JPS5834445B2 - 経口抵尿結石症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、殊に蓚酸カルシウム及び蓚酸カルシウム含有
石による疾病を治療及び予防するのに好適な経口抗原結
石症剤に関する。

蓚酸塩結石の化学療法は、著るしく困難であり、従来は
満足に解決されていない。

クエン酸を基礎とするマグネシウム含有組成物は公知で
ある（西ドイツ特許出願公開第２２５２６６５号公報参
照）が、この製剤のクエン酸塩分が変質し、この混合物
中のマグネシウム成分の溶解性に関連する作用効果が不
明であるので、その有効性には異論がある。

有効成分としてスクシンイミドを含有する薬剤（西ドイ
ツ特許出願公開第２０３０９３２号公報）は、従来確立
されておらず、陽イオン交換体を基礎とする製剤は、安
全な治療結果及び予防結果を保証しない。

カルシウムに対する錯形成剤例えばグルクロン酸の使用
又はマグネシウム化合物例えば酸化物、クエン酸塩、ア
ジピン酸塩及びニコチン酸塩を、蓚酸カルシウムの溶解
性を改良するために使用すること又は特にルベリトリン
酸を含有する種々の植物抽出物の使用も考慮された。

従来、これらの種々の努力では、すべて所望の結果は得
られていない。

ところで、意外にも、蓚酸塩結石患者の治療用薬剤とし
てアリザリンが好適であることが確認された。

即ちこれは結石形成に関する明白な抑制作用を示し、認
容性も良好である。

従って、本発明による経口尿結石症剤は、アリザリンを
殊に１日当り投与量１４０〜５００■の量で含有するこ
とによりなる。

尿結石症の治療のための主要成分としてのアリザリンの
適用により、明白な結果が得られることが確認できた。

しかしながら、アリザリン及び酸化マグネシウムを燐酸
水素二ナトリウム及び燐酸二水素カリウムと一緒に混合
して特に良好な作用が達成できた。

この混合物は、燐酸二水素カリウムと燐酸水素二ナトリ
ウムとを有利に５：３の重量比で含有している。

燐酸水素二ナトリウムと燐酸二水素カリウムとからの混
合物単独も既に蓚酸塩結石患者の処置に提案されており
、治療上使用されてはいる。

しかしながらこの場合、有効な治療に必要とされている
非常に高い燐酸塩投与量は、部分的結果を示すだけであ
り、著るしい副作用例えば下痢及び胃腸障害を起こす。

これに反して、アリザリンは、後に示すように、非常に
良好な認容性を示し、本発明による組成の有効成分混合
物は、同様にまったく認容性であり驚異的作用を示す。

この場合、アリザリン約５〜１４％、酸化マグネシウム
１０〜２６％、燐酸水素二ナトリウム２２〜３２％及び
燐酸二水素カリウム３７〜５３％より成り、殊にアリザ
リン３５■、酸化マグネシウム６５■、燐酸水素二ナト
リウム１５０■及び燐酸二水素カリウム２５０ｒｎＩ？
の投与単位形の混合物を研究した。

適用形としては、硬質ゼラチンカプセル及び糖衣錠と並
んで殊に軟質ゼラチンカプセルが推漿される。

約１５〜９０ｍｌ１／にり（体重）殊に約６０■／ｋｇ
までの個々の有効成分の１日投与量で良好な結果が得ら
れる。

この特に有利な投与単位で特に選択した４３ｍ９／ｋｙ
（体重）の１日当りの適用量で１日３×２単位を服用す
るのが好適である。

アリザリンそのもの及び特に好適な混合割合の作用物質
組成物のこのきわめて良好な認容性は、毒性検査で立証
された： Ｉｆ／ｋｇ（マウス）及び４００■／ｋｊ？（ラッテ）
まで量でのアリザリンの適用は、症状なしに認容性であ
った。

マウスもしくはラッテでの１０？ ／ ｋｙもしくは５
Ｐ／ｋｙまでの最大適用量で投与した有効成分混合物は
、まったく非認容性を示さなかった。

ラッテにおける長時間−毒性の試験のために、異なる１
日適用量の２群の実験動物で長時間にわたり次のプログ
ラムで適用した： 結果として、第１群の雌動物で腎臓重量の増加（絶対的
にかつ体重に刻して和動的に）が認められた。

第２群の動物では雌動物の腎臓重量は和動的に、雌動物
のそれは絶対的にかつ体重及び脳重量に刻して和動的に
着るしく増加した。

腎臓の組織学的検査で、この重量増加に関する特別な原
因に関する立証は得られていない。

これは、腎臓実質組織の一般的肥大に基づくと推測され
る。

腰椎体の組織学的検査では、非処置幻照動物に比べて変
形は認められなかった。

ラッテにおけると同じ適用プログラムの保持下に、犬で
の長時間毒性試験では、次の結果が得られた：第１群で
は２４時間の尿量を僅かに高めたが、尿中のＭｇ−１Ｃ
ａ−濃度は、幻照動物におけるよりもいくらか低かった
。

第２群では、尿中のＭｇ−及びＣａ−濃度は、低くなっ
たが、高められた２４時間の尿量でこれらイオンの排出
が高められた。

犬でも腎臓重量が著るしく高かった。腰椎体の組織学的
検査では、苅照動物に比べて変形は認められなかった。

ＥＫＧ−検査でも同様であった。

有利な量比（即ちアリザリン７％、酸化マグネシウム１
３％、燐酸水素二ナトリウム３０％及び燐酸二水素カリ
ウム５０％）での本発明の有効成分組成物（これを以後
ＡＭＤＫと暗示する）の一般的薬物学的研究で、中枢神
経系、平滑筋、心臓循環−機能、呼吸及び血中ガス、胆
汁分泌及び腎臓機能に幻する作用並びに抗炎症作用を試
験した。

１、中枢神経系に刻する作用 （ａ） ベンテトラゾール痙れん ２０〜２４１の雌マウス群にＡＭＤＫ６００■もしくは
ｘ２ｏｏｒｒｕ？／ｋｙ（経口）及び３０分にベンテト
ラゾール（腹腔内）を適用した。

対照群には、ＡＭＤＫの代りにその溶剤を施こした諺い
れんの発現はベンテトラゾール適用後１０分内に起こる
ことが認められた。

第１表にその結果を示す： 表に示すように、中枢神経系の興奮性は ＡＭＤＫによって高められも低められもしない。

（ｂ） マウスにおけるへキサバルビタール催眠（１
００■／に９）に則するＡＭＤＫ（６００１ｎ９／ｋｇ
、経口）の影響の試験では実際にＡＭＤＫの鎮静作用に
関する証拠は得られなかった。

（ｅ） マウスにおける焦光線での無痛覚試験で、Ａ
ＭＤＫ６００〜１２００■／ｋｇで、対照動物に比べて
顕著な変化も、随伴現象も認められなかった。

２、胃腸機能に刻する作用 場合により存在する胃腸作用を確認するために、マウス
で胃腸通過時間を試験した。

この場※合に対照に比べて胃腸通過の速度に関するＡＭ
ＤＫ６００ｍＩ？もしくは１２００１ｎ９／ｋｇの影響
は認められなかった。

更に、マウスで腸運動性を試験した：空腹時の実験動物
に、ＡＭＤＫ６００ｍ９／ｋｇもしくはトラガント２５
ｍｌ７ｋｇ（対照動物群に）を経口適用した後、３０
分に運動性刺激剤としてのドリル（Ｄｏｒｙｌ＠ ）
１００ ｔｔ ？ ／ｋｇを腹腔内適用し、引続き直ち
にトラガント−カルミンロート−混合物（５０ｍｌ／ｋ
ｇ、経口）を投与した。

更に２５分後に動物を殺し、幽門−肛門の腸の長さもし
くはカルミンロートで着色された腸部分を測定した。

第２表に結果を示す：ＡＭＤＫは腸運動性に実際影響を
示さなかった。

３、心臓 る作用 心臓 循環 循環 機能、呼吸及び血中ガスに対す 機能並びに血中ガスの状態を犬 及びラッテで分析した。

得られた数値は、心縛数、左心室の圧力、右心房の圧力
、大腿動脈の抽圧、呼吸回数、肺活量、血中ガス及びｐ
Ｈであった。

犬でのＡＭＤＫ投与量は６００■／ｋｇであり、ラッテ
では３００〜６００■／ｋｙであった。

ラッテでも犬でも測定値の著るしい変化が認められず、
本発明の有効成分混合物の心臓−循環−及び呼吸器系に
おける副作用は認められない。

４、胆汁分泌に則する作用 本発明による作用物質混合物の排泄現象を観察するため
に、ラッテにおけるＡＭＤＫ６００ｍ９／ｋｇの投与量
で肝臓の胆汁分泌に関するＡＭＤＫの影響を試験した。

第３表に結果を示す：胆汁分泌は実際に変らなかった。

５、腎臓に対する作用 （ａ） 生長ラッテにおける放尿並びにＮａ＋、Ｋ＋
、Ｃ１−及びクレアチニンの濃度及び排泄に対するＡＭ
ＤＫの影響の試験 ＡＭＤＫの経口適用後に、前記の空腹動物を１夜（１６
時間）利尿−カゴ中に入れ、ロートからの尿を集計尿と
して秤量した。

動物はこの期間中＋２６℃の温度の及び湿度６０％の恒
温恒湿室内に置く。

実験終了後に、各動物の集計尿で次のパラメータが得ら
れた：放尿（体重１ｋｇ及び１時間当りに計算）、Ｎａ
十−及びに十−濃度（焔光光度計で）及びＣＩ−一濃度
（クーロメーター）。

クレアチニンの測定はビオケミカーテスト−組成物ベー
リンガーＡ、１５９４３ （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ−Ｔ
ｅｓｔ Ｋｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ＢＯＥＲＩ ＮＧＥ
ＲＡ１５９４３）で行なった。

測定濃度及び尿量から排泄量を算出した（第４表参照）
。

（ｂ） 放尿、ＧＦＲ１分別液体吸収並びに分別吸収
及びＮａ＋、Ｋ＋、Ｃ１＋、尿素、ＰＡＨ及びグルコー
スに関するクリアランスの測定これらの測定は、麻酔雄
ラッテ（空腹）での約３時間以内のマンニット−利尿で
行なった。

充分な深さの麻酔の後に、双方の輸尿管に挿管した。

静脈内注射及び頚静脈腔注入を行ない、頚動脈管から出
血させた。

イヌリン（５■／ｋｙ）及びＰＡＨ（２０■／ｋｙ）の
予備注射は、注入開始前２０分に行なった。

ＡＭＤＫ（８００■／ｋｙ）を幽門の直後の十二指腸に
、注入開始時に適用した。

対照動物にはトラガント−水性懸濁液を同様に十二指腸
に施こした。

注入量はＱ、 ２ ｍｌ１分×動物であった。

イヌリンは、５ｒｎ９／ｋｇ×分の速度で、ＰＡＨは０
．２ｍｇ１ｋｙｘ分で注入した。

注入媒体は５％マンニット−リンゲル溶液であった。

注入開始後それぞれ１時間及び２時間目に７分間床を集
め、その間血液的１ ｍｌを頚動脈から取り出した。

Ｃ１４−イヌリン（１ｍｃ／ ３９２１７Ｖ）と不活性
イヌリンとを１ ： １００の割合で混合して、２％溶
液として、それぞれ必要量で予備注射液もしくは注入液
に加える。

液体シンチレータ−で放射性を測定した。

Ｎａ十及びに＋を焔光光度計及びＣＩ−をクーロメータ
で測定した。

尿素測定は、ウレア−法（Ｕｒｅａ −Ｍｅｔｈｏｄｅ
： Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｃａＢ、０ＥＲ（ＮＧＥＲ應
１５９４５）で、ＰＡＨをＡ、Ｃ，プラトン（ＢＲＡＴ
ＴＯＮ）及びＥ、Ｋ、マルシアル（ＭＡＲ８ＨＡＬＬ
ｊｒ、）の方法（Ｊ、 Ｂｉｏｌ 、Ｃｈｅｍ、Ａｍ、
１２８、（１９３９）５３７参照）で測定した。

グルコースをＣ０Ｄ−ペリビー法（ＣＯＤ− Ｐｅｒｉｄ −Ｍｅｔｈｏｄｅ ： Ｂ ｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａＢＯＥＲＩＮＧＥＲＡＩ ５７５５ ）で測定し
た。

分別吸収並びにクリアランスまでの値は双方の尿収集期
間及びそれぞれ当該採血からの平均値である。

結果を第５表にまとめる。排泄試験の結果 （ａ） 実験動物は、その量は増えていないが尿を排
泄し、Ｎａ＋、Ｋ十及びクレアチニンの濃度及び排泄に
関して幻照動物のそれより越えている。

この場合高いＮａ十−及びに十−濃度あるいは排泄は容
易に理解される：即ち、これらは試験物質と共にかなり
の量のＮａ ”及びに＋を供給する事実の結果である。

実験動物の尿中の高いクレアチニン濃度は、尿の高い合
計濃度の結果である。

測定はしなかったが、変らないＣ１−一濃度での高い Ｎａ十−及びに十−濃度の事実は、高い合計濃度を立証
している。

このことは、高いクレアチニン−濃度でも現われている
。

（ｂ） どの測定パラメータでも実験−と対照群との
間に著るしい差異がない。

この不均一な高い放尿の結果（マンニット注入により制
限される）、実験、ｆｆａ）とは逆に供給されたＮａ十
−もしくはに十−量は尿濃度を変えない。

このことから、かつ実験群と対照群との間に差異がない
事実から、実験系（ａ）で観察された効果はもっばらＡ
ＭＤＫの供給の結果で※あると言える。

即ち、ＡＭＤＫは１回の経腸供給では腎臓機能に影響を
及ぼさな℃・。

生長ラッテにおける利尿実験の条件下にＮａ十及びに＋
の濃度の変化及び排泄は、このイオンの高い供給の結果
である。

これらは、腎臓機能の影響に関連させることはできない
。

６、消炎作用 場合により存在する炎症反応の影響をラッテ脚のヴイス
カリンーカラゲーニンー浮腫 （Ｖｉｓｃａｒｉｎ −Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ −６
ｄｅｍ ） （各１０匹の群）で試験した。

ＡＭＤＫ−投与量は６００′Ｉｎ９／ｋｇ（ｐ、ｏ、）
であった。

ＡＭＤＫ供給は浮腫誘発後２時間に行なった。

浮腫発生の測定は、浮腫誘発後３．５．７及び２４時間
に行なった。

結果をＦ−試験及びｔ−試験で実験群と対照群との分散
の均等性もしくは双方群の平均値の著るしい差異に関し
て試験した。

実験群と対照群の変形の不均等性では、鋭敏化されたｔ
−試験（ＳＮＥＤＥＣＯＲによる）を評価のために利用
した。

第６表に結果をまとめる。

ＡＭＤＫの存在により浮腫発生は僅かに抑制されること
が認められた。

前記の結果から、アリザリン、酸化マグネシウム、燐酸
水素二ナトリウム及び燐酸カリウムよりなる本発明の組
成物は、胃腸機能に何ら有害作用を及ぼさず、特に腎臓
を経て排泄され、ここで原糸の組み合わせ作用下に意外
にも好適な（従来は達成されなかった）作用が得られ、
この際炎症性症状に列する抑制作用が尿結石−処置の領
域で役に立つ。

まとめると、本発明の物質混合物及び殊にその成分アリ
ザリンは急性毒性試験できわめて良好な認容性を有する
ことが確認できる。

試験のいずれにおいても、予期すべき非認容性もしくは
副作用に関する注意は換起できなかった。

僅かに確認された副作用（軽い気管支けいれん）は、選
択したヒトの１日投与量と動物実験で評価された適用量
との間の著るしい差異に関して実際的な意味はないはず
である。

前記結果から、明らかに、本発明の製剤は、心配なく長
時間にわたり投与することができる。

可能な治療効果の試験のために、差当り各成分を試験管
内で試験した： この場合 （１）アリザリンの蓚酸カルシウム結晶化を抑制する作
用を測定： （２）マグネシウム塩の存在は蓚酸カルシウムの溶解性
を明らかに高める作用した： （３）燐酸塩混合物は、一方で、尿中のＣａ−ヶレート
形成を促進する高められたクエン酸塩排泄に関連してｐ
Ｈ値を安定させ、他方で、蓚酸カルシウム結晶化に関す
る生長抑制剤としての作用をする。

臨床結果 患者（蓚酸塩層形成）２２人に例２のカプセル（オキサ
ライト： ０ＸＡＬＹＴ）１日平均３×２個を用いて層
形成阻止処置１〜６年を行なった。

患者１８人は、いわゆる急速再発性蓚酸塩層形成患者（
１年少なくとも４個の石を新しく形成する）に属し、残
り４患者は、１年当り少なくとも４個より少ない石の再
発性蓚酸塩石形成な示した。

この臨床試験を次に詳述するニ オキサライト（ＯＸＡＬＹＴ）の臨床試験試験機関：ア
ルゲマイネス・クランケンハウスハンブルグーハンフル
グ アイセンドルファー・プフエルデヴエク５２２１００
ハンブルグ９０ 泌尿器科クリニック（主任医師ブレラセル博士） 患者：蓚酸カルシウム−結石患者１８人 年令１０〜７３才の男１４人、女４人 （ｉδ＝４６．０±１５．４；マ♀−４０，３±８．４
１Ｘ計−４４７±１４．１）。

オキサライト研究におけるデータ採用に関する前提（結
石既往症と並んで）は、患者の精神的及び社会的状態が
長期間の規則的なオキサライトカプセルの服用を保証す
ることであった。

このオキサライト服用下での従来の栄養及び生活慣習の
変化は必要でなかった。

１次的上皮小体機能元進はすべての患者で止んだ。

結石既往症：長期の公知結石既往症における、高くほぼ
一定で規則的な石形成率を有する典型的蓚酸カルシウム
−結石患者を選んだ。

従って患者１２名（６７％）においては、オキサライト
適用の開始前に１〜数回（合計２３回）手術により石を
除いた。

適用量：適用量は患者１日当りカプセル３×２あり、極
めて高い石形成率の揚台にはカプセル３×３である。

試験経過：患者は、オキサライト適用の間の服用及び場
合によっては自然の石排出を記録し、規則的に病院に報
告した。

詳細な（レントゲンでも）検査は１年に２〜３回行なっ
た。

オキサライト服用下に、石形成率は、平均して８５％だ
け低下し、この際、結石再発（このオキサライト治療の
当初にもなお現われ得る）並びに場合によっては、残留
結石（先の手術による結石除去の後に自然に流出する）
もこの数に含まれている。

相応する長期間服用の際にすべての患者は再発しなくな
る。

年間結石４０個の極めて高い石形成率の患者では、服用
時間は再発率の低下を期待するにはなお短かすぎた。

すべての患者は、自覚症状（痛み／痛痛、排尿障害、血
尿）が著るしく改良又を完全に消失した。

すべての症例で新しい層形成は確実に阻止され、過カル
シウム症があろうとなかろうと、これには無関係であっ
た。

認容性は一般に非常に良好であった。

慣用の実験刻照（血球像ｅｔｃ）による患者の観察結果
は、ＩＥ常値と変らなかった。

次側は、種々異なる投与形成の調剤を示す二側１ 硬質ゼラチンカプセルの製造 寸法Ｏのカプセル１０００個の内容に次の成分を秤取し
た： アリザリン ３５．Ｏｆｆ化マ
グネシウム ６５．Ｏｆｆ水燐酸
水素二す） ＩＪウム １５０．Ｏｒ無水燐酸
二水素カリウム ２５０．ＯＳ’カルボキシ
メチルセルロース ２．０Ｓｉ’ステアリン
酸マグネシウム ３．０ｔｉＩ製造法 カルボキシメチルセルロースをメタノールと塩化メチレ
ンとからの混合物中に攪拌下に溶かした。

この溶液を差当り注意深く混合した有効成分を練和に充
分な量で使用した。

この湿った物質を２ｍｍ網目のｖ２Ａ−篩を通して押し
出し、その後４０〜５０℃で乾燥した。

乾燥顆粒を０．８關の網目のＶ２Ａ−篩を通して粉砕し
、引続きステアリン酸マグネシウムを混合する。

得られた材料をカプセル充填装置を用いて０号の大きさ
の硬質カプセルに各々５．０５■ずつ充填した。

例２ 軟質ゼラチンカプセルの製造 寸法１１の最小長だ円形のカプセル１０００個の内容物
に、次の成分を採取した： アリザリン ３５．０５’酸
化マグネシウム ６５．Ｏｆ無無水
燐酸水素ナナトリウム １５０．０５’無水燐酸
二水素カリウム ２５０．０ｒ製造法 有効成分をボールミル中で微粉砕した。

この粉砕物を充分量の中性油（例えば補液状パラフィン
油）と混合攪拌してペーストにした。

このペーストを引続き適当なカプセル装置を用いて寸法
１１の長だ円形の軟質ゼラチンカプセルに充填した。

例３ 糖衣錠の製造 糖衣錠１０００個の内容物に次の成分を採取した： アリザリン 酸化マグネシウム 無水燐酸水素二ナトリウム 無水燐酸二水素カリウム 微結晶セルロース カルボキシメチルセルロース トウモロコシデンプン 高分散性二酸化珪素 ステアリン酸マグネシウム ３５．１’ ６５．０Ｐ １５０．０ｆ ２５０．０Ｐ ４０．０？ ５．０グ ２０．１’ ５．０グ ５゜０グ 製造法 有効成分をボールミル中で微粉砕し、引続き微結晶セル
ロースを混合した。

結合剤（カルボキシメチルセルロース）ヲメタノールと
塩化メチレンとからの混合物中に攪拌下に溶かした。

引続きこの溶液で前記の粉末混合物を練り、網目２ｍｒ
ｒｔのＶ２Ａ−篩を通して造粒した。

４０〜５０℃で乾燥の後に粗大顆粒を網目１．０關の篩
を通して粉砕した。

その後前記助剤であるトウモロコシデンプン、二酸化珪
素及びステアリン酸マグネシウムを混合した。

得た圧縮材料を打錠機上で圧縮して５７５ｍＩ？の個々
の重量の両面で隆起した直径１１ｍｍの圧縮剤にした。

この圧縮成形体を公知方法で糖衣液（中に一般に慣用の
助剤例えば炭酸カルシウム、二酸化チタン及びタルクが
懸濁されている）を用いて個々の重量９５０ｒｎ９の糖
衣錠に加工した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アリザリンを含有することを特徴とする経口抗原結
   石症剤。 ２ アリザリンを１日量１４０〜５００■に相当する量
   で含有する、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ アリザリン、酸化マグネシウム、燐酸水素二ナトリ
   ウム及び燐酸二水素カリウムよりなり、殊にアリザリン
   約５〜１４％、酸化マグネシウム１０〜２６％、燐酸水
   素二ナトリウム２２〜３２％及び燐酸二水素カリウム３
   ７〜５３％よりなる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４ アリザリン３５１ｎ９、酸化マグネシウム６５■、
   燐酸水素二ナトリウム１５０■及び燐酸二水素カリウム
   ２５０■を含有する投与単位よりなる、特許請求の範囲
   第３項記載の薬剤。