JP2023533662A

JP2023533662A - 関節リウマチの治療におけるラベキシモド

Info

Publication number: JP2023533662A
Application number: JP2022575829A
Authority: JP
Inventors: ビョルクルンド，ウルフ
Original assignee: シクソンエービー
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2023-08-04
Also published as: KR20230022882A; CN115697308A; US20230227456A1; AU2021290174A1; CN115698010A; EP4164650A1; KR20230022881A; US20230227455A1; JP2023529877A; EP4165043A1; JP2023529001A; WO2021250199A1; WO2021250197A1; CA3181646A1; EP4164616A1; AU2021289006A1; AU2021290173A1; WO2021250204A1; CN115768431A; KR20230022880A

Abstract

本発明は、関節リウマチを罹患しているヒト対象の治療における９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリンを含む組成物の治療的使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、関節リウマチの治療における９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）を含む組成物の治療的使用に関する。本発明は、これらの治療における使用に特に好適する結晶型の９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）を含む経口組成物にさらに関する。

化合物のラベキシモドは、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ１７５６１１１Ａ１およびその対応物米国特許出願公開第２００５／２８８２９６号で記載されている。ラベキシモドの調製は、これらの特許公報で、化合物Ｅとして具体的に記載されている。記載された工程は、小規模工程であり、ＧＭＰに使用できる、グレードアップした工程を作る方法については何ら記載がない。化合物のラベキシモドは、固体として単離されなかった。

ＥＰ１７５６１１１およびＵＳ２００５／２８８２９６は、関節リウマチおよび多発性硬化症の動物モデルにおけるラベキシモド（化合物Ｅ）の初期試験を記載している。

本発明の目的は、関節リウマチを罹患している対象の効果的治療を提供することである。本発明のさらなる目的は、これらの（および他の）治療方法において、ラベキシモドの治療有効投与量を投与するために好適に使用できる製剤を提供することである。

一般的には、本発明は、関節リウマチ治療領域における、ラベキシモドもしくはその塩を含む新規の、改善された製剤、ならびに、ラベキシモドを使った新規治療法および投与計画に関する。

これらの製剤、治療法および投与計画の特定の目的と利点は、以下の記述および特許請求の範囲から明らかとなろう。

ＩＮＮ名「ラベキシモド」により既知の化合物は、ＩＵＰＡＣ名称９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリンを有し、次の分子構造を有する：

ラベキシモドの調製は、ＥＰ１７５６１１１Ａ１およびＵＳ２００５／２８８２９６に記載されている。本出願を通して、用語「ラベキシモド（Ｒａｂｅｘｉｍｏｄ）」、「ラベキシモド（ｒａｂｅｘｉｍｏｄ）」および「９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン」は同じ意味で用いられ、別段の指示がない限り、または特定の環境下で示唆されない限り、任意の固体形態または液体形態の化合物を意味する。

組成物
第１の態様では、本発明は、結晶型の９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩および任意選択で、薬学的に許容可能な添加物を含む固体経口組成物に関する。

薬学的に許容可能な添加物が通常存在し、添加物は、ラベキシモドの安定性に影響を与えない限り、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤の１種または複数から選択される。典型的な充填剤は、微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ－１０２）または（ＡｖｉｃｅｌＰＨ－２００）である。典型的流動促進剤は、コロイド状無水シリカ（アエロジル２００）である。典型的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

さらなる実施形態では、ラベキシモドは結晶質遊離塩基である。好ましくは、ラベキシモドは、２５９～２６１℃の融点を有する結晶質遊離塩基である。

またさらなる実施形態では、組成物は、乾燥粉末、例えば、微粒子化粉末の形態のラベキシモドを含む。粒度分布は、レーザー回折法により測定できる。好ましい実施形態では、ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのマスターサイザーを用いて、粒度分布が測定される。Ｍａｌｖｅｒｎのマスターサイザー装置を用いた、例えば、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０値の形式の体積ベース粒度分布パラメーターが通常報告される。積分体積分布のＤ５０値とも表記される、平均粒径（Ｄ５０値）は、本発明の場合には、５０体積パーセントの粒子がＤ５０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。同様に、５０体積パーセントの粒子は、Ｄ５０値より大きい直径を有する。同様にして、積分体積分布のＤ９０値は、９０体積パーセントの粒子がＤ９０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。同様に、積分体積分布のＤ１０値は、１０体積パーセントの粒子がＤ１０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。典型的には、ラベキシモド乾燥粉末は、レーザー光回折法を用いて測定した場合、０．５～１．０μｍの範囲内のＤ１０、１．５～３．５μｍの範囲内のＤ５０、および／または５．５～９．９μｍの範囲内のＤ９０を特徴とする粒径を有する。

本発明の種々の態様では、組成物は、好ましくは、単位剤形の形態で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象の単位投与量として好適する物理的に別々の単位を意味し、各単位は、任意の好適な医薬担体および／または賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。例示的、非限定的単位剤形には、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル（例えば、硬カプセルまたは軟カプセル）などが挙げられる。本発明では、単位剤形は、経口投与に好適な単位剤形である。最も好ましくは、それは、錠剤またはカプセルなどの固体単位剤形、最も好ましくは、標準ゼラチンカプセルなどのカプセルであり、これは、本明細書で定義の粉末を充填される。

本発明の固体経口組成物は、即放性（ＩＲ）組成物であるのが好ましい。本発明のＩＲ組成物において、ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも７０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも９０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがより好ましい。ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも９０％のラベキシモドが１５分以内に溶出されるのが最も適切である。

本発明のＩＲ組成物において、標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも７０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも９０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも９０％のラベキシモドが１５分以内に溶出されるのが最も適切である。本明細書で特に指示がない限り、固体経口組成物のインビトロ溶出試験は、所謂ＵＳＰ溶出試験装置ＩＩ中で、３７℃の温度および５０～７５ｒｐｍのパドルの回転速度により実施される。放出プロファイルを調査するために、通常５００～９００ｍｌの模擬胃液が使用され、これは次の組成を有する：ラウリル硫酸ナトリウム２．５ｇ；塩化ナトリウム２．０ｇ；０．０１～０．０５Ｎの水１０００ｍｌ中の塩酸。溶出培地中の有効成分濃度は、紫外線吸収またはＨＰＬＣ分析などの任意の好適な分析方法により測定できる。

さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義のカプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形に関し、これらは、少なくとも１ｍｇ、より好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１２ｍｇ、少なくとも１３ｍｇ、少なくとも１４ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇの量の、および／または５００ｍｇ以下、より好ましくは２５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下の量のラベキシモド；または等効力投与量のラベキシモドの塩を含む。本明細書で使用される場合、「等効力」という用語は、同等の効力または同等の特定の強度の薬理的効果を生成できる効力を意味する。例えば、組成物がラベキシモドの塩を含む場合、投与される前記塩の量は通常、遊離塩基と塩型との間の分子量差異を考慮して調節される必要がある。基準化合物の特定の量に対する「等価な」所与の化合物の量を基準にすることも、当該技術分野においてよく行われている。例えば、遊離塩基型でも使用できる塩型の活性化合物を含む認定された医薬品の標識および／または製品情報中の投与量の表現では、塩の投与量に相当する遊離塩基の投与量を指定するのが慣行となっている。これに関して用語「等効力」は、用語「等価」に同義と見なされる。好ましい実施形態では、５～２５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１２～１８ｍｇ、１３～１７ｍｇ、または１４～１６ｍｇの範囲内の量、例えば、約１５ｍｇの量のラベキシモド；または等効力／等価量のラベキシモドの塩を含む、本明細書で定義の固体経口単位剤形が提供される。特定の好ましい実施形態では、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇの量のラベキシモド；または等効力／等価量のラベキシモドの塩を含む、本明細書で定義の固体経口単位剤形が提供される。

ある実施形態では、固体経口単位剤形は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、または５０ｍｇのいずれか１つから選択される投与量を含むカプセルである。好ましくは、カプセルは、１５ｍｇのラベキシモドの投与量を含む。ラベキシモドを含むこれらの単位剤形のいずれか１つは、ヒト対象の関節リウマチを治療するために毎日投与され得、このような固体経口単位剤形は、単位投与量当り１５ｍｇの量のラベキシモドを含み、好ましくは、これは、１日１回投与される。

治療方法
広義の態様では、本発明は、治療を必要としている対象、特に関節リウマチ、または関連状態に罹患している、および／またはそのように診断された対象の治療方法に関し、前記方法は、前記対象にラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で以前に定義の固体経口組成物を投与することを含む。

本発明の好ましい実施形態では、治療される対象は、ヒト対象、好ましくは、関節リウマチ、好ましくは中等度の関節リウマチ、重度の関節リウマチまたは中等度から重度の関節リウマチに罹患しているヒト対象である。

ある実施形態では、治療される対象は、米国関節リウマチ学会により開発された基準による、機能分類基準クラスＩ、ＩＩまたはＩＩＩの関節リウマチを罹患しているヒト対象である。ある実施形態では、治療される対象は、機能分類基準クラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、特にＩＩＩまたはＩＶの関節リウマチを罹患しているヒト対象である。

ある実施形態では、治療される対象は、関節リウマチを罹患している、少なくとも１．５ｍｇ／ｄＬの中央検査室Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有するヒト対象である。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では、対象は、メトトレキサートによる治療などの他の薬理学的治療法に対し、低奏効者または非奏効者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５または少なくとも２０週間にわたり、メトトレキサート治療を受け、前記治療に有意なおよび／または十分な応答または前記治療に何らの応答も示さなかった。

いくつかの実施形態では、対象は、例えば、遺伝性素因のために関節リウマチを発症する増大したリスクがあると見なされるヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを発症する増大したリスクを示す１個または複数の遺伝子マーカーを有するヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを発症する増大したリスクを示すバイオマーカープロファイルを有するヒト対象である。特定の実施形態では、本方法は、関節リウマチを発症する増大したリスクにさらされている対象を特定するステップを含む。特定の実施形態では、本方法は、対象が、リウマチを発症する増大したリスクにさらされているかどうかを診断または確証するステップを含む。

好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチを治療する、関節リウマチの進行を遅延させる、関節リウマチの進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの寛解を誘導する、関節リウマチの発症を遅らせるまたは関節リウマチの発症を妨げる方法である。

さらなる好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチの症状を治療する、関節リウマチの症状の進行を遅延させる、関節リウマチの症状の進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの症状の寛解を誘導する、関節リウマチの症状の発症を遅らせるまたは関節リウマチの症状の発症を妨げる方法である。前記症状は、好ましくは、圧痛、暖かい、および／または腫脹関節；特に朝および不活動後の関節のこわばり、および疲労などの関節が関連しない症状、ならびに、皮膚、眼、肺、心臓、腎臓、唾液腺、神経組織、骨髄および血管のいずれかに関連する症状、からなる群より選択される。特に好ましい実施形態では、前記症状は、関節、特に指を手に結合する関節、足指を足、手首、足首、肘、腰および／または肩に結合する関節に関連する症状である。

特に好ましい実施形態では、方法は、ＡＣＲ２０応答を達成する。本明細書で使用される場合、略記「ＡＣＲ」は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の疾患活動性尺度のコアセットを意味する。ＡＣＲ２０応答は、圧痛関節数および腫脹関節数の両方の少なくとも２０％の改善ならびに、次のコアセット尺度の中の３項目での少なくとも２０％の改善として定義される：疾患活動性の医師の評価、疾患活動性の患者の評価、疼痛の患者の評価、および身体機能の患者の評価、ならびに急性期反応物質（Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］レベルまたは赤血球沈殿速度［ＥＳＲ］）のレベル。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療でＡＣＲ２０応答を達成する。

特に好ましい実施形態では、方法は、ＡＣＲ５０応答を達成する。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療でＡＣＲ５０応答を達成する。

特に好ましい実施形態では、方法は、ＡＣＲ７０応答を達成する。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療でＡＣＲ７０応答を達成する。

特に好ましい実施形態では、方法は、ＤＡＳ２８スコアのベースラインからの低下を達成する。ＤＡＳ２８は、関節リウマチ（ＲＡ）の疾患活動性の尺度である。ＤＡＳは、「疾患活動性スコア」を意味し、数字の２８は、この評価で検査される２８個の関節を意味する。臨床診療では、ＤＡＳ２８スコアは通常、質問票（例えば、機能を評価するＨＡＱ）を用いて、および／または患者に健康の「全般評価」（非常に良好なと、非常に悪いとの間の１０ｃｍの線をマーキングすることにより示される）を質問して、腫脹関節数（２８個の中から）を数えること、圧痛関節数（２８個の中から）を数えること、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を測定するために血液を採取することにより評価される。これらの結果はその後、標準化数学式に送り込まれ、全体的疾患活動性スコアが生成される。５．１より大きいＤＡＳ２８スコアは、活動性疾患を、３．２未満のスコアは低い疾患活動性を、および２．６未満のスコアは寛解を意味する。好ましい実施形態では、本方法は、ＤＡＳ２８スコアのベースラインからの少なくとも、１．０、例えば、少なくとも１．０５、少なくとも１．１、少なくとも１．１５または少なくとも１．２の低下を達成する。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療で前記低下を達成する。

特に好ましい実施形態では、方法は、朝のこわばりの持続期間の短縮を達成する。前記短縮は、好ましくは、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療で達成される。

さらに特に好ましい実施形態では、方法は、平均腫脹および圧痛および腫脹関節数６６／６８の減少を達成する。６６／６８関節数は、６６個の関節で腫脹、ならびに６８個の関節で圧痛および運動による疼痛を評価する。総合スコアは、関節の疼痛および／または腫脹の存在に基づく点数で構成される。前記減少は、好ましくは、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療で達成される。

さらに特に好ましい実施形態では、方法は、２８個の関節数の減少を達成する。２８関節数は、２８個の特異的関節の腫脹の関連試験の別の標準化評価である。２８個の関節数の前記減少は、好ましくは、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療で達成される。

さらに特に好ましい実施形態では、方法は、対象および医師の全般評価、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）および自己評価身体障害（ｍＨＡＱ）により評価される疼痛の１つまたは複数の改善を達成する。前記改善は、好ましくは、例えば、１０～２４週以内の治療、１２～２０週以内の治療、または１４～１８週以内の治療で達成される。

本発明の方法は、好ましくは、本明細書の別のところで定義の組成物などのラベキシモドまたはその塩を含む組成物を、経口（または腸内）投与経路を介する対象への投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、本明細書で定義の経口固体組成物などのラベキシモドまたはその塩の、少なくとも２日毎に１回または少なくとも毎日１回の頻度での反復経口投与を含む。本発明の好ましい実施形態では、治療は、本明細書で定義の経口固体組成物などのラベキシモドまたはその塩を含む組成物の毎朝の経口または腸内投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、組成物の１日１回の投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、少なくとも１ｍｇ、より好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１２ｍｇ、少なくとも１３ｍｇ、少なくとも１４ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇの毎日の投与量でのラベキシモド；または等効力の毎日の投与量でのラベキシモドの塩の投与を含む。本発明の種々の態様では、方法は、５００ｍｇ以下、より好ましくは２５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下の量の毎日の投与量のラベキシモド；または等効力投与量のラベキシモドの塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、５～２５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１２～１８ｍｇ、１３～１７ｍｇ、または１４～１６ｍｇの範囲内の、例えば、約１５ｍｇの毎日の投与量のラベキシモド；または等効力投与量のラベキシモドの塩の投与を含む。特定の好ましい実施形態では、方法は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇの毎日の投与量のラベキシモド；または等効力のラベキシモドの塩の毎日の投与量の投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、定常状態で、２５～１５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、好ましくは３０～１２５ｎｇ／ｍｌの範囲内、または４０～１００ｎｇ／ｍｌの範囲内の最小限のラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、定常状態で、投与間隔を通して実質的に、２５～１５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、好ましくは３０～１２５ｎｇ／ｍｌの範囲内、または４０～１００ｎｇ／ｍｌの範囲内であるラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、定常状態で、投与間隔を通して、２５～１５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、好ましくは３０～１２５ｎｇ／ｍｌの範囲内、または４０～１００ｎｇ／ｍｌの範囲内であるラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、ラベキシモドまたはその塩、水和物または溶媒和物を含む組成物を、好ましくは上記定義の投与計画に従って、少なくとも８週、少なくとも１２週、少なくとも１４週、少なくとも１６週、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも５年、または少なくとも１０年の期間にわたり反復投与することを含む。特定の上限値は存在せずに、治療は、それが対象の全体的健康および福祉に（適切な資格を有する医療専門家により決定できるような）、例えば、対象の生涯にわたり、有益であると見なされる限り、継続され得る。

本発明の特定の好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチの治療のための別の薬物を用いた治療を含む。好ましい実施形態では、このような他の薬物は、例えば、経口または非経口で投与されるメトトレキサートである。特定の好ましい実施形態では、好ましくは、メトトレキサートの１５～２０ｍｇの毎週投与などの安定投与量を投与することを含む、メトトレキサートによる治療をさらに含む、本明細書で定義の方法が提供される。ラベキシモドまたはその塩を含む組成物は、メトトレキサートの投与の前に、それと同時にまたはその後で投与し得る。

さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で定義のいずれかの方法で使用するための、９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で定義の経口固体組成物に関する。

またさらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で定義のいずれかの方法で使用するための薬物の製造のための、９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で定義の経口固体組成物の使用に関する。

定義／等
工程のさらなる実施形態は、本明細書の実験の項に記載し、それぞれ個別の工程ならびに各出発材料は実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。

本明細書で使用される場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態を阻止するよう取り組むことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状もしくは合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒させるもしくは除去するため、ならびに病態を予防するための有効成分の投与など、患者が患っている所与の状態に対するあらゆる治療を含むものとし、ここで、予防は、疾患、病気または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための活性化合物の投与を含む。治療は即時的方法または長期的方法のいずれかで実施され得る。治療される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、雌ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含み得る。

本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、両方の代替物ならびにそれぞれの代替物を意味する。例えば、表現「ｘｘｘおよび／またはｙｙｙ」は、「ｘｘｘおよびｙｙｙ」；「ｘｘｘ」；または「ｙｙｙ」を意味し、３つ全ての代替物は、個別の実施形態に属する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」は、当業者が医薬組成物を作製するためにラベキシモドを処方する場合に、使用を考える、担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色剤、芳香剤、保存剤などを含むことが意図されているが、これらに限定されない。

本発明の組成物中に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤および／または担体は、ラベキシモドおよびその医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で薬学的に許容されなければならない。本組成物はアレルギー反応などの有害な反応を引き起こし得るどのような材料も含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用し得る補助剤、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者によく知られている。

上記の実施形態は、ある実施形態が本発明の特定の態様に関連することが明示されない限り、本明細書に記載の態様（例えば、「結晶型のラベキシモドを含む固体経口組成物」および／または「カプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形」）のいずれか１つ、ならびに、本明細書で記載のいくつかの実施形態のいずれか１つを指すとみなされるべきである。

刊行物、特許出願および特許を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、各参考文献が個々に、具体的にその全体が参照により組み込まれることが示され、また、その全体が本明細書に記載されているのと同じ程度に、参照により組み込まれる。

見出しおよび小見出しは全て本明細書では単に便宜上使用され、本発明を何ら限定すると解釈されるべきでない。

別段の指示がない限り、またはそうでなければ、文脈上明らかに矛盾するということがない限り、全てのあり得る変形例における上記要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。

用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、本発明を説明に関連して使用する場合、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾するということがない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

本明細書において値の範囲の列挙は、単に、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内に入る個別の各値を個々に表すことの簡略法として用いることを意図したものであり、個別の各値は、それが本明細書に個々に列挙されているかのうように本明細書に組み込まれる。

別に定める場合を除き、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を代表するものである（例えば、特定の因子または測定値に関して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合には、「約」で修飾される対応する近似の測定値も与えることを考えることができる）。

本明細書で記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実施することができる。

本明細書に示される任意のおよび全ての例または例示的表現（例えば「などの」）の使用は、本発明をより明らかにすることを単に意図したものであり、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言は、明示的に示されない限り、任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。

本明細書での特許文献の引用および組み込みは単に便宜上行われるものであり、このような特許文献の妥当性、特許性および／または実施可能性のいずれをも反映するものではない。

１つまたは複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いての、本発明のいずれかの態様または実施形態の本明細書における記載は、本明細書にそうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙｃｏｍｐｒｉｓｅ）」本発明の類似の態様または実施形態に支持を与えることを意図する（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、そうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物もまた記載すると理解されるべきである）。

本発明は、本明細書に示される態様または特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正物および等価物を適用法令が許す最大の限度で含む。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。上記記載および以下の実施例に開示される特徴は、単独およびそれらの任意の組合せにより、本発明をその多様な形態で実現するための用具であり得る。

ラベキシモドの（安定投与量のメトトレキサートと組み合わせて）反復１日１回経口投与後の１２週目の中等度および重度関節リウマチ患者におけるラベキシモドの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。

実験
ラベキシモドの製造工程。

出発材料：ＯＸＹ００１－０１はＣＡＳ番号４９７６４－３１－０を有し、ＯＸＹ００１－０３ＨＣｌはＣＡＳ番号４５８４－４６－７を有する。
出発材料：ＯＸＹ００１－０１およびＯＸＹ００１－０３ＨＣｌ

得られた生成物：ＯＸＹ００１粗製物（粗製ラベキシモド）
バッチサイズ：１１．３８ｋｇのＯＸＹ００１粗製物

工程記述：ＯＸＹ００１－０１（１．０等価量）を、反応器（反応器は、大気圧の窒素下で稼働中）中のテトラヒドロフラン（１５．４倍量）および５０％のＮａＯＨ水溶液（ＯＸＹ００１－０１に対して８．０等価量）中に溶解し、透明の暗赤色溶液が形成されるまで、＋５５～＋６０℃で最大約１時間混合した。ヨウ化カリウム（０．８１等価量）を激しい撹拌下で加え、＋５５～＋６０℃で１０～３０分間混合した。ＯＸＹ００１－０３ＨＣｌ（２．０等価量）をその溶液に加え、＋５５～＋６０℃で少なくとも２時間混合した。反応の完了後、混合物を水（１５．４倍量）でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下の蒸発により除去した（１５．４倍量）。スラリーを＋２０～＋２５℃まで冷却し、１時間撹拌し、ポリアミドフィルタークロス（２５μｍ）または類似物を濾材として用いてヌッチフィルターで濾過した。得られたケーキを、水（３ｘ５倍量）を用いて、濾液のｐＨが８～７になるまで３回洗浄し、フィルター上で、＋４０～＋４５℃で、空気吸入により少なくとも１２時間、および追加で真空棚段乾燥器中、＋４０℃で１２時間乾燥した。後で、得られた材料をテトラヒドロフラン（２５倍量）中に＋４５～＋５０℃で少なくとも１時間懸濁させた。ＯＸＹ００１粗製物を、ポリアミドフィルタークロス（２５μｍ）または類似物を濾材として用いてヌッチフィルターで濾過することにより単離し、フィルター上で、テトラヒドロフラン（２ｘ７倍量）を用いて２回洗浄した。得られたケーキを、フィルター上、＋４０～＋４５℃で少なくとも１２時間、および追加で真空棚段乾燥器中、＋４０℃で１２時間乾燥した。
理論収率：１８．９６ｋｇ
収率：６０±５％（１１．３８±０．９５ｋｇ）
最大体積：５００Ｌ

粗製ラベキシモドの精製：
ＯＸＹ００１粗製物（１．０等価量）をテトラヒドロフラン（１０倍量）、水（３倍量）、および２ＭのＨＣｌ（１．４倍量）の混合物中に溶解した。溶液を透明に濾過し、＋５０℃に加熱した。２ＭのＮａＯＨ（１．３倍量）を加えることにより、混合物のｐＨを１０～１２に調節した。形成されたスラリーを＋２０～＋２５℃に冷却し、水（１２倍量）で希釈した。

少なくとも１２時間撹拌後、スラリーを＋２０～＋２５℃で濾過し、フィルター上でテトラヒドロフラン：水（５：２）混合物（２ｘ３倍量）で洗浄した。ラベキシモドは、４０９．９２ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、融点２５９～２６１℃を有する結晶質遊離塩基として単離した。

工程記述：
標準的ジェットミルを用いて、微粒子化操作を実施した。粒径の設定点は、９０％以上の粒子が１０μｍより小さくなければならない粒径とした。工程中の試料を採取し、工程の間に、Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザーを用いて分析して、十分な粒径減少が達成されていることを確認した（Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザー２０００装置、２．５バールの空気圧、送り速度６０％、５秒の測定時間および５秒のバックグラウンド時間で稼働されるＳｃｉｒｏｃｃｏ２０００（Ａ）分散装置およびマイクロトレーを装備；Ｐｈ．Ｅｕｒ法２．９．３１に準拠）。

ラベキシモド医薬品有効成分バッチの微粒子化ステップの粒径の結果を表１に示す。

ラベキシモド薬物製剤
種々の製剤含量のバッチ処方を表２に示す。

工程記述
微結晶セルロースの必要量を秤取し、２つの同等部分に分割した。微結晶セルロースの第１の部分に続けて、全量のラベキシモド医薬品有効成分を公称１０００μｍのスクリーンを通過させ、（総）粉末充填量が混合ビン体積の３３％～６６％になるような容量を有する適切な寸法の混合ビン中に直接移した。微結晶セルロース（該当する場合は、シリカコロイドも）の第２の部分を、公称１０００μｍスクリーンを通過させ、同じ混合ビン中に直接移した。混合物を、均一分布にするのに適切な速度および時間、例えば、１分当り１７回転（ｒｐｍ）で２０分間、＋１５～＋２５℃および３５～６５％ＲＨ（相対湿度）の室内条件で混合した。任意選択で、１５および２０分後に試料を採取し、混合物の均質性を評価した。ステアリン酸マグネシウムの総量を、７００μｍの公称スクリーンを通過させて混合ビンに入れた。混合物を適切な速度および時間、例えば、１７ｒｐｍで少なくとも３分間混合して均一分布を作成し、続けて、試料採取し（１０試料：３ｘ上部、４ｘ中央部、および３ｘ底部）、混合物の均一性を測定した（許容基準：１０個の含量試料の平均値がラベル表示の９５．０～１０５．０％、ＲＳＤ≦５．０％）。混合物を堅い高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器中の二重ポリエチレンバッグに移した。許容可能な混合物含量均一性を達成後、混合物をカプセル充填装置で、カプセル当り２２０ｍｇ（または２５／５０ｍｇの製剤含量に対しては２００ｍｇ）の目標重量でさらに処理した。その後、許容されたカプセルから、放出試験、安定性、および保持のために必要試料を採取し、その後、梱包の前に、堅いＨＤＰＥプラスチック容器中の二重ポリエチレンバッグ中に貯蔵した（現在の構成はブリスターパックで、以前はＨＤＰＥボトル）。

現在の包装の構成は、不透明な、白色の２５０μｍのポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などの適切なブリスターパックで、平方メートル当り４０グラム（ｇｓｍ）のポリ塩化ビニリデン（ＰＶｄＣ）（二重）積層が２０μｍのアルミニウムフォイルに熱融着されている。各ブリスターパックは、１８個のカプセルなどの複数のカプセルを含む。

第２相および第１相臨床試験で使用されたバッチのバッチ放出結果を表３および表４にそれぞれ示す。

医薬品有効成分は、実質上、製剤から直ちに放出され、４５分後に９０％超が放出される。臨床相試験のための１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇを含む製剤の開発中に、全ての３種の製剤含量の場合、９０％以上の医薬品有効成分が既に１５分後に放出されることが示された。結論として、カプセルは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の従来の放出剤形およびＵＳＰの即放性剤形の要件を満たす。

第１相臨床試験
第１相試験は、健全男性ボランティアにおける（カプセル製剤中の）ラベキシモドの単回および複数回経口漸増投与の安全性、耐容性、薬物動態学および薬力学を評価する。この試験はまた、ラベキシモドの薬物動態学に与える食品の効果を調査するようにデザインされた非盲検ランダム化２期クロスオーバー部分も含めた。合計で８７人の健全男性被験者がこの試験に登録された。

結果は、ラベキシモドが単回投与で４００ｍｇまで耐容性良好であることを示した。２００ｍｇまでの負荷投与量とそれに続く５０ｍｇの維持用量の複数回経口投与も耐容性良好であった。より高用量：単回の６００ｍｇ、および複数回投与の６００ｍｇ負荷に続く１００ｍｇは、光毒性反応のために、耐容性があまり良くなかった。

第２相臨床試験
第２相試験は、メトトレキサートに対して不適切な応答を有する中等度または重度活動性ＲＡの患者におけるラベキシモドのランダム化、並行群、二重盲検、用量設定、プラセボ対照試験であった。この試験の目的は、６．２５、１５および３７．２５ｍｇの投与量で、経口により１日１回を１２週にわたり、メトトレキサートと組み合わせて投与されるラベキシモドの有効性および安全性を評価することであった。

試験の目的
この試験の主要目的は、中等度または重度活動性関節リウマチの患者における、経口による１日１回を１２週にわたり、メトトレキサートの安定投与量と組み合わせて投与されるラベキシモドの有効性（米国リウマチ学会２０）を評価することであった。有効性は、１２週の治療後に米国リウマチ学会２０（６６／６８関節数）により評価された。
副次的目的は、下記の通り：
・４、８および１２週の治療後のラベキシモドの追加の有効性パラメーターを評価すること。
・中等度または重度活動性関節リウマチの患者における、経口により１日１回を１２週にわたり、メトトレキサートの安定投与量と組み合わせて投与されるラベキシモドの安全性を評価すること。
・改訂健康評価質問表を用いて、患者の機能障害状態を評価すること。
・安定な投与量のメトトレキサートと共に投与される場合のラベキシモドの薬物動態学を評価すること。
・血漿中濃度と１２週目の効果との間の相関を評価すること。
・安定な投与量のメトトレキサートと共に投与される場合のラベキシモドの薬力学的効果を評価すること。

この試験の主要評価項目は、被験薬による治療の１２週後に測定される米国リウマチ学会２０（ＡＣＲ２０）の改善である。ＡＣＲ２０は、腫脹および圧痛関節の数の２０％の改善および次の５項目の内の３項目の２０％の改善としてとして定義される複合スコアである：
・改訂健康評価質問表（ｍＨＡＱ）による患者の身体障害の自己評価
・医師による全般評価
・被験者による全般評価
・患者による疼痛評価
・急性相反応物質（Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］）
有効性副次評価項目は、次の通りであった：
・４および８週の治療後に測定されるＡＣＲ２０の改善。
・ベースラインＣＲＰ＞１．５ｍｇ／ｄＬを有する登録患者からのＡＣＲ２０結果のサブグループ解析。
・４、８、および１２週後に測定されたＡＣＲ５０／７０の改善。
・ベースラインからの元の疾患活動性スコア（ＤＡＳ）の変化（欧州リウマチ学会［ＥＵＬＡＲ］応答基準による）。注記：元のＤＡＳは、ＤＡＳ２８で置き換えられた。
・腫脹／圧痛関節、朝のこわばり持続期間のベースラインからの変化。被験者および医師の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）による全般評価、疼痛評価、自己評価による身体障害（ｍＨＡＱ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）およびＣＲＰ。
・薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）高感度ＣＲＰ、ＴＮＦα、インターロイキン－６［ＩＬ－６］および抗環状シトルリン化ペプチド抗体［抗ＣＣＰ］の経時的評価。

試験デザイン
これは、中等度または重度ＲＡの合計２２５人の登録患者による経口投与ラベキシモドの多施設、国際共同、用量設定、ランダム化、二重盲検、複数回投与、プラセボ対照、並行群試験であった。全ての患者は、試験の０日目まで、少なくとも１６週にわたり（少なくとも８週間の間、不変の投与量で）毎週のメトトレキサート治療を受けていなければならない。

ＲＡの診断は、ＡＣＲ全般的機能クラス１～３、少なくとも週当り１５ｍｇの安定なメトトレキサート投与量および臨床研究エントリーでの少なくとも１．５ｍｇ／ｄＬの中央検査室ＣＲＰレベルならびに活動性疾患の臨床所見（触診に対し、少なくとも６個の腫脹および６個の圧痛関節）を有する、米国リウマチ協会（ＡＲＡ）１９８７年改訂基準に基づいた。個別の患者の試験期間は、約１２６日であった（１４日のスクリーニング期間、８４日の治療期間［１２週］、および２８日［４週］の追跡調査期間）。

選択および除外基準への適合およびインフォームドコンセントの提供後、患者は、次の治療の１つを受けるように、ランダムに割り付けられた（１：１：１：１比）：
・６．２５ｍｇラベキシモド
・１５ｍｇラベキシモド
・３７．５ｍｇラベキシモド
・プラセボ

調査期間中に合計９回の来診が発生する（スクリーニング時、無作為化時［０日目、ベースライン］、１日目、および２、４、６、８、１２および１６週目）。１日目の来診は、調査のＰＫ／ＰＤ相にも参加するように指定試験センターで選択された３６人の患者のサブグループ（ＰＫ／ＰＤサブグループ）に対して組み込まれた。個別の患者の試験期間は、約１２６日であった（１４日のスクリーニング期間、８４日の治療期間［１２週］、および２８日［４週］の追跡調査期間）。

有効性評価には、腫脹および圧痛関節数（６６／６８関節数）、朝のこわばり、被験者および医師による全般評価、疼痛評価、自己評価による身体障害、ＥＳＲ、ＣＲＰ測定、およびｍＨＡＱを含めた。安全性評価には、ＡＥ、バイタルサイン、体重、身体検査、１２誘導心電図および安全性臨床検査（血液生化学検査、血液学および尿検査）を含めた。

標準的有効性および安全性評価に加えて、選択試験センターの４０人の患者は、ラベキシモドのＰＫを評価するために、試験の開始時（１日目）および試験の終了時（１２週目）に採血があるはずである。試験のＰＫ相に参加する患者の実際の数は、３６人であった。ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０は、ＲＡ改善の評価である。ｍＨＡＱは、日常生活の患者の活動性の満足度を評価するために使用される検証装置である。結果の測定値として元のＤＡＳを使うように計画されたが、これは、ＤＡＳ２８に置き換えられた。理由は、これが、多くのＲＡ試験で治療薬試験でより高頻度に使用されているためである。

試験集団
次の基準の全てを満たす男性および女性患者が試験参加の適格者であった。
１．＞１８才。
２．ＡＲＡ１９８７改訂版基準に基づいて、試験登録の少なくとも１６週前にＲＡと診断。０日目。
３．ＡＣＲ機能分類基準クラス１～３。
４．４４関節試験で６個の腫脹関節および６個の圧痛関節の存在として定義される、活動性疾患。
５．スクリーニング時に１．５ｍｇ／ｄＬのＣ反応性タンパク質レベル。
６．経口または非経口のメトトレキサートを服用している（毎週１５ｍｇまたはそれ超）、少なくとも１６週間メトトレキサートを使用している（０日目までに）、および０日目までに、少なくとも８週間、安定な投与量に基づいて行われている（より高用量を使用すると、受け入れられない毒性が記録される場合、１０～１５ｍｇのメトトレキサートを使用する患者は、選択が考慮され得る）。
７．安定な任意のＲＡ薬物：
ａ．既に使用中である場合、葉酸補充
ｂ．シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｅｎｇａｓｅ）－２（Ｃｏｘ－２）阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬－投与量は、被験薬を用いた試験登録（０日目）の前４週間安定であり、およびラベルの推奨条件と一致しなければならない。
ｃ．低投与量のアセチルサリチル酸は、心臓血管の予防薬として許容される
ｄ．経口グルココルチコイド；被験薬の試験の登録（０日目）の前４週間のプレドニゾロンの最大１０ｍｇまで（１０ｍｇを含む）の毎日の投与量または等価量
ｅ．リウマチ病学評価の前２４時間を除き、所定の指示に従った鎮痛剤（アセトアミノフェン、トラマドールおよび類似品、単独または組み合わせ）の使用は許容される。
８．適切な形態の受胎調節を用いる場合－受胎調節の２つの方法として定義される（例えば、避妊用ピルおよび単一バリア法）。閉経後１年を超える、または避妊手術を受けている（子宮摘出を含む）患者は、受胎調節は、必ずしも必要ない。
９．患者は、患者情報シートを読み、理解した後に、インフォームドコンセントを提出でき、全ての質問票を完結することを含めて、全ての試験手順に従う意思がなければならない。

次の基準のいずれかに当てはまる患者は、この試験に選択されなかった：
１．１６才より前に関節炎発症。
２．次の感染症のいずれか：
ａ．ＣＲＰレベルに影響を与える可能性のある既知のまたは急性感染症
ｂ．活動性結核
ｃ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の陽性血清学を含む慢性の感染。
３．試験で計画された臨床または試験室検査の結果と干渉する可能性がある進行中の全身性炎症状態（例えば、全身性エリテマトーデスまたはいずれか他のＲＡ以外の全身性リウマチ性疾患）。
４．次の異常な試験室値を生じるいずれかの臨床的に有意な同時発生的病状：
ａ．肝臓
ｉ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞２ｘ正常上限（ＵＬＮ）
ｉｉ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２ｘＵＬＮ
ｉｉｉ．アルカリフォスファターゼ＞２．５ｘＵＬＮ
ｉｖ．総ビリルビン量＞ＵＬＮ。
ｂ．腎臓
ｉ．血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮ
ｉｉ．尿素＞１．５ｘＵＬＮ
ｉｉｉ．有意な蛋白尿（尿試験紙検査で２＋）。
ｃ．血液学
ｉ．ヘモグロビン（ＨＧＢ）＜９ｇ／ｄＬ
ｉｉ．白血球＜３．５ｘ１０^＾／ｄＬ
ｉｉｉ．絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１．５ｘ１０^＾／Ｌ
ｉｖ．血小板＜１００ｘ１０^＾／Ｌ。
５．治癒した扁平上皮または基底皮膚細胞癌腫の病歴を除く、現在または以前の悪性腫瘍。
６．無制御糖尿病。
７．試験責任医師の判断では、この試験に参加させることにより、受け入れられないリスクに患者をさらす、いずれかの病状。
８．次の薬物の１種または数種が必要：
ａ．麻酔薬（トラマドールを除く）または疼痛および関節炎制御のためのＮＳＡＩＤ、Ｃｏｘ－２阻害剤、アセトアミノフェン／パラセタモール、またはアスピリン（心臓血管予防薬を除く）以外のいずれかのＲＡの治療薬
ｂ．ＲＡの治療のための生物学的抗炎症または免疫調節的療法の現在のまたは以前の使用（例えば、抗ＩＬ－１および抗Ｂ細胞治療）
ｃ．試験登録（０日目）の４か月前以内のメトトレキサートを除く現在のまたは以前のＤＭＡＲＤ（例えば、スルファサラジン、抗マラリア薬、など）の使用
ｄ．試験登録（０日目）の前２か月間の抗腫瘍壊死因子［抗ＴＮＦ］
ｅ．試験登録（０日目）の４週前以内の関節内、筋肉内（ｉ．ｍ．）、または静脈内（ｉ．ｖ．）グルココルチコイド。
９．過去３０日以内の調査研究またはこの試験期間中に予測される試験製品による治療への参加。
１０．現在または最近のアルコールを含む薬物または物質乱用の病歴（スクリーニングの１２か月以内）
１１．妊娠中または授乳中の女性。
１２．身体検査、臨床検査、バイタルサイン、または１２誘導心電図で有意な不安定な病状を示唆するいずれかの臨床的に有意な異常。
１３．試験責任医師の意見による、患者の試験参加を妨害し得るいずれか他の状態。

被験薬処方
ラベキシモドを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム中に入れて、サイズ１、スウェーデンオレンジカプセルとして供給し、これは、本明細書の上記で記載の工程により製造した。プラセボを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム中に入れて、有効成分ラベキシモドを含まない、サイズ１、スウェーデンオレンジゼラチンカプセルとして供給した。プラセボカプセルは、外観的には、被験薬製剤と同一であった。全ての治療群のためのカプセルは、同一の外観のブリスターパックに入れて供給された。

各患者に対する投与量の選択とタイミング
各患者に対する投与量の選択（６．２５ｍｇラベキシモド、１５ｍｇラベキシモド、３７．５ｍｇラベキシモドまたはプラセボ）をランダム割り付けすることにより決定した。被験薬は、毎朝、１日目から開始して、ほぼ同じ時間に服薬する必要があった。ＰＫ／ＰＤサブグループの場合、ＰＫ／ＰＤサンプリングが計画されている場合、被験薬は、第１の血液サンプリング後に服用されなければならなかった。治療相の試験デザインは、二重盲検であった。プラセボを含む全ての被験薬は、サイズ、形状、色および味が同じであり、それにより、二重盲検状態が維持可能であった。全ての試験職員および患者は、薬物治療の割り付けを知らされていない。

患者により自己投与された被験薬の全ての投与の終わりに、全ての残留物、未使用および空の包装を計画された来診時に医院に戻すように指示された。投与遵守が８０％～１２０％で維持されなかった場合は、患者は、試験を中止しなければならなかった。ＰＫ／ＰＤサブグループの患者は、１日目および１２週目に医院で被験薬を服用予定であった。服薬遵守は、被験薬管理を経由してモニターされた。試験責任医師、または被指名人は、受け入れた、分配した、投与されたおよび戻された被験薬の在庫記録を維持し、被験薬がプロトコルに規定された契約の条件下で患者ではないいずれの人にも分配されなかったことをスポンサーに保証した。臨床的に重要なプロトコルの逸脱は、プロジェクトリーダーが臨床的に関連性があると判断した基準に基づいて特定された。逸脱は、ＣＲＦで報告された。さらに、試験の完了時には、特定の逸脱（例えば、来診期間の逸脱）はＳＡＳ（登録商標）プログラミングの使用により特定された。

薬物動態学
試験中にラベキシモドのＰＫ評価を３６人の患者のサブグループで実施した。
ラベキシモドの単回（１日目）および反復投与（１２週目）後の血漿中ラベキシモドに対する濃度－時間プロファイルを決定した。結果を、次の表５にまとめている。

安定投与量のメトトレキサートと組み合わせたラベキシモドの６．２５、１５および３７．５ｍｇの単回投与後に、ラベキシモドのＣ_ｍａｘは、全ての投与レベルにわたり投与後の約５～８時間（Ｔ_ｍａｘ）で達成された（中位推定値）。しかし、１２週の間の反復投与後は、Ｃ_ｍａｘは、より早く、投与後約２～４時間で達成された（中位推定値）。ラベキシモドの血漿中濃度は、１２週の間に低下し（図１）、ラベキシモド６．２５、１５および３７．５ｍｇで、それぞれ、投与後の８１．５、７７．１および１１１時間の幾何平均見かけ終末半減期（ｔ_１／２）を有した。

ラベキシモドの終末半減期は、６．２５、１５および３７．５ｍｇの投与後の、それぞれ、８１．５、７７．１および１１１時間であった。安定な投与量のメトトレキサートと組み合わせて投与された場合、ＡＵＣ_０－τ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＣ_ｍａｘの観察された幾何平均値は、６．２５～３７．５の投与量範囲に対し、ほぼ投与量に比例して増大した。
メトトレキサートは、ラベキシモドの動力学に影響があるようには見えない。

有効性
圧痛および腫脹関節の評価をＡＣＲ応答基準に対し実施した。（ＡＣＲ６６／６８関節数を用いて）疾患活動性評価のために評価される関節には、次記を含めた：側頭下顎、胸鎖、肩峰鎖骨、両側の、肩、肘、手首、５個全ての中手指節関節、４個の近位指節間関節、４個の遠位指節間関節、親指指節間関節、股関節（圧痛のみのために）、膝、足首、距骨、５個の中足指節、４個の近位指節間および足親指指節間関節。可能な場合は、プロトコルに従って、独立した関節再評価者がリウマチ学検査を実施した。独立した関節再評価者が利用可能でない場合には、試験の全体を通して患者に対して同じ検査者が全てのリウマチ学検査を実施した。

日常生活動作の実行における患者の満足度を、ｍＨＡＱを用いて評価した。ｍＨＡＱには、種々の日常生活動作：起立、身支度および整容、摂食、歩行、衛生、とどく範囲、握力および３つの特定の日常活動（使い走り、車に入るおよび車から出る、家事をする）における知覚患者満足度に関する質問を含めた。また、使用された補助具や機器、また、いずれかの動作を行うために必要な他の人の手助けも記録された。患者は、「何の困難も必要としない」で動作を完了する能力～特定の動作を「実施できない」までの範囲の難しさレベルにより活動性を評価した。より大きい数は、活動の実施がより困難であることを示す。患者の自己評価による身体障害を身体障害指数（ＤＩ）として計算した。

全体的疾患活動性の医師の全般評価は、イベントのスケジュールに示されるように行われた（表１）。医師は、１００ｍｍのＶＡＳ上にマークすることにより、各患者の全体的疾患活動性を評価した。尺度の下端値は、「症状なし」を示し、上端値は、「極めて重度」を示した。医師は、次の指示に基づいて、ＶＡＳをマークすることを求められた：「患者の全体的疾患活動性のあなたの評価を示すマークを線上に作成して下さい」。この評価は、関節評価後に完結した。

被験者によるそれらの関節炎の影響の全般評価は、イベントのスケジュールに示されたように行われた（表１）。患者は、それらの関節炎の影響を１００ｍｍのＶＡＳ上にマークすることによりを評価した。尺度の下端値は、「影響なし」を示し、上端値は、「極めて顕著な影響」を示した。患者は、次の質問に従って、ＶＡＳをマークすることを求められた：「あなたの関節炎があなたに与える影響をすべて考慮して、あなたがどれだけうまく行っているかをスケール上に「ｘ」でマークして下さい」。このＶＡＳ値はまた、ＤＡＳ２８およびＡＣＲ２０／５０／７０の計算にも使用された。

患者疼痛評価は、イベントのスケジュールに示されるように行われた（表１）。患者は、それらの関節炎に関連する疼痛を１００ｍｍのＶＡＳ上にマークすることによりを評価した。尺度の下端値は、「疼痛なし」を示し、上端値は、「極めて重度の疼痛」を示した。患者は、次の質問に基づいて、ＶＡＳをマークすることを求められた：「この１週間のあなたの疾病のために、どれくらい大きい疼痛がありましたか」。

イベントのスケジュールに示されたように、採血して、ＥＳＲおよびＣＲＰが評価された（表１）。抗凝固処理血液含有ＥＳＲチューブをラック用のチューブ中に直立に置いた。Ｃ反応性タンパク質を、高感度法を用いて、中央検査室で測定した。

元のＤＡＳは、イベントのスケジュールに示されるように評価される予定であった（表１）；元のＤＡＳに関するさらなる情報は、プロトコル中に提供されている。しかし、ＤＡＳ２８が治療薬試験の結果の尺度として、より高頻度に使用されているので、元のＤＡＳは、ＤＡＳ２８で置き換えられた。ＤＡＳ２８－ＥＳＲは、ＲＡ疾患活動性の外側標準および腫脹／圧痛２８関節数、ＥＳＲ、およびＶＡＳに対する総体的な健康（ＧＨ）からの組み合わせた情報に基づいた。２８関節数では、次の関節が評価された：両側の、肩、肘、手首、中手指節関節、近位指節間関節、および膝。加えて、１００ｍｍのＶＡＳで測定した患者のＧＨ（両方は、この目的に使用可能である）を得た。ＤＡＳ２８は、０～１０の範囲の連続スケールを有した。疾患活動性のレベルは、低（ＤＡＳ２８＜３．２）、中等度（３．２＜ＤＡＳ２８＜５．１）または高（ＤＡＳ２８＞５．１）として、解釈され得た。患者は、それらが２．６より低いＤＡＳ２８を有する場合、寛解期にあると見なされた。

朝のこわばりは、次の質問に対する患者の回答を得ることにより評価された：「あなたの朝のこわばりを解消するのに、平均で、どのくらいの時間を要しますか？」回答は報告書に記録された。

ラベキシモド（＋メトトレキサート）を受けた患者は、プラセボ（＋メトトレキサート）を受けた患者と比較して、最初の投与後少なくとも８～１２週後に始まる、より大きな症状の改善を経験し、追跡調査中（１６週目）にさらなる改善が確認された。１２週目に、ラベキシモド群中のより多い割合の患者が、プラセボ群の患者に比べて、ＡＣＲ２０を達成した。ラベキシモド群でＡＣＲ２０を達成した患者の割合は、１６週目で増大を続け、最良の結果は、ラベキシモド１５ｍｇ群で得られた。

類似の結果は、ＡＣＲ５０に対しても観察された。？週目では（ＡｔＷｅｅｋ）、ラベキシモド６．２５、１５、および３７．５ｍｇ群で、それぞれ、プラセボ群に比べて、より高い割合の患者がＡＣＲ５０応答を達成し、最良の結果は、ラベキシモド１５ｍｇ群で得られた。ＡＣＲ５０を達成した患者の割合の増大は、１６週目で、より多かった。

各治療群のＤＡＳ２８平均ベースラインスコアは、極めて高く、試験集団における高い疾患活動性を示した。ラベキシモド群では、試験中に平均ＤＡＳ２８スコアのベースラインからの段階的な低減（改善）があり、良好な応答はプラセボに比べて、１２および１６週目に観察された；１２週目には、平均ＤＡＳ２８スコアの変化は、ラベキシモド６．２５、１５、および３７．５ｍｇ群では、プラセボ群の－０．９８３ポイントに比べて、それぞれ、－１．０６３、－１．２１４および－１．２０４ポイントであった。

良好なまたは中等度のＥＵＬＡＲ応答率を達成した患者の割合は、試験の間に徐々に増大し、１６週目で、プラセボ群の３８．５％に比べて、ラベキシモド６．５、１５、および３７．５ｍｇ群でそれぞれ、３７．８、６７．７および５５．８％に達した。

ラベキシモド群では、ＡＣＲ応答の各別々の要素：平均腫脹および圧痛および腫脹関節数６６／６８、疾患活動性（ＶＡＳ）の被験者および医師全般評価、関節痛、ＨＡＱ－ＤＩ、急性期反応物質（ＣＲＰおよびＥＳＲ）でベースラインからの顕著な低減（改善）があった。

ラベキシモド群では、プラセボ群に比べて、大部分の時点で、朝のこわばりの期間のより大きな低減（改善）があり、最良の結果は、ラベキシモド１５ｍｇ群の、特に１６週目で認められた。関節痛のベースラインからのパーセンテージ平均低減は、１週目に顕著であり、最良の結果は、ラベキシモドの１５ｍｇ群で認められた。１６週目に、腫脹（６６）および圧痛（６８）関節数、疾患活動性の医師および被験者全般評価のベースラインからのパーセンテージ平均低減の顕著な改善が観察され、最良の結果は、ラベキシモドの１５ｍｇ群で認められた。

安全性
この試験の安全性測定は、ＡＥ、臨床検査室試験、身体検査、バイタルサインおよび安静時１２誘導心電図を含めた。
６．２５、１５、および３７．５ｍｇを１日１回投与されるラベキシモドは、メトトレキサート服用ＲＡ患者で耐容性良好であった。試験中の死亡は発生しなかった。全体では、試験中、９６人の患者（４２．７％）が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。この内、６５人（２８．９％）が、被験薬に関連すると見なされた少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。被験薬関連ＡＥを経験した患者の割合は、プラセボ群（１１．１％）より、ラベキシモド群（３４．５％；プールされた）で大きく、これらのイベントの大部分は、ラベキシモド３７．５ｍｇ群で発生した（３２人の患者［５８．２％］）。全体では、イベントの大部分は、軽度または中等度の重症度であった。
試験中に起こった身体検査の大部分の変化は、皮膚異常であり、これらの全ては、ラベキシモド群で発生し、これらのほとんどはＡＥとして報告された。これらのイベントは、大部分のイベントが、ラベキシモド３７．５ｍｇ群で報告され、続けて、ラベキシモド１５ｍｇ群および次に、ラベキシモド６．２５ｍｇ群であったので、用量反応であることを明確に示す。
全体として、調査期間中のバイタルサインおよび１２誘導心電図の顕著な変化はなかった。

Claims

関節リウマチを罹患しているおよび／または関節リウマチであると診断されたヒト対象を治療する方法で使用するための、９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）またはその塩を含む組成物であって、前記方法が、前記対象にラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩を含む前記組成物の経口投与を含む、組成物。
前記方法が、１～５００ｍｇの範囲内の毎日の投与量のラベキシモドの投与、または毎日の等価投与量のラベキシモドの塩の投与を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
前記方法が、５～２５ｍｇの範囲内の毎日の投与量のラベキシモドの投与、または毎日の等価投与量のラベキシモドの塩の投与を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記方法が、定常状態で、投与間隔を通して、２５～１５０ｎｇ／ｍｌの範囲内であるラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記ラベキシモドを含む組成物が、経口投与に好適する固体単位剤形、好ましくは、微粒子化形態のラベキシモドを含む充填カプセルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記方法が、関節リウマチを治療する、関節リウマチの進行を遅延させる、関節リウマチの進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの寛解を誘導する、関節リウマチの発症を遅らせるまたは関節リウマチの発症を妨げる方法である、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記方法が、関節リウマチの症状を治療する、関節リウマチの症状の進行を遅延させる、関節リウマチの症状の進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの症状の寛解を誘導する、関節リウマチの症状の発症を遅らせるまたは関節リウマチの症状の発症を妨げる方法である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記症状が、圧痛、暖かい、および／または腫脹関節；特に朝および不活動期間後の関節のこわばり、からなる群より選択される、請求項７に記載の使用のための組成物。
前記対象が、メトトレキサートによる治療に対して低奏効者である、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記治療される対象が、機能分類基準クラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、好ましくはＩＩＩまたはＩＶの関節リウマチを罹患しているヒト対象である、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記方法が、ＡＣＲ２０応答、朝のこわばりの期間の低減ならびに平均腫脹および圧痛および腫脹関節数６６／６８の減少の１つまたは複数を達成する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記方法が、１４～１８週の期間内に、ＡＣＲ２０応答、朝のこわばりの期間の低減ならびに平均腫脹および圧痛および腫脹関節数６６／６８の減少の１つまたは複数を達成する、請求項１１に記載の使用のための組成物。
前記方法が、少なくとも１２週、好ましくは、少なくとも１６週の期間中に、ラベキシモドまたはその塩を含む組成物の反復投与を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記方法が、前記対象のメトトレキサートによる治療をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
関節リウマチを罹患しているおよび／または関節リウマチであると診断されたヒト対象を治療する方法であって、９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）またはその塩を含む組成物の前記対象への経口投与を含む、方法。