KR0135420B1 - 이포스폰산 유도체를 기제로 하는 경구 투여용 약학적 조성물 - Google Patents

이포스폰산 유도체를 기제로 하는 경구 투여용 약학적 조성물

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KR0135420B1 KR1019890004619A KR890004619A KR0135420B1 KR 0135420 B1 KR0135420 B1 KR 0135420B1 KR 1019890004619 A KR1019890004619 A KR 1019890004619A KR 890004619 A KR890004619 A KR 890004619A KR 0135420 B1 KR0135420 B1 KR 0135420B1
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Abstract

요약없슴

Description

이포스폰산 유도체를 기제로 하는 경구 투여용 약학적 조성물
본 발명은 이포스폰산 유도체(diphosphonic acid derivative)를 기제로 하고, 적당한 양의 나트륨 라우릴술페이트를 함유하는 경구 투여용 약화적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 인간에 있어서 생체 이용율(bioavailility) 이 우수하다.
하기 명세서 및 청구범위에서 이포스폰산 유도체는 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 염의 의미한다.
Figure kpo00001
(식 중, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실, 아미노 또는 디알킬(C1~C4) 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 비치환 또는 원소원자에 의해 치환된 탄소원자 수가 1 내지 5인 선형 알킬, 히드록실, 이미노 또는 디알킬(C1~C4) 아미노를 나타내거나 , 또는 R2는 페녹시, 페닐, 티올, 페닐티오, 클로로페닐티오, 피리딜 또는 티오모르폴린-4-일을 나타낸다.)
이들 화합물은 공지되어 있다. 이들은 특히 하기 특허 문헌 : BE902308, BE865434, EP203649, DE2130794, BE822930, US4134969, EP162510, FR2525223, EP39033, US4578376, US4621077, JP55-98193, EP186405, EP100718, WO86/00902, WO87/03598 및 FR2531088에서 관절염계의 골격 증상 또는 관절 증상의 경구적 치료에 유용한 의약으로서 기재되어 왔다.
이포스폰산 유도체로서 특히 하기의 화합물을 들 수 있다.
1-히드록시 에틸리덴디포스폰산(국제적인 인반 명칭은 에티드론산이다) 및 그의 나륨염, 2-(피리딘-2-일) 에틸리덴디포스폰산(국제적인 일반 명칭은 피리드론산이다) 및 그의 나트륨염, 디클로로메틸렌드포스폰산(국제적인 일반 명칭은 클로드론산이다) 및 그의 나트륨염, 3-아미노-1-히도록시프로필리덴디포스폰산(국제적인 일반 명칭은 파미드론산이다) 및 그의 나트륨염, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴디포스폰산 및 그의 염, 6-아미노-1-히드록시헥실리덴디포스폰산 및 그의 염, 페녹시메틸렌디포스폰산 및 그의 염, 티오모르폴리노메틸렌디포스폰산 및 그의 염, 4-클로로페닐티오메틸렌디포스폰산(이하 화합물 A라 한다) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화합물 A의 이나트륨염.
화합물 A 및 그의 염은 프랑스공화국 특허 제2531088호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 항류마티스 및 항관절염 특성을 갖고 또한 골력 흡수성을 저해한다. 이들 화합물은 류마토이드 다발관절염(rheumatoid polyarthritis), 파제트병 및 골다공증(osteoporosis)의 치료에 사용할 수 있다.
이포스폰산 유도체는 골격 증상 또는 관절염계의 관절 증상의 경구적 치료에 의약으로서 유용하다고 공지되어 있다. 또한 이들 유도체는 경구적으로 투여하는 경우에 잘 흡수되지 않고, 이러한 빈약한 흡수성을 극복하기 위하여는 유효 성분을 고용량으로 투여하는 것이 필요하다고 공지되어 있다.
미합중국 특허 제4230700호에는 이포스폰산염 및 항구투성 비타민 D를 동시에 투여함을 특징을 하는 파제트병의 치료 방법이 기재되어 있다. 상기 특허 명세서(9페이지 제6 내지 10열 및 49 내지 50열)에는, -경구적 투여 형태가 바람직한 형태이다. -유효 성분(이포스폰산염)의 제한적인 경구적 흡수 때문에 유효 성분의 고용량이 필요하다. 그리고 -유효성분의 고용량 흡수는 독성 효과를 나타내기 때문에 피하여야 한다 라고 기재되어 있다.
상기 특허의 실시예 1에는 하기 조성물을 갖는 캡슐제이 기재되어 있다.
1-히드록시 에틸리덴디포스폰산 이나트륨염 350mg
비타민 D3300IU
전분 55.60mg
나트륨 라우릴술페이트 2.90mg
이 실시예에서, 캡슐제 중의 나트륨 라우릴술페이트의 함유량은 1-히도록시 에틸리덴이포스폰산의 이나트륨염에 대하여 약 0.8중량%이고, 유리산에 대하여는 약 1중량%이다.
유럽 특허 출원 제88462호에는 유기 포스폰산염의 약리학적 활성 및 유효량 및 스테로이드의 약리학적 활성 및 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 기재되어 있고, 또한 상기 조성물은 관습적인 비율로 약학 조성물에 통상적으로 사용되는 부가 성분을 함유할 수 있다. 이들 가능한 부가 성분 중에서 나트퓸 라우릴술페이트를 들 수 있다.
상기 문헌에는, 경구 투여시에, 유기 포스폰산염의 10%만이 장내에서 흡수되고, 나머지는 배설된다고 기재되어 있다.
경구적 약학적 조성물 중에서, 이포스폰산 유도체에 대하여 1.5중량% 이상의 양의 나트륨 라우릴술페이트를 이포스폰산 유도체에 가하는 경우에, 상기 이포스폰산 유도체의 흡수가 향상됨을 발견하였다.
또한, 놀랍게도, 이러한 향상된 흡수 때문에 독성 효과를 나타낼 수 있는 흡수 피이크가 없이 흡수된 생성물이 양이 증가함을 발견하였다.
전체적으로 발견한 놀라운 사실은, 이포스폰산 유도체의 최상의 흡수는 개체 상호간에 흡수 편차의 매우 뚜렷한 감소가 수반되고 따라서 이포스폰산 유도체의 투여량 쪽으로 처리한 집단의 반응이 보다 균일해 진다는 것이다.
결국에는, 이러한 향상된 생체 이용율 때문에 치료시 통상적으로 사용되는 투여량보다 적은 이포스폰산 유도체의 투여량으로써 충분하고 균일한 혈중 농도가 성취될 수 있음을 발견하였다.
상기한 두 문헌에서, 나트륨 라우일술페이트가 특별히 언급되어 있기는 하지만, 이 물질이 미합중국 특허 제4230700호의 경우에 있어서와 같이 불충분한 비율로서도 흡수가능 효과를 부여하거나 또는 유럽 특허 출원 제88462호의 경우에 있어서와 같이 포괄적으로 표면 활성 부형제로서 작용한다는 사실을 고려한다면, 상기의 성질은 보다 더 놀라운 것이다.
따라서 본 발명은, 이포스폰산 유도체에 대해여 1,5 내지 6중량%의 나트륨 라우릴술페이트를 함유하는 이포스폰산 유도체 1 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 기제로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 바람직한 약학 조성물로서는, 에티드론산, 피리드로산, 파미드론산, 클로드론산, 4-클로로페닐티오메틸렌디포스폰산, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴디포스폰산, 6-아미노-1-히도록시-헥실리덴디포스폰산, 페녹시메틸렌디포스폰산, 티오모르폴리노메틸렌디포스폰산으로부터 선택된 이 포스폰산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것들을 들 수 있다.
상기 조성물은 나트륨 라우릴술페이트를 함유하지 않는 조성물과 비교하여 인간에 있어서 향상된 생체이용율을 갖는다.
특히, 상기의 약학적 조성물은 유효 성분으로서 화합물 A 또는 그의 이 나트륨염을 함유한다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 100mg 내지 500mg의 4-클로로페닐티오메틸렌디포스폰산(화합물 4)또는 동량이 나트륨 라우릴술페이트를 함유하고, 나트륨 라우릴술페이트의 양은 이포스폰산 유도체에 대하여 1.7 내지 4중량%이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 정제, 캡슐제제, 분말제, 과립제 또는 적제(drops)의 체형 또는 경구적으로 투여할 수 있는 기타의 제형일 수 있다. 정체 제형일 수 있다. 정제 제형이 바람직한 제형이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 경구적 제형의 조제시 약국에서 통상 사용되는 성분 등을 함유할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은, 이화제, 유동화제(flowing agent), 윤활제(lubricant) 및 기타 적당한 벌킹 부형제를 함유할 수 있다.
벌킹 부형제로서는 락토스, 셀룰로스 또는 전분 등을 사용할 수 있다. 윤활제로서는, 예컨대, 스테아르산, 마크네슘 스테아르산염, L-류신 또는 글리세롤 트리베헨산염을 사용할 수 있다. 이화제로서는, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교 결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 가교 결합된 폴리 비닐피롤리돈을 사용할 수 있다. 유동화제로서는 순수 실리카 또는 콜로이드 이산화 규소를 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 즉시 용해되는 경구적 제형 및 본 발명에 따른 조성물에 한 쌍으 비등성 화합물을 가하여 수득한 비등성 경구 제형(effervescent oral forms)에 관한 것이다. 사용될 수 있는 비등성 화합물 쌍의 예로서는 타르타르산 및 중탄산 나트륨 또는 시트르산 및 중탄산 나트륨이 있다.
정제 제형이 본 발명에 따른 바람직한 제형이다. 또한 본 발명은 즉시 용해하는 정제, 비등성 정제 및 피복 정제에 관한 것이다.
약학적 조성물을 실시예로서 기재하지만 본 발명의 영역을 결코 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
분할성 정제
Figure kpo00002
실시예 2
분할성 정제
Figure kpo00003
실시예 1 및 2에 따라서 제조한 정제로써 인간의 생체 이용율의 연구를 수행한다.
상기 연구는, 본 발명의 실시예 1에 따른 조성물의 경구 투여 후에 수득한결를, 200mg 화합물 A에 상응하는 동일한 양의 유효 성분을 함유하지만, 나트륨 라우릴술페이트는 함유하지 않는 캡슐제제 또는 새세이제(sachet)의 경구 투여 후에 수득한 결과와 비교하여 건강한 지원자 상에서 수해한다.
캡슐제제는 유효 성분 및 적당한 부형제를 함유한다. 새세이제는 유효 성분만을 함유한다.
임상시험의 공정 성적
남서이고, 나이가 20 내지 28세인 12명의 건강한 지원자를 시험에 참가시킨다. 피검자 중 누구도 특이한 의료병력이 없다. 임상 및 심험 시험은 통상적이다. 피검자 중 누구도 시험에 앞서 2주간 의약이 투여되거나 또는 시험에 앞서 48시간 내에 캄슘이 풍부한 음식물을 흡수하지 않았다.
하룻밤 굶주린 후, 3제형(정제, 캡슐제제, 새세이제)를 저캄슘 함량(1,55mg)의 광천수()ineral water 150ml와 함께 흡수시켰다.
시험은 1중의 간격으로 분리하여 3회 투여한다. 각 투여시, 400mg의 화합물 A에 상응하는 투여량을 1회 투여시 2캡슐제, 2정제 또는 2새세이제의 제형으로 사용한다.
6개의 상이한 순서에 상응하는 정제의 투여 순서는 하기와 같다.
Figure kpo00004
하기시, 즉 치료 전에 8ml 혈액 시료를 취하고, 다음에, 약학 조성물의 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 24.0, 36.0 및 48시간마다 8ml 혈액 시료를 추한다. 불변한 유효 성분은 이들 상이한 시료 중에서 결정한다.
시료의 분석
화합물 A는 UV 탐지기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
방법의 선택성, 정확도 및 재생서을 체크한다. 정량화의 한계는 약 0.05mg/ℓ이다.
매일 측정 곡선을 작성하고, 대조 시료는 각각의 모든 역학적 과정 중에 포함된다.
화합물 A의 혈장 농도로부터 하기 약 역학적(pharmacokinetic) 인자를 결정한다.
Cmax : 측정된 최대 혈장 농도
Tmax : Cmax 값에 도달하는데 필요한 시간
AUC : 0 내지 48시간간의 트라페줌법(trapezium method)에 의해 측정된 혈장 농도 커브 아래의 면적
상이한 시험간의 비교를 유용화 하기 위하여 최대 혈장 농도 및 커브 아래 면적을 하기의 보정 인자를 사용하여 70kg 체중으로 표준화 한다.
Figure kpo00005
약 역학적 인자
각 피검자에 대한 혈장 프로필의 검사는 새세이제 및 캡슐제 제형의 경우에 피검자 중 일부에 매우 크게 분산된 경과를 나타낸다. 이들의 차이는, 정제 제형의 경우에, 완전히 사라지지 않지만, 보다 작아졌음이 명확하다. Cmax 및 AUC 값은 정제 제형시에 보다 작은 변화를 나타낸다.(편차 계수는 정제 제형시에는 약 30%이고, 캡슐제 및 새세이제 제형시에는 60% 이상이다.) 결과를 하기 표 1에서 대조한다.
표 1
2정제, 2캡슐제 또는 2새세이제의 제형 중의 400mg의 유효 성분을 1회 투연한 후 수득한 평균 약역학적 인자
Figure kpo00006
표준 편차(±SD)는 각 값에 대하여 나타낸다.
* 체중 70kg에 대하여 표준화된 인자
혈장 논도 피이크(Tmax)는 도달하는데 걸리는 시간은 캡슐제제 또는 새세이제에 있어서 보다 정제에 있어서 현저하게 짧다(정제의 경우 1.25±0.4h, 캡슐제제의 경우 3.15±0.87h 그리고 새세이제의 경우 3.13±1.03h ). 새세이제와 캡슐제간의 차이는 통계상으로 중요하지는 않다.
정제는 캡슐제 및 새세이제 양자와 비교하여 대단히 큰 차이가 있는 높은 최대 혈장 농도(Cmax)를 명확하게 나타낸다(정제의 경우3.00±0.98mg/ℓ, 캡슐제의 경우 1.06±0.92mg/ℓ 그리고 새세이제의 경우 0.97±0.62mg/ℓ). 새세이제와 캡슐제간의 차이는 통계상으로 중요하지는 않다.
연구한 3제형에 대하여 48시간에서 혈장 논도 커브 아래의 면적(AUC)을 비교하면 본 발명에 따른 정제의 생체 이용율은 다은 2제형의 그것보다 3배 크다는 것을 알 수 있다. 커브 아래 면적간의 차이는 정제와 새세이제간 또는 정제와 캡슐제간에서는 매우 중요하다. 반면에, 캡슐제와 새세이제간에는 현저한 차이가 전혀 기록되지 않는다.
사람에 있어서의 생체 이용율의 연구는 실시예 2에 따라 제조한 정제를 사용하여 동일한 조건하에서 반복한다.
수득한 결과를 하기에 나타낸다.
Tmax : 1.56h(±1.02)
Cmax*: 2.46mg/ℓ(±0.98)
AUC*0~48시간 : 23.94mg.h/ℓ(±5.21)
표준 편차(±SD)는 각 값에 대하여 나타낸다.
* 체중 70kg에 대하여 표준화된 인자
이들 결과는 실시예 1에 따라 제조한 정제를 사용하여 수득한 결과와 비교할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 화합물 A의 보다 빠른 흡수, 다른 구 제형보다 약 3배나 더 큰 생체 이용율 및 혈장 농도 단위로 개인간의 감소된 편차를 수득할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 후 빈약한 내성의 표시는 전혀 측정되지 않는다.

Claims (4)

  1. 이포스폰산 유도체에 대하여 나트륨 라우릴술페이트 1.5 내지 6중량%를 함유함을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 이포스폰산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나를 기제로 하는 경구 투여용 약학적 조성물로서, 골격 증상, 관절염계의 관절 증상, 류마토이드 다발관절염, 파제트병 및 골다공증의 경구적 치료에 유용하고 항류마티스 화성 및 골격 흡수성 저해 활성을 갖는 약제로서 사용되는 경구 투여용 약학적 조성물.
    Figure kpo00007
    (식 중, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 히도록실, 아미노 또는 디알킬(C1~C4) 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 비치환 또는 염소원자에 의해 치환된 탄소원자 수가 1 내지 5인 선형 알킬, 히드록실, 아미노 또는 디알킬(C1~C4)아미노를 나타내거나, 또는 R2는 페녹시, 페닐, 티올, 페닐티오, 클로로페닐티오, 피리딜 또는 티오므로폴린-4-일을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 이포스폰산 유도체가 에트드론산, 피리드론산, 클로드론산, 파미드론산, 4-클로로페닐티오메틸렌디폰스폰산, 4-아미노-1-히도록시부틸리덴디포스폰산, 6-아미노-1-히도록시헥실리덴디포스폰산, -페녹시메틸렌디포스폰산, 티오모르폴리노메틸렌디포스폰산 또는 그들의 역학적으로 허용 가능한 염 중의 하나로부터 선택함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 이포스폰산 유도체가 4-클로로페닐티오메틸렌디포스폰산 또는 그의 이나트륨염임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 500mg의 4- 클로로페닐티오메틸렌디포스폰산 또는 그의 이나트륨염 및 1.7 내지 4중량%의 나트륨 라우일슐페이트를 함유함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1019890004619A 1988-04-07 1989-04-07 이포스폰산 유도체를 기제로 하는 경구 투여용 약학적 조성물 KR0135420B1 (ko)

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