JP2023542932A - 常染色体優性低カルシウム血症１型（ａｄｈ１）の治療のためのトリフェニルカルシリティック化合物 - Google Patents

常染色体優性低カルシウム血症１型（ａｄｈ１）の治療のためのトリフェニルカルシリティック化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023542932A
JP2023542932A JP2023518198A JP2023518198A JP2023542932A JP 2023542932 A JP2023542932 A JP 2023542932A JP 2023518198 A JP2023518198 A JP 2023518198A JP 2023518198 A JP2023518198 A JP 2023518198A JP 2023542932 A JP2023542932 A JP 2023542932A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cltx
cca
dose
blood
total daily
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023518198A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2022060987A5 (ja
Inventor
ブルース サイモン
フォックス ジョナサン
サニ－ゴロッソ ラメイ
コメイリー アリ
スリダー アナンス
スコット ロバーツ メアリー
ティー．コリンズ マイケル
アイ．ガフニ レイチェル
ビー．エル．ロズコ ケリー
アール．ハートリー アイリス
エー．ポゾ カレン
Original Assignee
カルシリティクス セラピューティクス，インコーポレイティド
ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ，アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー，デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カルシリティクス セラピューティクス，インコーポレイティド, ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ，アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー，デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ filed Critical カルシリティクス セラピューティクス，インコーポレイティド
Publication of JP2023542932A publication Critical patent/JP2023542932A/ja
Publication of JPWO2022060987A5 publication Critical patent/JPWO2022060987A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、特にＣＬＴＸ－３０５により常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法であって、治療有効量の該化合物が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄｌ～約１０．５ｍｇ／ｄｌの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄｌ～約１０．５ｍｇ／ｄｌに増加させる、方法を提供する。本明細書では、１つ以上の投与レジメンに従って、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５により常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療するための用量発見方法も提供される。JPEG2023542932000039.jpg40139【選択図】図９Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１８日に出願された米国仮出願第６３／０８０，１６５号及び２０２１年３月１０日に出願された米国仮出願第６３／１５９，３９７号に対する優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のためにその全体が組み込まれる。
連邦政府支援による試験開発に基づいてなされた発明に対する権利に関する陳述
該当しない
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト付録の参照
該当しない
常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）は、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）をコードする遺伝子の変異を活性化して、これにより低カルシウム血症がもたらされることによって引き起こされる、全身カルシウム恒常性の希少障害である（Ｈａｎｎａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，２１（１２），ｐ．２７６８－２７７８；及びＨｏｆｅｒ ｅｔ． ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３，４（７），ｐ．５３０－５３８）。カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）は、細胞外カルシウム濃度の変動に応じて副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌及び尿中カルシウム排泄を制御することによって全身カルシウム恒常性の調節において主な役割を果たす（Ｈｏｆｅｒ ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３；及びＧｕｎｎ ｅｔ． ａｌ．，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００４，４１（Ｐｔ６）：ｐ．４４１－５８））。ＣａＳＲの負のアロステリックモジュレーター（いわゆる抗カルシリティック剤）は、ＡＤＨ１の潜在的な標的化治療となり得る。
ＡＤＨ１の有病率は不確かであり、約７０，０００人に１人（Ｇｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００４）又は１００，０００人に３．９人（Ｄｅｒｓｈｅｍ ｅｔ． ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０２０，１０６，１－１４）で起こることがこれまでに推定されている。任意の入手可能な推定によれば、ＡＤＨ１は、米国食品医薬品局及び欧州医薬品庁などの他の管轄保健当局の適用基準に従って希少疾患としての適格性を有し、米国国立衛生試験所（ＮＩＨ）の希少疾患試験対策室（Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＡＲＤ）Ｎｕｍｂｅｒ：２８７７）及び欧州希少疾患コンソーシアムＯｒｐｈａｎｅｔ（Ｏｒｐｈａ Ｎｕｍｂｅｒ：４２８）によって希少であることが認められている。
ＡＤＨ１は、異常に低いレベルの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を伴う様々な程度の低カルシウム血症、高リン血症、及び通常は持続的な高カルシウム尿症を伴う低マグネシウムレベルによって特徴付けられる（Ｒｏｓｚｋｏ ｅｔ． ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ２０１６， ７，ｐ ４５８）。低カルシウム血症の症状には、最も一般的には、感覚異常、筋痙攣、筋肉の引き攣り、テタニー、口周囲のしびれが含まれ、発作の誘発を含む様々な強さであり得る。低カルシウム血症は、喉頭痙攣、神経筋易興奮性、認知障害、人格障害、心室性頻脈性不整脈のリスク増加、心筋梗塞を模倣する心電図変化、及び／又は明白な心不全のリスクの増加に関連し得る表面心電図のＱＴ間隔の延長を示し得る。
ＡＤＨ１を有する患者では、低カルシウム血症は、主に細胞外イオン化カルシウムに対するＣａＳＲの高い感受性に起因して生じ、これは、ｉＰＴＨ分泌を抑制し、１，２５－（ＯＨ）２－ビタミンＤ（１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３とも称される；これは腸からのカルシウム吸収を減少させる）のレベルを低下させ、腎臓でのカルシウム再吸収のレベルを低下させる（相対的な高カルシウム尿症をもたらす）。高カルシウム尿症は、次の２つのメカニズム：一次腎濾液からのＰＴＨ媒介性のカルシウムの再吸収の減少と、変異したＣａＳＲが細胞外カルシウム濃度に対して過剰に感作される、遠位腎尿細管におけるカルシウム再吸収のさらなる減少と、に基づいて増加する。さらに、カルシウム及びカルシトリオール（例えば、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３）の経口サプリメント補給による標準的な治療は、腎結石症、腎石灰沈着症、及び腎不全に進行し得る慢性腎臓病などの長期病的状態に関連する高カルシウム尿症を悪化させる傾向がある（Ｋｈａｎ ｅｔ． ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１８；及びＬｉ ｅｔ． ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｇｉｎｇ，２０１８，１３，ｐ．２４４３－２４５２）。
この理由により、ＡＤＨ１の管理に対するコンセンサスアプローチは、カルシウム及びカルシトリオールの経口サプリメントサプリメント補給と、腎石灰沈着症、腎結石症、及び腎不全の既知の高いリスクとのバランスを取ることである（Ｒｏｓｚｋｏ ｅｔ． ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１６）。このことは、患者が、高カルシウム尿症を最小限に抑えるために症状の緩和と両立する最低の血清カルシウム濃度を維持することができるレジメンを見出すのを、医療提供者が支援しなければならないことを意味する。チアジド利尿薬は、尿中のカルシウムを適度に低下させる効果があるため、時々追加されるが、低カリウム血症のリスクをもたらし得る。
ＡＤＨ１対象者におけるＰＴＨ（１－３４）による実験的治療は、血清カルシウムを補正することができたが、高カルシウム尿症を解消しなかった（Ｗｉｎｅｒ ｅｔ． ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２０１２，９７（２），ｐ．３９１－３９９；Ｗｉｎｅｒ ｅｔ． ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， ２０１４，１６５（３），５５６－６３；及びＧａｆｎｉ ｅｔ． ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，３０（１１），ｐ．２１１２－２１１８）。外因性ＰＴＨ（１－８４）は、副甲状腺機能低下症のオーファン適応症として承認されているが、承認を支持する確立された副甲状腺機能低下症の患者を対象とした臨床試験では、カルシウム感知受容体の変異による副甲状腺機能低下症の患者は除外されていた（Ｃｈｏｍｓｋｙ ｅｔ． ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２０１８，４２（２），ｐ．４３１－４３６；及びＮａｔｐａｒａ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｓｅｒｔ）。
トリフェニルカルシリティック化合物とは、米国特許第７，３０４，１７４号に開示され、以下の式で表される、カルシウム感知受容体拮抗作用を有する化合物である：
［式中、Ｒ２''は、Ｃ１～６アルキル基であり、Ｒ４''は、メチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ６''は、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ７''は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、又はハロＣ１～６アルキル基である］、その光学活性体、その薬学的に許容される塩、又はその塩の光学活性体のクラスを指す。特に、トリフェニルカルシリティック化合物は、式（Ｉ）：
、その溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせによって表される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
によって表されるＣＬＴＸ－３０５である。
従前において、ＣＬＴＸ－３０５（以前はＪＴＴ－３０５又はＭＫ－５４４２として知られていた）は、日本たばこ産業株式会社（ＪＴＩ）及びＭｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．，（Ｍｅｒｃｋ）によって骨粗鬆症の治療薬として開発された。健康なボランティア及び骨粗鬆症を有する閉経後の女性が１，７６６人の対象のプログラムに参加し、そのうち約１，２８０人が、８つの第１相試験及び４つの第２相試験において、５２週間までの曝露を含むＪＴＴ－３０５に曝露された。骨形成に対する潜在的な正味の利益を示した初期データにもかかわらず、後期試験では、骨粗鬆症を有する閉経後の女性の骨密度（ＢＭＤ）のエンドポイントについて有効性を示すことができなかった。
高カルシウム血症は、以下に概説する骨粗鬆症プログラムにおいて、オンターゲットではあるが用量制限的な副作用として同定された。骨粗鬆症プログラムでは高カルシウム血症によって安全性の問題が生じるが、ＡＤＨ１プログラムでは血中カルシウムの増加が有効性のマーカーと考えられる。
式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、ＣａＳＲの「設定値」をリセットすることによって、カルシウム及びカルシトリオールの経口サプリメント補給に対する最小限の必要量とし、かつ、医原性慢性高カルシウム尿症のリスクを高めずに、血清カルシウムを正常化することができる、ＡＤＨ１を有する患者におけるカルシウム恒常性の変化の基礎となる病因を固有に標的化する治療であることを証明する可能性がある。
したがって、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の活性化突然変異に起因した慢性低カルシウム血症を有する患者における低カルシウム血症及びカルシウム恒常性の乱れを治療するための標的療法として、ＣＬＴＸ－３０５の開発に対するニーズが存在する。
一態様では、本開示は、常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）によって表される化合物：
又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を１デシリットルあたり約７．５ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに増加させる。
別の態様では、本開示は、常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、第１の投与レジメン、第２の投与レジメン、及び／又は第３の投与レジメンを含む１つ以上の投与レジメンに従って、式（Ｉ）によって表される化合物：
又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、
１）第１の投与レジメンが、第１の治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、第１の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を１デシリットルあたり約１０．５ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）の最大ｃＣａまで増加させ、
２）第２の投与レジメンが、第２の治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、第２の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に調節し（titrate）、
３）第３の投与レジメンが、第３の治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、第３の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲で少なくとも１２週間維持する、方法を提供する。
図１は、ＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症を有する対象において、正常化されたアルブミン補正血中カルシウム（ｃＣａ）を維持するためのＣＬＴＸ－３０５の安全性、忍容性（tolerability）、及び有効性を評価する第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験の全体的な試験設計を示す。
図２は、第２ｂ相試験の概要スキームを示す。
図３は、試験期間１及び２（単一及び複数の用量漸増（ascending dose）試験）の詳細なスキームを示す。
図４は、試験期間３の詳細なスキームを示す。
図５は、試験期間１の投与ガイダンスアルゴリズムを示す。
図６は、試験期間２の投与ガイダンスアルゴリズムを示す。
図７Ａ～７Ｄは、試験期間１中の正常化されたミネラル恒常性を示す。図７Ａ：血中カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）；図７Ｂ：インタクトＰＴＨ（ｐｇ／ｍＬ）；図７Ｃ：血中リン（Blood phosphorous）（ｍｇ／ｄＬ）；及び図７Ｄ：２４時間尿中カルシウム（ＭＧ／２４時間）。
図８は、試験期間１中のヒトにおけるＣＬＴＸ－３０５の薬物動態プロファイルを示す。
図９Ａ～９Ｄは、個々の対象についてのＣＬＴＸ－３０５の５日間投与後の血中ミネラルレベルを平均として示す；図９Ａ：血中カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）；図９Ｂ：インタクトＰＴＨ（ｐｇ／ｍＬ）；図９Ｃ：血中リン（ｍｇ／ｄＬ）；及び図９Ｄ：２４時間尿中カルシウム（ｍｇ／日）。
図１０Ａ及び１０Ｂは、試験期間１及び２における経口ＣＬＴＸ－３０５の投与の要約を示す。
Ｉ．一般
本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、特にＣＬＴＸ－３０５で常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法であって、治療有効量の化合物が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに増加させる、方法を提供する。また、本明細書では、１つ以上の投与レジメン（例えば、第１、第２、及び第３の投与レジメン）に従って、治療有効量の式（Ｉ）の化合物により常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療するための用量発見方法も提供される。特に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、ＡＤＨ１対象における低カルシウム血症に関連する症状を軽減し、高カルシウム尿症を最小限に抑える。
ＩＩ．定義
別段で明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載の方法又は材料と同様又は同等の任意の方法又は材料を本開示の実施に使用することができる。本開示のために、以下の用語が定義される。
「錠剤」とは、コーティングを有する又は有さない固形製剤を指す。「錠剤」という用語はまた、１、２、３、又はさらにそれ以上の層を有する錠剤を指し、前述の種類の錠剤の各々は、１つ以上のコーティングがあっても又はなくてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の錠剤は、ローラー圧縮又は当該技術分野で既知の他の好適な手段によって調製することができる。「錠剤」という用語はまた、ミニ、メルト、チュアブル、発泡、及び口腔内崩壊錠剤を含む。錠剤は、ＣＬＴＸ－３０５、並びに１つ以上の充填剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の結合剤、及び１つ以上の滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的賦形剤を含む。任意選択的に、コーティング剤を含めることもできる。錠剤製剤のパーセント重量を計算する目的で、コーティング剤の量は計算に含まれない。すなわち、本明細書で報告されるパーセント重量は、コーティングされていない錠剤のものである。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象への活性剤の投与及び吸収を補助する物質を指す。本開示において有用な医薬賦形剤には、結合剤、増量剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料、及び着色料が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他の薬学的賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。
「投与する」とは、化合物又はその形態を経口投与などにより対象に治療用に提供することを指す。
「患者」又は「対象」とは、本明細書で提供される医薬組成物の投与によって治療することができる疾患又は状態に罹患しているか、又はそれに罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、サル）、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、シカ、ウマ、ウシ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、及び他の非ヒト哺乳類動物が含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、成人（例えば、少なくとも１８歳）である。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、約６ヶ月～約２歳、約２歳～約５歳、約２歳～約１２歳、約２歳～約１６歳、約２歳～約１８歳、約５歳～約１２歳、約６歳～約１２歳、約６歳～約１８歳、約１２歳～約１８歳の年齢、又はそれらの中の任意の範囲である。
「治療有効量」とは、同定された疾患若しくは状態を治療若しくは改善するために、又は検出可能な治療若しくは阻害効果を示すために有用な化合物又は医薬組成物の量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、臨床医、薬剤師などによって確認することがきる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ， Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」とは、傷害、病状、又は状態の治療又は改善における成功の兆候を指す。（軽減、寛解；症状の軽減、又は傷害、病状又は状態を患者にとってより許容することができるものにする；変性又は衰退の速度が遅くなる；変性の最終点の衰弱を軽減する；患者の身体的又は精神的健康を改善する、などの任意の客観的又は主観的なパラメータを含む。）症状の治療又は改善は、客観的又は主観的なパラメータに基づくことができる。身体検査、分析（例えば、血液、血漿、又は尿などの対象の体液の分析）、画像分析、神経精神医学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果を含む。
「約」とは、当業者が指定された値と合理的に同様であるとみなす、指定された値を含む値の範囲を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、当該技術分野で一般に許容される測定値を使用した標準偏差内を意味する。いくつかの実施形態では、約は、指定された値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。いくつかの実施形態では、約は、指定された値を意味する。
「塩」とは、本開示の化合物の酸又は塩基の塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩の例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩である。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似する塩が含まれる。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
「溶媒和物」とは、非共有分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
「水和物」とは、水分子と複合体を形成した、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。本開示の化合物又はその塩は、１／２の水分子又は１～１０個の水分子と複合体を形成することができる。
別段で明記しない限り、例えば錠剤製剤中の、式（Ｉ）の化合物の含有量は、無塩及び無水物ベースでの式（Ｉ）の化合物の正規化された重量に基づいて計算される。すなわち、式（Ｉ）の化合物中の塩及び／又は水分含有量は計算に含まれない。
別段で明記しない限り、例えば錠剤製剤中の、ＣＬＴＸ－３０５の含有量は、ヘミ硫酸塩形態の式（Ｉ）の化合物の正規化された重量に基づいて計算される。錠剤製剤中の無塩及び無水物ベースでの式（Ｉ）の化合物の理論含有量は、次のように計算することができる：「無塩及び無水物ベースでの式（Ｉ）の化合物の含有量（又は重量）＝ＣＬＴＸ－３０５の含有量（又は重量）×０．９０」。錠剤製剤中の無塩及び無水物ベースでの式（Ｉ）の化合物の実際の含有量は、ＣＬＴＸ－３０５の分析証明書（ＣｏＡ）（例えば、純度、水分含有量など）に従って計算することができ、したがって、製造からのＣＬＴＸ－３０５のバッチ間でわずかに異なる場合がある。
Ｉ．方法
一態様では、本開示は、常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物：
又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに増加させる。
臨床ラボラトリ評価(clinical lab assessment)では、ヒトの血中カルシウム濃度（ｃＣａ）の典型的な基準範囲は、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬである。
ＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態、双性イオンの形態、又は中性の形態であることができ、これらの各々は、任意選択的に溶媒和物又は水和物の形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉａ）：
によって表され、式中、ＨＸは、薬学的に許容される酸付加である。
許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、リンなどの無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が含まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、硫酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヘミ硫酸塩の形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉｂ）：
によって表され、式中、Ｍは、薬学的に許容される塩基の陽イオンである。
塩基付加塩は、ニートの又は好適な不活性溶媒中で、中性の形態の式（Ｉ）の化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似する塩が含まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、そのナトリウム塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
を有する双性イオンの形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、中性の形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）のうちのいずれか１つの化合物は、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）のうちのいずれか１つの化合物は、水和物の形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
によって表されるＣＬＴＸ－３０５としての半水和ヘミ硫酸塩の形態である。
ＩＩＩ－２：対象
対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、及び／又は低マグネシウム血症のうちの１つ以上の症状を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、低マグネシウム血症、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、副甲状腺機能低下症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高リン血症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高カルシウム尿症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症及び副甲状腺機能低下症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症及び高カルシウム尿症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、及び高カルシウム尿症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、及び高リン血症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、及び低マグネシウム血症を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）遺伝子の活性化突然変異を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態による治療の前に、対象は、ビタミンＤ欠乏症を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、１ミリリットル当たり少なくとも約２５ナノグラム（ｎｇ／ｍＬ）のレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約２５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約３０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約４０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の投与前に、対象は、カルシトリオール及び／又は経口カルシウムサプリメント補給レジメンを服用していたか、又は服用している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の投与前に、対象は、カルシトリオール及び／又は経口カルシウムサプリメント補給レジメンの服用を中止するように指示される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の投与前に、対象は、カルシトリオールの服用を中止するように指示される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の投与前に、対象は、経口カルシウムサプリメント補給レジメンの服用を中止するように指示される。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されるための入院日である－１日目にカルシトリオールの服用を中止するが、経口カルシウムサプリメント補給レジメンを継続するように指示される。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、カルシトリオールで治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、食事及び／又はサプリメント補給から少なくとも約１０００ミリグラム（ｍｇ）の毎日のカルシウム摂取を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、食事及びサプリメント補給から少なくとも約１０００ｍｇの毎日のカルシウム摂取を受ける。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の投与前に、対象は、チアジド利尿薬を服用していたか、又は服用している。いくつかの実施形態では、チアジド利尿薬を服用していたか、又は服用している対象は、対象が式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態による治療の開始前の少なくとも５半減期及び式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の治療期間中にチアジド利尿薬を中止する場合、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されてもよい。いくつかの実施形態では、チアジドが降圧剤として使用されている場合、高血圧を治療するための代替療法を提供することができる。経口チアジド利尿薬の例には、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド（マイクロザイド）、インダパミド、及びメトラゾンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態による治療の前に、チアジド利尿薬の５半減期の期間にわたって、チアジド利尿薬で治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態による治療の前に、チアジド利尿薬の５半減期の期間にわたって、チアジド利尿薬で治療されず、チアジド利尿薬は、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド（マイクロジド）、インダパミド、又はメトラゾンである。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、チアジド利尿薬で治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、チアジド利尿薬で治療されず、チアジド利尿薬は、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド（マイクロザイド）、インダパミド、又はメトラゾンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の投与前に、対象は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）を服用していたか、又は服用している。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を服用していたか、又は服用している対象は、臨床的に適切な場合、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態による治療の開始前の少なくとも５半減期及び式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の治療期間中、そのような治療を中止する必要がある。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）で治療されている対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の治療期間を通じて、安定した用量を維持する必要がある。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の治療前のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の開始前の５半減期の期間にわたって、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）で治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、式式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態の治療の前に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の５半減期の期間にわたって、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されず、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、又はチプラナビルである。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）で治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＬＴＸ－３０５で治療されている間、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されず、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、又はチプラナビルである。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間、一定した用量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）で治療される。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態で治療されている間に、一定した用量の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療され、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、又はチプラナビルである。
第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験に登録された対象などの、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）又はその一形態による治療から利益を受け得る対象の追加の組み入れ基準及び除外基準は、実施例５に記載されている。
いくつかの実施形態では、対象は、実施例５に記載の１）～７）の組み入れ基準のすべてを満たす。いくつかの実施形態では、対象は、実施例５に記載の１）～７）の組み入れ基準のすべてを満たし、ただし、実施例５に記載の１）～１４）の除外基準のいずれか１つを満たさない。
ＩＩＩ－３：治療有効量／投与
いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１８００ｍｇ以下の無塩及び無水物ベースで式（Ｉ）の化合物の総日用量であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約９ｍｇ～約１６２０ｍｇ、約９ｍｇ～約１０８０ｍｇ、約９ｍｇ～約８１０ｍｇ、９ｍｇ～約５４０ｍｇ、若しくは約９ｍｇ～約３２４ｍｇ、又はその中の任意の有用な範囲の無塩及び無水物ベースでの式（Ｉ）の化合物の総日用量であり得る。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２０００ｍｇ以下のＣＬＴＸ－３０５の総日用量であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５、又は約３０ｍｇ～約１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、又は４８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇの総日用量である。
一般に、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は経口投与される。いくつかの実施形態では、錠剤製剤中の式（Ｉ）の化合物が、経口投与される。いくつかの実施形態では、錠剤製剤中のＣＬＴＸ－３０５が、経口投与される。
一般に、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、１日１回以上（例えば、２回、３回、４回、又はそれ以上）投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、１日１回、２回、３回、又は４回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、１日１回、２回、３回、又は４回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、１日４回投与される。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の投与量強度の経口剤形であり得、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水物ベースで、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１つ以上の投与量強度の錠剤製剤である。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水物ベースで、各錠剤中に、１～１０００ｍｇ、１～７５０ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２５０ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、又は５～１００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水物ベースで、各錠剤中に、約５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、化合物は、無塩及び無水物ベースで、各錠剤中に、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又は７００ｍｇの量で存在する。
ＣＬＴＸ－３０５は、１つ以上の投与量強度の経口剤形であり得、ＣＬＴＸ－３０５が、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１つ以上の投与量強度の錠剤製剤である。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に、１～１０００ｍｇ、１～７５０ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２５０ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、又は５～１００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に、約５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４２０ｍｇ、４８０ｍｇ、５４０ｍｇ、６００ｍｇ、６６０ｍｇ、又は７２０ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、又は７２０ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、約２０００ｍｇ以下のＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、約１０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５、又は約３０ｍｇ～約１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、１日２回投与される。
ＩＩＩ－４：有効性
第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験では、実施例１及び実施例２～８に詳述するように、ＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症を有する対象において正常化したアルブミン補正血中カルシウム（ｃＣａ）を維持するために、ＣＬＴＸ－３０５の安全性、忍容性、及び有効性を評価することができる。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、低カルシウム血症に関連する症状を緩和することができる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、少なくとも１２週間、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに維持する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、投与間隔にわたって、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、少なくとも１２週間、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬに維持する。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、投与間隔にわたって、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ増加させる。
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を臨床基準範囲、典型的には、１ミリリットルあたり約１５～６５ピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）に増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を約１５０～約３００ｐｇ／ｍＬのピークレベルに増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を約１５０～約３００ｐｇ／ｍＬのピークレベルに増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルに増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルに増加させる。いくつかの実施形態では、ｉＰＴＨは、１～１２時間の期間、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルで維持される。いくつかの実施形態では、ｉＰＴＨは、６～１２時間の期間、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルで維持される。いくつかの実施形態では、ｉＰＴＨは、約１２時間の期間、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルで維持される。
式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与は、高カルシウム尿症の程度を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、上昇した尿中カルシウムレベルを低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、投与間隔にわたって又は２４時間の期間にわたって、上昇した尿中カルシウムレベルを低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、投与間隔にわたって又は２４時間の期間にわたって、上昇した尿中カルシウムレベルを低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、２４時間の期間にわたって、上昇した尿中カルシウムレベルを低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、投与間隔にわたって又は２４時間の期間にわたって、尿中カルシウムクリアランスを増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、尿中カルシウムクリアランスを増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、投与間隔にわたって又は２４時間の期間にわたって、尿中カルシウムクリアランスを増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、２４時間の期間にわたって、尿中カルシウムクリアランスを増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、上昇したカルシウム／クレアチニンクリアランス比を正常範囲に減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、上昇したカルシウム／クレアチニンクリアランス比を約０．０２未満の正常範囲に減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、上昇したカルシウム／クレアチニンクリアランス比を約０．０２未満の正常範囲に減少させる。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、高リン血症の程度を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中リン酸塩(blood phosphate)レベルを正常範囲まで低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中リン酸塩レベルを約２．５～約４．５ｍｇ／ｄＬの正常範囲まで低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中リン酸塩レベルを約２．５～約４．５ｍｇ／ｄＬの正常範囲まで低下させる。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、低マグネシウム血症の程度を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中マグネシウムレベルを正常範囲まで増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中マグネシウムレベルを約１．７～約２．２ｍｇ／ｄＬの正常範囲まで増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＬＴＸ－３０５の投与は、血中マグネシウムレベルを約１．７～約２．２ｍｇ／ｄＬの正常範囲まで増加させる。
ＣＬＴＸ－３０５で治療される対象（例えば、患者）の薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価するために、採血及び採尿を行うことができる。いくつかの実施形態では、対象は、１）２４週間（最終訪問）までの時間にわたって測定された薬力学的エンドポイント、２）血中カルシウム－ｃＣａの絶対レベル及びベースラインからの変化、３）尿中カルシウムクリアランス（部分排泄及び２４時間総排泄）、４）１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤの血清レベル、５）マグネシウム、リン酸(phosphate)、クレアチニンのための血液試料、６）ｐＨ、マグネシウム、リン酸、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、ｃＡＭＰ、クエン酸のための尿試料、７）骨吸収マーカーであるコラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ）；８）骨形成マーカー－血中プロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）；９）ＰＫパラメータ：単回投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）、見かけの終末半減期（ｔ１／２）、時間０から最後の測定可能な時点までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ（０－ｔ））、０時間～２４時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ（０－２４））、無限大に外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ（０－ｉｎｆ））、並びに／又は１０）定常状態ＰＫパラメータ：Ｃｍａｘ、トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、及び投与間隔にわたるＡＵＣ（０－ｔａｕ）について評価される。
いくつかの実施形態では、対象は、血中の血清骨マーカー、１，２５－ヒドロキシ－ビタミンＤ、ｃＡＭＰ、アルブミン、カリウム（Ｋ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、及び／又はクレアチニンのレベルについてさらに評価される。血清骨マーカーは、血中コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ）及び／又は血中プロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）であり得る。いくつかの実施形態では、血清骨マーカーは、血中コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ）及び／又は血中プロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）である。いくつかの実施形態では、血清骨マーカーは、血中コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ）及び血中プロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）である。
いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約２４時間の期間にわたって採取される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１７時間にわたって採取される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１７時間にわたって採取され、薬物動態（ＰＫ）プロファイル、ｉＰＴＨ、血清骨マーカー（すなわち、ＣＴＸ、Ｐ１ＮＰ）、１，２５－ヒドロキシ－ビタミンＤ、ｃＡＭＰ、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、リン酸（phosphate）（Ｐ）、カリウム（Ｋ）、アルブミン、クレアチニン（Ｃｒ）、又はその組み合わせが評価される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１３時間にわたって採取され、薬物動態（ＰＫ）プロファイルが評価される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１７時間にわたって採取され、ｉＰＴＨが評価される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１３時間にわたって採取され、血清骨マーカー（すなわち、ＣＴＸ及びＰ１ＮＰ）が評価される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１７時間にわたって採取され、１，２５－ヒドロキシ－ビタミンＤ及びｃＡＭＰが評価される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１７時間にわたって採取され、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、リン酸（Ｐ）、クレアチニン（Ｃｒ）、及びアルブミンが評価される。いくつかの実施形態では、血液は、投与間隔にわたって又は約１３時間にわたって採取され、カリウム（Ｋ）及びクレアチニン（Ｃｒ）が評価される。
いくつかの実施形態では、対象は、尿中のマグネシウム（Ｍｇ）、リン酸（Ｐ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クレアチニン（Ｃｒ）、ｃＡＭＰ、及び／若しくはクエン酸のレベル、並びに／又は尿のｐＨ値についてさらに評価される。
いくつかの実施形態では、尿は、投与間隔にわたって又は２４時間の期間にわたって採取される。いくつかの実施形態では、尿は、投与間隔にわたって又は２４時間の期間にわたって採取され、尿中のカルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、リン酸（Ｐ）、クレアチニン（Ｃｒ）、及び／若しくはｃＡＭＰのレベル、尿のｐＨ値、又はそれらの組み合わせが評価される。いくつかの実施形態では、尿は、０時間及び２４時間に採取され、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、リン酸（Ｐ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クレアチニン（Ｃｒ）、及び／若しくは尿中のクエン酸のレベル、尿のｐＨ値、又はそれらの組み合わせが評価される。
いくつかの実施形態では、対象は、血液分析、尿分析、及び／又は血液検査を含む１つ以上の検査によって評価される。そのような検査の例は、実施例１の表１、表２、及び表３に記載されている。いくつかの実施形態では、採血及び採尿は、実施例１の表４Ａ～表４Ｃ、表５、表６Ａ～表６Ｃ、及び表７に従ってスケジュールされる。
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、総日用量を実質的に調整することなく、少なくとも１２週間の期間にわたって、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５の投与は、総日用量を実質的に調整することなく、２４週間の期間にわたって、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持する。
ＩＩＩ－５：投与レジメンの方法
別の態様では、本開示は、常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、第１の投与レジメン、第２の投与レジメン、及び／又は第３の投与レジメンを含む１つ以上の投与レジメンに従って、式（Ｉ）によって表される化合物：
又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、
１）第１の投与レジメンが、第１の治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、第１の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を１デシリットルあたり約１０．５ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）の最大ｃＣａまで増加させ、
２）第２の投与レジメンが、第２の治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、第２の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に調節し、
３）第３の投与レジメンが、第３の治療有効量の化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、第３の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲で少なくとも１２週間維持する、方法を提供する。
図１及び図２に示されている第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験は、ＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症の対象において正常化したアルブミン補正血中カルシウム（ｃＣａ）を維持するためのＣＬＴＸ－３０５の安全性、忍容性、及び有効性を評価することができる。試験の有効性は、セクションＩＩＩ－４に記載されている。期間１及び２の試験スキーム（単回及び複数回用量漸増試験（single and multiple ascending dose testing））は図３に詳述され、期間３の試験スキームは図４に詳述されている。
式（Ｉ）の化合物は、セクションＩＩＩ－１に記載されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
によって表されるＣＬＴＸ－３０５としての半水和ヘミ硫酸塩の形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５は、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、経口投与される。いくつかの実施形態では、錠剤製剤中のＣＬＴＸ－３０５が、経口投与される。
対象は、セクションＩＩＩ－２に記載されている。
いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、低マグネシウム血症、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、副甲状腺機能低下症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高リン血症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高カルシウム尿症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症及び副甲状腺機能低下症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症及び高カルシウム尿症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、及び高カルシウム尿症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、及び高リン血症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、及び低マグネシウム血症を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）遺伝子の活性化突然変異を有する。
いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５による治療前に、対象は、ビタミンＤ欠乏症を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約２５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約３０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、約４０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＬＴＸ－３０５で治療されている間、カルシトリオールで治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＬＴＸ－３０５で治療されている間、食事及び／又はサプリメント補給から少なくとも約１０００ｍｇの毎日のカルシウム摂取を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＬＴＸ－３０５で治療されている間、食事及びサプリメント補給から少なくとも約１０００ｍｇの毎日のカルシウム摂取を受ける。
いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、少なくとも約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、約３０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。
一般に、第１の投与レジメンは、少量のＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量（例えば、約１０～３０ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。
一般に、第１の投与レジメン中に、ＣＬＴＸ－３０５を１日１回以上（例えば、２回、３回、４回）投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、最初の３日間は１日１回、２日間は１日２回、ＣＬＴＸ－３０５を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、少なくとも約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇの総日用量のＣＬＴＸ－３０５を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、約３０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、１日１回の投与の第１の期間と、１日２回の投与の第２の期間とを含む。いくつかの実施形態では、１日１回投与の 第１の期間は、１日２回投与の第２の期間に先行する。いくつかの実施形態では、 第１の期間における総日用量は、第２の期間における総日用量と同じである。いくつかの実施形態では、 第１の期間における総日用量は、第２の期間における総日用量とは異なる。
第１の投与レジメンは、対象の血中カルシウム濃度（ｃＣａ）のレベルに応じて、１回以上の用量調整を含むことができ、例えば、対象が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａに達したか否かにより、総日用量を増やすか若しくは減らし、又は対象が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａに達した場合、総日用量を維持しながら１日投与頻度を（例えば、１日１回から１日２回に）増やす。いくつかの実施形態では、第１の投与量は、
ａ１）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａ未満である場合、総日用量を増加させること、
ｂ１）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が最大ｃＣａに達した場合、総日用量を減らすこと、及び／又は
ｃ１）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が最大ｃＣａに達した場合、総日用量を維持しながら１日投与頻度を増やすこと
を含む。
１回以上の用量調整を行うかどうかを決定するために、対象の血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、１つ以上の１日１回投与量及び１つ以上の１日２回投与量の各々の後に測定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、１つ以上の１日１回投与量及び１つ以上の１日２回投与量の各々の後に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、１日目、２日目、及び３日目の１日１回投与量の後、並びに４日目及び５日目の１日２回投与量の後に決定される。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａ未満の場合、総日用量を増やす。総日用量を、対象のパラメータ（例えば、血中ｃＣａ値、投与間隔にわたるｃＣａの正味の増加、ピークｉＰＴＨ、及び／又はｉＰＴＨの持続的上昇）によるアルゴリズムに従って増やすことができる。いくつかの実施形態では、総日用量を、図５に示されるアルゴリズムに従って増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量を２倍にすることによって増やす（例えば、３０ｍｇから６０ｍｇ、６０ｍｇから１２０ｍｇ、９０ｍｇから１８０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量を３倍にすることによって増やす（例えば、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから９０ｍｇ、６０ｍｇから１８０ｍｇ、９０ｍｇから２７０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約６０ｍｇに、約３０ｍｇから約９０ｍｇに、約３０ｍｇから約１２０ｍｇに、約３０ｍｇから約１８０ｍｇに、約１０ｍｇから約２０ｍｇに、約２０ｍｇから約４０ｍｇに、約６０ｍｇから約９０ｍｇに、約６０ｍｇから約１２０ｍｇに、約９０ｍｇから約１２０ｍｇに、約９０ｍｇから約１８０ｍｇに、又は約１８０ｍｇから約３６０ｍｇに増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約６０ｍｇに、約３０ｍｇから約９０ｍｇに、約３０ｍｇから約１２０ｍｇに、約３０ｍｇから約１８０ｍｇに、約１０ｍｇから約２０ｍｇに、約２０ｍｇから約４０ｍｇに、約６０ｍｇから約９０ｍｇに、約６０ｍｇから約１２０ｍｇに、約９０ｍｇから約１２０ｍｇに、又は約９０ｍｇから約１８０ｍｇに増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約６０ｍｇに、約３０ｍｇから約９０ｍｇに、約９０ｍｇから約１２０ｍｇに、又は約９０ｍｇから約１８０ｍｇに増やす。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａに達した場合、総日用量を減らす。総日用量を、対象のパラメータ（血中ｃＣａ値、投与間隔にわたるｃＣａの正味の増加、ピークｉＰＴＨ、及び／又はｉＰＴＨの持続的上昇など）によるアルゴリズムに従って減らすことができる。いくつかの実施形態では、総日用量を、図５に示されるアルゴリズムに従って減らす。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量の３分の２（２／３）に減らす（例えば、６０ｍｇから４０ｍｇ、９０ｍｇから６０ｍｇ、１８０ｍｇから１２０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量の半分（１／２）に減らす（例えば、６０ｍｇから３０ｍｇ、１２０ｍｇから６０ｍｇ、１８０ｍｇから９０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量の３分の１（１／３）に減らす（例えば、３０ｍｇから１０ｍｇ、９０ｍｇから３０ｍｇ、１８０ｍｇから６０ｍｇ、２７０ｍｇから９０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約１０ｍｇに、約４０ｍｇから約２０ｍｇに、約６０ｍｇから約４０ｍｇに、約９０ｍｇから約６０ｍｇに、約９０ｍｇから約３０ｍｇに、約１２０ｍｇから約９０ｍｇに、約１２０ｍｇから約６０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇに、約１８０ｍｇから約９０ｍｇに、約１８０ｍｇから約６０ｍｇに、又は約３６０ｍｇから約１８０ｍｇに減らす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約１０ｍｇに、約６０ｍｇから約４０ｍｇに、約９０ｍｇから約６０ｍｇに、約９０ｍｇから約３０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇに、約１８０ｍｇから約９０ｍｇに、又は約１８０ｍｇ～約６０ｍｇに減らす。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａに達した場合、ＣＬＴＸ－３０５の総日用量を維持したまま、１日の投与回数を増やす。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の総日用量を維持しながら、１日投与頻度を１日１回から２回に増やす。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を維持しながら、１日投与頻度を１日１回から２回に増やす。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を維持しながら、１日投与頻度を１日１回から２回に増やす。
いくつかの実施形態では、第１の投与レジメンは、
ｉ）１つ以上の１日１回投与量の中から最低投与量を選択し、１つ以上の１日１回投与量が以下からなる群から選択される基準を満たすことを条件として、最低投与量を１日２回投与すること、
ｉ－１）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が、投与間隔にわたって少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ増加すること、
ｉ－２）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が、約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持されること、
ｉ－３）血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）が、約１５０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬのピークレベルに増加すること、及び
ｉ－４）血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）が、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルに増加し、約１２時間維持されること、
又は
ｉｉ）１つ以上の１日１回投与量の中から最高投与量を選択し、１つ以上の１日１回投与量が基準ｉ－１）～ｉ－４）のうちのいずれか１つにも該当せず、最高投与量が対象に許容されることを条件として、最高投与量を１日２回投与すること
をさらに含む。
いくつかの実施形態では、１日２回の投与のための１つ以上の１日１回投与量の中からの最低投与量は、１つ以上の１日１回投与量が基準ｉ－１）～ｉ－４）のうちのいずれか１つを満たすことを条件として、ＣＬＴＸ－３０５の約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日２回の投与のための１つ以上の１日１回投与量の中からの最低投与量は、１つ以上の１日１回投与量が基準ｉ－１）～ｉ－４）のうちのいずれか１つを満たすことを条件として、ＣＬＴＸ－３０５の約９０ｍｇ又は１８０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、１日２回の投与のための１つ以上の１日１回投与量の中からの最高投与量は、１つ以上の１日１回投与量が基準ｉ－１）～ｉ－４）のうちのいずれか１つにも該当しないことを条件として、ＣＬＴＸ－３０５の約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日２回の投与のための１つ以上の１日１回投与量の中からの最高投与量は、１つ以上の１日１回投与量が基準ｉ－１）～ｉ－４）のうちのいずれか１つにも該当しないことを条件として、ＣＬＴＸ－３０５の約９０ｍｇ又は１８０ｍｇである。
第１の投与レジメン中又は第１の投与レジメン終了時に、対象は、採血及び採尿の両方によって評価される。採血及び採尿のスケジュールは、セクションＩＩＩ－４に記載されている。いくつかの実施形態では、採血及び採尿は、実施例１の表４Ａ～表４Ｃ、表５、表６Ａ～表６Ｃ、及び表７に従ってスケジュールされる。
いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、少なくとも約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、少なくとも約３０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、少なくとも約３０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約４０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約１８０ｍｇ又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。
一般に、第２の投与レジメンは、第１の投与レジメンの最終日の総日用量に基づいて計算されたＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量（例えば、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、又は４８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。
一般に、第２の投与レジメン中に、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回又は複数回（例えば、２回、３回、４回）で投与することができる。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５を１日２～４回の１日投与頻度で投与することを含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回、５日間投与することを含む。
いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５の少なくとも約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇの総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５の約３０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇの総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、１日１回投与の 第１の期間及び１日２回投与の第２の期間を含む。いくつかの実施形態では、１日１回投与の 第１の期間は、１日２回投与の第２の期間に先行する。いくつかの実施形態では、 第１の期間における総日用量は、第２の期間における総日用量と同じである。いくつかの実施形態では、 第１の期間における総日用量は、第２の期間における総日用量とは異なる。
第２の投与レジメンは、対象の血中カルシウム濃度（ｃＣａ）のレベルに応じて、１回以上の用量調整を含むか、又は用量調整を含まないことができ、例えば、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲内にない場合には、総日用量を増やすか若しくは減らし、又は血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が所定の範囲内にある場合には総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、
ａ２）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、総日用量を維持すること、
ｂ２）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ未満の場合、総日用量を増やすこと、又は
ｃ２）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、総日用量を減らすこと
を含む。
対象の血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第１の投与レジメン後、第２の投与レジメンの前、又は第２の投与レジメン中に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第１の投与レジメンの後、第２の投与レジメンの前、又は第２の投与レジメン中に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第１の投与レジメンの後、又は第２の投与レジメンの最初の２日後に決定される。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、ＣＬＴＸ－３０５の総日用量（例えば、初期総日用量又は調整総日用量）を維持することができる。初期総日用量は、１日目及び２日目の総日用量であり得る。調整総日用量は、３日目、４日目、及び／又は５日目の総日用量であり得る。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５の総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第２の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５の調整総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第２の投与レジメンは、１日目及び２日目にＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、３日目、４日目、及び／又は５日目にＣＬＴＸ－３０５の調整総日用量を維持する。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ未満の場合は、総日用量を増やす。総日用量を、対象のパラメータ（例えば、血中ｃＣａ値、投与間隔にわたるｃＣａの正味の増加、ピークｉＰＴＨ、及び／又はｉＰＴＨの持続的上昇）によるアルゴリズムに従って増やすことができる。いくつかの実施形態では、総日用量を、図６に示されるアルゴリズムに従って増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量を２倍にすることによって増やす（例えば、３０ｍｇから６０ｍｇ、６０ｍｇから１２０ｍｇ、９０ｍｇから１８０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量を３倍にすることによって増やす（例えば、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから９０ｍｇ、６０ｍｇから１８０ｍｇ、９０ｍｇから２７０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約２０ｍｇから約４０ｍｇに、約４０ｍｇから約６０ｍｇに、約６０ｍｇから約１２０ｍｇに、約１２０ｍｇから約１８０ｍｇに、約１８０ｍｇから約３６０ｍｇに、約３６０ｍｇから約４８０ｍｇに、又は約４８０ｍｇから約７２０ｍｇに増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約６０ｍｇに、約３０ｍｇから約９０ｍｇに、約１０ｍｇから約２０ｍｇに、約２０ｍｇから約４０ｍｇに、約６０ｍｇから約１２０ｍｇに、約９０ｍｇから約１８０ｍｇに、又は約１８０ｍｇから約３６０ｍｇに増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約９０ｍｇ、約６０ｍｇから約１２０ｍｇ、約９０ｍｇから約１８０ｍｇ、又は約１８０ｍｇから約３６０ｍｇに増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約９０ｍｇに、約９０ｍｇから約１８０ｍｇに、又は約１８０ｍｇから約３６０ｍｇに増やす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約９０ｍｇに、又は約９０ｍｇから約１８０ｍｇに増やす。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬ以上を超えた場合、総日用量を減らす。総日用量を、対象のパラメータ（血中ｃＣａ値、投与間隔にわたるｃＣａの正味の増加、ピークｉＰＴＨ、及び／又はｉＰＴＨの持続的上昇など）によるアルゴリズムごとに従って減らすことができる。いくつかの実施形態では、総日用量を、図６に示されるアルゴリズムに従って減らす。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量の３分の２（２／３）に減らす（例えば、６０ｍｇから４０ｍｇ、９０ｍｇから６０ｍｇ、１８０ｍｇから１２０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量の半分（１／２）に減らす（例えば、６０ｍｇから３０ｍｇ、１２０ｍｇから６０ｍｇ、１８０ｍｇから９０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、以前の総日用量の３分の１（１／３）に減らす（例えば、３０ｍｇから１０ｍｇ、９０ｍｇから３０ｍｇ、１８０ｍｇから６０ｍｇ、２７０ｍｇから９０ｍｇなど）。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約４０ｍｇから約２０ｍｇに、約６０ｍｇから約４０ｍｇに、約１２０ｍｇから約６０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇに、約３６０ｍｇから約１８０ｍｇに、又は約４８０ｍｇから約３６０ｍｇに減らす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約１０ｍｇに、約４０ｍｇから約２０ｍｇに、約６０ｍｇから約３０ｍｇに、約９０ｍｇから約６０ｍｇに、約９０ｍｇから約３０ｍｇに、約１２０ｍｇから約９０ｍｇに、約１２０ｍｇから約６０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇに、約１８０ｍｇから約９０ｍｇに、約１８０ｍｇから約６０ｍｇに、又は約３６０ｍｇから約１８０ｍｇに減らす。いくつかの実施形態では、総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約１０ｍｇに、約９０ｍｇから約６０ｍｇに、約９０ｍｇから約３０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇに、約１８０ｍｇから約９０ｍｇに、約１８０ｍｇから約６０ｍｇに、又は約３６０ｍｇから約１８０ｍｇに減らす。
第２の投与レジメン中又は第２の投与レジメン終了時に、対象は、採血及び採尿の両方によって評価される。採血及び採尿のスケジュールは、セクションＩＩＩ－４に記載されている。いくつかの実施形態では、採血及び採尿は、実施例１の表４Ａ～表４Ｃ、表５、表６Ａ～表６Ｃ、及び表７に従ってスケジュールされる。
いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、少なくとも約２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、少なくとも約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、少なくとも約３０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、約２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、８０ｍｇ、１４０ｍｇ、又は３００ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む。
一般に、第３の投与レジメンは、第２の投与レジメン中に決定された忍容性の及び／又は有効な総日用量に基づいて計算されたＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、又は４８０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。いくつかの実施形態では、第２の投与レジメンは、約６０ｍｇ、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む。
一般に、第３の投与レジメン中に、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回又は複数回（例えば、２回、３回、又は４回）投与することができる。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５を１日２～４回の１日投与頻度で投与することを含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回、少なくとも２４週間投与することを含む。
いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、少なくとも約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、ＣＬＴＸ－３０５の約３０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇの総日用量を提供するために、ＣＬＴＸ－３０５の１日２回の投与を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、１日１回の投与の第１の期間及び１日２回投与の第２の期間を含む。いくつかの実施形態では、１日１回投与の第１の期間は、１日２回投与の第２の期間に先行する。いくつかの実施形態では、第１の期間における総日用量は、第２の期間における総日用量と同じである。いくつかの実施形態では、第１の期間における総日用量は、第２の期間における総日用量とは異なる。
第３の投与レジメンは、調節(titration)期間及び維持期間を含むことができ、各期間は最大１２週間続くことができる。調節期間は、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を正常ないし低正常範囲（例えば、約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬ）にするために、１回以上の用量調整を伴うか、又は用量調整を伴わない。維持期間は、対象における高カルシウム尿症を回避しながら、一定の用量、安定した正常ないし低正常ｃＣａを維持することである。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、調節期間を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、総日用量を調節することを含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、総日用量を調節することを含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、維持期間を含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、総日用量を維持することを含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、総日用量を維持することを含む。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、総日用量を維持することを含み、対象における高カルシウム尿症を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、総日用量を維持することを含み、対象における高カルシウム尿症を最小限に抑える。
第３の投与レジメン（例えば、調節期間）は、対象の血中カルシウム濃度（ｃＣａ）のレベルに応じて、１回以上の用量調整を含むか、又は用量調整を含まなくてもよく、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲内にない場合には総日用量を増やすか若しくは減らし、又は血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が所定の範囲内にある場合には総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、
ａ３）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、総日用量を維持すること、
ｂ３）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、総日用量を増やすこと、又は
ｃ３）血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、総日用量を減らすこと
を含む。
対象の血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第２の投与レジメンの後、第３の投与レジメンの前、又は第３の投与レジメン中に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第２の投与レジメンの後、第３の投与レジメンの前、又は第３の投与レジメン中に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第３の投与レジメンの前又は第３の投与レジメン中に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、第３の投与レジメン中に決定される。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）は、図４に従い、第１～４週、第６週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、及び／又は第２４週中の第３の投与レジメン中に決定される。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、ＣＬＴＸ－３０５の総日用量（例えば、初期総日用量又は調整総日用量）を調節期間中に維持することができる。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第３の投与レジメンは、調節期間中にＣＬＴＸ－３０５の総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第３の投与レジメンは、調節期間中にＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を維持する。いくつかの実施形態では、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持される場合、第３の投与レジメンは、調節期間中にＣＬＴＸ－３０５の調整総日用量を維持する。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ未満の場合、総日用量を調節期間中に増やす。総日用量を、対象のパラメータ（例えば、血中ｃＣａ値、体重、年齢、性別、及び／又はその他の状態）によるアルゴリズムに従って増やすことができる。いくつかの実施形態では、調節期間中の総日用量を、アルゴリズムに従って増やす。
血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬ以上の場合、総日用量を調節期間中に減らす。総日用量を、対象のパラメータ（例えば、血中ｃＣａ値、体重、年齢、性別、及び／又はその他の状態）によるアルゴリズムに従って減らすことができる。いくつかの実施形態では、調節期間中の総日用量を、アルゴリズムに従って減らす。
第３の投与レジメン中に、調節期間を最大１２週間延長することができ、その後、対象における高カルシウム尿症を回避しながら、一定の用量、安定した正常値ないし低正常ｃＣａを維持することを目標に、個別化された各投与レジメンを投与し続ける。維持期間中の追加の用量調整の必要性は、すべてがモニタリングされる副甲状腺機能、腸カルシウム吸収、骨吸収、及び腎機能の変化の時間経過に潜在的に関連する可能性のある要因に依存し得る。いくつかの実施形態では、維持期間中の第３の投与レジメンは、副甲状腺機能、腸カルシウム吸収、骨吸収、及び腎機能のうちの１つ以上のパラメータに従って、１つ以上の１回以上の用量調整を含む。
第３の投与レジメンの目標は、対象において、低カルシウム血症及び高カルシウム血症に関連する症状を軽減し、高カルシウム尿症を最小限に抑えることである。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、対象における低カルシウム血症及び高カルシウム血症に関連する症状を軽減し、高カルシウム尿症を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に少なくとも１２週間維持する。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に少なくとも２４週間維持する。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に少なくとも１２週間維持する。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約８．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に少なくとも２４週間維持する。
第３の投与レジメン中に、対象は、カルシトリオールを服用しないが、約１０００ｍｇの最低の１日食事摂取を達成できず、対象が低カルシウム血症を持続している場合は、必要に応じて追加のカルシウムサプリメント補給をしてもよい。経口カルシウムサプリメント補給物の調節は、第３の投与レジメン中に指示することができ、高カルシウム尿症を伴わない正常又は低正常ｃＣａの治療目標の達成に基づいて、増やすか又は減らす調節を行ってもよい。いくつかの実施形態では、第３の投与レジメンは、毎日の食事によるカルシウム摂取に加えて、経口カルシウムサプリメント補給を投与することをさらに含む。
第３の投与レジメン中又は第３の投与レジメンの終了時に、対象は、採血及び採尿の両方を行う。採血及び採尿のスケジュールは、セクションＩＩＩ－４に記載されており、図４に週が示されている。いくつかの実施形態では、採血及び採尿は、実施例１の表４Ａ～表４Ｃ、表５、表６Ａ～表６Ｃ、及び表７に従ってスケジュールされる。
第１、第２、及び／又は第３の投与期間の前、最中、及び／又は後に、血液分析、尿分析、及び／又は血液検査を含む１つ以上の検査によって対象を評価することができる。このような試験の例は、実施例１のセクションＩＩＩ－４、表１、表２、及び表３に記載されている。
いくつかの実施形態では、血液分析には、ｉＰＴＨ、血清骨マーカー、１，２５－ヒドロキシ－ビタミンＤ、ｃＡＭＰ、リン酸（Ｐ）、マグネシウム（Ｍｇ）、カリウム（Ｋ）、アルブミン、クレアチニン（Ｃｒ）、及び／又はクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の分析が含まれる。いくつかの実施形態では、血清骨マーカーは、血液コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ）及び血液プロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）である。
いくつかの実施形態では、血液分析には、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物）、カルシウム、マグネシウム、リン、重炭酸塩、グルコース、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ＬＤＨ、アミラーゼ、リパーゼ、尿酸、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、インタクトＰＴＨ、２５－ヒドロキシビタミンＤ、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、ＣＴｘ、及び／又はＰ１ＮＰの分析が含まれる。
いくつかの実施形態では、尿分析には、リン酸（Ｐ）、マグネシウム（Ｍｇ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クレアチニン（Ｃｒ）、ｃＡＭＰ、クエン酸、及び／又はｐＨ値の分析が含まれる。
いくつかの実施形態では、尿分析には、比重、ｐＨ、タンパク質、グルコース、ケトン、及び／又は血液を含む尿検査、並びにｃＡＭＰ、カルシウム、クレアチニン、マグネシウム、リン、及び／又はクエン酸の分析が含まれる。
いくつかの実施形態では、血液検査には、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数及び指数を含む、全血球計算（ＣＢＣ）、ＨＣＴ、Ｈｇｂ、白血球（ＷＢＣ）数、血小板数、並びに差次（differential）；ＰＴ、ＰＴＴ、及び／又はＩＮＲを含む凝固検査の分析が含まれる。
ＩＩＩ－６：経口剤形
式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を含む経口剤形は、１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、任意の経口剤形であり得る。経口製剤には、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を含む経口剤形を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても機能し得る、１つ以上の物質であり得る。製剤化及び投与のための技術の詳細は、科学文献及び特許文献に十分に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。
散剤では、担体は、細分化された固体であり、これは細分化された活性成分と混合されている。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
散剤、カプセル剤、及び錠剤は、５％又は１０％～７０％の活性化合物を含むことが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、他の賦形剤と共に又は他の賦形剤なしで活性成分が担体によって取り囲まれて、該担体が活性成分と会合している、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を含む、活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。
好適な固体賦形剤には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、低融点ワックス、ココアバター、炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含むがこれらに限定されない糖類；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、又は他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アラビアゴム及びトラガントを含むゴム；並びにゼラチン及びコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質を含まれるが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含む、濃縮糖溶液などの好適なコーティングが施されている。製品の識別のため又は活性化合物の量（すなわち投与量）を特徴付けるために、染料又は色素を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。剤形の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン製の軟質密封カプセル及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングを使用して、経口的に使用することができる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択的に安定剤と混合された、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を含むことができる。ソフトカプセルでは、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、安定剤を含む又は含まない、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁されてもよい。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶かし、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を撹拌するなどしてそれに均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適当なサイズの金型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
液状製剤には、溶液剤、懸濁剤、乳濁剤などがあり、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液である。
経口使用に好適な水性溶液剤は、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を水に溶解し、必要に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁剤は、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの粘性材料を含む水に、細分化された活性成分を分散させることによって作製することができる。水性懸濁剤はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース、アスパルテーム、又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含むことができる。製剤は、浸透圧について調整することができる。
使用直前に経口投与のための液体調製物に変換することを意図した固体調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
油性懸濁剤は、式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油などの植物油又は流動パラフィンなどの鉱油、あるいはこれらの混合物に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。口当たりの良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤を添加することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存する（ｐｒｅｖｅｒｖｅ）ことができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３－１０２，１９９７を参照のこと。式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を含む医薬製剤はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油相は、上記の植物油若しくは鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤には、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこれらのエステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。乳化剤はまた、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤化でのように、甘味料及び香味料を含むことができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、又は着色剤を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５を含む経口剤形は、２０２１年８月３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４４２９５号（これはあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている錠剤製剤のいずれか１つであり得る。
いくつかの実施形態では、経口剤形は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４４２９５号に記載される錠剤製剤である。錠剤製剤は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせ、及び
ｂ）１つ以上の充填剤、１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の滑沢剤、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、化合物は、無塩及び無水物ベースで少なくとも約１２重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、経口剤形は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４４２９５号に記載されるように、すべての投与量強度にわたって一般的な混合製剤としての錠剤製剤である。一般的な混合錠剤製剤は、
ａ）以下の式：
によって表されるＣＬＴＸ－３０５、及び
ｂ）第１の充填剤、第２の充填剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含む、７つ以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
ＣＬＴＸ－３０５は、約１３重量％～約３０重量％の量で存在し、
第１の充填剤は、マンニトールであり、
第２の充填剤は、微結晶性セルロースであり、
流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、
崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、
界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１つ以上のスクロース脂肪酸エステルであり、
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、
７つ以上の薬学的に許容される賦形剤の総重量に対する化合物の重量比は、２つ以上の投与量強度にわたって一定である。
ＩＶ．略語一覧
Ｖ．実施例
実施例１：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－プロトコルの要約
１．１ 試験の要約
第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験は、ＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症を有する対象において正常化されたアルブミン補正血中カルシウム（ｃＣａ）を維持するためのＣＬＴＸ－３０５の安全性、忍容性、及び有効性を評価するように設計される。試験は、図１に示されるように、２つのコホート及び３つの期間からなる。第２ｂ相試験の概要スキームを図２に示す。試験期間１及び２（単回及び複数回用量漸増試験）の詳細なスキームを図３に示す。試験期間３の詳細なスキームを図４に示す。
常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を有する最大２０名の男性又は女性（治療期に入るのは最大１６名）で評価を行う。
試験のために、活性成分であるＣＬＴＸ－３０５を含む経口錠剤が、各錠剤中に１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇで提供される。
試験の登録開始からデータ分析の完了までの推定期間は約２４ヶ月である。期間１、２、及び３を含む試験参加期間の合計は、スクリーニング訪問と試験薬開始との間の最大６０日を含めて、各対象について約１２ヶ月であり得る。
試験目的
主要：
期間１及び２：ＡＤＨ１を有する対象におけるＣＬＴＸ－３０５の単回及び複数回投与の安全性及び忍容性を評価する。
期間３：２４週間の投与後にＡＤＨ１を有する対象におけるＣＬＴＸ－３０５の安全性、忍容性、有効性を評価する。
副次的：
期間１及び２：ＣＬＴＸ－３０５がＡＤＨ１を有する対象を対象において用量範囲にわたって両方の単回及び複数回投与後に血清ＰＴＨレベルを増加させる効果を評価する。
期間１、２、及び３：１）血中カルシウム濃度に対する、ＣＬＴＸ－３０５の薬力学的（ＰＤ）効果を評価する；２）１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤレベル及び尿中カルシウム排泄を含むカルシウム恒常性の関連測定値に対する、ＣＬＴＸ－３０５のＰＤ効果を評価する；並びに３）Ｃ－テオペプチド（ＣＴｘ）及びプロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）を含む骨代謝回転マーカーに対する、ＣＬＴＸ－３０５のＰＤ効果を評価する；４）ＡＤＨ１を有する対象におけるＣＬＴＸ－３０５の単回及び複数回漸増用量の両方の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価する。
探索的：
期間３：１）ＡＤＨ１を有する参加者における腎石灰沈着症／腎結石症に対するＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）治療の効果を評価する；及び２）ＡＤＨ１を有する参加者における骨密度（ＢＭＤ）に対するＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）治療の効果を評価する。
試験エンドポイント
主要：
期間１、２、及び３：有害事象（ＡＥ）、臨床安全性ラボラトリ検査（clinical safety laboratory tests）、バイタルサイン、及び心電図（ＥＣＧ）
期間３：ＣＬＴＸ－３０５を最大２４週間投与した後のアルブミン補正血中カルシウム濃度（ｃＣａ）及び２４時間の尿中カルシウム排泄量。
副次的：
期間１及び２：ＣＬＴＸ－３０５の単回及び複数回投与後の経時的なｉＰＴＨ血中濃度プロファイル（２４時間）
期間１、２、及び３：
１）２４週間（最終訪問）まで経時的に測定された薬力学的エンドポイント：
・血中カルシウム－ｃＣａの絶対レベル及びベースラインからの変化；
・尿中カルシウムクリアランス（部分排泄及び２４時間総排泄）；
・１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤの血清レベル；
・マグネシウム、リン酸、クレアチニンのための血液試料；
・ｐＨ、マグネシウム、リン酸、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、ｃＡＭＰ、クエン酸のための尿試料；
・骨吸収マーカーコラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド（ＣＴｘ）；及び
・骨形成マーカー－血中プロコラーゲン１型Ｎ－プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）；
２）ＰＫパラメータ：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）、見かけの終末半減期（ｔ１／２）、時間０から最後の測定可能な時点までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ（０－ｔ））、０時間から２４時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ（０－２４））、単回投与後の無限大に外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ（０－ｉｎｆ））；及び
３）定常状態ＰＫパラメータ：Ｃｍａｘ、トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、及び投与間隔にわたるＡＵＣ（０－ｔａｕ）の決定。
探索的：
期間３：１）腎超音波検査による腎石灰沈着症及び／又は腎結石症についてのベースラインからスケジュールされた時点への変化；及び２）二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）によって評価される、腰椎ＢＭＤ、総股関節ＢＭＤ、大腿骨頸部ＢＭＤ、遠位橈骨ＢＭＤ、及び全身ＢＭＤのベースラインから予定された時点への変化。
１．２ 活動スケジュール（ＳＯＡ）
期間１、第２、第３のイベントのスケジュールをそれぞれ表１、表２、表３に示す。
１．３ 薬物動態、薬力学、及び尿サンプリング時間
薬物動態、薬力学、及び採尿時間は、表４Ａ～表４Ｃ、表５、表６Ａ～表６Ｃ、及び表７で詳述し、試験期間１～３の様々な集中サンプリングを示している。
実施例２：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－導入
２．１ 薬物動態及び製品代謝
ＣＬＴＸ－３０５（一般名：エンカレレット、分子式（Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＦＮＯ４）２・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏ、分子量１１４４．１５）は、本臨床試験のために１０、３０、及び６０ｍｇの円形の白色フィルムコーティング錠として製剤される。活性剤は、アロステリック調節を介して、（２ｍＭ細胞外カルシウムでの細胞ベースのアッセイで）８６．２＋６．２ｎＭのＩＣ５０でＣａＳＲを阻害する。ヒトでは、２つの主要なグルクロニド代謝物（Ｍ１及びＭ３）が生じる。Ｍ１（ＩＣ５０＞３０００ｎＭ）は非活性であり、Ｍ３（ＩＣ５０ ６７．３＋６．６ｎＭ）は活性である。
ＣＬＴＸ－３０５は、ヒトにおいて急速に吸収される（ｔｍａｘ中央値１．５時間（範囲は、ほとんどの単回用量又は定常状態で０．７５～３時間）。排泄半減期（ｔ１／２）は、単回用量後に約６．５時間であり、定常状態で１１～１４時間（１４日間）であった。血漿ＣＬＴＸ３０５濃度の用量に比例した増加が、絶食状態において食事の大きな影響なく、用量範囲（５、１０、１５、３０、５０、及び１００ｍｇ）にわたって文書記録された。ＣＬＴＸ－３０５は、日本人閉経後女性に１日１回（ＱＤ）２週間投与したときに最小の蓄積を示した。非臨床データに基づくと、糞便排泄が主な排泄経路であった。ヒトでは、未変化のＣＬＴＸ－３０５及び代謝物の尿中への排泄は最小限であった（親及び代謝物の合計で＜５％）。
２つの主なグルクロニド代謝物は、親薬物と同様の薬物動態を示し、Ｍ１中央値ｔｍａｘは約２時間であり、Ｍ３中央値ｔｍａｘは約１．５時間であった。Ｍ１（不活性）では、血漿中の濃度は親薬物の濃度の約２倍高く、Ｍ３（活性）では（親と比較して１０％）低かった。Ｍ１及びＭ３のいずれも、持続的な除去を示さなかった。
ＣＬＴＸ－３０５の薬物動態において、年齢に関連する有意な差及び人種（米国人対日本人）による有意な差は観察されなかった。ＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、女性において約３７％及び３０％高い場合があるが、体重を考慮した場合、これらの差は有意ではなかった。肝臓及び腎臓障害の試験は行わなかった。
薬物相互作用試験では、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールとの同時投与により、Ｃｍａｘが約１．６７倍増加し、ＡＵＣ０－２４が約２倍増加し、Ｍ１及びＭ３への影響は僅かにより少なかった。
２．２ 以前の臨床試験におけるＣＬＴＸ－３０５の有効性
骨粗鬆症の以前の開発プログラム中に、内因性血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及びカルシウム（Ｃａ）の用量関連の増加が、正常なＣａＳＲ機能を有すると推定される対象（すなわち、健康なボランティア及び骨粗鬆症を有する閉経後の女性）において観察された。健康な閉経後の女性では、１５又は２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を繰り返し投与することにより、１日１回の投与後、３～４時間にわたってインタクトＰＴＨ（ｉＰＴＨ）が一貫して上昇した。ｉＰＴＨに対する刺激効果は、１日１回投与の６ヶ月及び１２ヶ月後において一貫しており、タキフィラキシーの証拠はなかった。第２相試験におけるＣＬＴＸ－３０５の投与は、高カルシウム血症を最小限に抑えるために１日１回（ＱＤ）１５ｍｇに制限した。
最大１５ｍｇの１日１回の長期投与により、アルブミン補正血中カルシウム（ｃＣａ）レベルはプラトーに達し、最大３０％の対象が、正常な全身カルシウム恒常性（正常なＣａＳＲ感受性）を有する閉経後の女性において、長期試験中にラボラトリ基準範囲の上限を超える血中カルシウムの上昇を記録した。このような高カルシウム血症は、無症候性であり、カルシウム／ビタミンＤサプリメント補給を減らすことで改善可能であり、ＣＬＴＸ－３０５の投与を中止すると解消された。閉経後の女性における骨粗鬆症に対するＣＬＴＸ３０５プログラムでは、高カルシウム血症又は低カルシウム血症に関連する重大な有害事象（ＳＡＥ）は観察されなかった。
要約すると、以前の骨粗鬆症開発プログラムからの広範なデータは、ＣＬＴＸ－３０５が、おそらく野生型ＣａＳＲを発現している対象におけるピーク血清ｉＰＴＨレベルの用量に比例した増加と関連していることを示し、ｉＰＴＨの上昇は、８～１２時間未満持続したが、１５ｍｇ以上の長期の毎日の経口投与でのｃＣａの上昇に関連する。
２．３リスク／利益評価
既知の潜在的なリスク
ＣＬＴＸ－３０５は、１２ヶ月以上の長期治療中において、概してヒトで忍容性が良好であった。以前の骨粗鬆症発症プログラムでは、ＣＬＴＸ－３０５が１，３００人を超える健康な男性及び閉経後の女性に投与された。特定の安全性の問題及び兆候は、１００ｍｇまでの急性投与及び１５ｍｇ ＱＤまでの長期投与では見られなかった。ＣＬＴＸ－３０５では、内因性ＰＴＨホルモンの放出を刺激するその既知のオンターゲット薬理学的効果及び上記の用量に関連した高カルシウム血症（副甲状腺機能亢進症の対象）を除いて、不忍容又は毒性（オンターゲット又はオフターゲット）の証拠を示唆する有害事象（ＡＥ）の明確なパターンは見られなかった。
初期段階の試験で報告された最も一般的な有害事象には、血中カルシウム濃度の上昇に加えて、便秘、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹痛、背中の痛み、及び皮膚炎が含まれていた。これらの有害事象は、より大規模な第２相試験では差次的な頻度では発生せず、該第２相試験では、ＣＬＴＸ－３０５とプラセボ群又は比較対照群との間で、有害事象の特定のパターン又は明確な違いが全身、臓器、クラスによるＡＥでは見られなかった（カルシウムの違いを除く）。
健康な対象における徹底的なＱＴ試験では、最大１００ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を１回経口用量後、調べた時点のいずれにおいても、臨床的に意味のあるＱＴｃ延長は示されなかった。
前臨床安全性及び毒物学試験では、ＣＬＴＸ－３０５の用量制限効果は、作用機序に基づく血清カルシウム濃度の上昇及びカルシウム恒常性に対する効果に関連していた。対照的に、オフターゲット又は他の組織若しくは器官特異的な毒性は確認されなかった。
ＣＬＴＸ－３０５がヒトの妊娠又は母乳栄養に影響を与えるかどうかは知られていない。ＣＬＴＸ－３０５は、３０ｍｇ／ｋｇ以上で胎児の骨格異常（胸骨分節の融合）の発生率が増加したウサギの生殖毒性試験の結果に基づいて、ヒトにおいて潜在的な催奇形性作用を及ぼす可能性がある。現在、出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）は、スクリーニング時及び試験中の間隔で妊娠検査を受けることに同意し、避妊法を利用する必要があり、実験的治療中に妊娠を避けることに同意する必要がある。
現在、ＡＤＨ１を有する人が血中カルシウム濃度を正常又は低正常範囲に維持するための承認された代替療法は、経口カルシウム及び活性型ビタミンＤサプリメント補給以外にない。ＣＡＳＲの活性化突然変異により、低血中カルシウム濃度に対するｉＰＴＨ応答が不十分になり、したがって、これらの患者は治療を受けなければ低カルシウム血症になる。治療の目標は、血中カルシウム濃度を十分に上げて症状を改善／解消し、機能及び健康状態を改善することである。経口サプリメントによる現在の療法は、カルシウム及び活性型ビタミンＤの使用頻度及び錠剤数負担、並びに全体的なカルシウム負荷の増加に起因する高カルシウム尿症に関連する医原性合併症による課題を提示する。現在の療法のこれらの合併症には、多くの場合、腎石灰沈着症、進行性腎機能障害が含まれ、腎不全を引き起こし得る。ＣＬＴＸ－３０５による治療は、高カルシウム尿症を最小限に抑えながら血中カルシウムレベルを維持するための潜在的な代替又は補助治療として探求されている。
期間１、２、３における用量漸増（dose-escalating）及び用量発見コンポーネントでは、参加者は、低カルシウム血症及び／又は高カルシウム血症の可能性を含む血中カルシウムレベルの変動を経験し得る。ＣＬＴＸ－３０５によるこのような変動の長期的なリスクは、現在の療法のリスクよりも大きくなるとは予想されていないが、そのような変動は、臨床試験の初期の用量漸増／用量発見部分においてより頻繁に発生する可能性がある。臨床試験は、血中カルシウム及び関連する血清化学における不要な変動のリスクを最小限に抑えるように設計される。用量発見期間１及び２の間、対象は、血中カルシウム濃度を１日に複数回で頻繁にモニタリングしながら監督され、有効用量のＣＬＴＸ－３０５が同定される間、必要に応じて低カルシウム血症又は高カルシウム血症の治療を受けてもよい。各対象は、外来期間３に入る前の院内期間中にＣＬＴＸ－３０５の個別化された有効用量の証拠について評価される。期間３中に、対象は、経口カルシウムサプリメント及びＣＬＴＸ－３０５の個別化された開始用量の組み合わせを継続し、外来ラボラトリモニタリング結果及び治験施設スタッフとの電話連絡に基づいて、少なくとも週１回の再評価及び用量調節を行う。用量及びレジメンの変更に対する外来のアプローチは、経口カルシウム及び活性型ビタミンＤによる従来の治療を最適化するための現在のプラクティスと同様である。
期間１及び２における院内滞在の監督状況下での頻繁な採血及び採尿手順に関連する追加のリスク及び潜在的な不快感は、インフォームドコンセント文書に記載されており、病歴の評価、健康診断、腎臓の超音波、及び心電図が含まれる。試験日の間、複数回の採血及び採尿が行われ、採血及び／又は静脈内カテーテル留置に関する既知の一般的なリスク（不快感、あざ）が生じ、失神性めまい（通常、針の視認又は挿入に対する血管迷走神経の反応）又は挿入部位の炎症（潜在的な痛み及び腫れを含む）及び感染の可能性が生じる。これらが生じた場合は治療される。
現在までに得られた証拠の全体に基づいて、潜在的な臨床的懸念の他の臓器特異的又は有害な安全性シグナルは同定されていない。ＡＤＨ１を有する患者の新しい標的集団における臨床試験では、カルシウム恒常性に対する用量関連効果を綿密に評価し、その他では日常的な安全性モニタリングを行う（ＣＬＴＸ－３０５の安全性データの詳細については、ＩＢセクション５．３を参照のこと）。
既知の潜在的な利益
ＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症を有する患者の標的集団におけるＣＬＴＸ－３０５の現在既知の明確な利益はない。マウスモデルの前臨床データを含むインビトロ及びインビボ試験は、ＣＬＴＸ－３０５を含むカルシリティック剤が、ＡＤＨ１変異ＣａＳＲの感受性を「正常」に戻し、血中カルシウムレベルの正常化をもたらし得るを示唆している。ＡＤＨ１を有するヒトのパイロット試験では、治験カルシリティック剤が尿中カルシウム排泄の一過的な抑制に急性に関連するＰＴＨを用量依存的に刺激することを示したが、試験された用量及び時間が血清カルシウムレベルの明確な変化を示すには不十分であった可能性がある（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ：ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１９）。
潜在的なリスク及び利益の評価
纏めると、前臨床データ及び利用可能な臨床データの両方が、ＡＤＨ１の分子欠陥を標的とした潜在的な療法としてのＣＬＴＸ－３０５のさらなる臨床開発をサポートしている。経口カルシウム及び活性型ビタミンＤサプリメント補給を含む現在の標準的なケアは、血中カルシウムのわずかな増加に反応して過剰な尿中カルシウム排泄をもたらす、外因性カルシウムに対するＣａＳＲの感受性の増加によって複雑になっている。この尿中カルシウム排泄の増大は、副甲状腺のＣａＳＲ機能の変化に起因してｉＰＴＨレベルが最適以下であることと、遠位腎尿細管においてＣａＳＲが過剰に刺激されることとの両方が原因で発生し、そのどちらも尿中カルシウム損失の増加に寄与し、腎機能の慢性合併症に関連している。カルシリティック剤としてのＣＬＴＸ３０５は、ＣａＳＲを抑制して、正常化された血中カルシウム濃度の治療目標の達成及び維持を促進すると同時に、高カルシウム尿症を回避又は最小化し得る。
ＣＬＴＸ－３０５の臨床開発における課題の１つは、副甲状腺機能亢進症（euparathyroid ）対象（以前の骨粗鬆症プログラムの閉経後の女性）の広範な臨床経験では血中カルシウムを上昇させたために、ＡＤＨ１を有する患者に有効であるＣＬＴＸ－３０５の用量が以前に特定された用量よりも高くなり得ることである。ＡＤＨ１を有する患者に対するＣＬＴＸ－３０５の有効用量は、特別に設計された臨床試験を行わない限り決定することができない。現在提案されている臨床試験は、以前の安全性曝露データを活用して、用量反応、急性安全性及び忍容性、並びにＣＬＴＸ－３０５がＡＤＨ１を有する対象における血中カルシウムを正常化するために作用することができる程度に関する明確な概念実証の重要な問題に対処しながら、単回及び複数回漸増用量を含む従来の早期医薬品開発アプローチを利用するように設計される。
試験は、ＡＤＨ１を有する患者の低カルシウム血症の治療としてのＣＬＴＸ－３０５の潜在的な有用性の決定的な概念実証を確立する可能性を高めるために、試験される用量範囲を最大化しながら、既知の潜在的なリスク（上記の通り）を最小限に抑えるように設計される。
実施例３：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－目的及びエンドポイント
実施例４：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－試験設計
４．１ 全体設計
これは、ＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症の対象において正常なアルブミン補正カルシウム（ｃＣａ）を維持するためのＣＬＴＸ－３０５の安全性、忍容性、及び有効性を評価するための単一施設非盲検用量範囲探索試験である。この試験は、図２で概説するように２つのコホート及び３つの期間から構成される。
２つの主なコホートが計画されている：
・コホート１：最大８人の対象（最低５人）が最初に期間１（入院患者）に登録され、その後、期間２（入院患者、少なくとも８週間の間隔の後）に参加するために戻ることができる。期間２を完了した対象は、ＣＬＴＸ－３０５を最大２４週間投与する期間３（外来）に入る資格がある。
・コホート２：最大８名の追加の対象（最低５名）が期間２（入院患者）に直接登録される。コホート２の開始は、コホート１からの蓄積されたデータの評価に基づいて行われる。期間２を完了したコホート２の対象は、外来期間３（外来）に入り、最大２４週間のＣＬＴＸ－３０５を受ける資格がある。
期間２を完了した両方のコホートの対象は、期間３に入る資格がある。ＣＬＴＸ－３０５の外来投与は、有効性の予備的証拠を備えた十分に許容されるＢＩＤ用量の特定に基づく期間１及び／又は期間２からの個々の用量反応データの検討から決定される。外来期間（期間３）中に、安全性データ及び重要な有効性測定の結果に応じて、必要に応じて対象は追加の個別化された用量漸増（individualized dose titration）を受ける。
試験期間１及び２の詳細を図３に示す。試験期間３は、図４に詳述されている。
期間１：対象が、３日間１日１回（ＱＤ）の用量漸増(dose escalation)を受け、続いて２日間１日２回（ＢＩＤ）のＣＬＴＸ－３０５の個別化試験用量を投与される、５日間の投与で構成される入院滞在。
期間２：期間１からの個々の反応（期間１を完了した対象について）又は期間１からの集計データ（ＣＬＴＸ－３０５への以前の曝露なしに期間２に入るコホート２の対象について）の検討に基づいて、対象がＣＬＴＸ－３０５のＢＩＤ投与を受ける、５日間の投与日から構成される入院。初期用量である用量レベル１（ＤＬ１）は、ｃＣａをモニタリングしながら、２日間（４８時間）投与される。参加者は、ｃＣａレベルに応じてエンカレレットの用量を増やすか又は減らす調節を行う。ｃＣａが正常値下限を下回っている場合は用量を増やす可能性があり、ｃＣａが正常の上限以上である場合は用量が減らする可能性がある。最終試験日（５日目）には、少なくとも３日間連続して（ＤＬ１又はＤＬ２のいずれかで）投与した後に２４時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを収集するための頻繁な採血及び採尿が含まれる。
期間３：２４週間までのＣＬＴＸ－３０５の外来投与。期間２を完了した対象は、期間２中のＢＩＤ投与に対する忍容性及び反応に基づいて、初期ＢＩＤ投与量でのＣＬＴＸ－３０５の自己投与を継続する。初期調節は、高カルシウム尿症を最小限に抑えながら、ｃＣａを正常範囲に最適化することを目標として、各対象の症状制御の必要性及び有効性エンドポイントの継続的なモニタリングに基づいている。対象は、カルシトリオールを服用しないが、約１０００ｍｇの１日の最小食事摂取量を達成できず、対象が持続的な低カルシウム血症を患っている場合、必要に応じて、追加のカルシウムサプリメント補給を行ってもよい。経口カルシウムサプリメントの調節は、外来期間中に治験施設によって指示され、高カルシウム尿症のなしに正常又は低正常ｃＣａの治療目標の達成に基づいて、増やすか又は減らす調節を行ってもよい。期間３では、調節期が１２週間まで延長され、その後、高カルシウム尿症を回避しながら、一定の用量、安定した正常値ないし正常値以下のｃＣａを維持することを目標として、個別化された各投与レジメンが継続して投与される。追加の用量調整の必要性は、副甲状腺機能、腸カルシウム吸収、骨吸収、及び腎機能の変化の時間経過に潜在的に関連する要因に依存し得、これらはすべてモニタリングされる。
４．２ 試験設計の科学的根拠
本臨床試験は、ＡＤＨ１を有する患者の血中カルシウムを上昇させるカルシリティック剤の能力を決定するために、用量範囲にわたって１日１回及び１日２回投与されるＣＬＴＸ－３０５を試験するように設計される。
本試験は、これらの患者における変異ＣａＳＲのアロステリック拮抗作用によるＡＤＨ１に起因する低カルシウム血症を治療するためのカルシリティック剤ＣＬＴＸ－３０５の有用性を確認するために設計される。試験は、ＡＤＨ１が確認された対象集団における最小有効用量、定常状態の薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）関係、及び／又は最大忍容用量を特定するように設計される。このようなデータは院内期間１及び２で確立され、これにより、期間３中の外来での曝露のための開始用量を知らせる個別化された投与が提供される。尿中Ｃａ排泄を最小限に抑えながら、カルシトリオールを必要とすることなく、血中カルシウムを最適化することを目標として、最初の外来投与を、経口カルシウムサプリメントとともにさらに調節することができる。
ＡＤＨ１の希少性及びこの臨床試験に参加することができる対象が少ないことから、治験依頼者は、期間１及び期間２がコホート１及びコホート２の両方にわたる個別化された合理的な平均有効用量の両方を同定するという期待に基づいて、試験を外来の期間３に拡張することを予想することは合理的であると考える。
４．３ 用量の正当化
本試験では、ＡＤＨ１を有する対象の新しい標的集団において、３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５でファースト・イン・ペイシェント投与を開始することが提案されている。この用量は、非ＡＤＨ１対象（すなわち、ＡＤＨ１を駆動する病因の機能獲得変異体を有しない人）では安全かつ忍容性が良好であることが以前に示され、血漿ｉＰＴＨの増加及びｃＣａの上昇に明確に関連していた。これは、ＡＤＨ１では有効ではない用量又は最小限の有効用量である可能性があり、したがって、用量漸増及び用量発見の基礎となる論理的な開始用量を表すと予想される。ＣａＳＲ機能が正常であると推定される副甲状腺機能亢進症対象におけるＣＬＴＸ－３０５のＰＫ／ＰＤ関係の詳細について。
単回漸増用量パラダイム及び複数回漸増用量パラダイムの両方を使用して、提案された試験では、ＡＤＨ１を有する対象におけるＣＬＴＸ－３０５のＰＫ－ＰＤ関係を調べる。ＡＤＨ１は潜在的な対象がほとんど特定されていない希少疾患であり、以前の開発プログラムから入手した十分に特徴付けられた安全性データゆえに、約１６人の対象のコホートにおいて個別化された用量漸増を行うことを提案する。平均でＣＬＴＸ－３０５のどの用量がＡＤＨ１におけるカルシウム上昇をもたらすかを予測することはできないが、投与は３０ｍｇから少なくとも１の対数増加まで進める必要があると予想される。期間１及び２での監督下での院内試験により、各対象のｉＰＴＨ及びｃＣａの変化に基づく有効性の証拠を綿密にモニタリングしながら、安全性及び忍容性に基づいて投与を進めることができる。ｃＣａを上昇させる用量、例えば、＞１ｍｇ／ｄＬを１～５日以内に投与することにより、ＡＤＨ１の潜在的な治療としてのＣＬＴＸ－３０５に関する決定的な概念実証が確立されるであろう。高カルシウム血症に関連する用量は、上限又は最大忍容用量を確立する。
期間１及び２がＣＬＴＸ－３０５の個々に有効な用量及び潜在的な上限を同定するように設計されていることを考慮すると、これらの結果は、低用量である可能性が高い外来の開始用量の選択を容易にし、期間３中の外来の用量調整及び最適化に対する初期のアプローチについての情報を提供するはずである。
期間３は、個別化された長期用量を同定するために設計されている。ＰＴＨ作用（尿中のカルシウム損失を比較的即座に制限し、続いて消化管吸収に対する内因性１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤの効果を増加させ、最終的に骨カルシウムを動員する）の時間枠が異なるため、外来の長期用量は、急性で有効であることが示されている用量よりも少なくなり得る。期間１及び２からのｉＰＴＨ刺激及びｃＣａ上昇の両方の用量反応曲線はまた、現在、非ＡＤＨ１対象に基づいている更新されたＰＫ－ＰＤモデルについての情報を提供し得る（Ｃａｂａｌ ｅｔ． ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，２８（８），ｐｐ．１８３０－１８３６）。纏めると、個別化された対象データ及びすべての対象に関する進行中のデータの蓄積により、合理的な外来投与及び調節が容易になるはずである。
実施例５：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－試験集団
Ａ．組み入れ基準
対象は、スクリーニング中に組み入れ基準を満たす：
１）インフォームドコンセント書面又は同意書を理解及び署名することができ、これは、試験手順の開始前に取得する必要がある。
２）年齢が１６歳以上；
３）閉経後の女性は、この試験に参加することが許容される：
ａ）適切な臨床プロファイル（例えば、年齢相応、血管運動症状の病歴）とともに、自然（自然発生）無月経が１２ヶ月ある場合、又は外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）若しくは試験開始の少なくとも６週間前に卵管結紮を受けている場合、女性は、閉経後であり、出産の可能性はないとみなされる。卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、出産の可能性がないとみなされる；
４）ボディマス指数（ＢＭＩ）≧１８．５～＜３９ｋｇ／ｍ２；
５）ＣＡＳＲ遺伝子の活性化突然変異を有する；
６）チアジド利尿薬で治療されている対象は、ＣＬＴＸ－３０５の開始前少なくとも５半減期にわたって及び試験治療期間中、チアジド薬を中止する意思があり、中止することができる場合に登録することができる。チアジドが降圧剤として使用されている場合、代替療法が提供される；及び
７）強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビルを含む）で治療されている対象は、理想的には、臨床的に適切な場合、スクリーニング中に、ＣＬＴＸ－３０５の開始前に少なくとも５半減期にわたってこれらの薬物療法を中止する必要がある。強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を服用し続けなければならない対象は、試験を通じて一定した用量で薬を服用し続けることができる場合には登録してもよい。
８）クエン酸マグネシウム又はクエン酸カリウムのサプリメントで治療されている対象は、期間１及び２の－１日目から開始してそのような治療を中止し、期間３中には治療を中止するよう求められる場合がある。
Ｎ．除外基準
スクリーニング中に以下の基準のいずれかを満たす対象は、試験に参加する資格がない：
１）－過去３ヶ月以内のＰＴＨ１－８４又は１－３４による治療歴があること；
２）－過去３ヶ月以内の低カルシウム血症発作の病歴があること；
３）－血中２５－ＯＨビタミンＤレベル＜２５ｎｇ／ｍＬ；
ａ）対象が、スクリーニング来院時に血中２５－ＯＨビタミンＤレベル＜２５ｎｇ／ｍＬである場合、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールサプリメント補給が処方される。２５－ＯＨビタミンＤレベル＞２５ｎｇ／ｍＬになると、対象は試験の治療段階に進む資格がある。
４）治験責任者の意見では、対象を試験への参加を好適なものとしないようにする異常な検査値；
５）ＣＫＤ－ＥＰＩを使用した推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（１８歳未満の対象については、シュワルツ式が計算される）；
６）－臨床的に重大な異常を伴う１２誘導安静時心電図（ＥＣＧ）；
７）－スクリーニング訪問時に、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体、Ａ型肝炎免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ウイルス血清検査結果が陽性である対象；
８）－ヘモグロビン（Ｈｇｂ）が男性で１３ｇ／ｄＬ未満であり、女性で１２ｇ／ｄＬ未満である対象；
９）妊娠中又は授乳中（母乳による育児中）の女性。妊娠は、受胎後及び妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の血清ｈＣＧ検査によって確認される。
１０）－出産の可能性のある女性は、投与中及び試験治療の中止後３ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義される。非常に効果的な避妊方法には、以下が含まれる：
・完全な禁欲（これが対象の好みの通常のライフスタイルに合致している場合）。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵、症状体温法、排卵後避妊法）及び離脱は、避妊の許容される方法ではない。
・女性の不妊手術（子宮摘出術を伴う又は伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）又は試験治療を受ける少なくとも６週間前の卵管結紮。卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
・男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。女性の試験対象の場合、精管切除された男性パートナーがその対象の唯一のパートナーである必要がある。
・以下の組み合わせ（ａ＋ｂ又はａ＋ｃ又はｂ＋ｃ）：
ａ）経口、注射、若しくは移植によるホルモン避妊法の使用、又は同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊法の使用；
ｂ）子宮内避妊器具（ＩＵＤ）又は子宮内システム（ＩＵＳ）の配置；
ｃ）バリア避妊法：殺精子フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／膣坐剤を備えたコンドーム又は閉鎖キャップ（ダイアフラム又は子宮頸部／ボールトキャップ）。
１１）ＣＬＴＸ－３０５（試験薬）を服用している間及び治験薬の最後の投与から３ヶ月間、性交時にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性、期間１、期間２（コホート２の場合）の最初のＣＬＴＸ－３０５投与から開始して期間３の終了まで、試験への積極的な参加中に子供の父親となるべきではない。精液を介した試験薬の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要がある。
１２）ＣＬＴＸ－３０５の活性物質又は賦形剤に対する過敏症；
１３）スクリーニング訪問前の１２ヶ月以内の薬物又はアルコール依存症の病歴；
１４）甲状腺又は副甲状腺の手術歴；
１５）他の治験薬試験への現在の参加；並びに
１６）試験登録の開始から試験薬の最後の投与の１年後まで、スクリーニング訪問前の１２週間以内に献血を控える意思がない。
Ｎ．社会的弱者患者の組み入れ
１６歳～１８歳の対象は、この試験に登録することができる。高年齢の青年は、この障害における利益が依然として不明である集中的な第２ａ相試験において適切に同意する能力を有する。低年齢児は、臨床的利益が不確実な手順の強さのために除外される。
実施例６：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－試験介入
６．１ 試験介入の管理
期間１中に、コホート１の対象は、実施例７に記載されているように、プロトコルに従って、水と一緒にＣＬＴＸ－３０５ＱＤ及びＢＩＤを受ける。
期間２中に、コホート１及びコホート２の両方の対象は、実施例７に記載されているように、水と一緒にＣＬＴＸ－３０５ＢＩＤを受ける。
期間３中に、期間３に入るコホート１及びコホート２の両方の対象は自宅へ退院し、実施例７に記載されているように、水と一緒にＣＬＴＸ－３０５ＢＩＤを服用し続ける。
６．１．１ 試験介入の説明
治験薬（ＩＭＰ）ＣＬＴＸ－３０５は、１０、３０、及び６０ｍｇの投与量強度の活性成分エンカレレットを含む白色フィルムコーティング錠として提供される。
ＣＬＴＸ－３０５は、瓶中に１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇの錠剤で提供される。
６．１．１ 用量及び投与
ＡＤＨ１を有する対象におけるＣＬＴＸ－３０５の投与は、主にＣａＳＲ機能が正常であると推定される閉経後の女性において最大１年間曝露することを含んでいた骨粗鬆症プログラムにおけるＣＬＴＸ－３０５の急性投与及び慢性投与の両方の以前の経験に基づく。提案された開始用量は、ＡＤＨ１において３０ｍｇであるが、その理由は、これが、ＡＤＨ１変異を有しない副甲状腺機能亢進症対象においてｃＣａの急激な上昇をもたらすことが証明されている用量であるためである。副甲状腺機能亢進症の対象においてカルシウムの上昇を引き起こすがＡＤＨ１対象では上昇しないことが知られている最高用量について試験した関連するカルシリティック剤であるＮＰＳＰ７９５（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ． ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ： ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１９）のパイロットヒト試験からの査読データに基づき、３０ｍｇの開始用量は、効果がないか、又は最小限の効果であり得るが、以前に安全かつ忍容性が良好であることが示されている合理的な初期用量を表していると予想される。
１２ヶ月以上の安全な曝露の期間を含む、以前の骨粗鬆症開発プログラムからの包括的な安全性データベースが存在するため、本ファーストインＡＤＨ１試験には、個々のＡＤＨ１患者における反復投与、用量漸増、及び経時的な用量の個別化が含まれる。クロスオーバー設計と同様、対象内で用量漸増を行うことにより、別々の並行コホート又は連続コホートを使用し得るアプローチと比較して、変動が減少し、用量／反応モデリングの精度が向上するはずである。試験した最大１６人の対象が実行可能であり、個人及びグループの平均用量－曝露－反応プロファイルの特徴付け及びｃＣａの上昇に関する概念実証が可能となるはずである。疾患が非常に希少であることによって、従来の並行群用量発見が実行不可能であるため、我々のアプローチは好ましいものである。
ＣＬＴＸ－３０５は、１日１回投与及び１日２回投与の両方で試験される。以前の骨粗鬆症プログラムでは、ＣＬＴＸ－３０５が１日１回投与され、これにより、３０ｍｇ以上の用量では、２時間以内にｉＰＴＨレベルの分泌及び最大１２時間にわたってｉＰＴＨの第２の低いプラトーレベル（ベースラインと比較して依然として上昇）の一時的な増加（スパイク）を刺激することが見られた。ＰＫ（薬物曝露）及びＰＤ（ｉＰＴＨレベルの増加）の両方が２４時間未満持続するにもかかわらず、トラフｃＣａの増加（最終投与の２４時間後に測定）のいくつかの証拠は、ＡＤＨ１対象において１日１回の投与及び１日１回の用量漸増を試験する必要があることを示唆している。
ＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）は食前３０分以内に投与してもよい。以前の第１相試験では、食事と一緒に投与すると、十分な全身吸収、ｉＰＴＨの血漿レベルの迅速な上昇に関連することが示されたが、空腹時の投与と比較してＰＴＨ Ｃｍａｘがわずかに鈍くなった（第１相試験の詳細及び結果については、治験責任医師のパンフレットを参照のこと）。骨粗鬆症プログラムとは異なり、ＡＤＨ１患者の目標は、ＰＴＨ Ｃｍａｘを最大化することではなく、血中ｃＣａ値を正常範囲に上昇させるのに十分な、１日を通してベースラインを超えるｉＰＴＨレベルの増加を促進することであるため、食前３０分以内の投与の推奨がＡＤＨ１投与のパラダイムとして選択された。しかしながら、１日２回の投与では、１日１回の投与と比較して、２４時間の期間にわたって、ｉＰＴＨレベルＣｍａｘが低下し、ｉＰＴＨレベルがより安定し得ることが予想される。プロトコルは、期間１において１日１回と１日２回の用量漸増を行い、期間２において１日２回の用量漸増を行うことによって、この仮説を検証するように設計されている。
介入（ＣＬＴＸ－３０５投与）の試験戦略の概要及び一般的な説明を以下に示す。各期間についての用量、レジメン、及び調節アルゴリズム／ガイダンスに関する追加の詳細は、実施例７並びに図５及び図６に見出すことができる。
期間１（単回用量漸増及びＢＩＤＰＫ／ＰＤプロファイル）－コホート１
期間１では、資格を有するコホート１対象は、スクリーニング検査を完了した後、ＮＩＨ ＣＣに入院する。入院の１～３日目に、コホート１の対象は、ＣＬＴＸ－３０５の１日１回の投与と、１日目の初回用量３０ｍｇから３日目の最大用量の１８０ｍｇまで増加する、プロトコルに指定された用量漸増とを受ける。ＱＤ用量漸増に対する個別の反応に基づいて、４日目及び５日目のＢＩＤ投与のためにＣＬＴＸ－３０５の個別化用量が選択される。
１、２、３日目（ＱＤ用量漸増）：期間１の入院の最初の３日間にわたって、最大８名の対象（最小５名）が単回用量の用量漸増を受ける。朝の用量がそれぞれ１、２、３日目に投与され、ＰＫ／ＰＤ測定のために２４時間頻繁に採血及び採尿を行うことを伴う。ＣＬＴＸ－３０５は朝食前３０分以内に投与される。忍容性又は高カルシウム血症のために用量漸増が制限されている場合、治験責任医師は、治験依頼者と相談して、事前に指定された用量漸増を中断することを選択してもよい。この場合、治験責任医師は、治験依頼者と相談して、２日目及び３日目に忍容性が良好な最後の用量を繰り返すか、又は必要に応じて減らす調節を行うことを選択してもよい。
用量漸増は、以前の広範なＰＫ－ＰＤデータによって、１日１回投与したときに２４時間にわたって薬物蓄積が最小限となることがサポートされているため、中間ウォッシュアウトなしで１、２、及び３日目に連続的に行われる（詳細については、治験責任医師のパンフレットを参照のこと）。同様に、ＣＬＴＸ－３０５を１日１回投与したときに、投与後２４時間においてｉＰＴＨレベルが上昇したままにならないことが予想される。しかしながら、生じ得る任意の残存効果は、ＣＬＴＸ－３０５の急性有効用量を実証するという目的を混乱させるべきではない。任意の所与の対象について、投与間隔中にｃＣａ値が１０．５ｍｇ／ｄＬを超えることは、その個人にとってのＣＬＴＸ－３０５の最高用量に達したことを示し、それ以上の用量漸増は必要ない。このシナリオでは、治験責任医師は、治験依頼者と相談して、必要に応じて残りのＱＤ検査日（例えば、２日目及び３日目）に忍容性が良好な最後の用量を繰り返すことを選択してもよい。ｃＣａ応答に基づく用量及び調節の変更の詳細な例を図５に示す。
４日目及び５日目（ＢＩＤ用量漸増）：ＱＤ用量漸増に対する各対象の個々のＰＤ反応に基づいて、４日目及び５日目のＢＩＤ投与のためにＣＬＴＸ－３０５の個別化用量が選択される。ＣＬＴＸ－３０５を朝に1回及び夕方に１回、朝食及び夕食の３０分前以内に投与する。選択される用量は、以前のＱＤ投与中（１～３日目）のｃＣａ及び／又はＰＴＨレベルの各対象の反応に基づく必要がある。期間１におけるＱＤ投与に対する個々の反応に基づく、ＢＩＤ投与のためのガイダンスアルゴリズムが、図５に示されている。
期間２（ＢＩＤ投与）－コホート１及び２
期間２では、期間１を完了した資格を有するコホート１対象は、期間２のＮＩＨへの入院のために少なくとも８週間後に戻ってもよい。すべてのコホート１対象が期間１を終了し、データが分析された後、治験依頼者はコホート２の対象の登録を募集する。資格を有するコホート２対象は、プロトコルに従ってスクリーニング及び同意プロセスを完了した後、期間２に直接登録してもよい。期間２では、すべての対象が、１日目及び２日の朝食及び夕食の３０分前にＣＬＴＸ－３０５ＢＩＤ投与を開始する。期間２を通してｃＣａ濃度を頻繁にモニタリングし、ＣＬＴＸ－３０５の用量は、正常なｃＣａ濃度を目標とするために必要に応じて増やすか又は減らす調節を行う。ＢＩＤ投与によるＣＬＴＸ－３０５の２４時間ＰＫ／ＰＤプロファイルの評価は、５日目に行われる。期間２中のＢＩＤ投与を開始及び調節するためのガイダンスアルゴリズムを図６に示す。
期間３（コホート１及びコホート２）－外来投与
期間３では、ＣＬＴＸ－３０５の初期外来用量は、実施例７でより詳細に説明されているように、入院患者の期間１及び／又は２の結果に基づいて個別化される。期間３には、２４週間のＣＬＴＸ－３０５への合計の外来曝露のための約１２週間の調節期及び約１２週間の維持期が含まれる。調節は、カルシトリオールなしでＣＬＴＸ－３０５用量を最適化し、正常なｃＣａ及びリン濃度を目標とし、低カルシウム血症又は高カルシウム血症の症状を回避し、高カルシウム尿症の程度を最小限に抑えることを目標に、説明されている血液及び尿の両方のカルシウム結果の評価に基づく、ＮＩＨ ＣＣ訪問時（約８週間ごと）のｃＣａ、Ｍｇ、リンについての外来化学結果の検討に基づいて、スケジュールされた又はスケジュールされていない電話連絡訪問において、ＮＩＨの治験責任医師によって行われる。少なくとも１０００ｍｇの毎日の最小食事摂取に加えて、必要に応じて経口カルシウムサプリメントを使用してもよい。
用量制限毒性
ＡＤＨ１を有する対象における本試験の目標は、正常範囲を超えてｃＣａを上昇させることができる用量を同定することを含む、ｃＣａ濃度を上昇させることである。ＣａＳＲの活性化突然変異を有する患者においてＣａＳＲのアロステリックモジュレーターが高カルシウム血症を引き起こすことができるかどうかを確立することが重要である。試験は、必要に応じて、急性治療及び介入に精通した綿密に監督された専門家環境においてｃＣａ上昇をモニタリングするように設計されている。以前の骨粗鬆症プログラムでは、ラボラトリ検査で同定された高カルシウム血症は、ＣＡＳＲ変異のない甲状腺機能正常と推定される対象における用量制限効果として確認されたが、注目すべきことに、ラボラトリ検査での高カルシウム血症は高カルシウム血症の症状と明確に関連しておらず、事象は、日常的なラボラトリモニタリングで検出され、ＣＬＴＸ－３０５の用量を保持するか、又は少なくすることによって管理された。
別の特有の試験目的は、用量制限有害事象を特徴付けること、許容可能な安全性リスクに関連する最大用量を決定すること、及び安定した正常なｃＣａ濃度を効果的に上昇又は維持することができる用量を決定することを含む、様々な用量及びレジメンにわたる安全性及び忍容性の評価である。
以前の骨粗鬆症プログラムからのヒト臨床試験で蓄積された経験に基づいて、ＣＬＴＸ－３０５の急性又は長期投与では特定の安全性シグナル又は有害事象プロファイルは同定されなかった。用量制限高カルシウム血症は、最大１２ヶ月間治療されたその他の健康な閉経後女性集団において長期用量を１５ｍｇＱＤに制限する必要がある唯一のシグナルであった。
ヒトにおいて具体的に予測される有害事象プロファイル又は予想される用量制限毒性はないため、ＣＬＴＸ－３０５の安全性モニタリングは確立されたアプローチ及び原則に基づく。有害事象モニタリング、安全性ラボラトリ（safety laboratories）、バイタルサイン、身体検査、及び心電図に基づくプロトコルで指定された安全対策は、院内期間１及び２で評価される。個々の対象について、有害事象の経験が評価され、実施例７のガイダンスに従って記録し、治験責任医師の判断及び評価に従って、試験薬の投与に関する適切な対応がなされる。
正常なＣａＳＲ機能を有する以前に検査された対象と比較して、ＡＤＨ１を有する対象のｃＣａの同等の変化を見るためには、より高い用量のＣＬＴＸ－３０５が必要であると予想され、したがって、本プロトコルでは、ｃＣａの上昇が安全性副作用ではなく有効性を表す異常なＣａＳＲ機能を有る対象の新しい標的集団における有効な用量を同定するために、急性的に４００ｍｇを超える可能性のある用量を含む１００ｍｇを超える潜在的な用量漸増を規定している。
ＡＤＨ１を有する対象のために提案された開始用量は３０ｍｇであり、これは健康で正常なボランティアにおいて忍容性が良好であり、特定の安全性シグナルはなかったが、ｃＣａの上昇に急速に有効でもあった。この用量は、ＡＤＨ１対象におけるｃＣａ上昇に効果がないか、又は最小限の効果しかないと予想される。したがって、ｃＣａに対する既知の安全性及び有効性に基づいて、３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５は、このファーストインＡＤＨ１試験の合理的な初期用量を表している。さらに、ＣＬＴＸ－３０５は、非ＡＤＨ１対象では５～１００ｍｇの範囲（約１０倍の範囲）で非常に安全でかつ忍容性が良好であった。ＣａＳＲ機能が正常であると推定される健康なヒトにおける、元の期間１の単回用量漸増試験は、ＣＬＴＸ３０５を最大４００ｍｇまで漸増するように設計されたが、ｃＣａ濃度の上昇に基づいて、１００ｍｇの最高用量が同定された。ＣａＳＲ機能が正常であると推定される人々の最高投与量は、過剰なｃＣａ上昇を避けるために１００ｍｇとして選択され、第Ｉ相の完全なＱＴｃ試験で最高投与量として安全に使用された。
注目すべきこととして、ＡＤＨ１を有する人々は、健康な非ＡＤＨ１の人々と比較して右にシフトした用量反応を示し得るが、ＡＤＨ１を有する対象において用量反応の軌跡が有意に急勾配になると予想する生物学的理由はない。したがって、カルシウム上昇効果の証明に焦点を当てるために、このファーストインＡＤＨ１試験において適切な用量漸増を計画することが重要である。ＡＤＨ１対象におけるＱＤ探索の計画された用量範囲には、３０～１８０ｍｇ（約６倍の範囲）の範囲が含まれる。ｃＣａに対する有効性を確認するために高用量が必要な場合、用量漸増は継続するが、実施例７のアルゴリズム／ガイダンスでより詳細に特定されているように、ＢＩＤレジメンに切り替える。
以前の骨粗鬆症プログラムでは、高カルシウム血症の有害事象は症候性ではなく、スケジュールされた定期的な検査評価に基づいて同定された。ＣＬＴＸ－３０５後のｃＣａレベルに対する用量制限閾値は、実施例７における投与及び調節アルゴリズムの一部として特定されている。期間１又は期間２における用量漸増中に投与後ｃＣａ＞１０～１０．５ｍｇ／ｄＬ（期間１）及びｃＣａ＞１０ｍｇ／ｄＬ（期間２）を達成した対象は、より高いＣＬＴＸ－３０５用量には進まない。期間１の用量漸増中にｃＣａ値が１０～１０．５ｍｇ／ｄＬである対象では、用量を３０ｍｇだけ増加させる。期間１でｃＣａ＞１０～１０．５ｍｇ／ｄＬを達成し、期間２で＞１０ｍｇ／ｄＬを達成した対象では、用量を維持又は減らし、必要に応じて最終的な頻繁なサンプリングを受ける。
用量変更
毒性又は高カルシウム血症に基づく投与及び調節制限の一般原則については、上記を参照のこと。各期間の投与ガイダンスアルゴリズムの詳細については、例７を参照のこと。
用量の変更は、期間１及び期間２におけるｃＣａ閾値＞１０～１０．５ｍｇ／ｄＬに基づいて、実施例７に記載されているプロトコルで特定されたガイダンス／アルゴリズムに従って行う必要がある。同様に、外来期間３における調節は、主にｃＣａの定期的な評価に基づいて行われ、ｃＣａ＞１０ｍｇ／ｄＬの場合も用量変更が必要になる。期間３では、用量変更には、ＣＬＴＸ－３０５を減らすこと及び／又は経口カルシウムサプリメントレジメンの変更が含まれてもよい。
薬剤の投与
期間１及び期間２のＮＩＨ ＣＣ入院中に、ＣＬＴＸ－３０５を１日１回投与する日には、対象は、朝に１回投与を朝食前３０分以内に約８オンスの水と一緒に受ける。ＣＬＴＸ－３０５を１日２回投与する日には、対象は、朝に１回目の投与、夕方に２回目の投与を受け、朝食及び夕食の３０分前に約８オンスの水と一緒に投与することができる。
期間３中、対象は、治験責任医師／被指名者から、ＣＬＴＸ－３０５を朝に１回目の投与、夕方に２回目の投与を受けるように指示される。朝食及び夕食の３０分以内に投与を受けることをお勧めするが、必須ではない。
６．２ 準備／取り扱い／保管／説明責任
取得及び説明責任
現場の研究薬剤師又は委任された担当者は、日付け及び受け取った数量を含む、治験依頼者によって発送されたＣＬＴＸ－３０５の領収書の正確な記録を保持する。さらに、各対象に投与される量、調剤日、及び返却された金額を特定する正確な薬物処分記録が保持される。この目録記録はいつでも閲覧のために利用可能にしておく必要があり、この記録のコピーは試験終了時に治験依頼者に提供される。試験完了時に、現場の研究薬剤師又は委任された担当者は治験依頼者にＣＬＴＸ－３０５の説明責任の完全な記録を提供する。
製剤化、外観、包装、表示
ＣＬＴＸ－３０５は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇの用量で提供される活性成分エンカレレットを含む白色のフィルムコーティング錠として提供される。
錠剤は、以下の賦形剤：マンニトール、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、スクロース脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、及び酸化チタンを含む。
製品の保管及び安定性
治験依頼者は、試験施設に医薬品を提供する。ＣＬＴＸ－３０５は、２０℃～２５℃に制御された室温で保管され、治験依頼者が提供するボトル中で１５℃～３０℃で可動が許容される。
期間１及び２では、すべての対象は、ＮＩＨ ＣＣにおいて治験施設スタッフによって調剤及び投与されるＣＬＴＸ－３０５のみを受け取る。すべての未使用のＣＬＴＸ－３０５は、最終的なＣＬＴＸ－３０５の説明責任が完了した後、治験依頼者に返却するか、又は治験依頼者の承認を得て現場で破棄する必要がある。未使用のＣＬＴＸ－３０５が治験依頼者に返還されない場合、破棄の証明を治験依頼者に提供する必要がある。
期間３では、対象にはＣＬＴＸ－３０５が与えられ、超過分を含む個別化開始用量で外来ＢＩＤ自己投与が可能になり、ＮＩＨ ＣＣ訪問の間に治験責任医師の裁量で用量を増やす調節を行うことが可能となる。必要に応じて、追加のＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）が、ＮＩＨ ＣＣ薬局の標準的手順に従って、ＮＩＨ ＣＣの薬局から対象者に郵送される場合がある。対象は、指定されたＮＩＨ ＣＣ訪問時に未使用のＣＬＴＸ－３０５を返却し、説明責任及びコンプライアンスの推定について検討される。対象は、次回の訪問時に未使用のＣＬＴＸ－３０５をＮＩＨ ＣＣに返却する必要がある。ＣＬＴＸ－３０５の説明責任は、ＮＩＨの薬剤師又は委任された担当者によって行われる。最終的なＣＬＴＸ－３０５の説明責任が完了した後、任意の未使用のＣＬＴＸ－３０５は治験依頼者に返却するか、又は治験依頼者の承認を得て、ＮＩＨの手順に従って現場で破棄する必要がある。未使用のＣＬＴＸ－３０５が治験依頼者に返還されない場合、破棄の証明を治験依頼者に提供する必要がある。
６．３ 偏見を最小化する手段：無作為化及び盲検化
適用できない。これは非盲検試験である。
６．４ 試験介入コンプライアンス
入院期間１及び２では、施設スタッフによってＣＬＴＸ－３０５が投与し、記録される。ＣＬＴＸ－３０５投与の時間は、適切なＣＲＦに記録される。スケジュールされた試験薬の経口投与は、試験スタッフ又は被指名者による観察下で試験施設で行われ、したがって、試験薬のコンプライアンスが確保される。外来期間３の間、対象はＣＬＴＸ－３０５を自己投与し、投与、投与のタイミング、及び食事のタイミングについて指示を受ける必要がある。ＣＬＴＸ－３０５の投与に関しては、「薬物投与」のセクションを参照のこと。各試験訪問時及び電話連絡時に、施設スタッフはコンプライアンスを確認して記録し（例えば、投与し忘れたことを文書記録する）、任意の用量の変更を確認して記録する。
６．５ 併用療法
スクリーニングでは、ＮＩＨの試験スタッフが各対象にすべての併用薬の使用について具体的に質問し、適切なＣＲＦにおける薬物、投与量、及び使用期間を記録する。一般に、入院時及び試験を通して、施設スタッフは入院中はすべての併用薬をモニタリングし、記録し、投与する。
すべての対象は、入院日である－１日目にカルシトリオールの服用を中止するように指示されるが、経口カルシウムサプリメント補給レジメンは継続される。対象は、治療期間を通して、食事及びサプリメントから少なくとも１日合計１，０００ｍｇのカルシウムを摂取する。
チアジド利尿薬で治療されている対象は、ＣＬＴＸ－３０５の開始前の５半減期及び試験治療期間中にチアジド利尿薬を中止する意志及び能力がある場合、登録することができる。チアジドが降圧剤として使用されている場合、代替療法が提供される。
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビルを含む）で治療されている対象は、臨床的に適切であれば、ＣＬＴＸ－３０５の開始前の少なくとも５半減期のスクリーニング期間及び試験治療期間中、これらの薬剤を中止する必要がある。それ以外の場合、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されている対象は、試験を通して一定の用量を維持する必要がある。
実施例７：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－試験評価
７．１ 治療期間
７．１．１ 期間１（単回用量漸増及びＢＩＤ ＰＫ／ＰＤプロファイル）－コホート１
スクリーニング訪問が試験薬開始の２１日超前である対象については、入院の１０～１４日前に、ＮＩＨの治験責任医師によって検討される血液及び尿化学について、外来ラボラトリ検査が行われる。
すべての対象は、入院日である－１日目にカルシトリオールの服用を中止するように指示されるが、入院するまで経口カルシウムサプリメント補給療法を継続する。
－１日目（入院）：コホート１の資格のある対象は、期間１での投与の前日にＮＩＨ ＣＣに入院する。
１、２、３日目（ＱＤ用量漸増）：最大８名の対象（最低５名）は、入院の最初の３日間で単回用量の用量漸増を受ける。１日目、２日目、３日目にそれぞれ３０、９０、１８０ｍｇの朝の用量が投与され、ＰＫ／ＰＤ測定のために２４時間にわたって頻繁に採血及び採尿が行われる（ＰＫ／ＰＤアッセイ及び時点の詳細については、表４Ａ～表４Ｃ、表５、及び表６Ａ～表６Ｃに示されている）。ＣＬＴＸ－３０５は、朝食の３０分前に水と一緒に朝に投与される。忍容性又は高カルシウム血症のために用量漸増が制限されている場合、治験責任医師は、治験依頼者と相談して、必要に応じて、２日目及び３日目に忍容性が良好な最後の用量を繰り返すか、又は減らす調節を行うことを選択してもよい（用量ガイダンスアルゴリズムについては以下を参照のこと）。
４日目及び５日目（ＢＩＤ用量漸増）：ＱＤ用量漸増に対する各対象の個々のＰＤ反応に基づいて、ＣＬＴＸ－３０５の個別化用量が、４日目及び５日目におけるＢＩＤ投与のために選択される。ＣＬＴＸ－３０５は、朝食及び夕食の３０分前以内に、朝に１回及び夕方に１回投与される。選択される用量は、以前のＱＤ投与中（１～３日目）のｃＣａ及び／又はＰＴＨレベルの各対象の反応に基づいている必要がある。治験責任医師は、治験依頼者と相談して、ＢＩＤで投与される９０ｍｇ又は１８０ｍｇ（総日用量はそれぞれ１８０ｍｇ及び３６０ｍｇ）のいずれかを選択する可能性が高いが、各対象について以下の基準に従って決定する。
・投与間隔中に１ｍｇ／ｄＬ以上のｃＣａの増加をもたらした最小用量、若しくは投与間隔にわたって基準範囲の上限を超えずにｃＣａを正常範囲に維持した最小用量
及び／又は：
・ピークｉＰＴＨ１５０～３００ｐｇ／ｍＬ、及び／若しくは
・５０ｐｇ／ｍｌ以上のｉＰＴＨレベルの持続的な上昇（理想的には最大１２時間まで）
単回ＱＤ用量が所与の対象について上記の基準を満たさない場合、治験責任医師は忍容性が良好である最高のＱＤ用量を選択し、４日目の朝から開始して朝に１回及び夕方に１回（ＢＩＤ）、推奨として食事前の３０分以内に、その用量の投与を開始する必要がある。
ｃＣａ及びｉＰＴＨのモニタリングは、４日目及び５日目のＢＩＤ投与中に行われ、ＰＫ／ＰＤのために頻繁に採血及び採尿を行う。５日目のＰＫ／ＰＤ試料についての時点及びアッセイの詳細については表６Ａ～表６Ｃに特定されている。各対象について期間１中に収集された総血液量は約５２４ｍＬになる。対象者の体重が少ない場合（成人の場合は５０ｋｇ未満、又は青年の場合は５５ｋｇ未満）、採取される血液量は、１０．５ｍＬ／ｋｇ／８週（成人）及び９．５ｍＬ／ｋｇ８週（小児）のＮＩＨガイドライン内にとどまるように減らす。試験薬の最後の投与は、５日目の夕方に行われる。
上記のガイダンスに基づく用量変更の模式図を図５に示す。
６日目（退院）：６日目の朝にＰＫ／ＰＤ採血を行った後、全対象は以前の治療レジメンを再開する。６日目中には、ｃＣａレベルは終日モニタリングされる。退院前に追加のモニタリング又は治療（例えば、カルシウムを安定させるため）が必要な場合は、この期間を延長することができる。
期間１の７～８日目（ＮＩＨ臨床センターからの予定される退院後２４～４８時間）に行われた外来検査は、理想的にはＮＩＨ ＣＣで収集される。これができない場合は、対象の許可を得て、対象の連絡先情報が治験依頼者契約の医療サービスに提供され、自宅での試料収集のために相互に合意することができる時間をスケジュールする。収集された血液試料は、ＣＬＴＸ－３０５濃度、並びに血中カルシウム、マグネシウム、リン酸、１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤ、及びＰＴＨについて評価される。これにより、期間１の後、ＣＬＴＸ－３０５濃度がウォッシュアウトされる間に、カルシウム恒常性の評価及び最終的なＰＫ試料の両方が可能になる。定常状態でのＣＬＴＸ－３０５の半減期が約１０～１４時間であることを考慮すると、ＰＫ試料は、ＣＬＴＸ－３０５の最後の投与（５日目の夕方に投与）から４０～７０時間後の時点を表す。電話連絡は、９～１１日目に、又はカルシウムの結果が利用可能になって治験施設スタッフと検討ができるようになった時点で行われる。
試験前のカルシウム血症の状態及び実験的介入に関連する変化の両方を特徴付けるために、プロトコルはアルブミン補正血中カルシウム濃度の頻繁な測定に依存する。アッセイは、ＮＩＨ臨床センターラボラトリー（メリーランド州ベセスダ）の仕様に従って行われる。正常な血中カルシウムレベル対異常な血中カルシウムレベルの主な指標は、補正カルシウム（ｃＣａ）＝測定された総カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）＋０．８（４－アルブミン（ｇ／ｄＬ））又は測定された総カルシウム（ｍｍｏｌ／Ｌ）＋０．２（４－アルブミン（ｇ／ｄＬ））の式に従って血清又は血漿アルブミンについて補正に基づき、ＳＩ単位（ｍｍｏｌ／Ｌ）で報告された総カルシウムは、４を掛けることで従来の単位（ｍｇ／ｄＬ）に変換することができることが認識される。登録された対象が正常かつ安定したアルブミンレベルを有していると予想される場合、総カルシウム及びｃＣａの測定値は、本試験の時間経過全体を通じて同様になる可能性が高い。イオン化カルシウムアッセイは、ＮＩＨ臨床センターの治験施設でも利用することができ、重度の低カルシウム血症の場合又はｃＣａ測定の精度に疑問がある場合に測定することができる。イオン化カルシウムの収集は、ケースバイケースでの臨床シナリオに基づいて、専門の治験責任医師の裁量で行われる。
７．１．２ 期間２（ＢＩＤ投与）－コホート１及び２
コホート１では、ＮＩＨ ＣＣへの入院の１０～１４日前に、対象は、血液及び尿化学のための外来ラボラトリ検査を受ける。スクリーニング訪問が試験薬開始の２１日以上前であるコホート２の対象の場合、血液及び尿化学のための入院の１０～１４日前に外来ラボラトリ検査が行われる。結果は、ＮＩＨの治験責任医師によって検討される。
すべての対象は、入院日である－１日目にカルシトリオールの服用を中止するように指示されるが、経口カルシウムサプリメント補給レジメンを継続する。
－１日目（入院）：資格を有する対象は、投与前日にＮＩＨ臨床センターに入院する。
コホート１－期間１を完了したコホート１の対象は、（血液量及びヘマトクリットレベルを回復するために）少なくとも８～１２週間後に期間２に戻るようにスケジュールされる。ＢＩＤの投与は、期間１中のＣＬＴＸ－３０５に対する各対象の以前の反応に基づいて個別化される。
ＣＬＴＸ－３０５－２０１の期間２を終了し、期間３に入った最初の７人の対象では、ＣＬＴＸ－３０５の必要用量が１日１回１０ｍｇから１８０ｍｇＢＩＤまで非常に広範囲であり、ＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）投与は非常に個別化されることを示唆している。その結果、期間２の残りのすべての対象は、安全性、忍容性、及びｃＣａレベルを調節する能力を評価するために、少なくとも３～４回の投与について、９０ｍｇの初期ＣＬＴＸ－３０５ ＢＩＤ用量を受ける。ＣＬＴＸ－３０５の用量は、ｃＣａレベルを１０ｍｇ／ｄＬ未満に維持し、血中リン濃度を正常下限より高く維持するために、必要に応じて増やすか又は減らす調節を行う。用量は、利用可能なＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）錠剤の強度に基づいて、１０、３０、又は６０ｍｇの増分で調整される。２４時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを評価するための追加の連続した採血及び採尿を行う頻繁なサンプリングの試験日は、５日目に行われる。
ＤＬ１が４８時間以内にｃＣａを正常基準範囲に上昇又は維持するのに不十分である場合、用量は増加させて、２４時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを評価するための追加の連続した採血及び採尿を行う頻繁なサンプリングの試験日を含む、３、４、及び５日目に、用量レベル２（ＤＬ２）ＢＩＤまで用量を増やす。５日目の頻繁なサンプリング中のＰＫ／ＰＤ時点についての詳細は表６Ａ～表６Ｃで特定されている。各対象について期間２中に収集された総血液量は約４５８ｍＬになる。対象の体重が少ない場合（成人の場合は４３ｋｇ未満、又は青年の場合は４８ｋｇ未満）、採取される血液量は、１０．５ｍＬ／ｋｇ／８週（成人）及び９．５ｍＬ／ｋｇ／８週（小児）のＮＩＨガイドライン内に留まるように減らす。任意の時点で、ＣＬＴＸ－３０５の用量が高カルシウム血症（ｃＣａ＞１０ｍｇ／ｄＬ）に関連している場合は、用量をより低い用量レベルに減らす必要がある。
これらの簡単なルールに基づく用量調節の例を図６に示す。
コホート２－コホート２は、コホート１が期間１を完了し、ＰＤ用量反応が検討された後に開始される。対象は、安全性、忍容性、及びｃＣａレベルを調節する能力を評価するために、少なくとも３～４回の投与について、９０ｍｇの初期ＣＬＴＸ－３０５ＢＩＤ用量を受ける。ＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）の用量は、ｃＣａレベルを１０ｍｇ／ｄＬ未満に維持し、血中リン濃度を正常の下限より高く維持するために、必要に応じて増やすか又は減らす調節を行う。用量は、利用可能なＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）錠剤の強度に基づいて、１０、３０、又は６０ｍｇの増分で調整される。
対象は、５日目の夕方に試験薬の最終用量を服用する。６日目の朝に最後の連続したＰＫ／ＰＤ採血を行った後、期間２を完了したすべての対象は、外来環境において同じＢＩＤ用量（又はそれ以下）のＣＬＴＸ－３０５を受けるために期間３に参加する資格がある。期間３に入る対象は、期間２中に各個人に対して有効かつ忍容性であることが治験責任医師によって決定された用量で、ＮＩＨ臨床センターから退院する。
対象が期間３に参加しない場合、対象は、退院前の６日目に以前の外来治療レジメンを再開する。
試験前のカルシウム血症の状態及び実験的介入に関連する変化の両方を特徴付けるために、プロトコルはアルブミン補正血中カルシウム濃度の頻繁な測定に依存する。アッセイは、ＮＩＨ臨床センターラボラトリー（メリーランド州ベセスダ）の仕様に従って行われる。正常な血中カルシウムレベル対異常な血中カルシウムレベルの主な指標は、補正カルシウム（ｃＣａ）＝測定された総カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）＋０．８（４－アルブミン（ｇ／ｄＬ））又は測定された総カルシウム（ｍｍｏｌ／Ｌ）＋０．２（４－アルブミン（ｇ／ｄＬ））の式に従って血清又は血漿アルブミンについて補正に基づき、ＳＩ単位（ｍｍｏｌ／Ｌ）で報告された総カルシウムは、４を掛けることで従来の単位（ｍｇ／ｄＬ）に変換することができることが認識される。登録された対象が正常かつ安定したアルブミンレベルを有していると予想される場合、総カルシウム及びｃＣａの測定値は、本試験の時間経過全体を通じて同様になる可能性が高い。イオン化カルシウムアッセイは、ＮＩＨ臨床センターの治験施設でも利用することができ、重度の低カルシウム血症の場合又はｃＣａ測定の精度に疑問がある場合に測定することができる。イオン化カルシウムの収集は、ケースバイケースでの臨床シナリオに基づいて、専門の治験責任医師の裁量で行われる。
７．１．３ 期間３（コホート１及びコホート２）－外来投与
期間３には、約２４週間のＣＬＴＸ－３０５への合計の外来曝露のための、約１２週間の調節期及び約１２週間の維持期が含まれる。期間３では、ＣＬＴＸ－３０５の初期外来患用量は、入院期間１及び２の結果に基づく。カルシトリオールなしでＣＬＴＸ－３０５投与量を最適化し、カルシウムサプリメントの必要性を最小限に抑えながら正常なｃＣａを標的として、低カルシウム血症又は高カルシウム血症の症状を回避し、高カルシウム尿症の程度を最小限に抑えることを目標に、ＮＩＨの治験責任医師により、外来での調節が行われる。血中ｃＣａレベルが１０．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、ＮＩＨの治験責任医師は、ＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）の用量を保留し、血中ｃＣａが１０ｍｇ／ｄＬ未満に減少した後、より低い投与量でＣＬＴＸ－３０５（エンカレレット）を再開することを検討することができる。経口カルシウムサプリメント補給は、少なくとも１０００ｍｇの毎日の最小初期摂取に加えて、必要に応じて使用してもよい。
試験訪問には、ＰＫ／ＰＤ評価、安全性の評価、並びに有害事象及び併用薬の記録のための８週間ごとの入院患者のＮＩＨ訪問が含まれる。対象は、調節及び維持中に間隔をもってプロトコルごとに電話で連絡し、外来ラボラトリの血液及び尿の評価の結果を検討し、試験薬（サプリメントを含む）の本レジメンの妥当性を確認し、低／高カルシウム血症の症状について尋ね、有害事象について評価する。各対象について期間３中の２４週間にわたって収集される総血液量は、約５４０ｍＬになる。
７．１．４ フォローアップ及び早期終了
対象は、試験薬の最終投与から３０±７日後に、ＡＥの評価のためのフォローアップの電話を受ける。
対象が試験への参加を中止するか、又は試験を早期に終了する場合、実施例１：１．２に記載されている活動スケジュールに示されている早期終了（ＥＴ）のためのすべての安全性評価を受ける必要がある。
対象が試験薬の服用を中止又は中断する場合、以前の臨床ケア提供者に戻る際に、基礎となるＡＤＨ１に対処し、ｃＣａ血中濃度を維持するために、経口カルシウム及び活性型ビタミンＤの以前の外来レジメンに戻る。対象は、試験薬中止の１～３日以内に血中カルシウムの外来ラボラトリ検査を受け、検討のためにその結果をＮＩＨの治験責任医師に送るように指示される。治験責任医師は、対象に連絡して血中カルシウムの結果を検討し、外来の臨床管理を最適化するようアドバイスする必要がある。
７．２ 有効性評価
７．２．１ 薬物動態学的及び薬力学的採血
すべてのＰＫ血液試料は、治験依頼者が契約したＣＲＯによって分析される。すべてのＰＤ血液試料は、ＮＩＨラボラトリによって管理される。試料の処理及び取り扱いの詳細は、試験手順マニュアルに記載されている。これらの試料の収集時間は、実施例１：１．２の活動スケジュールに詳述されている。
重要な有効性評価は、経時的なｃＣａ濃度である。
血中及び尿中のＰＫ／ＰＤ及び安全性分析物の一覧表については、７．４．３を参照のこと。
７．２．２ 時間間隔及び２４時間尿
これらの試料の収集時間は、実施例１の表１、表２、表３、表４Ａ～表４Ｃ、及び表６Ａ～表６Ｃの活動スケジュールに詳述されている。
７．２．３ 遺伝子・ゲノム分析のための試料
ＣＡＳＲの活性化突然変異が以前に文書記録されていない対象、又は罹患した第一度近親者（関連する文書が収集され、対象の試験バインダーにファイルされている）の場合、ＡＤＨ１の診断は、スクリーニング時の遺伝子検査によって確認される。
対象のＣＡＳＲ変異がスクリーニングで確認されなかった場合は、ＣＡＳＲ遺伝子の体細胞分析のために血液試料を採取する。
ＣＡＳＲにおいて病因となる変異体が同定されない場合は、副甲状腺機能低下症の他の遺伝子型の追加検査が対象に提供される場合がある。
本プロトコルの一部として、追加の遺伝子検査は必要ない。
７．３ 安全性及びその他の評価
身体検査
実施例１の活動スケジュールに詳述されている時間に、対象は完全な身体検査（ＰＥ）を受け、これは、医師又は適切な訓練を受けた医療専門家によって完了される。臨床的に重要とみなされる（すなわち、症状に関連する、及び／又は医学的介入を必要とする）任意の異常な身体検査所見は、ＡＥとして記録される。
バイタルサイン
バイタルサインは、実施例１の表１、表２、表３の活動スケジュールに示された時間及び詳細に従って評価される。臨床的に重要とみなされる（すなわち、症状に関連する、及び／又は医療介入を必要とする）任意の異常なバイタルサインは、ＡＥとして記録される。
臨床ラボラトリでの決定
臨床ラボラトリ検査のための血液及び尿試料は、実施例１の活動スケジュールに詳述されている時間に収集される。スクリーニング時に、試料はＮＩＨ臨床センターで収集される。スクリーニング期間中の追加検査は、対象の近くの外来ラボラトリで実施してもよい。治療期間１及び２中のすべてのラボラトリ検査（ＰＤ及び安全性）は、ＮＩＨ臨床センターで測定される。
期間１の７～８日目（ＮＩＨ臨床センターからの予想される退院後の２４～４８時間）に行われる外来検査は、理想的にはＮＩＨ ＣＣで収集される。これができない場合は、対象者の許可を得て、対象の連絡先情報が治験依頼者契約の医療サービスに提供され、自宅での試料収集のために相互に合意することができる時間をスケジュールする。収集された血液試料は、ＣＬＴＸ－３０５濃度、並びに血中カルシウム、マグネシウム、リン酸、１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤ、及びＰＴＨについて評価される。これにより、期間１の後、ＣＬＴＸ－３０５濃度がウォッシュアウトされる間に、カルシウム恒常性及び最終的なＰＫパラメータの両方の評価が可能になる。定常状態でのＣＬＴＸ－３０５の半減期が約１０～１４時間であることを考慮すると、ＰＫ試料は、ＣＬＴＸ－３０５の最後の投与（５日目の夕方に投与）から４０～７０時間後の時点を表す。電話連絡は、９～１１日目に、又はカルシウムの結果が利用可能になって治験施設スタッフと検討ができるようになった時点で行われる。
外来期間３のラボラトリ検査には、安全性検査を含む、カルシウム及びカルシウムに関連する分析物のための外来ラボラトリでの採血が含まれる。
治験責任医師は、ラボラトリによって提供される基準範囲外の値の臨床的意義を評価する。
試料は、実験室マニュアルに従って提供される指示に従って採取され、処理され、保管される。
治験責任医師又は有資格の副治験責任医師は、すべてのラボラトリ結果を臨床的意義について検討する。臨床的に重要とみなされる（すなわち、徴候及び症状に関連する、並びに／又は医学的介入が必要である）任意のラボラトリ結果は、ＡＥとして記録される。
心電図
標準的な１２誘導心電図は、実施例１の活動スケジュールに詳述されている時間に評価される。心電図は、５分間の休憩の後、臥位で行われる。治験責任医師又は有資格の副治験責任医師は、すべての心電図の解釈及び間隔持続時間の測定値を臨床的意義について検討する。臨床的に重要であるとみなされる（すなわち、症状に関連する、及び／又は医療介入が必要である）任意のＥＣＧの解釈は、ＡＥとして報告される。
二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）
実施例１の活動スケジュールに沿って、期間１及び２中のスクリーニング時、期間３の２４週目に、脊椎、股関節、橈骨遠位端、及び全身の骨密度測定をＤＸＡによって実施する。
放射線曝露。この研究試験は、スクリーニング訪問時及び期間３の２４週目に実施される１回のＤＸＡスキャンからの放射線への曝露を伴う。この放射線曝露は医療ケアには必要なく、研究目的のためのみである。この試験で参加者が受ける放射線量は、ＮＩＨ放射線安全委員会によって子供（年間５００ｍｒｅｍ未満）又は成人（年間５０００ｍｒｅｍ未満）の研究対象について確立された線量ガイドラインを十分に下回っている。この研究への参加によって参加者が受ける有効線量は２ミリレム未満である。このプロトコルは、放射線安全委員会によって承認されている。
７．４ 有害事象及び重篤な有害事象
すべての有害事象は、試験プロトコルに従って報告される。
７．４．１ 特に関心のある事象
ＡＤＨ１における低カルシウム血症
ＡＤＨ１を有する対象におけるＣＬＴＸ－３０５治療の主な目標は、血清カルシウム値を上昇させることである。低カルシウム血症は、ＣＬＴＸ－３０５による治療の予想される副作用ではないが、治療される基礎疾患の合併症である。したがって、低カルシウム血症は、基礎疾患の治療が不十分な場合はいつでも生じ得、特定の有効用量が不十分又は不足したために生じ得る。
本試験では、ＣＬＴＸ－３０５の用量発見を容易にし、潜在的に臨床的概念実証を確立するために、本維持薬の用量を減らすか、又はそれらの使用（すなわち、経口カルシウムサプリメント及びカルシトリオール）を完全に中止することを伴う。これらの状況下では、ＣＬＴＸ－３０５の有効量を達成する前に、対象が低カルシウム血症の症状を経験するリスクがある。このリスクを軽減するために、試験設計は安全性を最も重視している。ＣＬＴＸ－３０５投与に関連する経口維持薬に対するすべての変更は、最初の２つの期間に臨床センターに居住する参加者で行われ、血中カルシウムの毎日の複数回の測定と、ＡＤＨ１を有する個人をケアした経験を有する医療専門家による綿密な監督が行われる。これらの予防措置に加えて、低カルシウム血症を示唆するか又は低カルシウム血症と一致する事象のモニタリング及び捕捉は、以下に説明するように、特に関心のあるＡＥとして検討される。
血中カルシウム濃度の評価
試験前のカルシウム血症の状態及び実験的介入に関連する変化の両方を特徴付けるために、プロトコルはアルブミン補正血中カルシウム濃度の頻繁な測定に依存する。アッセイは、ＮＩＨ臨床センターラボラトリー（メリーランド州ベセスダ）の仕様に従って行われる。正常な血中カルシウムレベル対異常な血中カルシウムレベルの主な指標は、補正カルシウム（ｃＣａ）＝測定された総カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）＋０．８（４－アルブミン（ｇ／ｄＬ））又は測定された総カルシウム（ｍｍｏｌ／Ｌ）＋０．２（４－アルブミン（ｇ／ｄＬ））の式に従って血清又は血漿アルブミンについて補正に基づき、ＳＩ単位（ｍｍｏｌ／Ｌ）で報告された総カルシウムは、４を掛けることで従来の単位（ｍｇ／ｄＬ）に変換することができることが認識される。登録された対象が正常かつ安定したアルブミンレベルを有していると予想される場合、総カルシウム及びｃＣａの測定値は、本試験の時間経過全体を通じて同様になる可能性が高い。イオン化カルシウムアッセイは、ＮＩＨ臨床センターの治験施設でも利用することができ、重度の低カルシウム血症の場合又はｃＣａ測定の精度に疑問がある場合に測定することができる。イオン化カルシウムの収集は、ケースバイケースでの臨床シナリオに基づいて、専門の治験責任医師の裁量で行われる。
低カルシウム血症の有害事象：症候性及び無症候性
低カルシウム血症と一致する有害事象は、症候性又は無症候性のいずれかに分類され、一連の臨床症状があることを認識して、重症度が評価される。症候性低カルシウム血症は、手、足、若しくは唇のしびれ／うずき、筋痙攣／筋肉の引き攣り／筋収縮、その他の衰弱、若しくは立ちくらみ、及び／又は怒り若しくはうつ病を含む、新たな不安若しくは不安の悪化、並びにｃＣａの低下の実験的証拠に伴う錯乱／幻覚の神経認知徴候などの低カルシウム血症と一致する症状の同定に基づく。関連する症状は、血中カルシウムレベルを調べ、カルシウムの状態を確認する際に文書記録される。特に関心のある有害事象としての症候性低カルシウム血症の症例報告フォーム（ＣＲＦ）には、症状、付随するｃＣａ濃度、誘発因子、治療、解消、及び試験薬に関して取られた措置を含むがこれらに限定されない、各低カルシウム血症事象の詳細が記録される。
ｃＣａ＜７ｍｇ／ｄＬの閾値の定義に基づいて、無症候性低カルシウム血症も特に関心のあるＡＥとして捉えられる。ｃＣａレベルは入院期間を通じて頻繁にサンプリングされるため、通常のｃＣａモニタリング中に無症候性の低ｃＣａの結果が同定される。
低カルシウム血症の臨床評価及び治療
低カルシウム血症の症状の重症度は、無症候性から生命を脅かすものまで様々であり得る。試験薬及び／又は他の介入（緊急のカルシウムサプリメント補給など）に関する適切な治療及び措置は、主に重症度及び急性度の臨床評価に基づく。本試験で低カルシウム血症の症例が発生した場合、支持治療で管理することができると予想される。
異なる患者では低カルシウム濃度に対する異なる感受性は異なり得るが、ＮＩＨでこの最初の安全性及び概念実証試験を行う利点の１つは、専門の治験責任医師がこれらの患者の管理に豊富な経験を有し、試験されると予想されるコホートの多くのメンバーの臨床経過及び管理についての特定の病歴知識を有していることである。本試験を行う治験責任医師は、基礎疾患の結果である低カルシウム血症の管理を含む、これらの患者をケアする数十年の蓄積された施設での経験を有する。これには、外来ラボラトリでのモニタリング及び症状の評価に基づく、患者の機能、健康状態、及び生活の質を確保するための経口カルシウム及びカルシトリオールの外来レジメンを管理した経験が含まれる。
適切な評価には、連続したｃＣａ測定、臨床的評価（徐脈など）に基づいた及び／又はｃＣａが７ｍｇ／ｄＬ未満の場合の初回及びフォローアップ心電図が含まれる。
ＮＩＨの治験責任医師の専門家判断による段階的な介入には、軽度から中等度の事象に対する経口カルシウム及び／又はカルシトリオールサプリメント補給（下記参照）などの標準的な手段が含まれる。神経認知障害、発作、テタニー、低血圧、又は心機能不全の悪化を含む、より急性の臨床症状を伴う未解消の又は悪化した低カルシウム血症の場合、例えば、標準的治療に従って、以下に記載する静脈内グルコン酸カルシウムの投与を含む適切な緊急介入が施設によって行われる。
経口カルシウムサプリメント及び／又はカルシトリオールの追加
試験期間中、すべての対象は、１日あたり少なくとも１０００ｍｇのカルシウム元素を経口で摂取するため、必要に応じて１，０００～２，０００ｍｇの範囲の追加の経口カルシウムサプリメントを摂取することができ、ｃＣａを綿密にフォローアップする。安定したカルシウムレベルをもたらす、カルシウムサプリメント補給及び／又はカルシトリオールの１～２回の用量（各対象の以前の既知の感受性及び外来カルシトリオール投与量に基づく用量、既知の場合、例えば、０．５～２ｍｃｇの範囲である可能性が高い）に対する一時的な必要性は、特にＣＬＴＸ－３０５の有効用量が達成されている前の１日目及び２日目において必要な場合には、プロトコルごとの用量漸増を妨げる必要はない。経口サプリメント補給に反応しないより重度又は長期の低カルシウム血症は、治験責任医師の判断により、試験期間の早期終了が必要になる場合がある。カルシウムレベルが安定していない場合、及び臨床的に重大な低カルシウム血症の証拠が試験期間中のさらなる投与を妨げる場合、ＣＬＴＸ－３０５の投与は中止され、対象は経口カルシウム及びカルシトリオールの以前の外来レジメンを再開し、安定したとき退院することがきでき、綿密にフォローアップする。そのような対象は、治験責任医師及び治験依頼者の裁量により、試験期間の繰り返し又はプロトコルごとの試験期間のいずれかに戻る資格を有し得る。
静脈内カルシウムサプリメント補給
重度の低カルシウム血症の場合、ＮＩＨ臨床センターには、必要に応じて、静脈内輸液、酸素サプリメント補給、継続的なＥＣＧモニタリング、及びベッドサイドでのイオン化カルシウムモニタリングなどの高度な支持療法を実施するための設備がある。臨床的に必要な場合は、静脈内カルシウムを投与することができる。
実施例８：第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験－統計的考察
すべての分析の詳細は、正式な統計分析計画（ＳＡＰ）で提供される。
統計的仮説
すべてのデータは、仮説検定なしで記述的に分析される。
サンプルサイズの決定
期間１（コホート１）において最大８人の対象及び期間２（コホート２）において最大８人の追加対象のサンプルサイズは、安全性及び忍容性に基づいてエスカレーションを行い、一般的に投与群あたり８～１０人の対象を登録する、従来のファースト・イン・ヒューマン単回及び複数回用量漸増試験（ＳＡＤ及びＭＡＤ）と一致している。
本試験のサンプルサイズは、検定力のある正式な仮説の統計的検定に基づいていない。提案された臨床試験は、ＡＤＨ１患者の新しい標的集団において修正された単回及び複数回用量漸増試験を行うために、以前の骨粗鬆症プログラムからの広範な曝露及び安全性データを活用した、ＣＬＴＸ－３０５の再目的化を表している。しかしながら、異なる実験抗カルシウム剤であるＮＰＳＰ７９５の最近の出版物（Ｒｅｂｅｒｔｓ ｅｔ．ａｌ．，２０１９）は、サンプルサイズ５人の対象であるＡＤＨ１を有する対象におけるｉＰＴＨに対する用量反応の予備的証拠を報告した。著者らは、非ＡＤＨ１対象においてｉＰＴＨを確実に上昇させることが既知である用量を検査したにもかかわらず、ＡＤＨ１対象のＰＴＨを十分に刺激してｃＣａの上昇も確認するためにはより多くの用量が必要であると推測した。本プロトコルは、安全性及び忍容性について広範で潜在的な用量範囲を調べるように設計されているが、約１６人の対象の提案されたサンプルサイズは、有効な用量が達成された場合、ｉＰＴＨ及び／又はｃＣａの決定的な概念実証を確認するのに十分であり得る。
分析のための集団
安全性集団：試験薬を１回以上受けたすべての対象
ＰＫ集団：試験薬を１回以上受け、ＣＬＴＸ－３０５のＰＫパラメータを算出が可能であるのに十分な量のＰＫ試料が採取されたすべての対象。
ＰＤ集団：ＰＤデータを伴うすべての対象。
統計分析
すべての分析の詳細は、正式な統計分析計画（ＳＡＰ）で提供される。
人口統計及びその他のベースライン特性
人口統計及びその他のベースライン特性は、治療ごとに要約される。
安全性分析
安全性及び忍容性のパラメータは、必要に応じて記述統計を使用して要約される。すべての安全性データは、データリストで提供される。
ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ辞書を使用してコード化される。各治療中に発現するＡＥ（ＴＥＡＥ）の発生率は、器官別大分類、優先用語、及び治療の割り当てによって要約される。同じ優先用語にマッピングされた複数のＡＥは、対象ごとに１回カウントされる。併用薬は、一般用語及び解剖学的治療化学（ＡＴＣ）コードを含むＷＨＯ医薬品辞書を使用してコード化され、ＡＴＣコード、ＷＨＯ医薬品一般名、及び治療によって要約される。早期終了の理由は、治療群の割り当てによって要約される。安全検査所見、バイタルサイン、及び１２誘導ＥＣＧを説明的に要約し、治療の割り当て及び訪問ごとにリストする。スケジュールされた時点でのベースラインからの値及び変化が要約される。検査データがリストされ、各訪問時のベースラインからの値及び変化が要約される。治療中に発現した臨床検査値異常の追加リストが提供される。
治療期間中に生じたＡＥ（優先用語による分類）は、ＣＬＴＸ－３０５の初回投与前に存在していなかった場合、又はＣＬＴＸ－３０５の初回投与前には存在したが治療期間中に重症度が増加した場合には、ＴＥＡＥとみなす。ＣＬＴＸ－３０５の初回投与前に２つ以上のＡＥが報告され、同じ優先用語にコード化されている場合、その優先用語にコード化され、期間中に発生したＡＥと比較するためのベンチマークとして、最も重症度の大きいＡＥが使用される。ＣＬＴＸ－３０５の最終投与から３０±７日超経過して発生したＡＥは、ＴＥＡＥとしてカウントされない。
薬物動態分析
各対象についてＰＫパラメータを算出し、治療ごとにう要約する。各ＰＫパラメータを計算するのに十分なデータを有する対象のみが、各ＰＫエンドポイントの要約に含まれる。
薬力学分析
各対象についてＰＤパラメータを算出し、治療ごとにう要約する。各ＰＤパラメータを計算するのに十分なデータを有する対象のみが分析に含まれる。
中間分析
ＰＫ及びＰＤエンドポイントを導出するために使用される非盲検試験設計及び定量的な検査分析物のために、治験依頼者及びＮＩＨ治験責任医師の両方が、試験全体を通じて継続的に共同で定期的なデータ検討を実施することができる。
期間２の開始前に、期間１の単回投与及び複数回投与（ＱＤ及びＢＩＤ）の反応について、ｉＰＴＨ及びｃＣａに対する安全性、忍容性、及び効果の検討が行われる。
実施例９：試験期間１／コホート１の結果
ＣＡＳＲの４つの異なる活性化変異体に起因するＡＤＨ１を有する６人の成人を、実施例１～８のプロトコルに従って、カルシリティックエンカレレット（ＣＬＴＸ－３０５）の進行中の３つの期間の第２ｂ相非盲検用量範囲探索試験において試験した。期間１、コホート１の試験は、図２に概説されている。カルシウム、マグネシウム、及びカルシトリオールのサプリメントは期間１の開始時に中止され、対象は、３日間連続してエンカレレット（３０ｍｇ、９０ｍｇ、１８０ｍｇ）の日用量を増やし、続いて、頻繁に採血及び採尿を受けながら、４日目及び５日目に１２０ｍｇ又は１８０ｍｇを１日２回投与した。
対象の特徴：対象のベースラインの特徴を表９に要約する。
薬力学、薬物動態、有効性、並びに安全性及び忍容性
６名の対象が、以下の用量のＣＬＴＸ－３０５を受けた：１日目：３０ｍｇ（ＱＤ）；２日目：９０ｍｇ（ＱＤ）；３日目：１８０ｍｇ（ＱＤ）；４日目：１８０ｍｇ（ＢＩＤ）；５日目：１８０ｍｇ（ＢＩＤ）（１人の対象が５日目に１２０ｍｇの２回目の投与を受けたことを除く）。
平均ベースラインＰＴＨは、３．４±４．５ｐｇ／ｍＬ（平均±ＳＤ；ｎｌ １０～６５）であった。エンカレレットでは、５日目までに、２４時間の平均レベル６４．８±４９．６ｐｇ／ｍＬへのＰＴＨの用量依存的な急速な増加があった。アルブミン補正血中カルシウム（ｃＣａ）は、ベースラインの７．６±０．６ｍｇ／ｄＬ（ｎｌ ８．４～１０．２）から５日目の２４時間平均９．０±０．５ｍｇ／ｄＬに増加した。リンは、ベースラインの４．５±０．７ｍｇ／ｄＬ（ｎｌ ２．３～４．７）から５日目の２４時間平均２．９±０．５ｍｇ／ｄＬに減少した。マグネシウムは、ベースラインの１．６±０．４ｍｇ／ｄＬ（ｎｌ １．６～２．６）から５日目の２４時間平均２．０±０．５ｍｇ／ｄＬに増加した。血中カルシウム、リン、及びマグネシウムは、４日目及び５日目まで、ＡＤＨ１対象においてほとんど正常範囲内に維持された。２４時間の尿中カルシウムは、対象が従来の治療を受けていたときのスクリーニング来院時に上昇していた（４３６±２５５ｍｇ／日、ｎｌ＜２５０－３００）であり、エンカレレットの用量が増加するにつれて５日目に６３±１２７ｍｇ／日に減少した。尿中カルシウム排泄は、３人の対象で正常になり、エンカレレットでは、３人の対象で検出できなかった。表１０に示されるように、忍容性が良好であり、重篤な有害事象は報告されなかった。
図７Ａ～７Ｄに示されるように、ミネラル恒常性は、試験期間１中に正常化された［平均±ＳＤ］。図７Ａは、血中カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示し、図７Ｂは、インタクトＰＴＨレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示し、図７Ｃは、リンレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示し、図７Ｄは、２４時間尿中カルシウムレベル（ｍｇ／２４ｈ）を示す。
図８に示されるように、ＣＬＴＸ－３０５の薬物動態プロファイルは、試験期間１にわたって血漿曝露の用量比例的な増加を示した［平均±ＳＤ］。
個々の対象についてＣＬＴＸ－３０５の５日間の投与後の血中ミネラル濃度及び平均値を図９Ａ～９Ｄに示す。図９Ａは、血中カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示し、図９Ｂは、インタクトＰＴＨレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示し、図９Ｃは、血中リン濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示し、図９Ｄは、２４時間尿中カルシウムレベル（ｍｇ／日）を示す。（†は、４日目の値が示され、５日目の値は入手できなかったことを示す。＊は、アッセイ定量限界未満の値が「０」としてプロットされたことを示す。）
結論：エンカレレット（ＣＬＴＸ－３０５）は、５日間にわたって１日１回又は２回漸増経口用量で投与された場合、忍容性が良好であり、重篤な有害事象は報告されなかった。血液及び尿ミネラル測定値のベースラインからの一貫した変化は、ＣＬＴＸ－３０５がＡＤＨ１の有効な治療であり得るという予備的な概念実証データを提供する。血中カルシウム、ＰＴＨ、及びリン酸は一般に正常化され、５日目まで正常範囲内に維持された。尿中カルシウム排泄は、ＣＬＴＸ－３０５及び正常カルシウム血症の間、すべての対象で正常又は検出不能であった。
実施例１０：試験期間２／コホート２の結果
上記の例で説明したように、ＡＤＨ１を有する追加の７人の対象が試験された。表１１は、これらの対象のベースラインの特徴を要約したものである。
図１０Ａ及び１０Ｂは、試験期間１及び２の投与の概要を示す。図１０Ｂに示されるように、期間２は、個別化された用量調節(individualized dose titration)を特徴とした。
表１２に示されるように、期間２においてエンカレレットは忍容性が良好であり、重篤な有害事象は報告されなかった。
期間２におけるＣＬＴＸ－３０５を５日間投与した後の血中ミネラル濃度は、図９Ａ～９Ｄと一致している。
結論：１３名の参加者において、エンカレレットは、期間１及び２中の平均補正血中カルシウムと２４時間尿中カルシウム排泄量を正常化した。期間１及び２中に、平均ＰＴＨは正常範囲に増加し、リン酸は正常範囲に減少した。期間１と比較して、期間２における個別化ＢＩＤ投与により、５日目の平均用量が減少した。エンカレレットは、５日間にわたって１日１回又は２回投与した場合、忍容性が良好であり、深刻な有害事象は報告されなかった。ミネラル恒常性の一貫した改善は、エンカレレットがＡＤＨ１の効果的な治療であり得ることを示唆している。本第２ｂ相試験におけるエンカレレットの外来評価は現在も進行中である。
前述の開示を、理解を明確にする目的で、例示及び例としてある程度詳細に記載したが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正が行われ得ることを理解するであろう。さらに、本明細書で提供される各参考文献は、各参考文献が個別に参照により組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

Claims (56)

  1. 常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物：
    又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、ここで、前記治療有効量の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせが、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）をデシリットルあたり約７．５ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に増加させる、方法。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    によって表されるＣＬＴＸ－３０５としての半水和ヘミ硫酸塩の形態である、請求項１に記載の方法：
  3. 前記対象が、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、及び／又は低マグネシウム血症を有する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記対象が、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）遺伝子の活性化突然変異を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記対象が、少なくとも約２５ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）のレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象が、カルシトリオールで治療されていない、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記対象が、食事及び／又はサプリメントから少なくとも約１０００ｍｇの毎日のカルシウム摂取を受ける、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記治療有効量が、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、経口投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、１日１回、２回、３回、又は４回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、１日２回投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、投与間隔にわたって前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ増加させる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を１ミリリットルあたり約１５０ピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）～約３００ｐｇ／ｍＬのピークレベルに増加させる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルに増加させる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ｉＰＴＨが、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの前記上昇レベルで１～１２時間維持される、請求項１５記載の方法。
  17. 前記ｉＰＴＨが、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの前記上昇レベルで約１２時間維持される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記対象が、尿中のマグネシウム（Ｍｇ）、リン酸（Ｐ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クレアチニン（Ｃｒ）、ｃＡＭＰ、及び／若しくはクエン酸、並びに／又は尿のｐＨ値のレベルについてさらに評価される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、前記総日用量を実質的に調整することなく、前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲で少なくとも１２週間維持する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記毎日のカルシウム摂取に加えて、経口カルシウムサプリメントを投与することをさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 常染色体優性低カルシウム血症１型（ＡＤＨ１）を治療する方法であって、第１の投与レジメン、第２の投与レジメン、及び／又は第３の投与レジメンを含む１つ以上の投与レジメンに従って、それを必要とする対象に式（Ｉ）によって表される化合物：
    又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、
    ここで、
    １）前記第１の投与レジメンが、第１の治療有効量の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、前記第１の治療有効量が、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を１デシリットルあたり約１０．５ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）の最大ｃＣａまで増加させ、
    ２）前記第２の投与レジメンが、第２の治療有効量の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、前記第２の治療有効量が、前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に調節し、
    ３）前記第３の投与レジメンが、第３の治療有効量の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、前記第３の治療有効量が、前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲で少なくとも１２週間維持する、方法。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、式：
    によって表されるＣＬＴＸ－３０５としての半水和ヘミ硫酸塩の形態である、請求項２１に記載の方法：
  23. 前記式（Ｉ）の化合物又はＣＬＴＸ－３０５が、経口投与される、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. 前記対象が、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、高カルシウム尿症、高リン血症、及び／又は低マグネシウム血症を有する、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記対象が、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）遺伝子の活性化突然変異を有する、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の方法。
    ２
  26. 前記患者が、少なくとも約２５ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）のレベルの血中２５－ヒドロキシ－ビタミンＤを有する、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記患者が、カルシトリオールで治療されていない、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記患者が、食事又はサプリメントのいずれかから少なくとも約１０００ｍｇの毎日のカルシウム摂取を受ける、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記第１の投与レジメンが、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記第１の投与レジメンが、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記第１の投与レジメンが、ＣＬＴＸ－３０５を１日１～４回の１日投与頻度で投与することを含む、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記第１の投与レジメンが、ＣＬＴＸ－３０５を最初の３日間は１日１回及び２日間は１日２回投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記第１の投与レジメンが：
    ａ１）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬの最大ｃＣａ未満である場合、総日用量を増やすこと、
    ｂ１）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が前記最大ｃＣａに達した場合、前記総日用量を減らすこと、及び／又は
    ｃ１）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が前記最大ｃＣａに達した場合、前記総日用量を維持しながら前記１日投与頻度を増やすこと、
    を含む、請求項２１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が、１つ以上の１日１回投与量及び１つ以上の１日２回投与量の各々の後に決定される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約６０ｍｇに、約３０ｍｇから約９０ｍｇに、約１０ｍｇから約２０ｍｇに、約２０ｍｇから約４０ｍｇに、約６０ｍｇから約９０ｍｇに、約６０ｍｇから約１２０ｍｇに、約９０ｍｇから約１２０ｍｇに、約９０ｍｇから約１８０ｍｇに、又は約１８０ｍｇから約３６０ｍｇｍｇに増やす、請求項３４に記載の方法
  36. 前記総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５について約３０ｍｇから約１０ｍｇに、約４０ｍｇから約２０ｍｇに、約６０ｍｇから約３０ｍｇに、約９０ｍｇから約６０ｍｇに、約９０ｍｇから約３０ｍｇに、約１２０ｍｇから約９０ｍｇに、約１２０ｍｇから約６０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇから約９０ｍｇに、約１８０ｍｇから約６０ｍｇに、又は約３６０ｍｇから約１８０ｍｇに減らす、請求項３４に記載の方法。
  37. ＣＬＴＸ－３０５の約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１８０ｍｇの前記総日用量を維持しながら、前記１日投与頻度を１日１回から１日２回に増やす、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記第１の投与レジメンが、
    ｉ）１つ以上の１日１回投与量から最低投与量を選択し、前記１つ以上の１日１回投与量が以下からなる群から選択される基準を満たすことを条件として、前記最低投与量を１日２回投与すること、
    ｉ－１）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が、投与間隔にわたって少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ増加すること、
    ｉ－２）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が、約７．５～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持されること、
    ｉ－３）血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）が、約１５０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬのピークレベルに増加すること、及び
    ｉ－４）血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）が、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬの上昇レベルに増加し、約１２時間維持されること、
    又は
    ｉｉ）１つ以上の１日１回投与量から最高投与量を選択し、前記１つ以上の１日１回投与量が基準ｉ－１）～ｉ－４）のいずれにも該当せず、前記最高投与量が前記対象に許容されることを条件として、前記最高投与量を１日２回投与すること
    をさらに含む、請求項２１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記第２の投与レジメンが、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む、請求項２１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記第２の投与レジメンが、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記第２の投与レジメンが、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回～４回の１日投与頻度で投与することを含む、請求項２１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記第２の投与レジメンが、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回、５日間投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記第２の投与レジメンが、
    ａ２）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲で維持される場合、前記総日用量を維持すること、
    ｂ２）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ未満の場合、前記総日用量を増やすこと、及び／又は
    ｃ２）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、前記総日用量を減らすこと
    を含む、請求項２１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が、前記第１の投与レジメンの後、又は前記第２の投与レジメンの最初の２日後に決定される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５ついて約２０ｍｇから約４０ｍｇに、約４０ｍｇから約６０ｍｇに、約６０ｍｇから約１２０ｍｇに、約１２０ｍｇから約１８０ｍｇに、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇに、約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇに、又は約４８０ｍｇから約７２０ｍｇに増やす、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記総日用量を、ＣＬＴＸ－３０５ついて約４０ｍｇから約２０ｍｇに、約６０ｍｇから約４０ｍｇに、約１２０ｍｇから約６０ｍｇに、約１８０ｍｇから約１２０ｍｇに、約３６０ｍｇから約１８０ｍｇに、又は約４８０ｍｇから約３６０ｍｇに減らす、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記第３の投与レジメンが、少なくとも約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の総日用量を含む、請求項２１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記第３の投与レジメンが、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は７２０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５の初期総日用量を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記第３の投与レジメンが、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回～４回の１日投与頻度で投与することを含む、請求項２１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記第３の投与レジメンが、ＣＬＴＸ－３０５を１日２回、少なくとも２４週間投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記第３の投与レジメンが、前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持しながら、前記総日用量を調節することを含む、請求項２１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記第３の投与レジメンが、
    ａ３）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲内にある場合、総日用量を維持すること、
    ｂ３）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約７．５ｍｇ／ｄＬ未満の場合、前記総日用量を増やすこと、及び／又は
    ｃ３）前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）が約１０．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、前記総日用量を減らすこと
    を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記第３の投与レジメンが、前記対象において、低カルシウム血症及び高カルシウム血症に関連する症状を軽減し、高カルシウム尿症を最小限に抑える、請求項２１及び４７～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記第３の投与レジメンが、少なくとも２４週間の期間にわたって、前記血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を約７．５ｍｇ／ｄＬ～約１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲に維持する、請求項２１及び４７～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記第３の投与レジメンが、前記毎日のカルシウム摂取に加えて、経口カルシウムサプリメントを投与することをさらに含む、請求項２１及び４７～５３のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記対象が、血液分析、尿分析、及び／又は血液検査を含む１つ以上の検査によって評価される、請求項２１～５５のいずれか一項に記載の方法。
JP2023518198A 2020-09-18 2021-09-16 常染色体優性低カルシウム血症１型（ａｄｈ１）の治療のためのトリフェニルカルシリティック化合物 Pending JP2023542932A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063080165P 2020-09-18 2020-09-18
US63/080,165 2020-09-18
US202163159397P 2021-03-10 2021-03-10
US63/159,397 2021-03-10
PCT/US2021/050677 WO2022060987A1 (en) 2020-09-18 2021-09-16 Triphenyl calcilytic compounds for the treatment of autosomal dominant hypocalcemia type 1 (adh1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023542932A true JP2023542932A (ja) 2023-10-12
JPWO2022060987A5 JPWO2022060987A5 (ja) 2024-09-25

Family

ID=78087574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023518198A Pending JP2023542932A (ja) 2020-09-18 2021-09-16 常染色体優性低カルシウム血症１型（ａｄｈ１）の治療のためのトリフェニルカルシリティック化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220087961A1 (ja)
EP (1) EP4213829A1 (ja)
JP (1) JP2023542932A (ja)
KR (1) KR20230112609A (ja)
AU (1) AU2021343475A1 (ja)
CA (1) CA3192684A1 (ja)
IL (1) IL301409A (ja)
MX (1) MX2023003129A (ja)
TW (1) TW202227046A (ja)
WO (1) WO2022060987A1 (ja)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004232604C1 (en) 2003-04-23 2008-06-05 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230112609A (ko) 2023-07-27
MX2023003129A (es) 2023-08-04
CA3192684A1 (en) 2022-03-24
AU2021343475A1 (en) 2023-06-01
EP4213829A1 (en) 2023-07-26
US20220087961A1 (en) 2022-03-24
WO2022060987A1 (en) 2022-03-24
TW202227046A (zh) 2022-07-16
AU2021343475A9 (en) 2024-05-02
IL301409A (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11034674B2 (en) Methods of treating inflammation or neuropathic pain
US20220152058A1 (en) Methods and compositions for treating various disorders
PT2275086E (pt) Formulação de volume reduzido de acetato de glatirâmero e métodos de administração
US20230173035A1 (en) Reducing immunogenicity to pegloticase
Hodgson et al. AACE clinical practice guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis
KR102472588B1 (ko) 니트라이트의 약제학적 제형 및 이의 용도
US20220323445A1 (en) Reducing immunogenicity to pegloticase
US20200206247A1 (en) Oral b12 therapy
JP2023542932A (ja) 常染色体優性低カルシウム血症１型（ａｄｈ１）の治療のためのトリフェニルカルシリティック化合物
US20220409620A1 (en) Reducing immunogenicity to pegloticase
CN116916907A (zh) 用于治疗常染色体显性遗传性低钙血症1型(adh1)的三苯基溶钙化合物
WO2024220796A1 (en) Treatment of hypoparathyroidism using triphenyl calcilytic compounds
Vandenbroucke et al. A case report of a rare cause of hypophosphatemic rickets--cystinosis
CN118829427A (zh) 治疗腹型肥胖、高甘油三酯血症和/或血糖受损受试者的方法
KR20240153329A (ko) 복부 비만 고중성지방혈증 및/또는 포도당 장애가 있는 대상자를 치료하기 위한 방법
CA3234440A1 (en) 1h-1,2,3-triazole-4-carboxylic acids for treatment of hyperoxaluria and kidney stones
US20210085711A1 (en) Use of ferric citrate in prevention and/or treatment of iron-deficiency anemia in hypermenorrhea patient and/or patient suffering from hypermenorrhea-associated gynecologic disease
Reduced et al. Droxia, the First Agent Indicated for the Treatment of

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240913

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240913