JPH01156985A - 新規カルシウム補給剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ヒトおよび他の動物用カルシウム補給剤（ｓ
ｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）として有用な新規物質および組成
物に関する。詳細には、本発明は、特定のカルシウムサ
イトレートマレート（ｃａｌｃｉｕＩｌｌｃｉｔｒａｔ
ｅ　１ａｌａｔｅ）物質およびこのような物質を含有す
る剤形に関する。

カルシウムは、人体で五番目に最も豊富な元素である。

カルシウムは、神経および筋肉機能を含めて多くの生理
学的プロセスで重要な役割を果たす。驚くことではない
が、カルシウムの栄養欠損および代謝欠損は、広範囲の
悪影響を有することがある。体のカルシウムの約９０％
は、骨組織中に見出されるので、これらの悪影響の多く
は、骨格系の構造、機能および完全性の欠損によって明
示される。

最も普通の代謝付障害は、骨粗壓症である。骨粗絃症は
、一般に、骨の量の減少、または骨格組織の退化と定義
できる。一般に、２種の骨粗層性ニー次骨粗壓症および
二次骨粗髭症がある。「二次骨粗髭症」は、同定可能な
疾患プロセスまたは薬剤の結果である。しかしながら、
すべての骨粗髭症症例の約９０％は、特発性「−次骨粗
義症」である。このような−次骨粗層性としては、閉経
後の骨粗髪症、年齢に関連づけられる骨粗髪症（７０〜
８０の年齢を超える大部分の個体に影響を及ぼす）、お
よび中年およびより若い男性および女性に影響を及ぼす
特発性骨粗層性が挙げられる。

若干の骨粗層性個体の場合には、骨組織の損失は、骨構
造の機械的破損をもたらすのに十分な程大きい。骨折は
、例えば、閉経後の骨粗髪症を罹患した女性のてくびお
よびを椎でしばしば生ずる。

口前（胸郭を椎の異常に増大された弯曲）も、生ずるこ
とがある。

骨粗髪症における骨損失の機構は、「骨改造（ｂｏｎｅ
　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）Ｊのプロセスにおける不釣合
を包含すると推測される。骨改造は、生涯にわたって生
じ、骨格を更新し且つ骨の強度を維持する。

この改造は、「破骨細胞」および「骨芽細胞」と呼ばれ
る骨中の活性の一連の個別のポケット中で生ずる。破骨
細胞（骨溶解性または吸収性細胞）は、吸収プロセス時
に骨マトリックス内の骨の一部の吸収の原因となる。吸
収後、破骨細胞の後に骨芽細胞（骨形成細胞）が出現し
、次いで、吸収部分を新しい骨で再充填する。

健康な成人においては、破骨細胞および骨芽細胞が形成
される速度は、骨吸収と骨形成との釣合いを維持する。

しかしながら、骨粗髪症のものにおいては、この改造プ
ロセスの不釣合が生じ、骨の付着成長よりも迅速な速度
で骨の損失を生ずる。

この不釣合は、健康な成人に比較して骨粗髪症のものに
おいては、はるかに重く且つより若い年齢で生ずる。

骨粗髪症の「治療」用の多くの組成物および方法は、医
学文献で記載されている。これらの組成物および方法の
多くは、骨の損失を遅くしようとするか骨質量の正味の
増加をもたらそうとしている。例えば、Ｒ，Ｃ，ハイネ
ス・ジュニア−等、「石灰化に影響を及ぼす薬剤」、Ｔ
ｈｅＧ、ギルマン、Ｌ、Ｓ、グツドマン等線、１９８５
年）；およびＧ、　Ｄ、ウェルトン等、［骨粗髪症にお
ける現代概念および研究興味の分縮、１９８５年）参照
。エストロゲンは、カルシウムの代謝に影響を及ぼすた
めにしばしば使用されている。フッ化物を使用した治療
法も、記載されている。しかしながら、このような薬剤
の利用は、可能な悪い副作用のため、限定されることが
ヨナル・オステオポロシス・ファウンデーション発行参
照。

骨粗髪症の栄養治療薬も、提案されている。多くのカル
シウム含有化合物および組成物は、栄養補給剤として使
用することが記載されている。多くの市販の製剤、典型
的には炭酸カルシウムを含有する製剤も、入手できる。

塩化カルシウム、カルシウムグルセブテート、グルコン
酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ク
エン酸カルシウムおよび他のカルシウム塩も、カルシウ
ム補給剤で使用することが記載されている。クエン酸カ
ルシウムの使用は、例えば、仏国特許第２．２１９，７
７８号明細書および国際公開第８６１０４８１４号公報
および第８６１０４８１５号公報に記載されている。カ
ルシウムサイトレートマレートを含有する食品補給剤は
、特開昭５６−９７２４８号公報に記載されている。

これらの既知の補給剤の利用は、変化する。骨の代謝に
影響を及ぼす薬剤（例えば、エストロゲン）と異なり、
カルシウム栄養補給剤は、単にカルシウム厚（適宜吸収
され且つ代謝されてもされなくともよい）を与えている
と考えられている。

事実、文献には、骨粗髭症を実際に治療するための（骨
を実際に強化するための）これらのカルシウム補給剤の
いずれかの利用を支持する信頼できる臨床データが欠け
ている。例えば、Ｂ、リイス等、「カルシウム補給は閉
経後の骨損失を防止できるかＪ、３１６　　ＮｅｗＥｎ
ｇｌａｎｄ　　Ｊ、ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１７３−
１７７　（１９８７）；ｔ、ナイラス等、「カルシウム
補給および閉経後の骨損失」。

２８９　　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　　ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒ
ｎａｌ　　１１０３−１１０６　（１９８４）；および
Ｈ，スペンサー等、ｒＮＩＨコンセンサス（１９８６）
参照。

しかしながら、成る種のカルシウムサイトレートマレー
ト物質は、高度に効能のあるカルシウム補給剤であり、
技術上既知のカルシウム補給剤と比較して増加された吸
収および生物学的利用能を与えることが今や発見された
。特に、技術上既知のカルシウム補給剤と比較して、こ
れらの方法は、骨粗髭症および関連障害の治療において
より大きい効能を与える。

発明の概要 本発明は、カルシウムサイトレートマレート物 イトレートマレート（ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｉｔｒａｔｃ
　ｍａｌａｔｅ）複合体または混合物を提供する。カル
シウムサイトレートマレートは、好ましくは、製薬上許
容可能な担体および賦形剤を含有する経口剤形で投与す
る。

発明の詳細な説明 本発明は、カルシウムサイトレートマレート、剤形、お
よびカルシウムサイトレートマレートをヒトまたは他の
動物被検体に投与する方法を包含する。本発明で使用す
べき特定の化合物および組成物は、従って、製薬上許容
可能でなければならない。本発明において使用するこの
ような「製薬上許容可能な」成分は、妥当な利益／リス
ク比と比例した過度の悪い副作用（例えば、毒性、刺激
、およびアレルギ一応答）なしにヒトおよび／または動
物の場合に使用するのに好適であるものである。更に、
本発明において使用する「安全で有効な量」なる用語は
、本発明の方法で使用した時に妥当な利益／リスク比と
比例した過度の悪い副作用（例えば、毒性、刺激、また
はアレルギ一応答）なしに所望の治療応答を生ずるのに
十分である成分の量を意味する。特定の「安全で有効な
量」は、明らかに、治療すべき特定の状態、患者の肉体
的状態、治療期間、同時療法（もしあったら）の特質、
使用する特定の処方物などの因子に応じて変化するであ
ろう。

カルシウムサイトレートマレートおよび組成物：本発明
は、クエン酸およびリンゴ酸のカルシウム塩を含み、カ
ルシウム：サイトレート：マレートのモル比約６：２：
３を有するカルシウム塩の混合物、本発明においては「
カルシウムサイトレトマレート」を提供する。カルシウ
ムサイトレートマレートは、クエン酸カルシウムとリン
ゴ酸カルシウムとの混合物、サイトレートおよびマレー
ト配位子を含有するカルシウムの複合体、カルシウム塩
とクエン酸とリンゴ酸との混合物、またはそれらの組み
合わせからなっていてもよい（カルシウム塩とクエン酸
とリンゴ酸との混合物は、カルシウムサイトレートマレ
ートをその場で液体剤形で、または混合物を投与する被
検者の胃の酸環境中で生成するために使用してもよい）
。

本発明の方法で使用するカルシウムサイトレートマレー
トは、固体または液体剤形（本発明においては「カルシ
ウム補給剤」）で与えてもよい。

固体形態で使用するカルシウムサイトレートマレートは
、例えば、先ずクエン酸およびリンゴ酸を所望のモル比
で水に溶解することによって生成してもよい。次いで、
炭酸カルシウムは、カルシウムモル対サイトレートモル
およびマレートモルの比率が所望のような量で溶液に加
えてもよい。二酸化炭素が、発生されるであろう。次い
で、溶液は、乾燥して（例えば、凍結乾燥またはオーブ
ン乾燥によって）カルシウムサイトレートマレートを得
てもよい。このような工業的方法で生成されるカルシウ
ムサイトレートマレートは、勿論、正確な６：２：３の
モル組成から変化してもよい。

それゆえ、このような市販のカルシウムサイトレートマ
レートは、他の陰イオン、例えば、カーボネートおよび
ヒドロキシドおよびそれらの混合物を含有していてもよ
い。

カルシウムサイトレートマレートの各種の経口剤形は、
本発明で使用してもよい。このような剤形は、本発明の
安全でを効な量のカルシウムサイトレートマレートおよ
び製薬上許容可能な担体を含む。好ましくは、製薬上許
容可能な担体は、組成物の約０．１〜約９９重量％、好
ましくは約０．１〜約７５重二％の■で存在する。単位
剤形（即ち、健全な医学プラクティスに従って１回投与
量で投与するのに好適な量のカルシウムサイトレートマ
レートを含有する組成物）は、好ましくは、カルシウム
サイトレートマレート約４２５ｍｇ〜約４３００＋ｎｇ
（カルシウム（元素基準で）約１００ｍｇ〜約１０００
■に対応〕を含有する。好ましくは、本発明の単位剤形
は、カルシウムサイトレートマレート約４２５ｍｇ〜約
２１０Ｏｎ＋ｇ、より好ましくは約８５０ｍｇ〜約１３
００ｍｇを含有する。

固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒および原薬
粉末が挙げられる。カルシウムサイトレートマレートに
加えて、錠剤は、担体として、例えば、好適な結合剤、
潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、流れ誘
発剤、溶融剤、およびそれらの混合物を含有していても
よい。液体経口剤形としては、水溶液、乳濁液、懸濁液
、非発泡性粒状物から再構成された溶液および／または
懸濁液、および発泡性粒状物から再構成された発泡性製
剤が挙げられる。このような経口剤形は、担体として、
例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、沈殿防止剤、希
釈剤、甘味料、溶融剤、着色料、フレーバーおよびそれ
らの混合物を含有していてもよい。

本発明の経口剤形を処方するのに使用してもよい製薬上
許容可能な担体および賦形剤の特定例は、米国特許第３
，９０３．２９７号明細書に記載されている。本発明の
方法で有用な剤形を調製するための技術および組成物は
、下記文献に記載されているニア　　Ｍｏｄｅｒｎ　　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ。

第９章および第１０章（バンカー・エンド・ローデス編
、１９７９年）；リーバ−マン等、Ｆｏｒｍｓ　　第２
版（１９７６）。

使用法： また、本発明は、ヒトまたは他の動物被検体に本発明の
安全で有効な量のカルシウムサイトレートマレートを投
与することを特徴とするカルシウム補給剤の必要なヒト
または他の動物被検体へのカルシウム補給剤の投与法を
提供する。好ましくは、カルシウムサイトレートマレー
ト約’７５０　ｍｇ〜約８６００　ｍｇを上記被検体に
１日当たり投与する〔カルシウム（元素基準で）約１７
５ｍｇ〜約２０００　ｍｇに相当〕。より好ましくは、
カルシウムサイトレートマレート約１０００ｍｇ〜約６
４００ｍｇ、より好ましくは約２１００ａ＋ｇ〜約４３
００ａ＋ｇを１日当たり投与する。「投与」は、健全な
医学ブラクティスにおいて、骨の強化において有効であ
るような方法で本発明で使用するカルシウムサイトレー
トマレートを治療すべき被検体に与えるいかなる方法も
意味する。好ましくは、カルシウムサイトレートマレー
トは、経口投与する。

カルシウムサイトレートマレートを投与すべき特定の期
間は、各種の因子に依存できる。このような因子として
は、例えば、カルシウムサイトレートマレートの使用量
、治療すべき特定の状態、被検体の年齢および性、個体
の栄養習慣、個体の一般的健康（他の障害の存在を含め
て）が挙げられる。本発明の方法は、各種の障害のいず
れかの治療または予防において使用してもよい。かくの
如く、好ましくは、本発明の方法は、健全な医学プラク
ティスに従って、このような障害の治療または予防を「
必要としている」　「被検体」について使用する。本発
明のカルシウムサイトレートマレートおよびカルシウム
補給剤は、ヒトまたは他の動物用の他の飲食カルシウム
源を取り替えるか補足するために使用してもよい。カル
シウムサイトレートマレートおよび補給剤は、代謝ニー
ズに好適なカルシウムの摂取を保証するために、または
障害を予防または治療するために使用してもよい。骨の
強化のための（例えば、骨粗髭症の治療のための）カル
シウムサイトレートマレート物質の使用は、同時米国特
許出願第０７１０９１．００６号「骨粗髭症および関連
障害の治療法」に記載されている。

本発明の好ましい方法は、骨粗髪症の治療法である。こ
のような方法としては、カルシウムサイトレートマレー
ト単独、または他の治療薬との組み合わせの投与を挙げ
ることができる。特に、本発明の１つの方法は、ｒＡ　
Ｄ　Ｆ　ＲＪ養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）の一部としての
カルシウムサイトレートマレートの投与を包含する。こ
のような養生法は、一般に、被検体に骨細胞活性剤（例
えば、無機ホスフェート）を投与した後、破骨細胞抑制
薬（例えば、ジホスホネート）を投与して骨吸収を抑制
し、その後骨芽細胞骨形成が生ずる「治療中止（ｆ’ｒ
ｅｅ）　Ｊ期間を与えることを含む。全サイクルは、好
ましくは繰り返す。本発明において有用なものの中のこ
のような養生法は、ベルギー特許公告第９０２，３０７
号明細書「骨粗髪症の治療」およびベルギー特許公告第
９０２．３０８号明細書「骨粗髪症の治療」に記載され
ている。好ましくは、このような養生法においては、カ
ルシウムサイトレートマレートは、治療中止期間時に投
与する。ＡＤＦＲ養生法を容易にするキットは、欧州特
許第１６２，５１０号明細書「骨粗髪症の治療に使用す
るキット」に記載されている。

本発明の別の方法は、成る柾のポリホスホネート化合物
の断続投薬を含む養生法の一部としてのカルシウムサイ
トレートマレートの投与を包含する。このような方法は
、ポリホスホネートを投与した後、「休止（ｒｅｓｔ）
期間」を置くことを含む。

本発明において有用であるものの中のこのような養生法
は、欧州特許第２１０，７２８号明細書「骨粗髭症の治
療養生法」に記載されている。好ましくは、カルシウム
サイトレートマレートは、休止期間時に投与する。

下記非限定例は、本発明の組成物、方法および用途を説
明する。

例■ カルシウム：サイトレート：マレートのモル組成約６：
２：３を有するカルシウムサイトレートマレートを含有
する組成物を調製する。カルシウムサイトレートマレー
トは、先ずクエン酸約３８・４．２ｇおよびリンゴ酸約
４０２．３ｇを水約２ｇに溶解することによって生成す
る。次いで、このサイトレート／マレート溶液を攪拌下
に約５５℃（１３１丁）に加熱する。別個に、炭酸カル
シウム約６００．６ｇを攪拌下に水約１．２ｇに加えて
、スラリーを調製する。

次いで、サイトレート／マレート溶液を熱源から移し、
炭酸カルシウムスラリーを攪拌下にゆっくりと加える。

添加速度は、二酸化炭素が放出されるにつれて反応混合
物を含有するように制御する。追加量の水約０．４ｇを
最後に加える。次いで、反応混合物を約１〜１．５時間
攪拌する。溶液のｐＨが約４．３に平衡する時に、反応
は、本質上完了である。

カルシウムサイトレートマレートの沈殿は、かくの如く
形成される。過剰の反応液を濾別する。

カルシウムサイトレートマレートを約１０５℃（２２１
丁）で約１２時間乾燥して、含水量を約１％未満に減少
する。次いで、乾燥生成物を約１０〜２０メツシユサイ
ズに摩砕して、飲み込み可能な錠剤処方物とする。

次いで、下記成分を含む飲み込み可能な錠剤剤形を調製
する： 成分　　　　　　　　　　　　　　％（重量％）★ カルシウムサイトレートマレート　　　９９．７３ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　０．２７★本例で
上記のようにして生成されたカルシウム：サイトレート
：マレートのモル組成約６：２：３を有するもの 錠剤処方物は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレスを
使用して錠剤化して錠剤的１１０４ｍｇを形成すること
によって調製する。次いで、パン・コーター（ｐａｎ　
ｅｏａｔｅｒ）を使用して、錠剤を被覆する。被覆溶液
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約１１％、ポ
リエチレングリコール約２％、着色料的３．５％を含み
、残部は水である。

組成物を骨粗髭症に罹患した年配の男性の被検者に投与
する。被検者の胸椎の質量を二重（ｄｕａｌ）エネルギ
ー光子吸光光度法によって測定する。次いで、ヒトの被
検者に上記のものからなる錠剤４個を毎日３ケ月間投与
する。次いで、被検者の胸椎の質量を再測定したところ
、骨の質量の増加を示す。

例■ 部分胃切除の結果として二次骨粗霧症に罹患した男性の
被検者を本発明の方法によって治療する。

詳細には、下記成分からなる咀噌性錠剤組成物を被検者
に投与する： 成分　　　　　　　　　　　　　　％（重量％）★ カルシウムサイトレートマレート　　　４８．９４マン
ニトール　　　　　　　　　　　４６．８９ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　０５６８フレーバー　　
　　　　　　　　　　　５．６９★上記例Ｉに記載の方
法と類似の方法で生成されたカルシウム：サイトレート
：マレートのモル組成約６：２：３を有するもの 錠剤は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレス上で錠剤
化して約２３５６ｍｇの錠剤を形成することによって調
製する。各錠剤は、カルシウム（元素基準で）約２５０
ｍｇを含有する。上記の成分からなる組成物は、妊娠し
た女性に投与した時に、十分量の生物学的利用能のある
カルシウムを与えるのに有効である。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カルシウム：サイトレート：マレートのモル比約６
   ：２：３を有することを特徴とするカルシウムサイトレ
   ートマレート。 ２、請求項１に記載のサイトレートおよびマレート配位
   子を含有するカルシウムの複合体。 ３、請求項１に記載の安全で有効な量のカルシウムサイ
   トレートマレート、および製薬上許容可能な担体を含む
   ことを特徴とするカルシウム補給剤。 ４、上記カルシウムサイトレートマレート約４２５ｍｇ
   〜約２１００ｍｇを含む単位剤形の、請求項３に記載の
   カルシウム補給剤。 ５、上記製薬上許容可能な担体が、約０．１〜約７５重
   量％の量で存在する固体剤形の、請求項３に記載のカル
   シウム補給剤。