JPH02134321A - 変形関節炎治療用薬剤を製造するための６―ハロ―４―キノロン化合物およびそれらの薬学的組成物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−ハロー４−キノロン化合物類の使用およ
び変形関節炎の治療で有用な薬剤を製造用するＩ；めの
薬学的組成物に関するものである。

本発明を要約すれば、本発明は６−ハロー４−キノロン
誘導体類および変形関節炎治療用途用薬剤を製造するた
めのそれらを活性成分として含む薬学的組成物に関する
ものである。

キノロン誘導体類は関節間投与でさそして局部的毒性お
よび全身的毒性なしに変形関節炎の病理学的経過の種々
の時点で作用できる。

変形関節炎（ＲＡ）は、臨床的過程の後半で非常にしば
しば全身的合併症を生じる可能性のある関節の原発性疾
病（滑膜炎）である。病理学的過程はいわゆる「パンヌ
ス」の生成を引き起こす関節組織の絶えまない増殖によ
り特徴づけられており、それは軟骨および準軟骨への侵
入により徐々に進行する関節破壊をもたらす。これらの
患者には異常な反応性および／または組織調節機構の損
失を引き起こす遺伝素質が存在しているだろうと一般的
に認識されている。

まだ解明されていない病因物質により始まる関節炎の過
程は、患者がそれを誘発する外因性抗原（保持されてい
る抗ｙＫ）を除去できないためまｔ；は例えば非特異性
炎症において変性される構造と同じ有機体（ＩｇＧ、コ
ラーゲン蛋白質など）に対して誘発される自己免疫性の
ために、自己永久的となる。

変形関節炎の従来の治療法は、下記の２種の薬学的製品
の使用を基にしている： ａ）抗炎症剤、例えばアスピリン様の薬品またはコルチ
コステロイド類、 ｂ）遅延作用性の抗すューマチ薬（ＳＡＲＤＳ）、例え
ば抗マラリア剤、金の塩類、ベニジルアミン、シクロホ
スファミド、アザチオプリン、メトトレキセートなど。

抗炎症剤は純粋な症状活性を有しておりそして疾病の自
然病歴を変えるものではない。それらは炎症および苦痛
を低下させそして関節運動を改良するものである。それ
らは変形関節炎では投与から３−７日内に急速に作用す
る薬剤であるが、処置を停止しそして組織が薬剤の存在
を拒むや否や臨床的症状が再発する。

それらの副作用はかなりひどくしかもしばしば胃の中で
起こり、そこでそれらが胃の原爆、潰瘍形成および出血
を引き起こすこともある（アームストロング（Ａｒｍｓ
ｔｒｏｎｇ）　・Ｃ、Ｐ　、、ブロワ−（Ｂｌｏｗｓｒ
）・Ａ、１．、ダート（Ｇｕｔ）、１９８７．２８．５
２７−５３２）。

抗炎症剤は変形関節炎の治療で重要な位置を占めており
、治療する患者の生き方は改善させるが、それらは解剖
学的病変の進行並びに機能的無能および無力を予防した
り限定したりするのには無効である。

いわゆる５ＡＲＤＳはそれらの非常に遅い効果の開始（
２−３月）により特徴づけられている。

投与により、６０％の治療例で苦痛、硬綿および関節膨
潤を軽減させる。それにもかかわらず、臨床的改善が急
性相蛋白質（ＥＳＲ）の正常化と共に進んでいる治療例
においてさえ関節病変は無情にも進行する。

「リューマチ性疾病で使用されている薬剤の臨床的研究
に関する指針Ｊ（１９８５年３月）では、世界健康機構
（ＷＨＯ）はこれらの薬剤の治療活性は長期的結果を改
善させるほど有効ではなく、そしてこの理由のためにこ
れまでにも時々そう言われてきたようにそれらを関節炎
の自然病歴を改善可能な薬剤と同定することは完全に誤
りであると指摘している。

５ＡＲＤＳは非常に有毒であり、多分全世界の薬局方の
中で最も有毒であり、そして治療の停止後でさえしばし
ば不可逆性の副作用を伴う。

比較的しばしば傷つく器官は、骨髄、胃および肝臓であ
るが、有害な影響は全身的に起きることもある。実際に
、変形関節炎に罹っておりそしてそのような治療で処置
されている患者では死亡率の増加が見られる。

例えばアザチオプリンの如き免疫抑制剤で治療された関
節炎患者では、新形成の発生増加も報告されている（ハ
ツルマン（Ｈａｚｌｅｍａｎ）　・Ｂ　、、ザ・ジャー
ナル・オフ・ザ・アメリカン・メディスン（Ａｍｅｒ、
　Ｊ、　Ｍｅｄ、）、１９８５．７８（補ＩＡ）、３９
−４３）。

肺動脈結核の治療で使用されている抗生物質であるリフ
ァマイシンＳＶは変形関節炎過程に対して活性であるが
、同時にそれは関節間の浸潤中に非常な苦痛が伴われ、
その結果、相当数の患者は治療の持続を望まない。

今、６−ハロー４−キノロン誘導体類が変形関節炎の処
置において治療上有効でありそしてそれらが局部的毒性
および全般的毒性を有していないということを予期せぬ
ことに見いだした。

上記の誘導体類は科学文献中で公知でありそしてそれら
は尿および呼吸感染症の装置で有用な抗微生物剤である
と記されている（ウルフソン（Ｗｏｌｆｓｏｎ）・Ｊ　
、Ｓ　、、ツーパー（Ｈｏｏｐｅｒ）　・Ｄ　、　Ｃ、
、アンチマイクロバクテリア・エージェンツ・イン・ケ
モセラピイ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇ、　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ）、１９８５．２８（ａ）、５８１−５８
６、およびセチェツテイ（ＣｅｃｃｈｅｔＬｉ）他、ザ
・ジャーナル・オフ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８７．３０．４６５−
４７３）。

本発明は、変形関節炎の治療用薬剤を製造するための、
式： ［式中、 Ｒはエチル、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ３基、および
パラ位置で弗素原子により置換されているフェニルから
選択され、Ｒ１は水素および炭素数が１〜２の低級アル
キルから選択され、Ｒ２はハロゲン原子を表わし、Ａは
−ＣＨ−基または窒素原子を表わし、Ｘは酸素および硫
黄原子から選択され、Ｒ３はＸが酸素原子である時には
メチルでありモしてＸが硫黄原子である時には水素であ
る］ の６−ハロー４−キノロン誘導体類並びにそれらの薬学
的に許容可能な酸および塩基付加塩類からなる群の化合
物の使用に関するものである。

より特に、本発明は式： ［式中、 Ｒ／１は水素および炭素数が１〜２の低級アルキルから
選択され、Ａ′は−ＣＨ−基および窒素原子から選択さ
れ、Ｒ′はエチルおよびシクロプロピルから選択され、
但し条件として、Ａ′が窒素原子である時にはＲ／、は
水素であり且つＲ′はエチルであり、そしてＲ′がシク
ロプロピルである時にはＡ′は−ＣＨ−基であり且つＲ
７１は水素である］ の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類の使用
に関するものである。

［薬学的に許容可能な塩類」という語は、有機もしくは
無機の、非毒性の、しかも薬学的に不活性な酸または塩
基の付加により得られる適当な塩、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、琥珀酸塩
、乳酸塩、アミノ酸との付加塩類など、を意味する。

驚くべきことに今、上記の化合物を関節内に投与すると
変形関節炎に対して治療上有効であることを見いだした
。免疫炎症過程に関与する式ＩＡおよびＩＢの化合物の
活性はこれまでに報告されていなかったため、そのよう
な結果は予期されなかったものである。さらに、変形関
節炎に対する該化合物の治療活性もこれまでには記載さ
れていない。

さらに、文献にはキノロン誘導体類が軟骨および骨の中
に容易に浸透してそこでそれらが濃縮する可能性がある
ことが広く記載されているにューマン（Ｎｅｖｍａｎ）
・Ｍ１クリニカル◆ファーマコシネテイツク（Ｃ１ｉｎ
ｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｃｉｎｅｔｉｃｓ）、１９
８８．１４．９６）。リューマドイド症状の手では骨の
上の朧の着点中で原爆が最初に生じるため（ブタレラン
ドーライト（Ｂｕｃｌｅｌａｎｄ−Ｗｒｉｇｈｔ）　・
Ｊ　。

Ｃ１、アニュアル・オフ・リューマドイド・ディスオー
ダー（Ａｎｎ、　Ｒｈｅｕｍ、　Ｄｉｓ、）、１９８４
．４３．１６０）、式ＩＡおよびｔＢの化合物は変形関
節炎の病理学的過程の二点、すなわち滑液膜および骨の
上の肩被膜着点、に対して作用できるという理由からそ
れらの使用上の利点は関節内投与時から明白になってい
る。

本発明の他の面は、活性成分としての式ＩＡおよびＩＢ
の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を適当な
薬学的担体と一緒に含んでいる変形関節炎の治療で有用
な薬学的組成物に関するものである。

式ＩＡおよびＩＢの６−ハロー４−キノロン誘導体類を
使用すると、関節炎の患者の単一関節（部分的な多数の
小域的体系）または全ての末梢関節の両方を治療できる
。後者の場合には明白に炎症が起きている関節および明
白に影響を受けていない関節の両者が含まれる（広延性
の多数の小域的体系）。後者の体系は初期の変形関節炎
の場合に適用されるが、部分的な機構は進行形に合う。

両方の体系では、各関節に１週間に１回注射してそして
その週の最初の５日間中に浸潤を行う。

１週間の全投与量は末梢関節の一部を治療するかまたは
全部を治療するかに依り５０〜５００ｍｇの間の範囲で
ある。この１週間の治療方式を７−１Ｏ回繰り返さなけ
ればならず、その結果、全治療期間は５０〜７０日間の
範囲となり、その間に各関節は７−１Ｏ回浸潤される。

本発明の６−ハロー４−キノロン誘導体類を用いる「多
数の小域的な」関節間の処置は初期のりューマトイド疾
病の臨床的軽快を誘発しそして関節の限定された運きの
固定を予防するので、これらの症状は本当の回復に非常
に近いと考えるべきである。以下に記されている治療例
では、基準線における負の放射線医学性を有するほとん
どの患者は３年間以内のその後の観察期間中に放射性病
変を示さなかったが、１種以上の従来の治療法（金の塩
類、抗マラリア剤など）で処置した場合には疾病の最初
の２年間でほとんど（７５−９０％）の関節炎患者が放
射性病変を有するということが知られている。

進行した変形関節炎の患者の各単一関節の処置では常に
臨床的改善が見られ、それの本質は処置の開始時に存在
していた放射線医学的程度に関連している（表２）。

本発明の化合物の投与による顕著な副作用は見られなか
った。

本出願では、１週毎の処置」という語は週の最初の５日
間に実施される処置を意味する。

下記の実施例は本発明をさらに説明するものであり、そ
れを限定するものではない。

Ｕ男 物質および方法 式ＩＡおよびＩＢの化合物を用いる研究用に選ばれた患
者を２群に分けた： 艷心：米国すューマチ症協会基準に従い古典的または規
定形であると分類されている初期変形関節炎の患者１０
人からなっている。類変形関節炎であろう患者は含まれ
ていない。

群Ｂ）：はとんどの場合関節の変形および一部の機能不
能を伴う進行した変形関節炎に罹っている１０人の患者
からなっている。さらに、全ての患者は種々の程度の放
射性病変を有していた。

最近の６ケ月間に金の塩類または他の抗リューマチ剤（
遅延作用性）を摂取した患者および例えば腎臓、肝臓、
心臓の機能不全などの重要な臨床的症状のある患者は臨
床研究から除外した。

一般的な浸潤技術によりそして下記の２種の治療方式に
従い、種々の関節内で関節間浸潤を行つｊ二　。

１）広延性の多数の小域的処置。全ての末梢関節（末端
の指関節以外）を１週間浸潤させた。表１で、関節の分
布を治療日数に関して報告する。この体系は初期の変形
関節炎の患者（群Ａ）に適用された。

２）一部の末梢関節だけを浸潤させた部分的な広延性の
多数の小域的処置。この体系は進行した変形関節炎の患
者（群Ｂ）に適用された。

進行した形では、治療用に選択された関節は活性炎症の
兆候のあるものであり、繊維質または骨強直のあるもの
はその代わり除外された。すでに強調されている如く、
広延性の多数の小域的処置および部分的な処置の両者の
週毎の処置を７−１０回繰り返した。式ＩＡおよびＩＢ
の化合物の投与量は、処置する関連表面を考慮して各関
節に対して計算される。膝の表面に１００の値を与える
とすると、他の関節に対しては下記の係数が適用される
：尻に対して０．９０、肩、肘およびくるぶしに対して
０．２５０、手首に対して０．１２５、小さい関節（中
手指、近位の指節間および中足指）に対して０．０５゜
例えば膝には１００ｍｇ１５Ｉ＋ＩＱの６−ハロー４−
キノロン誘導体の１回投与量が注射され、小さい関節用
の最大投与量はそれぞれ５ｍｇである。

浸潤処置中およびその後の観察期間中に、患者には適当
な投与量の非−ステロイド性の抗炎剤化合物の摂取だけ
が許された。さらに、各関節の完全な動きを保つために
回復運動のプログラムが設定された。

処置の開始時および終了時に、臨床的および研究室的評
価を行った。その後の観察期間中には３６月毎に検査を
行いそして下記の主観的および客観的要素を評価した：
朝の強直の時間、手の握り強度、リチー関節指数、類推
目盛り（ＶＡＳ）により評価される苦痛度、近位の指節
間関節の周囲、膨潤および苦痛のある関節の数。

さらに、各検査時に副作用も検査され、そして下記の研
究室的試験を行った：ＥＳＲ，ラテックス試験滴定、Ａ
ＮＡ試験滴定、Ｃ反応性蛋白質、ヘモグロビン、総白血
球数および鑑別白血球数、血小板数、トランスアミナー
ゼ類（ＡＳＴ、ＡＬＴ）、Ｙ−ＧＴ、ＢＵＮ、総ビリル
ビン、クレアチニン、アルカリ性ホスホターゼ、Ｃ３お
よびＣ。

補充留分類、尿分析。初期の変形関節炎の患者（群Ａ）
では、手、手首および足の放射線撮影を研究の開始時お
よびその後の６月毎に行った。放射線撮影の評価は不可
逆的な病変の存在または不存在の兆候にのみ限定された
。下記の発現の１種が存在している時には放射線医学的
損傷が不可逆的であることが一般的に認められている：
いずれかの程度の関節空間の狭窄、顕著な骨多孔症状、
多数の骨肉の楽爛。各患者の放射線写真を経年的経過お
よび患者の特徴を知らない１人の観察者が読み取った。

表■ 処置日数に関連する関節分布状況。この体系を群Ａの患
者、すなわち初期の変形関節炎に罹っておりそして決定
的な疾病の軽快が得られている放射性病変のない患者、
に適用した。

てｌ−シクロプロピル−７−ピペラジニル−６−フルオ
ロ−ｌ。

４−ジヒドロ−３−カルボキシ−４−キノロン（生成物
Ｂ）およびｌ−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−３−カル
ボキシ−４−キノロン（生成物Ａ）のｍｇである。

初期の変形関節炎に罹っている患者（群Ａ）には２５０
−５００ｍｇの式ＩＡおよびＩＢの化合物の週毎の投与
量を投与した。９０％の治療例で臨床的軽快および放射
性病変の不存在が観察された。１人の患者だけが処置に
反応しなかった。

表Ｉは、進行した変形関節炎に罹っている患者に関する
この実験の結果を示している。

表■ １０人の患者における進行しｔ；変形関節炎の式ＩＡお
よびＩＢを用いる関節間処置 Ｉ−滑液浸出液吸収 ■＝膨潤の減少 ■−苦痛の減少 ■−機能的改善 効果評価；＋＝最少 ＋十　−妥当 十十＋＝　良好 士士士士　冨優秀 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、変形関節炎治療用途薬剤を製造するだめの、式： 素および硫黄原子から選択され、Ｒ１はＸが酸素原子で
ある時にはメチルでありモしてＸが硫黄原子である時に
は水素である］ の６−ハロー４−キノロン誘導体類並びにそれらの薬学
的に許容可能な酸および塩基付加塩類からなる群の化合
物の使用。

２、式： ［式中、 Ｒはエチル、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ。

基、およびパラ位置で弗素原子により置換されているフ
ェニルから選択され、Ｒ１は水素および炭素数が１〜２
の低級アルキルから選択され、Ｒ２はハロゲン原子を表
わし、Ａは＝ＣＨ−基または窒素原子を表わし、Ｘは酸
［式中、 Ｒ／、は水素および炭素数が１〜２の低級アルキルから
選択され、Ａ′は−ＣＨ−基または窒素原子から選択さ
れ、Ｒ′はエチルおよびシクロプロピルから選択され、
但し条件として、Ａ′が窒素原子である時にはＲ１，は
水素であり且つＲ′はエチルであり、そしてＲ′がシク
ロプロピルである時にはＡ′は＝ＣＨ−基であり且つＲ
１，は水素である］ の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類の、上記
ｌの使用。

３．１−シクロプロピル−７−ピペラジニル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−３−カルボキシ−４−キノロ
ンおよびそれの薬学的に許容可能な塩類の、上記ｌおよ
び２の使用。

４．１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−３−カルボキシ
−４−キノロンおよびそれの薬学的に許容可能な塩類の
、上記ｌおよび２の使用。

５．５０ｍｇ〜５００ｍｇの単位投与量での上記３およ
び４のいずれかの化合物の、上記１〜４の使用。

６、変形関節炎治療用途用薬剤を製造するために有用な
活性化合物および薬学的に許容可能な担体を含有してい
る薬学的組成物の、上記１〜５の使用。

７、変形関節炎における関節間適用薬剤を製造するため
に有用な上記６の組成物の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、変形関節炎治療用薬剤を製造するための、式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ I Ａおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｂ ［式中、 Ｒはエチル、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ＿３基、およ
   びパラ位置で弗素原子により置換されているフエニルか
   ら選択され、Ｒ＿１は水素および炭素数が１〜２の低級
   アルキルから選択され、Ｒ＿２はハロゲン原子を表わし
   、Ａは＝ＣＨ−基または窒素原子を表わし、Ｘは酸素お
   よび硫黄原子から選択され、Ｒ＿３はＸが酸素原子であ
   る時にはメチルでありそしてＸが硫黄原子である時には
   水素である］ の６−ハロ−４−キノロン誘導体類並びにそれらの薬学
   的に許容しうる酸および塩基付加塩類からなる群の化合
   物の使用。