KR100385697B1

KR100385697B1 - 올파드로네이트를포함하는골체량동화성조성물

Info

Publication number: KR100385697B1
Application number: KR1019970704467A
Authority: KR
Inventors: 파파파울로스 소크라테스; 루이스 페르레띠 호세; 라브리올라 라파엘; 몬데로 나리다; 제이. 에리. 롤단 에밀리오
Original assignee: 가도르 에스. 에이.; 유니버시티 오브 라이든
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 2003-08-21
Also published as: ES2262145T3; AR000555A1; JP3796693B2; CA2208714C; AU4434796A; DE69534923D1; JPH11502506A; CA2208714A1; WO1996019998A1; BR9510123A; EP0800397B1; EP0800397A1; DE69534923T2; AU701258B2; ZA9510995B

Abstract

본 발명은 조직적 또는 지역적인 골손실이 특징적인 골다공증이나 다른 대사성 골조직의 이상을 가진 사람 또는 동물을 대상으로 비스포스포네이트 조성물을 이용하여 골체량 동화성저장 및 강화하는 방법을 제공한다. 상기한 골체량중 동화성 조성물에는 독성을 나타내지 않는 유효량의 [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산 또는 이의 모노소듐염 또는 기타 약리학적으로 수용 가능한 염을 포함한다.

Description

올파드로네이트를 포함하는 골체량 동화성 조성물

디포스포네이트(diphosphonates)로도 알려진 비스포스포네이트(bisphosphonates)는 피로포스페이트(pyrophosphate)의 합성된 유사물로서, 2개의 카본-포스페이트 결합과 골화된 조직에 높은 친화력을 특징으로 한다. 비스포스포네이트 분자의 탄소원자(P-C-P)에 의해서 피로포스페이트 분자에서 산소원자(P-O-P)를 치환하여, 비스포스포네이트 화합물은 생리적 퇴화에 대해서 저항성을 가지게 되고 임상적 용도에 적합하게 된다. 비스포스포네이트는 칼슘결정 성장의 저해제로서 개발되었고, 파골세포-매개된 골흡수를 억제한다는 것이 알려져 있다. 따라서, 골흡수의 증가 및/또는 뼈손실의 가속을 특징으로 하는 골다공증의 급성과 만성의 증상에 대한 치료제로 이용되었다.

그러나 장기간의 골흡수 저해는 골 재형성과정에 영향을 미쳐서, 생물역학 작용에 악영향을 미치게 되고, 따라서, 골절의 위험이 증가된다.

비스포스포네이트 구조에서 측쇄에 존재하는 질소분자가 골흡수에 대한 특이성과 가능성을 증가시킨다는 것도 밝혀졌다.

골대사 이상의 치료에 있어서 비스포스포네이트는 난용성 칼슘염의 비정상적인 침착과 용해의 상호작용제나 골흡수 저해제와 같은 용도로도 알려져 있다. 미국 특허 3,962,432호에서는 여러 가지 칼슘대사 이상에 대한 아미노알칸-디포스폰산의치료제의 용도가 개시되어 있고, 미국 특허 4,711,880호에서는 칼슘과 인산염 대사 이상의 경구치료제로서 결정형 디소듐 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스포네이트 펜타하이드레이트(disodium3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate)를 개시하고 있다. 미국 특허 5,137,880은 칼슘과 인산염 대사이상을 치료하기 위한 약학 치료제와 치료 방법으로 비사이클릭 디포스포네이트(bicyclic diphosphonate) 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 5,205,253호에서는 칼슘 대사이상의 치료를 위한 디포스폰산(diphosphonic acid) 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제학적 조제물을 개시하고 있다. PCT/WO93/11786호에서는 비스포스포네이트와 부갑상선 호르몬을 사용하여 골다공증을 치료하는 방법을 개시하고 있다. PCT/WO93/11774호는 알렌드로네이트(alendronate)로 치주염 질병을 치료하는 것이 개시되어 있다.

올파드로네이트(olpadronate)와 그의 유도체를 칼슘 결정 성장의 저해제로서 적용하는 것은 원칙적으로는 공지된 기술이다. 미국 특허 4,054,598호에서는 특히, 알칼리토금속이온에 대한 격리제로 1-히드록시-3-아미노-알칸-1,1-디포스폰산(1-hydroxy-3-amino-alkane-1,1-diphosphonic acid)의 화학식을 가지는 물을 이용하여 칼슘 및 인산염 대사장해의 치료를 위한 방법을 개시하고 있다. 상기한 대사장해는 난용성 칼슘염의 비정상적 침착이나, 경조직의 비정상적 용출이 특징적인 것으로 단단한 뼈조직의 손실을 일으켜 대체가 불가능해 지거나, 패겟병(Paget's disease), 결석증, 통풍 등과 같은 불완전하게 결정화된 조직을 특징으로 하는 것이다. 스페인 특허 910088호에는 활성물질로 비스포스포네이트를 포함하는 약제학적 리포좀 조제물을 개시하고 있다.

뼈흡수 저해와 다른 영향이 연구되어 왔고, 동화성 상을 비스포스포네이트의 주기적인 치료에 첨가한 바 있다(유럽특허 A-162510).

본 발명자는 본 명세서에 기재된 합성공정(종래에도, 1-히드록시알킬리덴-디포스폰산(1-hydroxy alkylidene-diphosphonic acids) 및 이의 염의 제조공정을 개시한 아르헨티나 특허 200,473호 및 3-아미노-1-히드록시-프로필리덴-디포스폰산(3-amino-1-hydroxy-propylidene-diphosphonic acid) 및 이들의 염의 제조공정을 개시한 아르헨티나 특허 218,558호의 명세서에 개시됨)으로 얻어지는 올파드로네이트를 독성을 나타내지 않는 유효량(effective non-toxic amount)으로 투여한 경우, 골체량을 복구하고 강화하는 작용의 동화 작용을 나타내고, 다량 투여시에도 위장관의 자극이 없다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 골다공증, 장기간의 입원, 통풍, 부갑상선 항진증 및 치주염의 질병과 같은 골체량의 감소증을 방지하고 치료하기 위한 신규한 동화성 약제 및 비독성 약제로서 사용되는 올파드로네이트에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산, 즉, 올파드로네이트(WHO 일반명) 또는 그의 모노소듐염 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 독성을 나타내지 않는 유효량을 동화성저장 및 골체량의 증대를 위한 약제 조제물로 적용하는 신규한 용도를 제공한다. 본 발명은 따라서 골체량 손실에 의해 영향을 받은 인체 또는 다른 동물 환자의 생리역학적 특성의 개선에 관련된다.

따라서, 본원 발명은 일련의 칼슘염, 비타민 D, 또는 그의 유도체, 플루오르화염, 안드로겐 및/또는 에스트로겐 보충제와 결합하여 사용될 수 있다.

올파드로네이트는 약제학적으로 수용할 수 있는 운반체, 희석제 또는 담체와 함께 또는 독립적으로 경구투여 또는 정맥주사용으로 사용될 수 있다.

바람직하게, 올파드로네이트(또는 이의 염)의 경구투여량은 [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산 또는 그의 모노소듐염 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 1 내지 15mg/일의 범위이다. 또한, 올파드로네이트(또는 이의 염)의 정맥주입량은 [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산 또는 그의 모노소듐염 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 0.025 내지 0.15mg/kg/일의 범위이다.

(실시예 1)

올파드로네이트 합성:

a. 3-(N,N-디메틸아미노)-프로피온산( I )의 조제.

153ℓ의 염산(hydrochloric acid)과 30ℓ의 3-(N,N-디메틸아미노)-프로피오니트릴[3-(N,N-dimethylamino)-propionitrile)을 250ℓ의 반응기에 도입하였다. 3시간동안 교반하고, 냉각하고 여과하였다. 원래의 부피의 반이 될 때까지 감압하여 여과물을 농축한다. 40ℓ의 이소프로판올을 첨가하고 냉각한다. 감압하여 부유액을여과하고 이소프로판올로 세척한다. 항중량이 될 때까지 건조한다. 용융점 188～192℃를 가진 3-(N,N-디메틸아미노)-프로피온산 41.3kg을 얻었다.

b. [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산(II)의 조제

화합물( I ) 2kg을 22ℓ의 반응기에 넣었다. 물 0.94ℓ를 첨가하고, 일정한 속도로 교반하면서 2.3ℓ의 포스포로우스 트리클로라이드(phosphorus trichloride)를 서서히 첨가한다. 1시간정도 교반하여 정치하고 0.99ℓ의 포스포로스옥시클로라이드를 교반하면서 서서히 첨가한 후, 2ℓ의 물을 첨가한다. 감압으로 여과하고, 얻어진 고체를 메탄올으로 세정한다. 고체가 건조될 때까지, 강제 대기순환으로 오븐에서 건조한다. (Ⅱ)의 화합물 1.3kg이 얻어진다.

c. [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산 모노소듐염(Ⅲ)의 조제

화합물 (Ⅱ) 11.11kg을 일정한 속도로 교반하면서 33.3ℓ의 소듐하이드록사이드(50.7g/ℓ)에 첨가하였다. 필요하다면 여과하고, 메탄올 122ℓ를 첨가하고, 항중량이 될 때까지 오븐에서 강제 공기순환방법으로 건조한다. (Ⅲ)의 10.7kg을 얻었다.

(실시예 2)

동화성 효과의 생체내 실험

화합물 (Ⅲ)을 2 내지 70세의 척추 골다공증을 가진 환자에게 5 내지 50mg/일의 투여량으로 경구투여하였다. 성인 환자의 경우에, 3년간의 추적 조사에 의해 골체량이 초기치보다 13%까지 증가된 것을 관측하였다. 소인의 경우에는, 골체량의증가가 관측되었을 뿐만 아니라, 뼈의 피질 및 심부의 강화의 방사선학적 증기에 의해서도 관측되었다.

(실시예 3)

정상 쥐의 골체량 강화의 생체내 실험

정상의 골체량를 가진 위스타 숫쥐와 암쥐에게 6달 동안 화합물(Ⅲ)을 8, 40 및 200mg/kg/일의 투여량으로 경구투여하였다. 대퇴골의 해부로, 뼈의 무기질량(BMC)와 총 뼈의 면적(TBA)을 특수하게 프로그램된 X-레이 노르랜드 밀도측정기로 측정하였다. 뼈의 무기질밀도(BMD)는 BMC/TBA의 비율로 결정된다. 처치된 군의 BMD는 39 내지 67%의 범위에서 유의적인 증가를 보였다.

(실시예 4)

골다공증 쥐에서 골체량 저장에 대한 생체내 실험

암쥐에서 난소절제술(OX) 및 일축성 좌골절제술(SX)이나, 숫쥐에서 일축성 좌골절제술로 유도된 골손실에 대한 방어를 화합물(Ⅲ)의 다양한 투여 방식(주기적, 연속적으로) 및 투여 경로를 달리하여 연구하였다.

a. 화합물(Ⅲ) 또는 파미드로네이트의 모노소듐염을 수술을 마친 직후에 위스타 암쥐에 11주 동안 경구투여하였다. 골체량밀도(BMD)는 상기한 대로 평가하였다. OX/CX 동물에서, BMD가 감소되었고, 그 측정치의 크기는 측정된 자리와 부위에 의존하는 것을 알 수 있었다. 화합물 (Ⅲ)은 대퇴골과 척추에서 골손실을 방어했고 투여량에 따라 파미드로네이트의 모노소듐염보다 5 내지 10배 강력하였다.

b. 수술후 15일 마다 정맥투여형의 화합물(Ⅲ)을 다양한 투여량으로 암쥐 대조군 또는 OX/CX 쥐에게 12주 동안 정맥투여하였다. 사용된 투여량은 75, 150 및 300㎍/kg이다. 이 연구에서, 대조군에서의 골손실은 좌골절제술에서 19.1%이고, 우측 대퇴골에서 8.6%까지 이른다. 정맥투여의 3가지 투여군 모두에서, 올파드로네이트는 피질과 심부의 골조직에서 골손상을 막을 수 있었다. 대조군의 척추부의 BMD 손실이 11.8%인 것에 반해서, 처치된 동물군에서는 유기될 뿐만 아니라, 심지어 4.7 내지 8.6%까지 증가되어졌다. 총 신체 무기질밀도는 대조군에서 5.2% 감소되었으나, 2개의 고투여 처치군에서는 방지될 수 있었다.

c. 정맥투여용 화합물(Ⅲ) 또는 파미드로네이트의 모노소듐염을 3개월된 CX 숫쥐 대조군에 수술후 3개월 동안 정맥투여하였다. 화합물(Ⅲ)로 정맥내 반복 투여량은 0.5, 0.25 및 0.125mg/kg체중이나, 파미드로네이트의 모노소듐염 5, 2.5 및 1.25mg/kg체중이었다. 파미드로네이트의 모노소듐염과 이의 등가물의 투여량은 이전의 관측된 결과에 따라서 선택되었다. 각각의 투여량은 각 동물에서 동일한 부피(2㎖/kg)로 투여되도록 희석되었다. 15일 동안 총 7회의 주사를 투여하였고, 수술된 비처리군을 대조군으로 이용하였다.

밀도측정기계(작은 동물에 적합한 소프트웨어를 가진 Norland XR-26의 이중의 광자 밀도측정기)로 측정된 결과, 고정된 다리(immobilized leg)는 골체량의 손실에서 반대편의 대퇴골보다 9%, 작은 골손실을 보였다. 모든 비스포스포네이트 투여군은 모든 투여량에서 골손실을 막았다.

d. 지역적인 골손실(근위와 원위 대퇴골 및 피층)은 원위 대태골(17%)에서 더 컸다. 뼈의 무기질화는 비스포스포네이트 처리군 모두에서 유의적으로 증가되었다. 피층 대퇴골의 무기질화 손실은 대조군에서 6%이었다. 모든 화합물(Ⅲ) 투여군은 골다공증을 효과적으로 방어하였지만, 파미드로네이트의 모노소듐염은 이부분에서 부분적으로만 효과를 보였다. 화합물(Ⅲ)의 투여치는 10배 더 낮았다. 골다공증 쥐의 모델 연구에서 파미드로네이트의 모노소듐염보다 낮은 투여량으로도 조밀한 골조직을 가진다는 점에서 화합물 (Ⅲ)이 우수하다는 것을 보여준다.

(실시예 5)

골다공증의 쥐에 골체량 강화에 대한 생체내 실험

정맥주사용 화합물(Ⅲ)의 주기적 투여의 영향을 화합물이 이전에 골손실이 있었던 동물에서 골무기질화 밀도를 복구할 수 있는 지를 밝히기 위해서 평가하였다.

각 군마다 6 내지 8마리의 2.5개월짜리 암쥐가 이전 실험과 같이 난소절제수술과 척추절제수술을 받았다. 동물들은 수술후 13주 동안 쉬게 하였고, 화합물(Ⅲ)을 150, 300, 또는 600㎍ 정맥 투여 형식으로 12주 동안 15일 마다 투여하였다. 수술 받은 비처치군과 미수술군이 대조군으로 제공되었다. 척추와 대퇴골 BMD가 이전 실험과 같이 밀도측정기에 의해서 조사되었다. 비처리 동물군의 척추는 미수술군에 비해서 평균 BMD가 12.9% 감소된 것으로 나타났다. 반면에 화합물(Ⅲ) 처치군에서 BMD(%) 평균감소는 -9.3, -4.3 및 -3.6%이었다(도 1). 마지막 2개의 값은 고투여군에 해당하는 것으로 미수술군과 유의적인 차이를 보이지는 않았다. 통계적 결과는 분리된 전체 대퇴골에서 유사하였다(도 2). BMD(%) 평균 손실은 0, 150, 300 그리고 600㎍ IG-8801군에서 미수술군과 비교하여 각각 -10.4, -6.7, -1.5, 그리고 -0.7이었다. 근위 대퇴골에서, 화합물(Ⅲ)의 고투여군은 미수술군을 기준으로 5.0% BMD가 증가한 것을 보여준다. 중간 대퇴부에서는, 2개의 고투여군이 증가된 값(+0.8과 +3.2%)을 보였고, 원위대퇴골에서는 0, 150, 300 및 600㎍의 화합물(Ⅲ) 투여군에서 각각 BMD 평균손실이 각각 -11,4, -7.9, -3.6 및 -5.0이였다. 좀더 상세하게 알고 싶다면, "화합물(Ⅲ)로 처치된 OX 쥐에서 척추골무기질 밀도" 와 "화합물(Ⅲ)로 처치한 OX 쥐에서 전체대퇴골 무기질밀도" 를 도시하고 있는 도 1과 도 2를 참조하라.

척추와 대퇴골에서 유도된 골손실은 화합물(Ⅲ)로 복구될 수 있고, 유효량은 이 모델에서 300과 600㎍이다.

생리역학 실험은 동화성반응으로 복구된 뼈의 물리적 성능을 평가하기 위해서 대퇴골의 골간에서 실시된다. 난소절재수술은 골무기질의 특성(탄성계수와 최대탄성 응력)을 저하시켰고, 경도나 무력증의 단면에 영향을 미치지 않고, 골절을 줄인다. 화합물(Ⅲ)은 난소절제술의 모든 부정적인 영향을 회복시키고, 대퇴골의 골간의 경도를 골기하학에 영향을 미치지 않고 정상이상으로 향상시켰다(도 3).

(실시예 6)

경구투여시 급성 및 만성 독성의 실험

쥐에서, 화합물(Ⅲ)의 LD50은 1800 내지 2300mg/kg에서 결정되었다. 생쥐에서 LD50은 1400mg/kg이다.

쥐(50마리의 암쥐와 50마리의 숫쥐)를 3개의 군으로 나누어서 8mg, 40mg, 및 200mg/kg으로 6개월 동안 매일 경구투여하였다. 4번째 군은 대조군으로 제공하였다.

고투여군의 일부동물(30마리중 5마리)은 저칼슘혈증으로 사망하였다. 숫쥐는 암쥐보다 더 영향을 받았고, 200mg/kg군 전체는 치아골절로 고통을 받았다.

혈액이나 뇨에서 유의적인 변화는 처리군에서 발견되지 않았다. 혈청 GOT와 GPT가 투여량과 투여기간에 뚜렷한 상관관계 없이 증가하였다.

간의 상대질량 및 절대질량 모두 처치군에서 감소하였으나, 대퇴골의 질량은 유의적으로 증가되었다. 뼈의 두께는 200 과 40mg/kg 처치된 고투여군에서 약간 감소됨을 보였다. 다른 관련된 변화는 관찰되지 않았다. 8과 40mg/kg 투여군 모두에서 대퇴골중량과 BMD 증가에 대해 유효하다고 평가되었다.

이들 결과는 치아의 구조와 칼슘치는 고투여(200mg/kg)에서만 불리하게 영향을 받는 다는 것을 시사한다.

결과적으로, 일부 조직의 독성은 제안된 인체 최대 투여량보다 50 내지 200배 더 많이 투여한 경우에 나타난다.

(실시예 7)

정맥주입의 급성 및 만성 독성실험:

쥐에서, 정맥주입용 화합물(Ⅲ)의 LD50은 117mg/kg였고, 생쥐에서는 109mg/kg였다. 경구와 정맥투여의 차이는 정구투여된 비스포스포네이트의 불량한 흡수에 기인한 것이다.

동물은 경련, 호흡곤란, 사지뒤틀림, 마비, 약의 주작용에 의한 심한 저칼슘혈증에 기인한 증상을 보인다.

4주동안, 화합물(Ⅲ)을 매일 정맥투여한 실험을 200마리의 위스타 숫쥐와 암쥐를 대상으로 실시하였다. 선택된 투여량은 0(식염수 용액), 0.5, 2.5, 10 및 12.5mg/kg이 였다. 각 성별당 20마리의 동물이 각 투여치 별로 랜덤하게 선택되었다. 2개의 추가군이 2개의 고투여군으로 처리되어 독성효과의 가역성을 평가하기 위해서 관찰되었다.

동물에서 2㎖/kg체중으로 투여되도록 화합물(Ⅲ)의 농도를 조절하여 정맥내 주입되었다. 2개의 추가군은 4주 이상의 2차 실험동안 아무런 실험도 실시하지 않았다.

독성의 발현은 상기한 2개의 고투여 처리군(10mg/kg 및 12.5mg/kg)에 제한되었다. 독성의 징후나 사망은 대조군과 2개의 저투여군(0.5 및 2.5mg/kg)에서 발견되지 않았다. 고투여군에서는 부종, 홍반 및 괴사가 주입자리에서 지엽적으로 발견되었다. 이 발현은 7일째 시작되었고, 숫쥐에서 더 뚜렷하였다. 이 사실은 영향을 받은 동물이 연구기간동안 주사회수를 줄이도록 하였다.

고투여군의 동물은 투여후 흥분하고 두려워하고, 불안해하였다. 적극적 처치기간 동안 4마리의 쥐가 사망하고(고투여군에서 1마리의 숫쥐와 3마리의 암쥐) 회복기간 동안 2마리가 추가적으로 사망하였다(고투여군에서 1마리의 숫쥐와 1마리의 암쥐). 고투여군의 쥐는 체중뿐만 아니라 물 소비에 약한 감소를 보였다. 치료를 멈춘 후에, 2개의 추가군의 쥐는 체중을 회복하였다.

고투여군의 숫쥐의 소수가 뇨분석에서 당뇨와 과립형 또는 원통형 백혈구를 보였다. 고투여군의 숫쥐와 암쥐에서 낮은 적혈구 용적, 백혈구 증가 및 적혈구 대소부동증이 관찰되었다. 크레아틴 청소율이 감소되고 강화된 BUN과 혈청 크레아틴은 고투여군의 일부동물에서 관측된다. 고투여군의 1/3에서 장기의 실험에서는 비장과 신경절의 크기가 증가된 것이 보여지고, 생식선의 변경이 일어났다. 역학적 실험에서 4마리의 쥐에서 사구체신염, 관의 괴사, 간질신염이 나타났고, 1마리에서 상피세포의 감퇴 및 고환의 관팽창, 및 1마리에서 심근경색, 뇌졸증을 일으켰다. 상기한 모든 발견들은 적혈구 대소부동증 및 생식선의 변이만을 제외하고는 가역적인 것 같았다. 0.5 및 2.5mg/kg의 저투여군은 비정상인 발현을 나타내지 않았다.

결과적으로 일부 기관의 독성은 제안된 최대 인체투여량의 100배에 해당하는 투여량으로 나타났다.

Claims

골체량이 손상된 사람의 골체량을 개선시키기 위한 약제에 있어서, 하기 화학식을 가지는 [3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산, 또는 이들의 모노소듐염 또는 기타 약학적으로 수용 가능한 이들의 염을 독성을 나타내지 않는 유효량으로 포함하는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

적어도 하나의 칼슘염과 동시 투여 또는 연속 투여되는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

비타민 D 또는 그의 유도체와 동시 투여 또는 연속 투여되는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

적어도 하나의 플루오르화염과 동시 투여 또는 연속 투여되는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

적어도 하나의 안드로겐과 동시 투여 또는 연속 투여되는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

적어도 하나의 에스트로겐과 동시 투여 또는 연속 투여되는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

약리학적으로 수용 가능한 담체, 희석제, 또는 운반체를 함유하는 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

[3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산 또는 이의 모노소듐염 또는 약학적으로 수용 가능한 이들의 염의 경구 투여량이 1 내지 15 mg/일인 골체량 개선 약제.
제1항에 있어서,

[3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]-비스포스폰산 또는 이의 모노소듐염 또는 약학적으로 수용 가능한 이들의 염의 정맥내 투여량이 0.025 내지 0.15mg/kg/일인 골체량 개선 약제.