JP2002332235A - 骨疾患治療用液体医薬組成物 - Google Patents

骨疾患治療用液体医薬組成物

Info

Publication number
JP2002332235A
JP2002332235A JP2002025725A JP2002025725A JP2002332235A JP 2002332235 A JP2002332235 A JP 2002332235A JP 2002025725 A JP2002025725 A JP 2002025725A JP 2002025725 A JP2002025725 A JP 2002025725A JP 2002332235 A JP2002332235 A JP 2002332235A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solution
composition
stirring
ibandronate
deionized water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002025725A
Other languages
English (en)
Inventor
Guadalupe Martinez Uria
グアダルペ・マルティネス・ウリア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Riderway Corp
Original Assignee
Riderway Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ARP010106109A external-priority patent/AR034199A1/es
Application filed by Riderway Corp filed Critical Riderway Corp
Publication of JP2002332235A publication Critical patent/JP2002332235A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】骨疾患の治療に使用するためのイバンドロン酸
の液体医薬組成物および方法の提供。 【解決手段】以下の組成物：イバンドロン酸は、０．０
５〜３５重量％のまたはその塩；０．１〜５重量％のｐ
Ｈ制御剤；１〜１５重量％の共溶媒；０．００５〜０．
５重量％の保存剤；１〜９０重量％の脱イオン水；およ
び賦形剤および医薬的に許容しうる安定化剤、を含む水
溶液であり、該組成物は約２〜７のｐＨを有する。該組
成物は舌下投与用製剤および腸溶性投与用製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 １．発明の属する技術分野 本発明は、医学分野およびより詳細にはイバンドロン酸
またはその塩を含有する医薬組成物、並びに骨性疾患お
よびカルシウム代謝における障害を治療するための方法
に関する。本発明はまた、前記組成物を得るための方法
も提供する。
【０００２】２．従来の技術 骨量の損失に関連する疾患に罹患する個人が増えている
ことが近年懸念になってきている。これらの罹患の多く
は内分泌病変またはがん、薬剤の使用に基づく治療およ
び閉経に関連する。この後者の場合、前記過程は閉経後
の女性の２５％を冒す高い骨性障害により特徴付けられ
る。骨減少症ほど重症でない型を考慮に入れると発生率
はかなり増加する。これらの骨性罹患はすべて骨性疾患
内、特に、カルシウム代謝に障害を有する疾患内に含む
ことが可能である。
【０００３】近年、わずかな骨再生により特徴付けられ
る、上述の罹患とは異なる老年性退化骨粗鬆症の知識、
診断法および治療が進歩してきており、したがって伝統
的な療法焦点の修正を生じさせている。
【０００４】現在、骨粗鬆症の問題、その予防および異
なる臨床状況における治療に関し、より多くの再検討が
なされている（Eastell, R. New England Journal of M
edicine, 338: 736-746, 1998およびLane, J. M. “Ost
eoporosis-Medical Prevention and Treatment”, Spin
e, 22: 32-37, 1997）．カルシウムの補給は骨減少症／
骨粗鬆症を治療するのに必要な条件であるが、これは望
ましい結果を得るのに十分でないとみなされている。カ
ルシウムおよびビタミンＤの投与が閉経後の女性の最初
の治療オプションである。
【０００５】他の種類の治療には：ホルモン補充療法、
部分的エストロゲンアゴニスト（ＳＥＲＭ）、骨合成を
刺激する薬剤および骨吸収を阻害する薬剤が含まれる。
骨吸収を阻害する薬剤を含む群内ではビスホスホン酸塩
類が適切な位置にある。
【０００６】ビスホスホン酸塩類はピロリン酸塩に類似
するものであり、その化学組成中にリン−炭素−リンの
柱を含み、そしてビスホスホン酸塩類は、ヒドロキシア
パタイト結晶の表面に、特に活発なリモデリングのため
の骨の部位に結合される。
【０００７】いくつかのビスホスホン酸塩世代がある。
第一世代内ではエチドロン酸塩が圧縮され、そして予防
および治療法において４００ｍｇの用量を３ヶ月周期で
投与することにより使用され、中断期間には約８００〜
約１２５０ｍｇ／日のカルシウム補給を伴う。アレンド
ロン酸塩はカルシウムと共に、そして最終的にビタミン
Ｄと共に経口投与した際、有効性を示している別の医薬
品である。本化合物は予防と共に治療法において有用で
あり、長期間顕著に骨粗鬆症患者のミネラル骨密度を増
加させ、そして骨折発生率を減少させる。予防目的のた
めに空腹時投与される用量は５ｍｇ／日である。治療目
的のためには１０ｍｇ／日の空腹時用量が投与される。
しかしながら、アレンドロン酸塩は多くの副作用、特に
食道の炎症および胃炎と関連する。この胃の炎症および
食道炎を予防するため、この医薬製品は空腹時の立った
姿勢の患者に多くの水を飲むことにより投与しなければ
ならない。
【０００８】上述の欠点により、この製品は特に患者が
一般的な骨粗鬆症のための治療を受けなければならない
場合、そしてさらに、骨粗鬆症は年配の個人で見られる
ため、患者が退行性骨粗鬆症の治療を受ける場合、投与
が非常に面倒になっている。この不都合のため、前記製
品は１０ｍｇ以下の用量で投与しなければならない。他
のビスホスホン酸塩類は：パミドロン酸塩、リセドロン
酸塩、ゾレドロン酸塩およびイバンドロン酸塩である。
【０００９】現在の非ハロゲン化ビスホスホン酸塩類
（アミノビスホスホン酸塩類）は、いくつかの機構、例
えば遊離骨表面レベルでの骨形成作用部位に関する競
合、骨芽細胞補充の減少および骨芽細胞のアポトーシス
の増加を介して作用する。
【００１０】イバンドロン酸塩は骨性転移および腫瘍性
高カルシウム血症の治療に注射用溶液の形で使用され
る。イバンドロン酸塩は１〜６ヶ月ごとに約１〜約５ｍ
ｇの割合での静脈内適用を介して投与されるが、また、
特定の適用にしたがい、錠剤当たり０．５〜５ｍｇの用
量で経口投与してもよい。
【００１１】Mockel et al.による対する米国特許第６,
１４３,３２６号は、患者に約０．１〜１００ｍｇのイ
バンドロン酸塩を含有する錠剤コアを含む医薬製剤を投
与することにより骨疾患を治療する方法を開示する。胃
吸収が劣っていると共に、イバンドロン酸が引き起こす
副作用のため、イバンドロン酸の初期投与によるすべて
の治療は特に複雑で面倒であることが当該技術分野にお
いて周知である。これらの副作用の中では食道炎症が注
目される。経口投与される固形錠剤中のこれらのイバン
ドロン酸塩化合物は、炎症効果を減少させるため、特定
の条件下で摂取する必要がある。
【００１２】したがって、上述の副作用および欠点を有
することなくその必要がある患者に投与すべきイバンド
ロン酸塩を含有する医薬化合物が新規の形態を有するこ
とが当該技術分野において非常に望まれるであろう。 ３．発明の概要 したがって、本発明の目的は、イバンドロン酸またはそ
の塩を含有し、非経口薬の形態ではない形態で製造さ
れ、有意な療法的発展を示し、そして典型的な医薬形態
が引き起こす胃不耐性などの副作用を伴わない容易な投
与をもたらす医薬組成物を提供することであり、本発明
の組成物は迅速な吸収と、骨合成および再吸収生化学的
マーカーに関する優れた結果を提供する。
【００１３】本発明の他の目的は、骨疾患の治療に使用
するための液体医薬組成物を提供することであり、前記
組成物は、約０．０５〜約３５重量％のイバンドロン酸
またはその塩；約０．１〜約５重量％のｐＨ制御剤；約
１〜約１５重量％の共溶媒；約０．００５〜約１．５重
量％の保存剤；約１〜約９０重量％の脱イオン水；およ
び賦形剤および医薬的に許容しうる安定化剤、を含む水
溶液であり、約２〜７のｐＨを有する。ｐＨ制御剤は、
酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ま
たはそれらの塩基および酸であり、クエン酸またはその
ナトリウム塩が好ましいものである。共溶媒は、グリコ
ール、グリセロールまたはそれらの混合物であり、好ま
しい共溶媒はプロピレングリコールであり、そして保存
剤はニパギンまたはニパソール（nipasol）である。
【００１４】本発明のさらに他の目的は、直前に開示さ
れた組成物を製造する方法を提供することであり、前記
方法は： ａ）ｐＨ制御剤を脱イオン水に溶解して溶液を形成し； ｂ）工程ａ）の溶液にイバンドロン酸塩を添加して完全
に溶解するまで溶液を攪拌し； ｃ）前記攪拌を維持しながら共溶媒を添加し；そして ｄ）脱イオン水を添加して溶液を最終重量に調製し、溶
液を０．２２μｍフィルターに通すことにより滅菌す
る、工程を含む。必要な場合、工程ｄ）の前に溶液のｐ
Ｈを測定し、ｐＨを約２〜約３に調製する工程が行われ
る。
【００１５】本発明のさらに他の目的は、骨疾患の治療
に使用するための液体医薬組成物を提供することであ
り、前記組成物は、溶液各１００ｇ当たり、約２〜約３
５ｇのイバンドロン酸ナトリウム；約０．８〜約１．５
ｇのクエン酸一水和物；約１５〜約２５ｇのプロピレン
グリコール；および水および医薬的に許容しうる賦形
剤、を含む水性溶液であり、前記組成物の最終ｐＨは約
２〜約３である。
【００１６】本発明のさらに他の目的は、直前に開示さ
れた組成物を製造する方法を提供することであり、前記
方法は： ａ）クエン酸を脱イオン水に溶解して溶液を形成し； ｂ）工程ａ）の溶液にイバンドロン酸塩を添加して完全
に溶解するまで溶液を攪拌し； ｃ）前記攪拌を維持しながら溶液にプロピレングリコー
ルを添加し；そして ｄ）脱イオン水を添加して溶液を最終重量に調製し、溶
液を０．２２μｍフィルターに通すことにより滅菌す
る、工程を含む。必要な場合、工程ｄ）の前に溶液のｐ
Ｈを測定し、ｐＨを約２〜約３に調製する工程を行って
もよい。
【００１７】本発明のさらに他の目的は、骨疾患の治療
に使用するための液体医薬組成物を提供することであ
り、前記組成物は、溶液各１００ｇ当たり、約０．１５
〜約０．３０ｇのイバンドロン酸ナトリウム；約０．３
〜約０．７ｇのクエン酸ナトリウム；約６．５〜約７．
５ｇのプロピレングリコール；約０．００１〜約０．１
ｇのニパギン；約０．００２〜約０．５ｇのニパソー
ル；約１〜約２ｇのソルビトール；および水および医薬
的に許容しうる賦形剤、を含む水溶液であり、前記組成
物の最終ｐＨは約６．５〜約７である。
【００１８】本発明のさらに他の目的は、直前に開示さ
れた組成物を製造する方法を提供することであり、前記
方法は： ａ）約７０〜約８５℃の温度で、攪拌下、組成物の最終
容量の５０％に相当する量の脱イオン水にニパギンおよ
びニパソールを溶解し； ｂ）溶液を３５℃に冷却し、ソルビトールおよびクエン
酸ナトリウムを添加して完全に溶解するまで攪拌し； ｃ）攪拌下でプロピレングリコールを添加し；そして ｄ）イバンドロン酸ナトリウムを添加して完全に溶解す
るまで攪拌する、工程を含む。必要な場合、工程ｄ）の
後に溶液のｐＨを約６．５〜約７に調製する工程を行っ
てもよい。
【００１９】本発明のさらに他の目的は、その必要があ
る患者の骨疾患を治療する方法を提供することであり、
前記方法は、上記組成物のいずれかの形態で約２．５〜
約１０ｍｇ／日のイバンドロン酸またはその塩を患者に
投与することを含み、組成物の投与は舌下投与でも鼻腔
内投与でもよい。
【００２０】本発明の上述の目的および他の目的、特徴
および利点は、付随する図面および説明を考慮するとよ
りよく理解されるであろう。 発明の詳細な説明 閉経による影響を受けた９人の患者について、比較臨床
試験を最短で１８ヶ月間、最長で３７ヶ月間行った。４
９〜５３歳の患者を３つの任意群に分けた。群１は、イ
バンドロン酸塩を含有する本発明の腸溶性組成物で処置
し、前記組成物は以下の実施例２にしたがって得られ、
そして処置は実施例３に開示されるスキームにしたがっ
て行った。群２は、本発明のイバンドロン酸塩を含有す
る腸溶性舌下組成物で処置し、前記組成物は実施例１に
したがって得られ、そして処置は実施例３に開示される
スキームにしたがって行った。群３は、実施例３に開示
される処置スキームにしたがい、商業的用途のイバンド
ロン酸塩を含有する固形経口製剤で処置した。
【００２１】臨床試験で使用した３つのイバンドロン酸
塩化合物に対応する作用プロフィールの評価は、骨吸収
（ＣＴ）および骨合成（ＦＡＯ）の生化学的マーカーの
評価に基づき行った。試験内の１０％変動および方法に
ついての２５％変動をこれらの試験に関して考慮した。
ＣＴ循環レベルの約５０％以上の減少は顕著とみなし、
一方、これらの割合よりも低い変化は関連性なしとみな
した。
【００２２】以下の実施例３に開示されるものにしたが
って行われた比較臨床試験の結果は、患者中の血液カル
シウム値は正常割合内であり、すべての臨床試験で有意
な変動がないことを示した。尿カルシウム値もまた正常
割合内であったが、カルシウムでの処置開始２ヶ月後に
有意に増加した。
【００２３】以下の表１、２および３は、本発明の腸溶
性溶液、本発明の舌下溶液および伝統的な錠剤で処置し
た患者に対応する、Ｉ型コラーゲンのＣ末端テロペプチ
ドの分解産物（ＣＴ）、骨特異的アルカリホスファター
ゼ（ＦＡＯ）およびＰＴＨに関する個々の値および平均
値±ＤＳを示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】 表１からわかるように、イバンドロン酸塩の腸溶性組成
物で処置した患者のうち２人は非常に高レベルの開始Ｃ
Ｔを有し、そしてすべての患者はこのマーカーの循環レ
ベルの明確な低下を示し、処置第６０〜９０日に最低レ
ベルに達した。骨吸収減少におけるこの発現は平均する
と開始値の５０％に達しておらず、患者ＩＳおよびＦＬ
はそれぞれ開始レベルの５０％を越える低下を示した。
【００２７】ＦＡＯの開始循環レベルは患者のうち２人
で高く、処置による有意な変動はなかった。この群の３
人の患者は正常ＰＴＨ開始値を示し、この値は患者にカ
ルシウム剤を投与した後低下した。
【００２８】本発明の舌下滴薬で処置した患者の結果を
解析すると（表２を参照されたい）、ＣＴ開始基底レベ
ルが高く、そしてこれらのレベルは処置開始後第７〜１
４日の間に劇的に低下したと結論付けることができる。
この骨吸収マーカーの減少は処置第２８日に最低レベル
に達し、臨床試験の終了時まで引き続き有意な変化を伴
わずに維持された。
【００２９】骨合成の発現としてのＦＡＯレベルに関し
ては、３人の試験患者のうち２人で基底レベルがより高
く、処置第４５〜６０日の間に軽度であるが体系的な減
少が観察された。
【００３０】患者のＰＴＨは最初は高く、カルシウムの
最初の投与後に減少した。伝統的に使用されるイバンド
ロン酸塩の錠剤で処置した患者のうち２人は（表３）よ
り高い開始ＣＴレベルを示し、そしてすべての患者はこ
のマーカーの循環レベルの低下を示し、処置第６０〜９
０日の間に最低値に達した。骨吸収減少のこの発現は、
患者のうち１人で初期値の５０％に達しなかったが、他
の２人の患者は５０％を越える低下を示した。
【００３１】ＦＡＯレベルは最初高く、試験期間終了時
の減少を除き、処置による有意な変動がないことも観察
された。この群の３人の患者において、初期ＰＴＨ値は
正常であり、この値はカルシウム剤の摂取後に減少し
た。
【００３２】試験下の患者３群で、行われた実験の補足
に有意な変動は観察されなかった。カルシウム処置前および後の結果の解析 患者を冒す閉経後骨粗鬆症の結果として増加した骨吸収
の発現として、ＣＴの初期基底レベルはほとんどの患者
で高かった。患者にカルシウムを補給後及び異なる製剤
中のイバンドロン酸塩での処置前のレベルは、試験下の
３つの群における基底値と顕著な差はなかった。したが
って、ＰＴＨ減少に影響する可能性があるカルシウムで
の処置は（このホルモンの観察される循環レベルから明
らかなように）、抗骨吸収活性に対応するレベルを、そ
れ自体、修飾していないであろう。
【００３３】ＦＡＯ基底レベルに関しては、９人の患者
のうち7人が高レベルを有し、このレベルはカルシウム
での初期処置期間後変化しなかった。３種の製剤によるイバンドロン酸治療後の結果の解析 いくつかの治療（腸溶性溶液、舌下滴薬および伝統的な
錠剤）を行った後に生化学的マーカーの値を比較したと
き、ＣＴ値に関しては腸溶性溶液と錠剤は同様の作用を
示した。両製剤は、ＦＡＯ値にはほとんど影響を与えず
にＣＴ値を約５０％以上低下させた。ＣＴへの作用は治
療後２８日目に見られた。
【００３４】一方、舌下滴薬はＣＴを９０％以上低下さ
せるような非常に強い作用を有し、前記作用は初期、よ
り具体的には治療７日目の非常に初期に見られ、作用は
低レベルで治療の終わりまで維持された。ＦＡＯに対す
る作用は４５日目から明らかであった。
【００３５】前記の結果は、舌下滴薬の活性が前記錠剤
の活性と明らかに異なることを示す。なぜなら、滴薬は
骨吸収パラメータを非常に大きく低下させ、この低下作
用は、イバンドロン酸塩腸溶性溶液および錠剤の投与に
より見られる低下より初期に現れ且つより強いためであ
る。舌下滴薬の形態の本発明組成物は、食道経路がな
く、したがって患者に見られる副作用もなく、骨代謝回
転の重要な低下を提供する。さらに、静脈内投与のため
の製剤と異なり、滴薬は特に老人の患者に受容されるよ
り簡便な方法で投与される。
【００３６】本発明に記載の舌下投与用のイバンドロン
酸塩を含有する液体組成物は、よりすぐれた吸収を示
す。なぜなら、活性物質は塩としてではなくイバンドロ
ン酸として吸収されるからである。組成物のｐＨが２〜
３の間であるため、活性物質は酸として見いだされる。
さらに、舌下投与はバイオアべイラビリティがより高く
最高濃度期間がより短いため、第１段階作用を避けるこ
とができる。
【００３７】実施例で示すように、本発明の舌下組成物
を得るための方法は、他の固形または注射用製剤を得る
方法と比較してより簡単であり、前記方法は製造または
収率および経費効率に関して改善を提供する。
【００３８】本発明の組成物は、クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、リン酸およびリン酸塩のような任意のｐＨ制
御剤を含んでいてもよいということは、当技術分野の任
意の専門家には明らかであろう。共溶媒はプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシステア
リン酸グリセリドであってもよい。ソルビトール、エッ
センス剤、甘味剤のような任意の感覚受容性アジュバン
トを使用してもよい。また、ニパギン、ニパソール、ホ
ウ酸、塩類、４級アンモニウム塩のような任意の保存剤
を使用してもよい。さらに、任意の薬理学的に受容でき
る賦形剤を使用してもよく、前記の薬剤および成分はす
べて本発明の範囲内である。
【００３９】本発明の組成物はカルシウム代謝に関連す
る以下の疾患または障害の治療に使用してもよい：ａ）
１次および２次骨粗鬆症（たとえば、閉経後、退行性老
年性、コルチコイドによる疾患、移植手術を受けた患者
における腎不全による）；ｂ）いくつかの腫瘍における
骨転移の予防；ｃ）ページェット病；ｄ）いくつかの癌
における骨転移の治療；ｅ）多発性骨髄腫。本発明の溶
液は、骨粗鬆症の拡大治療のために、１日に２．５〜５
ｍｇの量を投与することができる。ページェット病の治
療には、前記組成物を１日に２．５〜１０ｍｇの量で長
期間患者に投与することができる。多発性骨髄腫は、１
日に２．５〜１０ｍｇの量で長期間処置することができ
る。骨転移の予防および／または治療には、１日に２．
５〜１０ｍｇの量で長期間投与することを推奨する。最
後に、他の治療スキームをデザインすることも可能であ
るが、非持続治療であってもよい。
【００４０】以下の実施例において本発明の実施のため
に現在企図した各種の態様をよりよく説明するが、それ
らは本発明を限定するものと解釈すべきではない。 実施例１舌下投与のための本発明の組成物の調製 前記組成物１００ｇを得るために、１２００ｍｇのクエ
ン酸１水和物を製剤の最終重量の２２％に相当する量の
脱イオン水に溶解した。その後、２８１０ｍｇのＨ2Ｏ
イバンドロン酸ナトリウムを溶液に添加し、完全に溶解
するまで攪拌を行った。
【００４１】２０ｍｇのプロピレングリコールを攪拌し
ながら添加した。続いて、ｐＨを測定し、２．４に調整
した。次に、製剤を１００ｇに調整するのに十分な量の
脱イオン水を添加した。
【００４２】最後に、０．２２μフィルターを使用して
溶液をろ過した。 実施例２腸溶性投与のための本発明の組成物の調製 前記組成物１００ｇを得るために、７０ｍｇのニパギン
および３０ｍｇのニパソールを、７５℃で攪拌しなが
ら、製剤の最終重量の５０％に相当する量の脱イオン水
に溶解した。温度が３５℃になるまで溶液を冷却し、攪
拌しながら１６６６．７ｍｇのソルビトールおよび５０
０ｍｇのクエン酸ナトリウムを添加し、続いてＨ2Ｏイ
バンドロン酸ナトリウムを添加して完全に溶解させた。
【００４３】攪拌を続けながら、８．３３mgのプロピレ
ングリコールを添加した。続いてｐＨを測定し、ｐＨ７
に調整した。その後、製剤を１００ｇに調整するのに十
分な量の脱イオン水を添加した。
【００４４】実施例３比較臨床試験 閉経による影響を受けた９人の患者について、比較臨床
試験を最短で１８カ月間、最長で３７カ月間行った。患
者の年齢は４９〜５３歳であった。元素カルシウムの毎
日の摂取量は、約５７０〜約６８０ｍｇであった。すべ
ての患者は肥満指数（ＢＭＩ）率が１９〜２５で、骨密
度計測により骨粗鬆症陽性と診断された。骨粗鬆症診断
はＷＨＯ報告８４３に従って定義した。
【００４５】すでに以下の疾患に罹患している患者は試
験から除外した：骨粗鬆症以外のリンカルシウム代謝
病、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、骨軟化
症、常習性腎結石症、突発性（hydiopatic）高カルシウ
ム尿症、副腎皮質機能亢進症、甲状腺機能亢進症、生殖
年齢における性機能亢進症前駆症状、高プロラクチン血
症、腎不全、腎性骨ジストロフィー、任意の起源の腫
瘍、吸収不良症候群、慢性関節リウマチ、強直性脊椎
炎、多発性骨髄腫、慢性血液疾患、ポルフィリン症、Ｉ
型またはＩＩ型メリトース糖尿病、アルコール中毒症お
よび他の中毒症、コルチコイドの慢性投与、２年以上の
阻害量での甲状腺ホルモン療法、抗痙攣薬、ヘパリン、
非ヘパリン抗凝固薬、抗潰瘍薬およびアルカリ、痴呆、
認知障害、胃十二指腸潰瘍、食道炎、胃炎、肝不全、非
代償性神経障害および／または心臓障害。
【００４６】各患者には、一般的実験室対照、骨密度計
測（ＤＭＯ）および栄養補給歴（feeding anamnesis）
を適用した。実験室対照試験は、使用するまで−２０℃
で保存した血清および血漿を使用して行った。
【００４７】試験の初めから、患者には１０００ｍｇの
元素カルシウムをクエン酸カルシウム懸濁液の形態で
（１ｍｌ当たり元素カルシウムを１００ｍｇ含有するＣ
ｉｔｒａｍａｒ（登録商標）懸濁液）毎日補給すること
により投与した。
【００４８】毎日のカルシウム補給治療の初めから６０
日後に、患者から血液標本を採取して３群に分けた： １群） 腸溶性の形態で２．５mg／日のイバンドロン酸
塩を（本発明の組成物を腸溶性溶液で）投与する３患
者。
【００４９】２群） 舌下薬の形態で２．５mg／日のイ
バンドロン酸塩を（本発明の組成物を舌下滴薬で）投与
する３患者。 ３群） 伝統的な錠剤の形態で２．５mg／日のイバンド
ロン酸塩を投与する３患者。
【００５０】９０日間の治療中、７、１４、２１、２
８、４５、６０および９０日目に血液標本を採取し、血
清および血漿を使用するまで−２０℃で保存した。標本
は以下のように処理した：血球数のカウントおよびヘパ
トグラム。
【００５１】総カルシウム循環レベル（ｍｇ／１００ｍ
ｌ）。正常値は８．６〜１０．２ｍｇ／１００ｍｌ。１
日に排泄される尿中カルシウム（ｍg／２４時間）。正
常値は１００〜３５０mg／日、装置はＢＭ／Ｈｉｔａｃ
ｈｉ ７０４／９１１を使用。
【００５２】無傷のＰＴＨ循環レベル（ｐｇ／ｌ）。正
常値は９〜５５（試験内変動３．５％−試験間変動４．
６％）、装置はDiagnostic System Laboratories、テキ
サス州、米国から市販されているＤＳＬ−８００を使
用。
【００５３】骨特異的アルカリホスファターゼの血清レ
ベル（Ｕ／ｌ）。正常値は１１．６〜２９．６Ｕ／ｌ
（試験内変動３．９％−試験間変動７．６％）、装置は
Biosystems Inc.、カリフォルニア州、米国から市販さ
れているＡｌｋｐｈａｓｅ−Ｂを使用。
【００５４】Ｉ型コラーゲンのＣ−末端テロペプチドの
分解産物の血清レベル（ｐＭ）。正常値は１２００〜３
４１０ｐＭ、（試験内変動６．１％−試験間変動７．１
％）、装置はOsteometer Bio Tech、デンマークから市
販されているＦＥＲＵＭ Ｃｒｏｓｓ Ｌａｐｓを使用。
【００５５】本発明の好ましい態様を具体的に説明し、
記載したが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明
の範囲から逸脱することなく、その中で各種の変更や改
変ができることは当業者には明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｐ 3/14 Ａ６１Ｐ 3/14 19/08 19/08 19/10 19/10 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB02 BB22 BB25 CC21 DD26Z DD38E DD43Z DD45R FF15 FF39 FF61 GG41 4C086 AA01 DA34 MA03 MA05 MA08 MA09 MA17 MA57 MA59 NA10 NA11 ZA96 ZA97

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨疾患の治療に使用するための液体医薬
    組成物であって、該組成物は、 約０．０５〜約３５重量％のイバンドロン酸またはその
    塩；約０．１〜約５重量％のｐＨ制御剤；約１〜約１５
    重量％の共溶媒；約０．００５〜約１．５重量％の保存
    剤；約１〜約９０重量％の脱イオン水；および賦形剤お
    よび医薬的に許容しうる安定化剤、を含む水溶液であ
    り、約２〜７のｐＨを有する液体医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該ｐＨ制御剤が酢酸塩、リン酸塩、クエ
    ン酸塩、アスコルビン酸塩およびそれらの塩基または酸
    からなる群より選ばれる請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該ｐＨ制御剤がクエン酸またはそのナト
    リウム塩である請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 該共溶媒がグリコール、グリセロールお
    よびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１に
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該共溶媒がプロピレングリコールである
    請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 該保存剤がニパギンおよびニパソールか
    らなる群より選ばれる請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 該水溶液各１００ｇ当たり、 約２〜約３５ｇのイバンドロン酸ナトリウム；約０．８
    〜約１．５ｇのクエン酸一水和物；約１５〜約２５ｇの
    プロピレングリコール；および水および医薬的に許容し
    うる賦形剤、を含み、該組成物の最終ｐＨは約２〜約３
    である請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 該水溶液各１００ｇ当たり、 約０．１５〜約０．３０ｇのイバンドロン酸ナトリウ
    ム；約０．３〜約０．７ｇのクエン酸ナトリウム；約
    ６．５〜約７．５ｇのプロピレングリコール、および約
    ０．００１〜約０．１ｇのニパギン；約０．００２〜約
    ０．５ｇのニパソール；約１〜約２ｇのソルビトール；
    および水および医薬的に許容しうる賦形剤、を含み、該
    組成物の最終ｐＨは約６．５〜約７である請求項１に記
    載の組成物。
  9. 【請求項９】 請求項７に記載の組成物を製造する方法
    であって： ａ）クエン酸を脱イオン水に溶解して溶液を形成し； ｂ）工程ａ）の溶液にイバンドロン酸塩を添加して完全
    に溶解するまで該溶液を攪拌し； ｃ）該攪拌を維持しながら該溶液にプロピレングリコー
    ルを添加し；そして ｄ）脱イオン水を添加して該溶液を最終重量に調製し、
    該溶液を０．２２μｍフィルターに通すことにより滅菌
    する、工程を含む方法。
  10. 【請求項１０】 工程ｄ）の前に該溶液のｐＨを測定
    し、ｐＨを約２〜約３に調製する工程を更に含む請求項
    ９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 請求項８に記載の組成物を製造する方
    法であって： ａ）約７０〜約８５℃の温度で、攪拌下、該組成物の最
    終容量の５０％に相当する量の脱イオン水にニパギンお
    よびニパソールを溶解し； ｂ）溶液を３５℃に冷却し、ソルビトールおよびクエン
    酸ナトリウムを添加して完全に溶解するまで攪拌し； ｃ）攪拌下でプロピレングリコールを添加し；そして ｄ）イバンドロン酸ナトリウムを添加して完全に溶解す
    るまで攪拌する、工程を含む方法。
  12. 【請求項１２】 工程ｄ）の後に該溶液のｐＨを約６．
    ５〜約７に調製する工程を更に含む請求項１１に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の組成物を製造する方
    法であって、 ａ）ｐＨ調製剤を脱イオン水に溶解して溶液を形成し； ｂ）工程ａ）の溶液にイバンドロン酸塩を添加して完全
    に溶解するまで該溶液を攪拌し； ｃ）該攪拌を維持しながら共溶媒を添加し；そして ｄ）脱イオン水を添加して該溶液を最終重量に調製し、
    該溶液を０．２２μｍフィルターに通すことにより滅菌
    する、工程を含む方法。
  14. 【請求項１４】 工程ｄ）の前に該溶液のｐＨを測定
    し、ｐＨを約２〜約３に調製する工程を更に含む請求項
    １３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 その必要がある患者の骨疾患を治療す
    る方法であって、請求項１に記載の組成物の形態で約
    ２．５〜約１０ｍｇ／日のイバンドロン酸またはその塩
    を患者に投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 該組成物の投与が舌下投与及び鼻腔内
    投与からなる群より選ばれる請求項１５に記載の方法。
JP2002025725A 2001-02-01 2002-02-01 骨疾患治療用液体医薬組成物 Pending JP2002332235A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26582701P 2001-02-01 2001-02-01
AR010106109 2001-12-28
AR60/265827 2001-12-28
ARP010106109A AR034199A1 (es) 2001-02-01 2001-12-28 Composicion farmacologica liquida para el tratamiento de enfermedades oseas y procedimientos para su elaboracion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002332235A true JP2002332235A (ja) 2002-11-22

Family

ID=36130066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002025725A Pending JP2002332235A (ja) 2001-02-01 2002-02-01 骨疾患治療用液体医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1228761A3 (ja)
JP (1) JP2002332235A (ja)
BR (1) BR0200291A (ja)
MX (1) MXPA02001219A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512237A (ja) * 2004-08-23 2007-05-17 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR034199A1 (es) * 2001-02-01 2004-02-04 Riderway Corp Composicion farmacologica liquida para el tratamiento de enfermedades oseas y procedimientos para su elaboracion

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
AU712710B2 (en) * 1996-05-17 1999-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Effervescent bisphosphonate formulation
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
DE69927048T2 (de) * 1998-12-04 2006-06-08 Roche Diagnostics Gmbh Ibandroinsäure zur förderung der osseointegration der endoprothesen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512237A (ja) * 2004-08-23 2007-05-17 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1228761A3 (en) 2003-01-15
MXPA02001219A (es) 2005-06-06
BR0200291A (pt) 2003-07-01
EP1228761A2 (en) 2002-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3344726B2 (ja) 無水アレンドロネート一ナトリウム塩製剤
RU2176507C2 (ru) Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат
JP2602947B2 (ja) ジホスホン酸誘導体経口医薬組成物
JP2525478B2 (ja) 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
EP2022501B1 (en) Use of phytate as agent inhibiting dissolution of crystals of calcium salts for the prevention and treatment of osteoporosis
JP5492564B2 (ja) ビスホスホネートの水性懸濁液を含む長期徐放性医薬組成物
DE60214576T2 (de) Pharmazeutisch unbedenkliche alendronatsalze in amorpher form
JP2002501015A (ja) リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品
JP2002502433A (ja) 骨吸収を抑制する方法
JPH04211015A (ja) ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物
US5885973A (en) Bone mass anabolic composition comprising olpadronate
CA2671727C (en) A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d
US11026906B2 (en) Pharmaceutical quality strontium L-lactate
JP2002332235A (ja) 骨疾患治療用液体医薬組成物
KR100385697B1 (ko) 올파드로네이트를포함하는골체량동화성조성물
US6770289B2 (en) Liquid pharmaceutical composition for treating bone diseases
JPH11506757A (ja) 二ナトリウムアレンドロネート製剤
JPS63107929A (ja) 新規ビタミンｄ↓３誘導体を有効成分とする医薬
JP2002526412A (ja) 跛行を処置するための医薬品製剤の製造におけるビスホスホン酸誘導体の使用
US10588945B2 (en) Agent for preventing onset of idiopathic osteonecrosis of femoral head and/or suppressing progress of same
JPH10509729A (ja) 骨粗鬆症治療サイクル用キット
EP1118328A1 (en) Insertion stabilizers for implants
JP3306459B2 (ja) アミロイド症予防及び治療剤
WO2015159153A1 (en) Novel bisphosphonates and their use
JPS5834445B2 (ja) 経口抵尿結石症剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050128

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080919

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090305