JP2602947B2 - ジホスホン酸誘導体経口医薬組成物 - Google Patents
ジホスホン酸誘導体経口医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ジホスホン酸誘導体に基づき、ラウリル酸
硫酸ナトリウムを適当量含む経口的医薬組成物に関す
る。この医薬組成物はヒトにおける生物学的利用能を有
する。
硫酸ナトリウムを適当量含む経口的医薬組成物に関す
る。この医薬組成物はヒトにおける生物学的利用能を有
する。
［発明の構成］ 特許請求の範囲および明細書において、以後、ジホス
ホン酸誘導体とは式、 で表わされる化合物 ［式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、アミノ、またはジアルキル（C1−C4）アミノ、を表
し、 R2は、ハロゲン、置換されない、または塩素原子、ヒド
ロキシル、アミノまたはジアルキル（C1−C4）アミノに
より置換された、１−５個の炭素原子を含む直鎖アルキ
ルを表すか、あるいは R2は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチ
オ、クロロフェニルチオ、ピリジル、またはチオモルフ
ォリン−４−イルを表す］、 および製薬学的に許容される無機酸または有機酸の塩
である。
ホン酸誘導体とは式、 で表わされる化合物 ［式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、アミノ、またはジアルキル（C1−C4）アミノ、を表
し、 R2は、ハロゲン、置換されない、または塩素原子、ヒド
ロキシル、アミノまたはジアルキル（C1−C4）アミノに
より置換された、１−５個の炭素原子を含む直鎖アルキ
ルを表すか、あるいは R2は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチ
オ、クロロフェニルチオ、ピリジル、またはチオモルフ
ォリン−４−イルを表す］、 および製薬学的に許容される無機酸または有機酸の塩
である。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ これらの化合物は公知である。これらの化合物は骨に
関する症状、または関節炎に関する症状の経口的処置に
有効な薬物であると報告されており、ベルギー特許第90
2308号、ベルギー特許第865434号、ヨーロッパ特許第20
3649号、西ドイツ特許第2130794号、ベルギー特許第822
930号、アメリカ合衆国特許4134969号、ヨーロッパ特許
第162510号、フランス特許第2525223号、ヨーロッパ第3
9033号、アメリカ合衆国特許第4578376号、アメリカ合
衆国特許第4621077号、日本国特許第55−98193号、ヨー
ロッパ特許第186405号、ヨーロッパ特許第100718号、国
際公開第86/00902号、国際公開第87/03598号およびフラ
ンス特許第2531088号に具体的に開示されている。
関する症状、または関節炎に関する症状の経口的処置に
有効な薬物であると報告されており、ベルギー特許第90
2308号、ベルギー特許第865434号、ヨーロッパ特許第20
3649号、西ドイツ特許第2130794号、ベルギー特許第822
930号、アメリカ合衆国特許4134969号、ヨーロッパ特許
第162510号、フランス特許第2525223号、ヨーロッパ第3
9033号、アメリカ合衆国特許第4578376号、アメリカ合
衆国特許第4621077号、日本国特許第55−98193号、ヨー
ロッパ特許第186405号、ヨーロッパ特許第100718号、国
際公開第86/00902号、国際公開第87/03598号およびフラ
ンス特許第2531088号に具体的に開示されている。
つぎのような化合物をジホスホン酸誘導体として特に
挙げることができる。
挙げることができる。
−１−ヒドロキシエチリデンジホスホン酸（国際一般名
エチドロン酸）、およびそのナトリウム塩、 −２−（ピリジン−２−イル）エチリデンジホスホン酸
（国際一般名ピロリドン酸）、およびそのナトリウム
塩、 −ジクロロメチレンジホスホン酸（国際一般名クロドロ
ン酸）、およびそのナトリウム塩、 −３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンジホスホン
酸（国際一般名パミドロン酸）、およびそのナトリウム
塩、 −４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンジホスホン酸
およびその塩、 −６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンジホスホン
酸およびその塩、 −フェノキシメチレンジホスホン酸およびその塩 −チオモルフォリノメチレンジホスホン酸およびその
塩、および −４−クロロフェニルチオメチレンジホスホン酸、 以後、化合物Ａと称し、その製薬学的に許容される
塩、および化合物Ａの二ナトリウム塩。
エチドロン酸）、およびそのナトリウム塩、 −２−（ピリジン−２−イル）エチリデンジホスホン酸
（国際一般名ピロリドン酸）、およびそのナトリウム
塩、 −ジクロロメチレンジホスホン酸（国際一般名クロドロ
ン酸）、およびそのナトリウム塩、 −３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンジホスホン
酸（国際一般名パミドロン酸）、およびそのナトリウム
塩、 −４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンジホスホン酸
およびその塩、 −６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンジホスホン
酸およびその塩、 −フェノキシメチレンジホスホン酸およびその塩 −チオモルフォリノメチレンジホスホン酸およびその
塩、および −４−クロロフェニルチオメチレンジホスホン酸、 以後、化合物Ａと称し、その製薬学的に許容される
塩、および化合物Ａの二ナトリウム塩。
化合物Ａおよびその塩はフランス特許2531088に開示
されている。これらの化合物は抗リウマチ性および抗関
節炎性を有し、骨吸収を阻害する。これらの化合物はリ
ウマチ様多発関節炎、ページェット病および骨粗しょう
症の処置に用いられる。
されている。これらの化合物は抗リウマチ性および抗関
節炎性を有し、骨吸収を阻害する。これらの化合物はリ
ウマチ様多発関節炎、ページェット病および骨粗しょう
症の処置に用いられる。
ジホスホン酸誘導体は、骨に関する症状、または関節
炎に関する症状の経口的処置に有用であることは公知で
ある。これらの誘導体は、経口的に投与された時は十分
吸収されないことも知られており、この吸収の不十分さ
を克服するために、有効物質を大量投与する必要がある
ことも知られている。
炎に関する症状の経口的処置に有用であることは公知で
ある。これらの誘導体は、経口的に投与された時は十分
吸収されないことも知られており、この吸収の不十分さ
を克服するために、有効物質を大量投与する必要がある
ことも知られている。
アメリカ合衆国特許第4230700号はジホスホン塩およ
び抗くる病剤であるビタミンＤを同時に投与することを
特徴とするページェット病の治療法を記載している。上
記特許の明細書（第９頁、第６−10行、第49−50行）
に、次のように記載されている。
び抗くる病剤であるビタミンＤを同時に投与することを
特徴とするページェット病の治療法を記載している。上
記特許の明細書（第９頁、第６−10行、第49−50行）
に、次のように記載されている。
−経口的投与方法がより好ましい方法である、 −有効物質（ジホスホナート）の経口的吸収が制限され
るために有効物質の大量投与が必要である、および −有効物質の大量投与量の吸収により有毒作用を生ずる
ので、これは避けねばならない。
るために有効物質の大量投与が必要である、および −有効物質の大量投与量の吸収により有毒作用を生ずる
ので、これは避けねばならない。
上記特許の実施例１は次のような組成を有するカプセ
ルを開示している： １−ヒドロキシエチリデン ジホスホン酸二ナトリウム塩 350 mg ビタミンD3 3000 IU 澱粉 55.60mg ラウリル硫酸ナトリウム 2.90mg この実施例では、カプセル中に含まれるラウリル硫酸
ナトリウムの量は、１−ヒドロキシ−エチリデンジホス
ホン酸の二ナトリウム塩に対し約0.8重量％であり、遊
離酸に対し約１重量％である。
ルを開示している： １−ヒドロキシエチリデン ジホスホン酸二ナトリウム塩 350 mg ビタミンD3 3000 IU 澱粉 55.60mg ラウリル硫酸ナトリウム 2.90mg この実施例では、カプセル中に含まれるラウリル硫酸
ナトリウムの量は、１−ヒドロキシ−エチリデンジホス
ホン酸の二ナトリウム塩に対し約0.8重量％であり、遊
離酸に対し約１重量％である。
ヨーロッパ特許出願第88462号は有機ホスホン酸塩の
製薬学的有効および効果的量およびステロイドの製薬学
的有効および効果的量を含む医薬組成物を記載してお
り、また重量％組成物が、医薬組成物において慣用的に
用いられる添加剤を慣用的割合で含み得ると記載してい
る。ラウリル硫酸ナトリウムはこの使用可能な添加剤中
で述べられている。
製薬学的有効および効果的量およびステロイドの製薬学
的有効および効果的量を含む医薬組成物を記載してお
り、また重量％組成物が、医薬組成物において慣用的に
用いられる添加剤を慣用的割合で含み得ると記載してい
る。ラウリル硫酸ナトリウムはこの使用可能な添加剤中
で述べられている。
上記明細書は、経口投与につき、有機ホスホン酸塩の
わずか10％が腸に吸収され、残りは排泄されると指摘し
ている。
わずか10％が腸に吸収され、残りは排泄されると指摘し
ている。
［課題を解決するための手段］ 今回、我々は、もしラウリル硫酸ナトリウムが、経口
的医薬組成物のジホスホン酸誘導体に、ジホスホン酸誘
導体に対し1.5重量％に等しいかそれより多く添加され
るならば、上記ジホスホン酸誘導体の吸収が改善される
ことを発見した。
的医薬組成物のジホスホン酸誘導体に、ジホスホン酸誘
導体に対し1.5重量％に等しいかそれより多く添加され
るならば、上記ジホスホン酸誘導体の吸収が改善される
ことを発見した。
また、驚くべきことに、吸収の改善により、有毒作用
を表わし得る吸収ピークを生ぜずに吸収される物質量を
増大させることを発見した。
を表わし得る吸収ピークを生ぜずに吸収される物質量を
増大させることを発見した。
我々は、全く驚くべきことに、ジホスホン酸誘導体の
非常に良い吸収が、個体間の吸収の差を著しく減少さ
せ、従って、ジホスホン酸誘導体の投与量に対して処置
患者に、より均一な反応をもたらすことを発見した。
非常に良い吸収が、個体間の吸収の差を著しく減少さ
せ、従って、ジホスホン酸誘導体の投与量に対して処置
患者に、より均一な反応をもたらすことを発見した。
最後に、この改善された生物学的利用能は治療に通常
採用される投与量より少量のジホスホン酸誘導体の投与
量により血中濃度を十分かつ均一にし得ることが判明し
た。
採用される投与量より少量のジホスホン酸誘導体の投与
量により血中濃度を十分かつ均一にし得ることが判明し
た。
この特性は、上記の２つの明細書中で、ラウリル硫酸
ナトリウムは具体的に述べられているが、アメリカ合衆
国特許第4230700号の場合のように、あるいは一般的に
表面活性剤としてのヨーロッパ特許出願第88462号の場
合のように、いずれも吸収増強作用をもたらすには不十
分な割合であることを考慮すれば非常に驚くべきことで
ある。
ナトリウムは具体的に述べられているが、アメリカ合衆
国特許第4230700号の場合のように、あるいは一般的に
表面活性剤としてのヨーロッパ特許出願第88462号の場
合のように、いずれも吸収増強作用をもたらすには不十
分な割合であることを考慮すれば非常に驚くべきことで
ある。
すなわち、本発明は、ジホスホン酸誘導体に対しラウ
リル硫酸ナトリウム1.5−６重量％を含むジホスホン酸
誘導体、または製薬学的に許容され得る塩に基づく医薬
組成物に関する。
リル硫酸ナトリウム1.5−６重量％を含むジホスホン酸
誘導体、または製薬学的に許容され得る塩に基づく医薬
組成物に関する。
本発明による、より好ましい医薬組成物は、エチドロ
ン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、クロドロン酸、４
−クロロフェニルチオメチレンジホスホン酸、４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデンジホスホン酸、４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデンジホスホン酸、６−アミ
ノ１−ヒドロキシヘキシリデンジホスホン酸、フェノキ
シメチレンジホスホン酸、チオモルフォリノメチレンジ
ホスホン酸、または製薬学的に許容され得る塩の１つか
ら選択されるジホスホン酸誘導体を含むものである。
ン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、クロドロン酸、４
−クロロフェニルチオメチレンジホスホン酸、４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデンジホスホン酸、４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデンジホスホン酸、６−アミ
ノ１−ヒドロキシヘキシリデンジホスホン酸、フェノキ
シメチレンジホスホン酸、チオモルフォリノメチレンジ
ホスホン酸、または製薬学的に許容され得る塩の１つか
ら選択されるジホスホン酸誘導体を含むものである。
この組成物はラウラル硫酸ナトリウムを含まない組成
物と比較して、ヒトに対する生物学的利用能を改善す
る。
物と比較して、ヒトに対する生物学的利用能を改善す
る。
特に、この医薬組成物は有効物質として、化合物Ａ、
またはその二ナトリウム塩を含むものである。
またはその二ナトリウム塩を含むものである。
本医薬組成物は、好ましくは、４−クロロフェニルチ
オメチレンジホスホン酸（化合物Ａ）100−500mg、また
はその二ナトリウム塩の酸相当量および、ラウリル硫酸
ナトリウムの量はジホスホン酸誘導体に対し1.7−４重
量％を含む。
オメチレンジホスホン酸（化合物Ａ）100−500mg、また
はその二ナトリウム塩の酸相当量および、ラウリル硫酸
ナトリウムの量はジホスホン酸誘導体に対し1.7−４重
量％を含む。
本発明による医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、
顆粒、あるいは点滴液、その他の剤型であってよく、錠
剤の剤型がより好ましい。
顆粒、あるいは点滴液、その他の剤型であってよく、錠
剤の剤型がより好ましい。
本発明による医薬組成物はまた、経口剤の製造のため
に薬剤学で慣用的に使用される成分もまた含むことがで
きる。すなわち、本発明による組成物は、崩壊剤、流動
化剤、滑沢剤および適当な賦形剤を含むことができる。
に薬剤学で慣用的に使用される成分もまた含むことがで
きる。すなわち、本発明による組成物は、崩壊剤、流動
化剤、滑沢剤および適当な賦形剤を含むことができる。
ラクトース、セルロース、またはデンプンを賦形剤と
して用いることができる。ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、Ｌ−ロイシン、または、例えばトリベヘ
ン酸グリセリンを滑沢剤として含み得る。カルボキシメ
チルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロ
ーズナトリウム、例えば、架橋ポリビニルピロリドンを
崩壊剤として使用し得る。シリカのみ、またはコロイド
性二酸化ケイ素を流動化剤として用い得る。
して用いることができる。ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、Ｌ−ロイシン、または、例えばトリベヘ
ン酸グリセリンを滑沢剤として含み得る。カルボキシメ
チルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロ
ーズナトリウム、例えば、架橋ポリビニルピロリドンを
崩壊剤として使用し得る。シリカのみ、またはコロイド
性二酸化ケイ素を流動化剤として用い得る。
本発明はさらに、本発明の組成物に発泡溶解性経口剤
および本発泡対化合物を添加して得られた発泡経口剤に
関する。使用し得る発泡対化合物の例としては、酒石酸
と炭酸ナトリウム、またはクエン酸と炭酸ナトリウムが
ある。
および本発泡対化合物を添加して得られた発泡経口剤に
関する。使用し得る発泡対化合物の例としては、酒石酸
と炭酸ナトリウム、またはクエン酸と炭酸ナトリウムが
ある。
錠剤は本発明の好ましい剤型である。
本発明はさらに、瞬間溶解錠、発泡錠およびコーティ
ング錠に関する。
ング錠に関する。
医薬組成物は実施例により説明するが、本発明の範囲
を限定するものでない。
を限定するものでない。
実施例１ 分割錠（Divisible Tablet） −化合物A200gに相当する化合物Ａの二ナトリウム塩240
mg −ラウリル硫酸ナトリウム 4.5mg −架橋カルボキシメチルセル ローズナトリウム 24 mg −ラクトース微結晶 177 mg −ステアリン酸マグネシウム 4.5mg 450 mg 実施例２ 分割錠 −化合物A200gに相当する 化合物Ａの二ナトリウム塩 240 mg −ラウリル硫酸ナトリウム 8 mg −架橋カルボキシメチルセル ローズナトリウム 24 mg −ラクトース微結晶 173.5mg −ステアリン酸マグネシウム 4.5mg 450mg ヒトにおける生物学的利用能の検討を実施例１および
２により製造した錠剤により行なった。
mg −ラウリル硫酸ナトリウム 4.5mg −架橋カルボキシメチルセル ローズナトリウム 24 mg −ラクトース微結晶 177 mg −ステアリン酸マグネシウム 4.5mg 450 mg 実施例２ 分割錠 −化合物A200gに相当する 化合物Ａの二ナトリウム塩 240 mg −ラウリル硫酸ナトリウム 8 mg −架橋カルボキシメチルセル ローズナトリウム 24 mg −ラクトース微結晶 173.5mg −ステアリン酸マグネシウム 4.5mg 450mg ヒトにおける生物学的利用能の検討を実施例１および
２により製造した錠剤により行なった。
この検討は健康な被験者に対する、本発明の実施例１
による組成物を経口投与後得られた結果と、化合物A200
mgに相当する活性物質の同量を含むが、ラウリル硫酸ナ
トリウムを含まないカプセルまたはサチェット（sache
t）を経口投与後得られた結果を比較して行った。
による組成物を経口投与後得られた結果と、化合物A200
mgに相当する活性物質の同量を含むが、ラウリル硫酸ナ
トリウムを含まないカプセルまたはサチェット（sache
t）を経口投与後得られた結果を比較して行った。
カプセルは有効物質および適当な賦形剤を含む。サチ
ェットは有効物質だけを含む。
ェットは有効物質だけを含む。
臨床試験法 年令20〜28才の12人の男性被験者が試験に参加した。
いずれの被験者も特別な病歴はない。臨床および実験室
的試験は通常のものであった。被験者はいずれも試験前
２週間は薬物を服用せず、あるいは試験直前の48時間内
はカルシウムを過多食品を摂取しなかった。
いずれの被験者も特別な病歴はない。臨床および実験室
的試験は通常のものであった。被験者はいずれも試験前
２週間は薬物を服用せず、あるいは試験直前の48時間内
はカルシウムを過多食品を摂取しなかった。
一夜断食後、３種の製剤（錠剤、カプセル、サチェッ
ト）を低カルシウム含有（1.55mg）のミネラル水150ml
とともに服用する。
ト）を低カルシウム含有（1.55mg）のミネラル水150ml
とともに服用する。
試験は１週間の間隔をおいて、３回の投与からなる。
１回投与毎に、化合物A400mgに相当する量を、カプセル
剤２個、錠剤２個、またはサチェット２個の剤型で投与
される。
１回投与毎に、化合物A400mgに相当する量を、カプセル
剤２個、錠剤２個、またはサチェット２個の剤型で投与
される。
製剤が投与される順番は、次のような６種の順序に従
うものである。
うものである。
血液サンプル8mlをつぎのような時間に採取する：処
理前、医薬組成物投与後0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.
0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0および48時
間後である。
理前、医薬組成物投与後0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.
0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0および48時
間後である。
未変化有効物質を各サンプルにつき測定した。
サンプルの測定 化合物ＡをUV検知を有する高性能液体クロマトグラフ
ィーにより測定する。
ィーにより測定する。
方法の選択性、正確度および再現性を検討した。定量
の限界は約0.05mg/である。
の限界は約0.05mg/である。
検量曲線を毎日作製し、対照サンプルをすべての検体
に添加した。
に添加した。
薬物動態学的検討 つぎのような薬物動態学的パラメーターを化合物Ａの
血漿濃度から決定した。
血漿濃度から決定した。
Cmax:観察した最大血漿濃度 Tmax:Cmax値に到達する必要時間 AUC:血漿濃度曲線下の面積、０〜48時間を台形法により
測定 各サンプル間の比較を容易にするために、最大血漿濃
度、曲線下面積を下記の修正ファクターを適用して体重
70kgに対する標準化を行った。
測定 各サンプル間の比較を容易にするために、最大血漿濃
度、曲線下面積を下記の修正ファクターを適用して体重
70kgに対する標準化を行った。
薬物動態学的パラメーター 各被験者の血漿像分析試験は、被験者のあるものにつ
いては、サチェットおよびカプセルの製剤の場合の結果
に大きなばらつきを示した。これらの差異は錠剤の場合
はより少ない程度であることは判明したが、すっかりは
消えなかった。CmaxおよびAUC値は錠剤に関してはより
差が少なかった（差異の係数は錠剤については30％のオ
ーダーであり、カプセルおよびサチェット剤については
より大きい60％のオーダーであった）。結果を下記の第
１表にまとめた。
いては、サチェットおよびカプセルの製剤の場合の結果
に大きなばらつきを示した。これらの差異は錠剤の場合
はより少ない程度であることは判明したが、すっかりは
消えなかった。CmaxおよびAUC値は錠剤に関してはより
差が少なかった（差異の係数は錠剤については30％のオ
ーダーであり、カプセルおよびサチェット剤については
より大きい60％のオーダーであった）。結果を下記の第
１表にまとめた。
錠剤２個、カプセル剤２個、サチェット２個の剤型
で、１回有効物質400mg投与後得られた平均薬物動態学
的パラメーター 標準偏差（±SD）を各値について示す。
で、１回有効物質400mg投与後得られた平均薬物動態学
的パラメーター 標準偏差（±SD）を各値について示す。
＊体重70kgに対する標準化パラメーター 血漿濃度がピークに達する時間（Tmax）は、カプセル
およびサチェットの場合より錠剤の場合は著しく短い
（錠剤:1.25±0.40、カプセル:3.15±0.87、サチェッ
ト:3.13±1.03）サチェットとカプセルの違いはほとん
ど有意差がない。
およびサチェットの場合より錠剤の場合は著しく短い
（錠剤:1.25±0.40、カプセル:3.15±0.87、サチェッ
ト:3.13±1.03）サチェットとカプセルの違いはほとん
ど有意差がない。
錠剤はカプセルおよびサチェットと比較して非常に著
しい差異をもって、はっきりとより高い血漿濃度を示す
（錠剤:3.00±0.98mg/l、カプセル:1.06±0.92mg/l、サ
チエット:0.97±0.62mg/l）。カプセルとサチエットの
違いはほとんど有意差がない。
しい差異をもって、はっきりとより高い血漿濃度を示す
（錠剤:3.00±0.98mg/l、カプセル:1.06±0.92mg/l、サ
チエット:0.97±0.62mg/l）。カプセルとサチエットの
違いはほとんど有意差がない。
検討した３剤につき48時間における血漿濃度曲線（AU
C）の下の面積は本発明による錠剤の平均生物活性が他
の２剤のそれの３倍大きいことを示している。曲線下の
面積間の違いは錠剤とサチェットおよび錠剤とカプセル
の間で非常に大きい有意差がある。対照的に、カプセル
とサチェットの間には著しい差はない。
C）の下の面積は本発明による錠剤の平均生物活性が他
の２剤のそれの３倍大きいことを示している。曲線下の
面積間の違いは錠剤とサチェットおよび錠剤とカプセル
の間で非常に大きい有意差がある。対照的に、カプセル
とサチェットの間には著しい差はない。
人について生物学的利用能の検討を実施例２により調
製した錠剤につき同様の条件下で反復して行った。
製した錠剤につき同様の条件下で反復して行った。
得られた結果を下記にまとめる： −Tmax:1.56h（±1.02） −Cmax＊:2.46mg/l（±0.98） −AUC＊ ０−48時間 :23.94mg.h/l（±5.21） 標準偏差（±SD）を示した。
＊体重70kgに対する標準化パラメーター これらの結果を実施例１により調製した錠剤につき得
られたものと比較する。
られたものと比較する。
試験結果 本発明による医薬組成物はつぎのような利点を有す
る。
る。
−化合物Ａのより速い吸収 −錠剤につき他の２剤のそれより約３倍高い生物学的利
用能、および、 −血漿濃度時間につき固体差の減少 本発明による医薬組成物投与後、耐性の低下の徴候は
少しも見られなかった。
用能、および、 −血漿濃度時間につき固体差の減少 本発明による医薬組成物投与後、耐性の低下の徴候は
少しも見られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−265228（ＪＰ，Ａ) 米国特許4230700（ＵＳ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式（Ｉ）、 ［式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、アミノ、またはジアルキル（C1−C4）アミノを表
し、R2は、ハロゲン原子、置換されない、または塩素原
子、ヒドロキシル、アミノあるいはジアルキル（C1−
C4）アミノにより置換された、１−５個の炭素原子を含
む鎖状アルキルを表すか、またはR2は、フェノキシ、フ
ェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチ
オ、ピリジル、またはチオモルフォリン−４−イルを表
す］ で示されるジホスホン酸誘導体、または製薬学的に許容
されるそれらの塩の１つを含む経口投与のための医薬組
成物において、ジホスホン酸誘導体に対し、ラウリル硫
酸ナトリウムを1.5−６重量％含むことを特徴とする医
薬組成物。 - 【請求項２】ジホスホン酸誘導体が、エチドロン酸、ピ
リドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、４−クロロ
フェニルチオメチレンジホスホン酸、４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデンジホスホン酸、６−アミノ−１−
ヒドロキシヘキシリデンジホスホン酸、フェノキシメチ
レンジホスホン酸、チオモルフォリノメチレンジホスホ
ン酸、または製薬学的に許容されるそれらの塩の１つか
ら選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】ジホスホン酸誘導体が、４−クロロフェニ
ルチオメチレンジホスホン酸、またはその二ナトリウム
塩である、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】４−クロロフェニルチオメチレンジホスホ
ン酸を100−500mg、またはその二ナトリウム塩の遊離酸
相当量、およびラウリル硫酸ナトリウム1.7−４重量％
を含む、請求項１−３のいずれか１項記載の医薬組成
物。
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