y amidas, para la producción de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, provocadas por virus, bacterias, hongos y parásitos; y al uso de ellos como fungicida, bactericida y herbicida en plantas. De acuerdo con la invención, los compuestos de organofósforo comprenden derivados de fosfinoílo y derivados de ácido fosfínico. A fin de ensanchar la variedad de opciones para tratar humanos y animales y para proteger plantas, hay necesidad urgente de proveer agentes que no solamente sean sumamente activos sino que, al contrario de otras preparaciones farmacéuticas o agentes fitosanitarios, también exhiban reducidos efectos colaterales y, de tal manera, constituyan un riesgo menor para la salud humana. Consecuentemente, es el objetivo de la presente invención proveer una sustancia que sea utilizable en infecciones por virus, bacterias, hongos y parásitos en humanos y animales, y como fungicida, bactericida y herbicida en plantas, y que satisfaga los requisitos señalados arriba. Este objetivo se logra de manera altamente sorprendente mediante el grupo de sustancias definidas en la reivindicación 1. Este grupo de sustancias exhibe acción antiinfecciosa contra virus, ciertas bacterias, hongos, parásitos unicelulares y pluricelulares, y acción fungicida, bactericida y herbicida en plantas. Los compuestos de organofósforo usados de acuerdo con la invención tienen la fórmula general (I): R, en la que R y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido; aralquilo sustituido y no sustituido, un residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX1 y OX2; donde XT y X2 pueden ser idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; A está seleccionado del grupo que consiste de un residuo alquileno, un residuo alquenilo y un residuo hidroxialquileno; R3 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno; R4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido,, cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido,, halógeno, OX4; donde X4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,, residuo heterocícllco sustituido y no sustituido, un sililo sustituido o no sustituido,, un catión de una base orgánica e inorgánica, en particular de un metal del grupo principal I, II o lll del sistema periódico, amonio, amonio sustituido, y compuestos de amonio que se derivan de etilendiamina o de aminoácidos; y las sales, esteres y amidas, y sales de los esteres, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos adecuados son en particular los de la fórmula (II) que sigue: O X- N A R. (II) / R, R, en la que: Xi está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, acilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; R2, R3, R4 y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I). Es particularmente preferible que A sea una cadena de tres átomos de carbono que una el átomo de nitrógeno al átomo de fósforo. La cadena de tres miembros puede estar sustituida. En particular, los compuestos preferidos de la fórmula (II) son aquellos en los que R2 = acilo, en particular un formilo o acetilo; R3 = hidrógeno, metilo o etilo; R4 = hidrógeno, metilo, etilo u OX4, donde X4 = hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo; Xf = H y A = alquileno, alquenileno o hidroxialquileno. Se obtiene resultados particularmente buenos cuando R2 = formilo o acetilo y A = propileno, propenileno o hidroxipropileno. Se señala a continuación aspectos especiales de las definiciones anteriores, y ejemplos adecuados de ellas: "Acilo" es un sustituyente que se origina de un ácido, tal como de un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico, ácido carbámico o el tioácido o ácido imídico que corresponden a los ácidos individuales señalados arriba, o de un ácido sulfónico orgánico; donde estos ácidos pueden comprender, en cada caso, grupos alifáticos, aromáticos y/o heterocíclicos en la molécula, así como carbamoílo o carbamimidoílo. Los ejemplos adecuados de estos grupos acilo están señalados más abajo. Se considera que los grupos acilo alifático comprenden residuos acilo que se originan de un ácido alifático; incluyendo dichos grupos los siguientes: alcanoílo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.); alquenoílo (por ejemplo, acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.); alquiltioalcanoílo (por ejemplo, metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.); alcansulfonilo (por ejemplo, mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo, etc.); alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.); alquilcarbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etc.); (N-alquil)tiocarbamoílo (por ejemplo (N-metil)tiocarbamoílo, etc.); alquilcarbamimidoílo (por ejemplo, metilcarbamimidoílo, etc.); oxalo; alcoxialilo (por ejemplo, metoxialilo, etoxialilo, propoxialilo, etc.). En los ejemplos anteriores de grupos acilo alifático, la porción de hidrocarburo alifático, en particular el grupo alquilo o el residuo alcano, pueden comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como amino, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); hidroxi, hidroxiimino, carboxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.); alcoxicarbonilo, acilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.); aciloxi (por ejemplo, acetoxi, benciloxi, etc.) y similares; los residuos acilo alifático preferidos que tienen dichos sustituyentes, que pueden ser mencionados, son los alcanoílos sustituidos, por ejemplo, con amino, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o similares. Se considera que los residuos acilo aromático comprenden aquellos residuos acilo que se originan de un ácido con un grupo arilo sustituido o no sustituido, donde el grupo arilo puede comprender fenilo, toluílo, xililo, naftilo y similares; se da a continuación ejemplos adecuados: aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, ftaloílo, etc.); aralcanoílo (por ejemplo, fenilacetilo, etc.); aralquenoílo (por ejemplo, cinnamoílo, etc.); ari loxia ! ca no í lo (por ejemplo, fenoxiacetilo, etc.); ariltioalcanoílo (por ejemplo, feniltioacetilo, etc.); arilaminoalcanoílo (por ejemplo, N-f e n i I g I ici I o , etc.); arensulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo o toluensulfonilo, naftalensulfonilo, etc.); ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.); aralcoxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); arilcarbamoílo (por ejemplo fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.); a ri Ig i iox i loí lo (por ejemplo, fen ilg lioxi lo í lo , etc.). En los ejemplos anteriores de residuos acilo, la porción de hidrocarburo aromático (en particular el residuo arilo) y/o la porción de hidrocarburo alifático (en particular el residuo alcano) pueden comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tales como los que ya se había señalado como sustituyentes adecuados para el grupo alquilo o el residuo alcano.

Los residuos acilo aromático que tienen sustituyentes particulares, que pueden ser mencionados en particular y constituyen ejemplos de residuos acilo aromático preferidos, son: aroílo sustituido con halógeno e hidroxi, o con halógeno y aciloxi; y aralcanoílo sustituido con hidroxi, hidroxiimino, dihaloalcanoiloxiimino, junto con ariltiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo, etc.); arilcarbamimidoílo, (por ejemplo, fenilcarbamimidoílo, etc.). Se toma un residuo acilo heterocíclico con el significado de un residuo acilo que se origina en un ácido, con un grupo heterociclico; y éstos incluyen: carbonilo heterocíclico, en el que el residuo heterocíclico es un heterociclo alifático de 5 a 6 miembros, con al menos un heteroátomo del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, tiofenilo, furoílo, pirrolocarbonilo, nicotinoílo, etc.); alcanoílo-heterociclo, en el que el residuo heterdcíclico es de 5 o 6 miembros y comprende por lo menos un heteroátomo del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo: tiofenilacetilo, furilacetilo, imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetilo, etc.); y similares. En los ejemplos anteriores de residuos acilo heterocíclicos, el heterociclo y/o la porción de hidrocarburo alifático pueden comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como los que han sido señalados como adecuados para los grupos alquilo y alcano. "Alquilo" es un residuo alquilo de cadena recta o ramificada, con hasta 9 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo y similares. "Hidroxialquilo" es un residuo alquilo de cadena recta o ramificada, con hasta 9 átomos de carbono, que comprende por lo menos un grupo hidroxilo, de preferencia uno o dos grupos hidroxilo. "Alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta o ramificada, con hasta 9 átomos de carbono, tales como, por ejemplo: vinilo, propenilo (por ejemplo, 1-propenilo, 2-propenilo), 1- metilpropenilo, 2-metílpropenilo, butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo. "Alquinilo" incluye grupos alquinilo lineales o de cadena ramificada, con hasta 9 átomos de carbono. Cicloalquilo denota de preferencia un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido; posiblemente los sustituyentes adecuados son, entre otros: alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares. Arilo es un residuo de hidrocarburo aromático, como fenilo, naftilo, etc., que puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares. "Aralquilo" incluye mono-, di- y trifenilalquilos, como bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo y similares, donde la porción aromática puede comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares. "Alquileno" incluye grupos alquileno de cadena recta o ramificada, que comprenden hasta 9 átomos de carbono, y pueden estar representados por la fórmula: -(CnH2n)-en la que n es un entero de 1 a 9, tales como metileno, etileno, trimetileno, metiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2- etiletileno, pentametileno, 2-metiltetrametileno, isopropiletileno, hexametileno y similares; los residuos alquileno preferidos tienen hasta 4 átomos de carbono, y son residuos particularmente preferidos aquellos que tienen 3 átomos de carbono, como trimetileno, por ejemplo. Se puede reemplazar los átomos de hidrógeno con otros sustituyentes, tales como, por ejemplo, residuos halógeno. "Alquenileno" incluye grupos alquenileno de cadena recta o ramificada con hasta 9 átomos de carbono, que pueden estar representados por la fórmula: -(CnH2n.2)-en la que n es un entero de 2 a 9; tales como, por ejemplo: vinileno, propenileno (por ejemplo, 1-propenileno, 2-propenileno), 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, 2-etilpropenileno, pentenileno, hexenileno, y similares; el residuo alquenileno puede comprender, de manera particularmente preferida, hasta cinco átomos de carbono y, en particular, tres átomos de carbono, tal como, por ejemplo, 1-propenileno. Los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con otros sustituyentes, tales como, por ejemplo, residuos halógeno. "Hidroxialquileno" puede incluir residuos alquileno de cadena recta o ramificada, que comprenden hasta 9 átomos de carbono, donde al menos un átomo de carbono seleccionado está sustituido con un grupo hidroxi; estos residuos pueden ser representados por la fórmula: -(CnH2n.z)(OH)2-en la que n es un entero de 1 a 9 y z es un entero al que se aplica la relación 1<z<n. Los ejemplos adecuados de dichos grupos hidroxialquileno incluyen: hidroximetileno, hidroxietileno (por ejemplo, 1-hidroxietileno y 2-hidroxietileno), hidroxitrimetileno (por ejemplo, 1-hidroxitrimetileno, 2-hidroxitrimetileno y 3-hidroxitrimetileno), hidroxitetrametileno (por ejemplo, 2-h id roxitetra metileno), 2-hidroxi-2-metiltrimetileno, hidro xipenta-metileno (por ejemplo, 2-hidroxipentametileno), hidroxihexametileno (por ejemplo, 2-hidroxihexametileno) y similares. Un hidroxialquileno inferior que comprende hasta 4 átomos de carbono es particularmente preferido y, en particular, dicho compuesto que comprende 3 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, 2-hidroxitrimetileno. Se puede reemplazar los átomos de hidrógeno con otros sustituyentes, como, por ejemplo, residuos halógeno. El residuo X puede estar seleccionado, de preferencia, de manera que se formen esteres en el grupo fosfino. Los ejemplos adecuados de dichos esteres, de las fórmulas (I) y (II) incluyen: esteres alquílicos (por ejemplo, esteres metílicos, esteres etílicos, esteres propílicos, esteres isopropílicos, esteres butílicos, esteres isobutílicos, esteres hexílicos, etc.); esteres aralquílicos (esteres bencílicos, esteres fen iletílicos, esteres benzhidrílicos, esteres tritílicos, etc.); esteres arílicos (por ejemplo, esteres fenílicos, esteres tol ílicos, esteres naftílicos, etc.); esteres aroilalquílicos (por ejemplo, esteres fenacílicos, etc.); y esteres silílicos (por ejemplo, de trialquilhalosililo, dialquildihalosililo, alquiltr i halos ililo, dialquilarilhalosililo, trialcoxihalosililo, dialquila ralquilhalos ililo, dialcoxidihalosililo, trialcoxihalosililo, etc.); y similares. En los esteres anteriores, la porción alcano y/o árenos puede comprender opcionalmente por lo menos un sustituyente adecuado, tal como halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o similares. De preferencia X4 es un metal del grupo principal I, II o lll del sistema periódico; amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio que se derivan de etilendiamina o aminoácidos. En otras palabras, los compuestos de sal de los compuestos de organofósforo son formados con bases orgánicas o inorgánicas (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de aluminio, sal de amonio, sal de magnesio, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de etilendiamina, sal de N,N-dibenciletilendiamina, etc.), al igual que las sales con aminoácidos (por ejemplo, sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de glutamina, etc.), y similares. Los compuestos de la fórmula (I) o (II), usados de acuerdo con la invención, pueden asumir su forma protonada, como una sal de amonio de ácidos orgánicos o inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido benzoico, etc.

Los compuestos de la fórmula (I) o (II) usados de acuerdo con la invención permiten la ocurrencia de isómeros espaciales; por ejemplo, para los grupos que contienen doble ligadura o los grupos quirales, R1f R2, R3, R4, X,, X2, X o A. El uso de acuerdo con la invención, de los compuestos, incluye todos los isómeros espaciales, tanto las sustancias puras cuanto las que están en forma de sus mezclas. Los compuestos de organofósforo son particularmente adecuados para tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, que son provocadas por virus, bacterias, parásitos unicelulares y pluricelulares y hongos. Los compuestos son activos contra parásitos unicelulares (protozoarios), en particular contra los organismos causantes de malaria y del mal del sueño y del mal de Chagas; toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaniasis, tricomoniasis, neumocistosis, balantidiasis, criptesporidiosis, sarcocitosis, acantamebosis, neglerosis, coccidiosis, giardiasis y lambliasis. Consecuentemente, son adecuados en particular para el tratamiento profiláctico de malaria y del mal del sueño y del mal de Chagas, de toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaniasis, tricomoniasis, neumocistosis, balantidiasis, criptesporidiosis, sarcocitosis, acantamebosis, neglerosis, coccidiosis, giardiasis y lambliasis. Las sustancias activas de acuerdo con la invención pueden ser usadas, en particular, contra las siguientes bacterias: bacterias de la familia Propionibacteriáceos, en particular del género Propionibacterium, en particular la especie Propionibacterium acnés; bacterias de la familia Actinomicetáceas, en particular del género Actinomyces, bacterias del género Corynebacterium, en particular la especie Corynebacterium diphtheriae y Corynebacterium pseudotuberculosis; bacterias de la familia Micobacteriáceas, del género Mycobacterium, en particular la especie Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis y Mycobacterium avium; bacterias de la familia clamidiáceas, en particular la especie Chlamydia trachomatis y Chlamydia psittaci; bacterias del género Listeria, en particular la especie Listeria monocytogenes; bacterias de la especie Erysipelthrix rhusiopatiae, bacterias del género Clostridium; bacterias del género Yersinia, las especies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Yersinia ruckeri; bacterias de la familia micoplasmatáceas, de los géneros Mycoplasma y Ureaplasma, en particular la especie Mycoplasma pneumoniae; bacterias del género Brucella; bacterias del género Bordetella, bacterias del género Campylobacter, en particular las especies Campylobacter jejuni, Campylobacter coli y Campylobacter fetus; bacterias del género Helicobacter, en particular las especies Helicobacter pylori; bacterias de las familias espiroquetáceas y leptoespiráceas, en particular los géneros Treponema, Borrelia y Leptospira, en particular Borrelia burgdorferi; bacterias del género Actinobacillus, bacterias de la familia legioneláceas, del género Legionella; bacterias de la familia rickettsiáceas y de la familia bartoneláceas; bacterias de los géneros Nocardia y Rhodococcus, y bacterias del género Dermatophilus. Los compuestos de organofósforo y sus derivados son adecuados, consecuentemente, para tratar difteria, acné vulgar, listeriosis, erisipelas porcinas en animales; gangrena gaseosa en humanos y animales, edema maligno en humanos y animales; tuberculosis en humanos y animales, lepra y otras micobacteriosis en humanos y en animales; paratuberculosis en animales, plaga, linfadenitis mesentérica y pseudotuberculosis en humanos y animales; cólera, mal del legionario, borreliosis en humanos y animales, leptoespirosis en humanos y animales, sífilis, infecciones enteríticas por Campylobacter en humanos y animales; queratoconjuntivitis por Moraxella y serositis en animales; brucelosis en animales y humanos; ántrax en humanos y animales, actinomicosis en humanos y animales, estreptotricosis, psitacosis/ortnitosis en animales, fiebre de Q, erliquiosis. Adicionalmente, el uso es efectivo para erradicar Helicobacter en úlceras del tracto gastrointestinal. También se puede usar combinaciones con otros antibióticos para tratar las enfermedades señaladas más arriba. Son adecuados, en particular, isoniazid, rifampicina, ethambutol, pirazinamida, estreptomicina, protionamida y dapsone, para preparaciones de combinación con otros agentes antiinfecciosos para el tratamiento de la tuberculosis.

Las sustancias activas de acuerdo con la invención son utilizables adicionalmente en infecciones con los siguientes virus: Parvovíridos: parvovirus, dependovirus, densovirus; Adenovíridos: adenovirus, mastadenovirus, aviadenovirus; Papovavíridos: papovavirus, en particular virus de papiloma (virus de "verruga"), poliomavirus, en particular virus JC, virus BK y miopapovavirus; herpesvíridos: todos los virus de herpes, en particular el virus de herpes simplex, virus de varicela-zoster, citomegalovirus humano, virus de Epstein-Barr; todos los virus de herpes humano, virus de herpes humano 6, virus de herpes humano 7, virus de herpes humano 8; Poxivíridos: virus de enfermedades eruptivas (pox); virus ortopox, virus parapox, virus Molluscum contagiosum, avivirus, caprivirus, virus pox leporinos; todos los virus primariamente heptatotrópicos; virus de hepatitis: virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de hepatitis D, virus de hepatitis E, virus de hepatitis F, virus de hepatitis G, virus hepadna; todos los virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis D; Picornavíridos: virus de picorna; todos los enterovirus, todos los virus de polio, todos los virus de Coxsackie, todos los ecovirus, todos los rinovirus, el virus de hepatitis A, los aftovirus; los Calcivíridos: virus de hepatitis E; Reovíridos: reovirus, orbivirus, rotavirus; Togavíridos: togavirus, alfavirus, rubivirus, pestivirus, virus de rubella; los Flavivíridos: flavivirus, virus FSME, virus de hepatitis C; los Ortomixovíridos: todos los virus de influenza; Paramixovíridos: paramixovirus, morbilivirus, pneumovirus, virus de viruelas, virus de paperas; rabdovípdos: rabdovirus, virus de la rabia, lisavirus, virus de estomatitis vascular; los coronavíridos: coronavirus; Buniavíridos: buniavirus, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus; los Arenavíridos: arenavirus, virus de coriomeningitis linfocítica; los retrovíridos: retrovirus, todos los virus HTL; virus de leucemia de célula T humana, oncornavirus, espumavirus, lentivirus, todos los virus de IH; los Filovíridos: virus de Marburg y de Ébola, infecciones por virus lento, priones, oncovirus y virus de leucemia. Los compuestos de organofósforo usados de acuerdo con la invención, consecuentemente, son adecuados para combatir las siguientes infecciones virales: erradicación de virus de papiloma para prevenir tumores, en particular tumores de los órganos de reproducción, provocados por virus de papiloma en humanos; erradicación de virus JC y virus BK; erradicación de virus de herpes; erradicación de virus 8 de herpes humano, para tratar sarcoma de Kaposi; erradicación de citomegalovirus, antes de trasplantes; erradicación de virus de Epstein-Barr, antes del trasplante, y para prevenir tumores asociados con virus de Epstein-Barr; erradicación de virus de hepatitis para tratar enfermedades hepáticas crónicas, y para prevenir tumores hepáticos y cirrosis hepática; erradicación de virus de coxsackie en cardiomiopatía; erradicación de virus de coxsackie en pacientes con diabetes mellitus; erradicación de virus de inmunodeficiencia en humanos y animales; tratamiento de infecciones acompañantes en pacientes con SIDA; tratamiento de inflamación del tracto respiratorio de causa viral (papiloma laríngeo, hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía), de los órganos de los sentidos (queratoconjuntivitis), del sistema nervioso (poliomielitis, meningoencefalitis, encefalitis, panencefalitis esclerosante subaguda, SSPE, leucoencefalopatía multifocal progresiva, coriomeningitis linfocítica) del tracto gastrointestinal (estomatitis, gingivoestomatitis, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, diarrea); del sistema hígado y vesícula (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular), del tejido linfático (mononucleosis, linfadenitis), del sistema hemopoyético, de los órganos de reproducción (orquitis de paperas), de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labialis, herpes febrilis, herpes zóster, zóster); de las membranas mucosales (papilomas, papilomas conjuntivos, hiperplasia, displasia);^ del sistema cardiovascular (arteritis, miocarditis, endocarditis, pericarditis); del sistema riñón/urinario; de los órganos de reproducción (lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas agudos, displasia, papilomas, displasia cervical, condiloma acuminatum, epidermodisplasia verruciformis); de los órganos de locomoción (miositis, mialgia), tratamiento de fiebre aftosa en animales de pezuña hendida, de fiebre de garrapata de Colorado, síndrome de dengue, de fiebre hemorrágica, de meningoencefalitis veraniega temprana (FSME) y de fiebre amarilla. Los compuestos descritos, es decir, los compuestos de organofósforo de la fórmula (I) y (II) y sus esteres y sus amidas en el grupo fosfino, y sus sales, exhiben actividad citotóxica fuerte contra parásitos unicelulares y pluricelulares, en particular contra organismos causantes de malaria y del mal del sueño. Los compuestos usados de acuerdo con la invención, consecuentemente, son utilizables para el tratamiento de enfermedades infecciosas que son provocadas en humanos y animales por virus, bacterias, parásitos y hongos. También son adecuados los compuestos para prevenir enfermedades que son provocadas por virus, bacterias, parásitos y hongos, en particular para el tratamiento profiláctico de malaria y del mal del sueño. Los compuestos de organofósforo usados de acuerdo con la invención, que incluyen generalmente para este propósito sales, amidas, esteres, farmacéuticamente aceptables, una sal del éster o también compuestos que, por administración, proveen los compuestos usados de acuerdo con la invención como metabolitos o productos de descomposición (también conocidos como "profármacos") pueden ser formulados para administrarlos de cualquier manera adecuada, análoga a las de los agentes conocidos que tienen acción antiinfecciosa (mezclados con un excipiente no tóxico, farmacéuticamente aceptable). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales que forman los compuestos de las fórmulas (I) y (II), usados de acuerdo con la invención, en su forma protonada; como una sal de amonio de ácidos inorgánicos u orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico. Particularmente las sales farmacéuticamente aceptables son también las que se forman mediante la selección adecuada de X4, tales como la sal de sodio, I sal de potasio, la sal de calcio, la sal de amonio, la sal de etanolamina, la sal de trietilamina, la sal de diciclohexilamina y las sales de un aminoácido, como sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico. El uso de las sustancias señaladas arriba es adecuado en particular para la producción de preparaciones farmacéuticas contra enfermedades bacterianas o para su prevención o para la producción de herbicidas. Se determina la actividad de las sustancias usando un sistema de prueba. Se basa este sistema en la medición in vitro de la inhibición del desarrollo de bacterias, parásitos, virus, hongos o plantas. Se usa en parte métodos de prueba conocidos por las personas expertas en la materia, para este propósito. Por ejemplo, se determina la actividad antimalaria midiendo la inhibición del desarrollo de parásitos de malaria en cultivos de sangre. Se determina la actividad antibacteriana sobre la base de medir la inhibición del desarrollo de bacterias en medios nutrientes y en cultivos en líquido. Se determina la actividad antiviral sobre la base de la formación de elementos virales en cultivos de células.

Algunos de los microorganismos que van a ser investigados únicamente pueden ser investigados en modelos animales. En ese caso, se usará los modelos apropiados. Las sustancias que exhiben actividad en los sistemas de medición in vitro son investigados luego adicionalmente en modelos in vivo. Se evalúa adicionalmente ia actividad antiparásitos, antiviral, fungicida o antibacteriana, en los modelos animales apropiados. La selección en cuanto a actividad herbicida se determina por medio de sistemas de algas y medición de emisiones de isopreno, a partir de plantas, bajo condiciones normales. Se puede preparar los agentes farmacéuticamente activos en unidades de dosis, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Esto significa que la preparación se hace en forma de componentes individuales, por ejemplo: tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pildoras, supositorios y ampolletas; cuyo contenido de sustancia activa corresponde a una fracción o un múltiplo de una dosis individual. Las unidades de dosis pueden contener, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro dosis individuales o la mitad, la tercera parte o la cuarta parte de una dosis individual. De preferencia una dosis individual contiene la cantidad de sustancia activa que es administrada de una sola vez, y habitualmente corresponde a una dosis diaria entera, la mitad de ella, un tercio o un cuarto de ella. Los excipientes no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables, deben tomarse con el significado de diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, cargas y auxiliares de formulación de todo tipo. Las preparaciones farmacéuticas preferidas, que pueden ser mencionadas, son: tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pildoras, granulos, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones; pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y rocíos. Las tabletas, las tabletas revestidas, las cápsulas, las pildoras y los granulos pueden contener las sustancias activas junto con excipientes convencionales, como: (a) cargas y extendedores, por ejemplo: almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, mannitol y sílice; (b) aglutinantes, por ejemplo: carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona; (c) humectantes, por ejemplo, glicerol; (d) agentes de suspensión, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio; (e) retardadores de disolución, por ejemplo, parafina; y (f) aceleradores de reabsorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, por ejemplo: talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de las sustancias señaladas en (a) a (i). Se puede proveer en las tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pildoras y granulos, los revestimientos convencionales y las capas convencionales que contienen opcionalmente agentes opacadores, y también se las puede componer de manera que liberen las sustancias activas únicamente con retardo o, de preferencia, en una parte particular del tracto intestinal; donde las sustancias poliméricas y las ceras, por ejemplo, pueden ser usadas como matrices. La sustancia activa o las sustancias activas, opcionalmente junto con uno o más de los excipientes señalados más arriba, también puede(n) estar presente(s) en forma microencapsulada. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los supositorios pueden contener los excipientes convencionales, solubles en agua o insolubles en agua, por ejemplo: polietilenglicoles, grasas, por ejemplo, manteca de cacao y esteres superiores (por ejemplo, alcohol de 14 átomos de carbono con ácido graso de 16 átomos de carbono) o mezclas de esas sustancias. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, sílice, talco y óxido de zinc; o mezclas de esas sustancias. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los polvos y rocíos pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo: lactosa, talco, sílice, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores convencionales, por ejemplo, clorofluorocarbonos. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, las soluciones y las emulsiones pueden contener excipientes convencionales, como solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, por ejemplo: agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de pepita de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí; glicerol, glicerol-formal, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de esas sustancias. Para administración parenteral también pueden estar presentes las soluciones y las emulsiones en forma estéril, isotónica. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, las suspensiones pueden contener excipientes convencionales, como diluyentes líquidos, por ejemplo: agua, alcohol etílico, propilenglicol; agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán; celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, o mezclas de estas sustancias. Las formulaciones señaladas también pueden contener colorantes, conservadores y aditivos incrementadores de olor o de sabor, por ejemplo, aceite de hierbabuena y aceite de eucalipto, y edulcorantes, por ejemplo, sacarina.

Las sustancias activas de las fórmulas (I) y (II) de preferencia deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas citadas arriba, en una concentración aproximada de 0.1 a 99.5% en peso, de preferencia de 0.5 a 95% de la mezcla completa. Además de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias farmacéuticamente activas. Se puede usar los compuestos junto con sustancias descritas hasta ahora que tengan propiedades antibacterianas, antivirales, antimicóticas y antiparásitos. Dichas sustancias, en particular, incluyen compuestos que ya han sido usados en aplicaciones terapéuticas o que todavía están siendo usados. Las sustancias que son adecuadas para este propósito están mencionadas, en particular, en la Red List o en Simon/Stille Antibiokia-Therapie in Klinik und Praxis, 9a. edición, 1998, Schatauer Verlag, o en Internet, en la dirección: http://www.customsJreas.gov/imp-exp/rulinqs/harmoniz/hrm129.html. En particular, pueden estar presentes los derivados con penicilinas, bencilpenicilina (penicilina G), fenoxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxicilina, becampicilina, carboxipenicilina, ticarcilina, temocilina, acilaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, mecilinam, cefalosporinas, el grupo cefazolin, el grupo cefuroxima, el grupo cefoxitin, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, el grupo cefotaxime, cefozidime, el grupo ceftazidime, ceftazidime, cefpirome, cefepime, cefalosporinas convencionales, cefsulodin, cefoperazone, cefalosporinas orales del grupo cefalexin, loracarbef, cefprozil, cefalosporinas orales nuevas de amplio espectro, cefixime, cefpotoxime-proxetil, cefuroxime-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil, cefdinir, ceftibuten, otros antibióticos de beta-lactama, carbapenem, imípenem/cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibidores de beta-lactamasa, ácido clavulánico/amoxicilina, ácido clavulánico/ticarcilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam/ piperacilina, tetraciclinas, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, cloranfenicol, aminoglicosidas, gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina, espectinomicina, macrolidas, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, diritromicina, espiramicina, josamicina, lincosamidas, clindamicina, ácido fusídico, antibióticos de glicopéptido, vancomicina, teicoplanina, derivados de pristinamicina, fosfomicina, antagonistas de ácido fólico antimicrobianos, sulfonamidas, co-trimoxazol, trimetoprim, otras combinaciones de diaminopirimidina-sulfonamida, nitrofuranos, nitrofurantoína, nitrofurazona, inhibidores de girasa (quinolonas), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, esparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacion, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoles, agentes antimicobacterianos, isoniazid, rifampicin, rifabutin, etambutol, pirazinamide, estreptomicina, capreomicina, protionamide, terizidone, dapsone, clofazimina, antibióticos tópicos, bacitracina, tirotricina, polimixinas, neomicina, canamicina, paromomicina, mupírocina, agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir, azidotimidina, didanosine, zalcitabine, tiacitidine, stavudine, ribavirin, idoxuridine, trifluridine, foscarnet, amantadine, interferones, derivados de tibol, inhibidores de proteinasa, antimicóticos, polienos, anfotericin B, nistatin, natamycin, azoles, azoles para terapia séptica, miconazol, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, UK-109,496, azoles para uso tópico, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosine, griseofulvina, ciclopirox olamina, tolnafnate, naftifine, terbinafine, amorolfine, antraquinonas, ácido betulínico, semiantraquinonas, xantonas, naftoquinonas, arilaminoalcoholes, quinina, quinidinas, mefloquine, halofantrine, cloroquina, amodiaquine, acridina, benzonaftiridina, mepacrine, pironaridina, dapsone, sulfonamidas, sulfadoxine, sulfalenos, trimethoprim, proguanil, clorproguanil, diaminopirimidinas, pirimetamina, primaquina, aminoquinolinas, WR 238,605, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihidroartemisinin, 10b artemether, arteether, atresunate, atovaquone, suramin, melarsoprol, nifurtimox, estibogluconato de sodio, pentamidina, anfotericin B, metronidazol, clioquinol, mebendazol, niclosamide, praziquantel, pirantel, tiabenzazol, dietilcarbamazine, ivermectin, bithionol, oxamniquine, metrifonate, piperazina, embónate. Los compuestos de organofósforo pueden estar presentes, adicionalmente, en las preparaciones farmacéuticas, en combinación con sulfonamida, sulfadoxina, artemisinin, atovaquone, quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, mefloquina, halofantrine, pirimetamina, armesin, tetraciclinas, doxiciclina, proguanil, metronidazol, praziquantel, niclosamide, mebendazol, pirantel, tiabendazol, dietílcarbazina, piperazina, pirivinium, metrifonate, oxamniquine, biothionol o suramin, o dos o más de estas sustancias. Las preparaciones farmacéuticas señaladas arriba son producidas de la manera convencional usando métodos conocidos, por ejemplo, mezclando la sustancia activa o las sustancias activas con el excipiente o los excipientes. Se puede administrar las preparaciones citadas a los humanos y a los animales oralmente, rectalmente, parenteralmente (por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (polvos, ungüentos, gotas) y para el tratamiento de infecciones en cavidades, cavidades corporales. Las preparaciones adecuadas que pueden ser consideradas son soluciones para inyecciones, soluciones y suspensiones para terapia oral; geles, formulaciones para infusión, emulsiones, ungüentos o gotas. Se puede efectuar el tratamiento tópico usando formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas óticas, ungüentos oftálmicos, polvos o soluciones. También se puede obtener la administración a animales mediante el alimento o el agua de beber en formulaciones adecuadas. También se puede usar en humanos y animales geles, formulaciones pulverulentas, polvos, tabletas, tabletas de liberación controlada, premezclas, concentrados, granulos, pildoras, tabletas, bolos, cápsulas, aerosoles, aspersiones, formulaciones para inhalación. También se puede incorporar los compuestos usados de acuerdo con la invención en otros soportes, como por ejemplo, plásticos (cadenas plásticas para tratamiento tópico), colágeno o cemento óseo. En general, ha probado ser ventajoso tanto en medicina humana como veterinaria, administrar las sustancias activas de las fórmulas (I) y (II) en cantidades totales de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 600, de preferencia de 0.5 a 200 mg/kg de peso del cuerpo por 24 horas, opcionalmente en la forma de dos o más dosis individuales, a fin de obtener los resultados deseados. Una dosis individual de preferencia contiene la sustancia activa o las sustancias activas en cantidades aproximadas de 1 a 200, en particular de 1 a 60 mg/kg de peso del cuerpo. Sin embargo, puede ser necesario salirse de las dosis señaladas, en particular como una función de la naturaleza y del peso del cuerpo del paciente que se va a tratar, de la naturaleza y de la severidad de la enfermedad, de la naturaleza de las preparaciones y de la ruta de administración del fármaco, y del periodo de tiempo durante el cual se efectúa la administración. En algunos casos puede ser suficiente usar menos de la cantidad señalada arriba de la sustancia activa, mientras que en otros se debe usar más que la cantidad señalada arriba de la sustancia activa. Las personas expertas en la materia usarán sus conocimientos para determinar la dosis óptima y la ruta de administración requerida en cada caso particular. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados a los animales en concentraciones convencionales, y en preparaciones convencionales, junto con el alimento o las preparaciones de alimento, o con el agua de beber. Los compuestos usados de acuerdo con la invención son utilizables idealmente como bactericidas, fungicidas y herbicidas en plantas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- El uso de compuestos de organofósforo de la fórmula general (I): . en la que Ri y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido; aralquilo sustituido y no sustituido, un residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX^ y OX2; donde X^ y X2 pueden ser idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; A está seleccionado del grupo que consiste de un residuo alquileno, un residuo alquenilo y un residuo hidroxialquileno; R3 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno; R4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido,, cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido,, halógeno, OX4; donde X4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, un sililo sustituido o no sustituido,, un catión de una base orgánica e inorgánica, en particular de un metal del grupo principal I, II o lll del sistema periódico, amonio, amonio sustituido, y compuestos de amonio que se derivan de etilendiamina o de aminoácidos; y las sales, esteres y amidas, y sales de los esteres, farmacéuticamente aceptables; o, alternativamente, compuestos que, por administración, dan los compuestos que van a ser usados de acuerdo con la invención, como metabolitos o como productos de descomposición; para la producción de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, provocados por parásitos, hongos, virus y bacterias, seleccionados del grupo que consiste de bacterias de la familia Propionibacteriáceos, en particular del género Propionibacterium, en particular la especie Propionibacterium acnés; bacterias de la familia Actinomicetáceas, en particular del género Actinomyces, bacterias del género Corynebacterium, en particular la especie Corynebacterium diphtheriae y Corynebacterium pseudotuberculosis; bacterias de la familia Micobacteriáceas, del género Mycobacterium, en particular la especie Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis y Mycobacterium avium; bacterias de la familia clamidiáceas, en particular la especie Chlamydia trachomatis y Chlamydia psittaci; bacterias del género Listeria, en particular la especie Listeria monocytogenes; bacterias de la especie Erysipelthrix rhusiopatiae, bacterias del género Clostridium; bacterias del género Yersinia, las especies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Yersinia ruckeri; bacterias de la familia micoplasmatáceas, de los géneros Mycoplasma y Ureaplasma, en particular la especie Mycoplasma pneumoniae; bacterias del género Brucella; bacterias del género Bordetella, bacterias del género Campylobacter, en particular las especies Campylobacter jejuni, Campylobacter coli y Campylobacter fetus; bacterias del género Helicobacter, en particular las especies Helicobacter pylori; bacterias de las familias espiroquetáceas y leptoespiráceas, en particular los géneros Treponema, Borrelia y Leptospira, en particular Borrelia burgdorferi; bacterias del género Actinobacillus, bacterias de la familia legioneláceas, del género Legionella; bacterias de la familia rickettsiáceas y de la familia bartoneláceas; bacterias de los géneros Nocardia y Rhodococcus, bacterias del género Dermatophilus; y como fungicida, bactericida y herbicida en plantas. 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de organofósforo son de la fórmula (II):

R, en la que: Xi está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, acilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; R2, R3, R y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I).

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R2 es un residuo acilo, en particular un residuo formilo o acetilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y OX4; X4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, metilo y etilo; X, es H; y A está seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno o hidroxialquileno.

4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque A forma una cadena de tres átomos de carbono entre el átomo de fósforo y el átomo de nitrógeno.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: X4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, amonio y metales de los grupos principales I y II del sistema periódico, de preferencia sodio, potasio, calcio o magnesio; compuestos de amonio, que son derivados de etilendiamina o aminoácidos, de preferencia etanolamina, etilendiamina, N,N-dibenciletilendiamina y arginina.

6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado además porque: R2 es un residuo acilo y A es un residuo alquileno; donde R2 de preferencia es formado mediante formilo o acetilo; y de preferencia A está formada por propileno, propenileno e hidroxipropileno.

7.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la producción de preparaciones farmacéutica para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias, hongos o parásitos unicelulares o pluricelulares.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, para la producción de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias seleccionadas del grupo que consiste de bacterias de la familia Propionibacteriáceos, en particular del género Propionibacterium, en particular la especie Propionibacterium acnés; bacterias de la familia Actinomicetáceas, en particular del género Actinomyces, bacterias del género Corynebacterium, en particular la especie Corynebacterium diphtheriae y Corynebacterium pseudotuberculosis; bacterias de la familia Micobacteriáceas, del género Mycobacterium, en particular la especie Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis y Mycobacterium avium; bacterias de la familia clamidiáceas, en particular la especie Chlamydia trachomatis y Chlamydia psittaci; bacterias del género Listeria, en particular la especie Listeria monocytogenes.

9.- El uso de conformidad con la reivindicación 7 para la producción de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones provocadas por virus seleccionados del grupo que consiste de Parvovíridos: parvovirus, dependovirus, densovirus; Adenovíridos: adenovirus, mastadenovirus, aviadenovirus; Papovavíridos: papovavirus, en particular virus de papiloma (virus de "verruga"), poliomavirus, en particular virus JC, virus BK y miopapovavirus; herpesvíridos: todos los virus de herpes, en particular el virus de herpes simplex, virus de varicela-zoster, citomegalovirus humano, virus de Epstein-Barr; todos los virus de herpes humano, virus de herpes humano 6, virus de herpes humano 7, virus de herpes humano 8; Poxivíridos: virus de enfermedades eruptivas (pox); virus ortopox, virus parapox, virus Molluscum contagiosum, avivirus, caprivirus, virus pox leporinos; todos los virus primariamente heptatotrópicos; virus de hepatitis: virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de hepatitis D, virus de hepatitis E, virus de hepatitis F, virus de hepatitis G, virus hepadna; todos los virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis D; Picornavíridos: virus de picorna; todos los enterovirus, todos los virus de polio, todos los virus de Coxsackie, todos los ecovirus, todos los rinovirus, el virus de hepatitis A, los aftovirus; los Calcivíridos: virus de hepatitis E; Reovíridos: reovirus, orbivirus, rotavirus; Togavíridos: togavirus, alfavirus, rubivirus, pestivirus, virus de rubella; los Flavivíridos: flavívirus, virus FSME, virus de hepatitis C; los Ortomixovíridos: todos los virus de influenza; Paramixovíridos: paramixovirus, morbilivirus, pneumovirus, virus de viruelas, virus de paperas; rabdovíridos: rabdovirus, virus de la rabia, lisavirus, virus de estomatitis vascular; los coronavíridos: coronavirus; Buniavíridos: buniavirus, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus; los Arenavíridos: arenavirus, virus de coriomeningitis linfocítica; los retrovíridos: retrovirus, todos los virus HTL; virus de leucemia de célula T humana, oncornavirus, espumavirus, lentivirus, todos los virus de IH; los Filovíridos: virus de Marburg y de Ebola, infecciones por virus lento, priones, oncovirus y virus de leucemia.

10.- El uso de conformidad con la reivindicación 7 para la producción de preparaciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de infecciones provocadas por parásitos unicelulares, a saber, los organismos causantes de malaria y mal del sueño, y del mal de Chagas, toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaniasis, tricomoniasis, neumocistosis, balantidiasis, criptosporidiosis, sarcocistosis, acantamebiasis, neglerosis, coccidiosis, giardiasis y lambliasis.

11.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la preparación farmacéutica comprende un contenido efectivo de por lo menos un compuesto de organofósforo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque la preparación farmacéutica comprende por lo menos otra sustancia farmacéuticamente activa adicional.

13.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la preparación farmacéutica comprende adicionalmente uno o más constituyentes del grupo que consiste de: sulfonamida, sulfadoxina, artemisinin, atovaquone, quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, mefloquína, halofantrine, pirimetamina, armesina, tetraciclinas, doxiciclina, proguanil, metronidazol, praziquantel, niclosamida, mebendazol, pirantel, tiabendazol, dietilcarbazina, piperazina, pirivin io, metrifonate, oxamniquina, bitionol y suramin.

14.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además por uno o más constituyentes del grupo que consiste de penicilinas, bencilpenicilina (penicilina G), fenoxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxicilina, becampicilina, carboxipenicilina, ticarcilina, temocilina, acilaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, mecilinam, cefalosporinas, el grupo cefazolin, el grupo cefuroxima, el grupo cefoxitin, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, el grupo cefotaxime, cefozidime, el grupo ceftazidime, ceftazidime, cefpirome, cefepime, cefalosporinas convencionales, cefsulodin, cefoperazone, cefalosporinas orales del grupo cefalexin, loracarbef, cefprozil, cefalosporinas orales nuevas de amplio espectro, cefixime, cefpotoxime-proxetil, cefuroxime-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil, cefdinir, ceftibuten, otros antibióticos de beta-lactama, carbapenem, imipenem/cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibidores de beta-lactamasa, ácido clavulánico/amoxicilina, ácido clavulánico/ticarcilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam/ piperacilina, tetraciclinas, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, cloranfenicol, aminoglicosidas, gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina, espectinomicina, macrolidas, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, diritromicina, espiramicina, josamicina, lincosamidas, clindamicina, ácido fusídico, antibióticos de glicopéptido, vancomicina, teicoplanina, derivados de pristinamicina, fosfomicina, antagonistas de ácido fólico antimicrobianos, sulfonamidas, co-trimoxazol, trimetoprim, otras combinaciones de diaminopirimidina-sulfonamida, nitrofuranos, nitrofurantoína, nitrofurazona, inhibidores de girasa (quinolonas), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, esparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacion, lomefloxacin, Bay Y3118, nítroimidazoles, agentes antimicobacterianos, isoniazid, rifampicin, rifabutin, etambutol, pirazinamide, estreptomicina, capreomicina, protionamide, terizidone, dapsone, clofazimina, antibióticos tópicos, bacitracina, tirotricina, polimixinas, neomicina, canamicina, paromomicina, mupirocina, agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir, azidotimidina, didanosine, zalcitabine, tiacitidine, stavudine, ribavirin, idoxuridine, trifluridine, foscarnet, amantadine, interferones, derivados de tibol, inhibidores de proteinasa, antimicóticos, polienos, anfotericin B, nistatin, natamycin, azoles, azoles para terapia séptica, miconazol, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, UK-109,496, azoles para uso tópico, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosine, griseofulvina, ciclopirox olamina, tolnafnate, naftifine, terbinafine, amorolfine, antraquinonas, ácido betulínico, semiantraquinonas, xantonas, naftoquinonas, arilaminoalcoholes, quinina, quinidinas, mefloquine, halofantrine, cloroquina, amodiaquine, acridina, benzonaftindina, mepacrine, pironaridina, dapsone, sulfonamidas, sulfadoxine, sulfalenos, trimethoprim, proguanil, clorproguanil, diaminopirimidinas, pirimetamina, primaquina, aminoquinolinas, WR 238,605, tetraciclina, doxiciciina, clindamicina, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihidroartemisinin, 10b artemether, arteether, atresunate, atovaquone, suramin, melarsoprol, nifurtimox, estibogluconato de sodio, pentamidina, anfotericin B, metronidazol, clioquinol, mebendazol, niclosamide, praziquantel, pirantel, tiabenzazol, dietilcarbamazine, ivermectin, bithionol, oxamniquina, metrifonate, piperazina, embónate. Pk t 42 RESUMEN La invención se refiere al uso de compuestos de organofósforo de la fórmula general (I): R. para producir medicamentos para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones provocadas por virus, bacterias, hongos y parásitos en humanos y animales; y como fungicida, bactericida y herbicida para plantas.