JP2015500333A - カルシウム吸収不良及び代謝性骨障害を治療するための非晶質炭酸カルシウム - Google Patents
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Abstract
Description
治験1:ACC源からのカルシウムの消化管吸収
本実験の目的は、ラットの放射性同位元素標識モデルにて安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)を含むカルシウム源の消化管吸収を評価することであった。
動物
動物はすべてBen−Gurion大学の動物飼育及び使用のプログラムのもとでイスラエルの動物福祉法に従って処理した。体重240±15gの51匹の2ヵ月齢オスのウイスター系ラット(イスラエル、エルサレムのHarlan−Teklad)を環境制御された部屋(23℃の温度、12:12時間の明暗サイクル)にて12のステンレススチールのケージに無作為に収容した。ラットには、48時間、栄養調整した実験ラット用の餌(イスラエル、ペクタ・チクヴァのKoffolk)を自由に与え、飲料水も自由摂取とした。実験開始の4日前、それぞれ0.01%カルシウム(0.3%リン酸塩;Harlan−Teklad)及び1%カルシウム(0.8%リン酸塩;Koffolk)を含有する2種類の餌を混合することによって特別に調製した0.24±0.05%のカルシウム(0.675±0.05%のリン酸塩)を含有する低カルシウム餌によって通常の餌を置き換えた。2種類の餌はミルにて別々に粉砕し、2種類の粉体を得、それぞれ4:1の比で乾燥混合した後、微粉均質化した。均質化した粉体を押し出して新しい餌ペレットを形成した。
プロピレングリコール(BioLab)で4:1(v/v)に希釈したイソフルラン(Minrad)によって30秒間、各ラットに軽く鎮静をかけた。ステンレススチールのラット投与用シリンジ(Harvard Apparatus)を用いて、特定の炭酸カルシウム製剤(すなわち、CCC、ACC又はACC−C;各群についてn=17)を含有する単一のカプセルを実験用ラットのそれぞれに胃内投与した。
カプセル投与の17時間前、及び投与(0時間)後2、3、6、10、24及び34時間に各ラットの尾静脈から120〜150μLの血液試料を採取した。卓上遠心機(スイス、バッハのHettich Zentrifugen)を用いて血液試料を直ちに3000gにて10分間遠心した。シンチレーション液(英国、バークシャーのZinsser Analytic)を含有するプラスチックバイアルに2つ組試料(30μL)の上清血清を移し、液体シンチレーションカウンタ(Tri−Carb 2100TR,マサチューセッツ州、ボストンのPerkinElmer)を用いて放射活性を測定した。測定された放射活性及び各ラットが服用した特定の放射活性用量に従って、所与の用量からの血漿放射活性を標準化した[(血清のcpm×100)/(総cpm×血清の容積)]。
カルシウムを評価するために、順化期間の間での17時間の空腹期(ベースライン)及び実験の34時間全体の間、糞便及び尿を採取した。シンチレーション液を満たしたプラスチックバイアルに尿の試料(500μL)を移した。糞便はオーブンにて70℃で一晩乾燥させた。微粉均質化するまで、乳鉢で試料を粉砕した。糞便試料(200mg)を5mLの1NのNaOH溶液(イスラエル、ネタニアのGadot)に入れ、80℃にて3時間インキュベートし、3,600gにて10分間遠心した。シンチレーション液を含有するプラスチックバイアルに2つ組試料の上清(30μL)を移した。液体シンチレーションカウンタを用いて尿及び糞便の試料の放射活性を測定した。所与の用量から糞便及び尿において測定された放射活性を差し引くことによって保持値を算出した[(摂取−糞便及び尿への排泄)/(摂取×100%)]
WinNonLin5.2ソフトウエア(カリフォルニア州、マウンテンビューのPharsight)を用いて時間データに対する個々のラットのカルシウム濃度のノンコンパートメント解析を行った。
Statistica6.1ソフトウエア(オクラホマ州、タルサのStaSoft)を用いて、保持値、薬物動態の結果及び溶解性の結果について分散の一元配置解析(ANOVA)を行った。
カルシウム吸収不良の治療における安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)を含むカルシウム源の消化管での生体利用効率を評価する目的で実験を行った。原発の副甲状腺機能低下症の管理において非晶質炭酸カルシウム(ACC)を市販の結晶炭酸カルシウム(CCC)と比較する無作為、2フェーズ適応、次いで交差非盲検の試験を行う。
試験集団には、各フェーズ10人ずつの原発性副甲状腺機能低下症の20人の対象が含まれる。
試験に使用される安定な非晶質炭酸カルシウムは、Amorphical社によって提供される、低濃度のホスホセリンとクエン酸塩(最終製品の0.5%未満)によって安定化された合成ACCである。リン酸化されたセリン及び有機クエン酸は、非毒性で、天然に豊富であり、さらに単体の食事サプリメントとして摂取され、経口で服用した際、有害効果は報告されていない。
副甲状腺機能低下症の患者の治療にはカルシウム及びビタミンDを投与することによって低カルシウム血症を正すことが含まれる(Cusano et al, 2012; Fong & Kahn, 2012)。術後の副甲状腺機能低下症に対する直後の処置については、経口補完は、元素カルシウム(1〜2g、1日3回)及びカルシトリオール(0.25〜1μg、1日2〜3回)で開始される。重度の及び/又は長期の低カルシウム血症のリスクがある患者では、元素カルシウムは1日3回2gの投与量で開始し、カルシトリオールは1日3回0.5μgの投与量で開始する。幾つかの種類のカルシウム補完物がある。それは処方箋と共に又は処方箋なしで利用可能である。それらのすべては神経及び筋肉の性能を抑え、正常な心臓機能を亢進する(Straub, 2007)。
・炭酸カルシウム(Tums extra strength,Cal−plus,Caltrate,Os−Cal 500)−利用可能なカルシウムサプリメント製剤すべての中で、炭酸カルシウムは、40%の元素カルシウムを伴う最も濃縮されたカルシウムサプリメントの1つである。多数の市販製剤が存在する。元素カルシウムの1日総用量は、ビタミンDの1日用量をできるだけ抑え、患者を無症状に保つように漸増する必要がある。イオン化されたカルシウムは酸性環境で最良に吸収され;400mgの元素カルシウムが1gの炭酸カルシウムに等しい。
・クエン酸カルシウム(Citracal,Cal−Cytrate 250)−210mgの元素カルシウムが1gのクエン酸カルシウムに等しい。
・グルコン酸カルシウム(Kalcinate)−IV用途で利用可能である。5〜10分間かけてゆっくり点滴する;10mLのグルコン酸カルシウムはおよそ90mgの元素カルシウムを含有する;1000mgのグルコン酸カルシウムは90mgの元素カルシウムに等しい。
フェーズI
適格な対象がACC錠剤を服用する。試験治験薬の各用量は、各錠剤におけるACCに由来する50又は200mgの元素カルシウムから成る。
交差試験の設計で適格な対象がACC錠剤を服用する。対照群は標準治療で治療される(いつものカルシウムサプリメントを服用することによって)。試験治験薬の各用量は、各錠剤におけるACCに由来する50又は200mgの元素カルシウムから成る。
無作為化リストに従って対象を無作為に治療群の1つに割り当てる。無作為化はブロック無作為化を用いて行われる。
これは非盲検試験である。対象、治験医師及び対象の評価、モニタリング、解析及びデータ管理に関与する関係者は対象の製剤の割り当てについて盲検化されない。スポンサーは治験薬IPを調製すること、分配すること及びラベルを付けることに責任を負う。
試験は2つのフェーズから成る。
フェーズI
原発性副甲状腺機能低下症であると以前診断され、慢性的に治療されている10人の対象を登録する。毎日のCCS摂取をACCに由来する低下させた量の元素カルシウムで徐々に置き換える。5人の対象は食事前にACCを摂取し、他の5人の対象は食事後にACCを摂取する。このフェーズ全体を通して治療の安全性及び有効性を詳しくモニターする。
原発性副甲状腺機能低下症であると以前診断され、慢性的に治療されている10人の新しい対象を登録する。
(1)標準治療−試験前に日常的に使用されていた同じ元素カルシウム製剤及び投与量。
(2)ACC−ACCに由来する確立した投与量の元素カルシウム(試験のフェーズIにて見いだされた変換因子及び摂食/空腹条件に基づく)。
治療の終了時、各群は別の6週間、もう一方の製剤を服用する。
適格な対象を以下のように治療する
フェーズI
Iの−21日目(±17)スクリーニング:原発性副甲状腺機能低下症であると診断され(定義については第4節を参照)、試験の開始前少なくとも1年カルシウムとビタミンDの補完によって治療され、主要な腎疾患又は肝疾患がない対象がCRCに招かれる。クリニックでは、対象が問診され、既往歴及び現在の投薬が記録され、彼らはインフォームドコンセントの書式(ICF)に署名する。対象は血清カルシウム、P、クレアチニン及びアルブミンのレベルについて血液検査を受けるように差し向けられる。アルブミン補正したカルシウム(CA)の計算を行う。対象は、Ca,P及びクレアチニンについて24時間の採尿を行うように指示される。対象は連続3日間食物と投薬の日記を書き込んで毎日の食事カルシウム摂取を評価するように依頼される。出産年齢の女性は尿妊娠検査を受ける。試験対象患者基準すべてに適合し、除外基準を1つも有さない適格な対象が試験に登録される。
NTDC=ITDC−[0.1×ITDC(mgCCS)]+[0.05×ITDC(mgACC)]
*ITDC:最初の1日カルシウム総摂取(mg)
**NTDC新しい1日カルシウム総摂取(mg)
元素カルシウムの最初の総1日摂取のうちの10%(mgで)がACC由来の5%の元素カルシウムによって置き換えられる(mgにて、最初の総1日摂取の中で算出される)ビタミンDの1日摂取は同じままである。
(1)5人の対象は、朝食後、昼食後及び夕食後に錠剤を服用するように指示される。
(2)5人の対象は、朝食前、昼食前及び夕食前に錠剤を服用するように指示される。
対象は、試験の間、日常の薬物摂取を継続するように指示される。
(a)変換因子0.5
CA=ベースラインであれば、そのときは、元素カルシウムの20%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの10%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[0.2×ITDC(mgCCS)]+[0.1×ITDC(mgACC)]
CA<ベースラインであれば、その時は、元素カルシウムの10%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの7.5%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[0.1×ITDC(mgCCS)]+[0.075×ITDC(mgACC)]
CA<7.00mg/dLは治療の終了を強要する。
CA>ベースラインであれば、その時は、元素カルシウムの10%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの2.5%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[0.1×ITDC(mgCCS)]+[0.025×ITDC(mgACC)]
(a)変換因子0.5:元素カルシウムの50%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの25%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[0.5×ITDC(mgCCS)]+[0.25×ITDC(mgACC)]
(b)変換因子0.75:元素カルシウムの50%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの37.5%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[0.5×ITDC(mgCCS)]+[0.375×ITDC(mgACC)]
(c)変換因子0.25:元素カルシウムの50%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの12.5%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[0.5×ITDC(mgCCS)]+[0.125×ITDC(mgACC)]
(a)変換因子0.5:元素カルシウムの100%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの50%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[ITDC(mgCCS)]+[0.5×ITDC(mgACC)]
(b)変換因子0.75:元素カルシウムの100%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの75%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[ITDC(mgCCS)]+[0.75×ITDC(mgACC)]
(c)変換因子0.25:元素カルシウムの100%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)をACCに由来する元素カルシウムの25%(mgで、最初の1日総摂取から算出される)によって置き換える。
NTDC=ITDC−[ITDC(mgCCS)]+[0.25×ITDC(mgACC)]
フェーズII
(1)標準治療(CCS):試験の前に日常的に使用されていた同じ元素カルシウムの投与量
(2)ACC:ACCに由来する元素カルシウムの確立された投与量(試験の段階Iにて見いだされた変換因子及び摂食/空腹条件に基づく)。
(1)標準治療(CCS):試験の前に日常的に使用されていた同じ元素カルシウムの投与量
(2)ACC:ACCに由来する元素カルシウムの確立された投与量(試験の段階Iにて見いだされた変換因子及び摂食/空腹条件に基づく)。
各対象についてスクリーニングにて以下の査定を行う:
・インフォームドコンセントの書式に署名する
・対象の既往歴
・対象の現在の投薬
・対象の問診
・妊娠検査(妊娠年齢の女性について)
・連続3日間の食物と投薬の日記
・試験対象患者基準/除外基準の順守
各対象について以下の査定を行う:
・血清CA値の算出、血清P及びアルブミンについての対象の血液検査
・カルシウム、P及びクレアチニンについての24時間の採尿
血液検査
血液検査は各対象について各CRC来診にて0日目及び前に進んで:フェーズIの0、7、10、14、21、28日目、フェーズIIの0、3、7、10、14、21、35、38、42、45、49、56、70日目に実施する。
24時間の採尿は、
フェーズI:試験の終了(28日目)
フェーズII:35日目及び試験の終了(70日目)にて実施する。
低カルシウム血症に関連する症状及び兆候を特定することを目的とする質問のリストは以下のCRC来診の間に依頼される:
フェーズI:7、14、21、28日目
フェーズII:7、14、21、35、42、49、56、70日目
血液検査−アルブミン補正のカルシウム(ca)の算出、リン及びアルブミンの血清レベル
カルシウム及びアルブミン
低カルシウム血症の最初の査定は普通、アルブミン濃度に対して補正した血清の総カルシウムに基づく。正常のCA値は8.5〜10.2mg/dLの範囲である。副甲状腺機能低下症の対象では、所望の目標CA値は7.0〜10.0mg/dLである。
血清リンの検査は血中のリン酸塩の量を測定する。正常な値は2.4〜4.1mg/dLの範囲である。
24時間の採尿については、24時間にわたる期間の尿のすべてを採取しなければならない。尿試料には、採取開始の24時間後の最後の尿が含まれなければならない。
リン酸塩尿検査は24時間かけて採取した尿の試料におけるリン酸塩の量を測定する(24時間尿検査)。リン酸塩は鉱物リンを含有する荷電したイオンである。
対象は、低カルシウム血症に関連する症状及び兆候(テタニー、顔面の歪み、知覚異常、筋肉痛、不整脈、及び意気消沈)の存在についての質問に答えるように依頼される。
カルシウム、P及びアルブミンの血清レベル
正常なCA値は8.5〜10.2mg/dLの範囲である。副甲状腺機能低下症の対象では、所望の目標CA値は7.0〜10.0mg/dLである。低カルシウム血症の最初の査定は普通、以下の式:カルシウム(補正された、ミリモル/L)=カルシウム(測定された、ミリモル/L)+{40−アルブミン(g/dL)×0.02}に従って、アルブミン濃度に対して補正した血清の総カルシウムの測定に基づく。
尿中カルシウムレベル>300mg/24時間又は>4mg/体重のkg/24時間は高カルシウム尿症と見なされる。
合併症
統計的解析
設計の検討
解析の設定
安全性の集団は、試験手順の一部としてACC又はCCSが投与された双方の試験段階における患者すべてから成る。
有効性の集団
終点
製品に関連する有害事象の全体としての発生
有害事象及び深刻な有害事象のすべてを回収し、記録する。
・フェーズI:血清CA及び尿中カルシウムのレベルにおける標準化を達成するACCに由来する元素カルシウム用量での変化
・フェーズII:血清CA及び尿中カルシウムのレベル
二次有効性の終点には以下が挙げられる:
・カルシウムのレベルに関連する副作用
・低カルシウム血症に関連する症状
・血清リンのレベル
データの解析
概観
対象の傾向
安全性
フェーズIのデータは、各対象について群及び全体によって、服用したCCSのACC置換の量によるカルシウムのレベル間の関係を示すフェーズIのデータが数字として及びグラフによって要約される。ACC及び血清CAのレベルは経時的に各個人について、群及び全体によって、数字として、シフト表によって及びグラフによって記載される。
血清CAは、経時的に群によって及び並行な対の時点に関して(D0,D35;D3,D38;D7,D42;D10,D45;D14,D49;D21,D56)経時的に群間での差異について数字として及びグラフによっての双方で要約される。並行な時点での群間のCAレベルにおける差異は、対応するt検定又は差異の分布に応じたWicoxonの符号付き順位検定によって比較される。
変化に関連する副作用は血清カルシウムのレベルであると共に、低カルシウム血症に関連する症状がフェーズI及びフェーズIIの群によって記載される。血清リンのレベルがフェーズI及びフェーズIIにて経時的に群によって記載される共に、フェーズIIにおける並行する時点での群間の差異によって記載される。シフト表は双方のフェーズの群によって提供される。
2つの試験フェーズのいずれかの範囲内での正式に計画された中間解析はない。しかしながら、血清のCA及びリンのレベルを含む安全性データは連続してモニターされる。フェーズIIで計画されている試験の交差部分に着手するかどうかを決定する前に、フェーズIの成績を検討する。
治験データは紙のCRFに記録される。CRFは登録された対象によってのみ満たされる(スクリーニングの失敗ではない)。彼/彼女のCRF上の署名を介して治験医師は各患者について採取されたデータが正確であり、完全で読みやすいことを保証する。
安全性
有害事象の定義
・死亡を招いた
・命を脅かす病気又は傷害を生じた
・生体の構造又は生体の機能の永続的な損傷を生じた
・入院患者の入院又は既存の入院の延長を必要とした
・生体の構造又は生体の機能の永続的な損傷を防ぐために内科的な又は外科的な介入を生じた
・胎児仮死、胎児の死亡、先天異常又は出生異常を生じた
有害事象である。
有害事象強度の定義
・臨床検査の異常性が繰り返した試験で存在する
・異常性が積極的な管理(たとえば、用量の変更、治療の中断、さらに頻繁な経過観察査定等)を必要とする程度である。
正常な臨床検査値は:
・血清カルシウム(アルブミン補正された):7.0〜10.0mg/dL
・血清リン:2.4〜4.1mg/dL
・尿中カルシウム:>300mg/24時間
・尿中クレアチニン:40〜300mg/dL
・尿中リン酸塩:0.4〜1.3グラム(g)
正常な参照範囲の範囲内にない異常な臨床検査成績は記録され、治療される。
有害事象の記録
・有害事象の完全な記載
・発症の日付及び時間
・解決の日付及び時間
・第16.2節における定義に従って治験医師によって評価されるべき事象の重症度
・試験IPとの関係が治験医師によって評価される
・(もしあれば)取られる行動
・転帰及びさらなる経過観察の詳細
予想される副作用(有害事象)
・おくび
・おなら
・便秘
・吐き気
・嘔吐
・食欲不振
・排尿増加
・腎臓の損傷
・精神錯乱
・不整脈
治験3:コルチコステロイドを摂取している個人におけるカルシウムの骨吸収
試験集団は、連続した長期のコルチコステロイド療法を受けている60人の対象であり、各治療群は30人の対象である。
試験で使用される安定な非晶質炭酸カルシウムは、上文で開示されたようなAmorphical社によって提供される低濃度のホスホセリン及びクエン酸塩(最終産物にて0.5%未満)によって安定化した合成ACCである。
対照薬は各カプセルに500mgの結晶炭酸カルシウム(200±5mgの元素カルシウム)及び167mgのスクロースを含有した。対照薬における元素カルシウムのレベルは、結晶炭酸カルシウムと比較して非晶質炭酸カルシウムの効果を評価するために、治療群における元素カルシウムのレベルと等しかった。
適格な対象が無作為に2つの治療の1つを受け取った。試験サプリメントの各用量は各カプセルにて667mgのACC又は500mgのCCCから成った。
対象は無作為化リストに従って治療群の1つに無作為に割り当てられる。2つの試験群のそれぞれへの無作為化は施設内のブロック無作為化を用いて実施される。
臨床試験にて投与される経口カルシウム治療は盲検化される。対象、治験医師及び対象の評価、モニタリング、解析及びデータ管理に関与する関係者は、治験薬を調製し、分配し、ラベルを付けることに責任を持つスポンサーを除いて、対象の製剤の割り当てに対して盲検化される。盲検化されていないスポンサーによって投与に先立って盲検化されたラベルがバイアルに貼られる。
試験は二重盲検化されるので、CRCのスタッフ及び対象は試験全体を通してコード割当に対して盲検化されたままである。投与に先立って、各対象は個体番号によって割り振られ、所定のコンピュータが生成した無作為化リストに従って治療される。コンピュータが生成したアルゴリズムを用いて対象を治療群に割り当てる。治療組成物はスポンサーによって調製され、出荷前にラベルがバイアルに貼られる。病院薬剤師はコホート割り当てリストに従ってCRCに薬剤を分配するように指導される。
試験の設計
転帰の測定
・骨折の有病率−骨折事象は各来診で記録される。
・骨形成マーカーの上昇
・骨再吸収マーカーの低下
・カルシウム副作用の査定
安全性の解析
有効性の解析
・骨折頻度の低下
・TSQM(投薬に対する治療満足度アンケート)の領域:4つの尺度:有効性の尺度、副作用の尺度、利便性の尺度及び広い満足度の尺度から成る14項目の精神測定学的にしっかりした検証されたアンケート
治験4:骨粗鬆症の発症に感受性の集団におけるカルシウムの消化管吸収
実験の詳細
カプセル及びCaCl2溶液の調製及び標識
採尿及び解析
ヒト試料の薬物動態計算
統計的解析
治験5:骨ミネラル密度の低下に関連する障害における骨量低下の予防又は遅延
動物
平均体重247±14g、16〜17週齢の40匹のメスのスプラーグ・ドーリー系ラット(イスラエル、エルサレムのHarlan社)を14のケージで群飼し(2〜3匹/ケージ)、制御室条件(21±2℃及び12時間の明暗サイクル)に順化した。7日間の順化の間、ラットは1%の元素カルシウムを含有する標準の実験動物餌(#2018SCラット用餌、イスラエル、エルサレムのHarlan社)及び脱イオン水を自由摂取させた。
実験的治療
マイクロ−コンピュータ断層撮影(μCT)走査
治験6:代謝性の骨関連障害における高い骨ミネラル密度
実験の詳細
動物
マイクロ−コンピュータ断層撮影(μCT)走査
治験7:代謝性の骨障害の発症を防ぐこと又は遅延させること
実験の詳細
動物
実験的治療
マイクロ−コンピュータ断層撮影(μCT)走査
組織形態測定
骨代謝回転の生化学マーカーの評価
第5腰椎の機械的強度
統計的解析
Claims (32)
- そのような治療を必要とする対象にてカルシウムの吸収不良を治療する方法であって、少なくとも1つの安定剤を含む安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)を含む組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記安定剤が、有機酸、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステル、及びヒドロキシルを持つ有機化合物から成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記安定剤が、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル及びヒドロキシルを持つ有機化合物から選択される少なくとも1つの成分を含む請求項2に記載の方法。
- 前記安定剤が、リン酸化されたアミノ酸及びポリオールから選択される少なくとも1つの成分を含む請求項2に記載の方法。
- リン酸化されたアミノ酸がオリゴペプチド又はポリペプチドに存在する請求項4に記載の方法。
- リン酸化されたアミノ酸がホスホセリン及びホスホスレオニンから選択される請求項5に記載の方法。
- 安定剤が、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類及び多糖類から選択されるヒドロキシルを持つ有機化合物である請求項2に記載の方法。
- 前記安定剤が、少なくとも1つのアルカリ水酸化物とさらに組み合わせたヒドロキシルを持つ有機化合物を含む請求項2に記載の方法。
- 安定剤が、カルボン酸、好ましくはクエン酸、酒石酸又はリンゴ酸である請求項2に記載の方法。
- 前記安定剤が、リン酸化されたアミノ酸、リン酸化されたペプチド、少なくとも1つのペプチドを伴ったキチン、及びアルカリ水酸化物を伴ったポリオールから成る群から選択される少なくとも1つの化合物を含む請求項2に記載の方法。
- 前記ACCが単離された甲殻類の胃石から得られる請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、8.8mg/dLを下回る血漿カルシウム濃度の低下に関連するカルシウム代謝の障害を患っている請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、副甲状腺機能低下症、ビタミンD欠乏症、腎尿細管疾患、腎不全、膵炎、低タンパク血症、クローン病、嚢胞性線維症、炎症性大腸疾患、セリアック病、低リン血症、萎縮性胃炎を患っている患者、肥満症又は胃の手術後の患者、高い骨形成を伴う対象、並びにコルチコステロイド、プロトンポンプ阻害剤、抗痙攣剤、リファンピン及び類似の抗生剤、キレート剤及び分泌阻害剤から選択される薬物を得ている対象から成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、骨ミネラル密度の低下に関連する障害、疾患及び状態の発生に感受性である請求項1に記載の方法。
- 対象が閉経後又は閉経周辺期の女性である請求項1に記載の方法。
- カルシウムの吸収不良を治療するのに使用するための、安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)と、有機酸、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステル、及びヒドロキシルを持つ有機化合物から成る群から選択される少なくとも1つの安定剤とを含む医薬組成物。
- さらに、キャリア、補助剤、希釈剤又は賦形剤を含む請求項16に記載の医薬組成物。
- 骨代謝に関連する障害、疾患又は状態において骨ミネラル密度を高める方法であって、少なくとも1つの安定剤を含む安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)を含む組成物の有効量を哺乳類対象に投与することを含む方法。
- 前記安定剤が、有機酸、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステル、及びヒドロキシルを持つ有機化合物から成る群から選択される請求項18に記載の方法。
- 前記ACCが単離された甲殻類の胃石から得られる請求項18に記載の方法。
- 組成物が骨再吸収阻害剤との併用で投与される請求項18に記載の方法。
- 骨再吸収阻害剤がビスホスホネートである請求項21に記載の方法。
- ビスホスホネートが、アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレンドロネート、パミドロネート、エチドロネート及びその塩及びエステルから選択される請求項22に記載の方法。
- ビスホスホネートが、アレンドロネートである請求項23に記載の方法。
- 前記骨代謝に関連する障害、疾患及び状態が、骨軟化症、骨のパジェット病、骨減少症、嚢胞性線維性骨炎、くる病、骨粗鬆症及び急性アルコール摂取から選択される請求項18及び21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が骨粗鬆症である請求項25に記載の方法。
- 前記対象が、閉経後の女性、高齢男性、小児、青年、妊娠女性及び授乳中女性から選択される請求項25に記載の方法。
- 前記対象が、カルシウム吸収不良を患っている患者から選択される請求項18に記載の方法。
- 骨代謝に関連する障害、疾患及び状態おいて骨ミネラル密度を高めるのに使用するための、有機酸、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステル、及びヒドロキシルを持つ有機化合物から成る群から選択される少なくとも1つの安定剤を含む安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)を含む医薬組成物。
- 骨再吸収阻害剤との併用で使用するための請求項29に記載の医薬組成物。
- カルシウム吸収不良を患っている対象にてカルシウムの消化管吸収を高める方法であって、少なくとも1つの安定剤を含む安定な非晶質炭酸カルシウム(ACC)を含む組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記対象が、空腹状態における対象及び摂食状態における対象から選択される請求項31に記載の方法。
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