JP2023529001A

JP2023529001A - 結晶形のラベキシモドを含む経口製剤

Info

Publication number: JP2023529001A
Application number: JP2022576335A
Authority: JP
Inventors: ビョルクルンド，ウルフ
Original assignee: シクソンエービー
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2023-07-06
Also published as: AU2021290173A1; AU2021289006A1; WO2021250199A1; CN115697308A; US20230227455A1; CN115768431A; EP4164616A1; WO2021250197A1; WO2021250204A1; US20220133717A1; US20230227456A1; JP2023533662A; AU2021290174A1; CA3181646A1; CA3181637A1; CA3181629A1; CN115698010A; KR20230022882A; KR20230022881A; EP4164650A1

Abstract

本発明は、結晶形のラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩および任意選択で薬学的に許容可能な添加物を含む固体経口組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、結晶形の９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）を含む固体経口組成物に関する。

化合物のラベキシモドは、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ１７５６１１１Ａ１およびそれに対応する特許の米国特許出願公開第２００５／２８８２９６号で記載されている。ラベキシモドの調製は、これらの特許公報で、化合物Ｅとして具体的に記載されている。記載された工程は、小規模工程であり、ＧＭＰに使用できる、グレードアップした工程を作る方法については何ら記載がない。化合物のラベキシモドは、固体として単離されなかった。

ＥＰ１７５６１１１およびＵＳ２００５／２８８２９６は、関節リウマチおよび多発性硬化症の動物モデルにおけるラベキシモド（化合物Ｅ）の初期試験を記載している。

本発明の目的は、治療を必要としているヒト対象の治療方法において、治療有効投与量のラベキシモドを投与するために好適に使用できる製剤を提供することである。

一般的には、本発明は、ラベキシモドを含む新規の改善された製剤に関する。これらの製剤、治療法および投与計画の特定の目的と利点は、以下の記述および特許請求の範囲から明らかとなろう。

ＩＮＮ名「ラベキシモド」により既知の化合物は、ＩＵＰＡＣ名称９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３ｂ］キノキサリンを有し、次の分子構造を有する：

ラベキシモドの調製は、ＥＰ１７５６１１１Ａ１およびＵＳ２００５／２８８２９６に記載されている。本出願を通して、用語「ラベキシモド（Ｒａｂｅｘｉｍｏｄ）」、「ラベキシモド（ｒａｂｅｘｉｍｏｄ）」および「９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン」は同じ意味で用いられ、別段の指示がない限り、または特定の環境下で示唆されない限り、任意の固体形態または液体形態の化合物を意味する。

第１の態様では、本発明は、結晶形の９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩および任意選択で、薬学的に許容可能な添加物を含む固体経口組成物に関する。

薬学的に許容可能な添加物が通常存在し、添加物は、ラベキシモドの安定性に影響を与えない限り、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤の１種または複数から選択される。典型的な充填剤は、微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ－１０２）または（ＡｖｉｃｅｌＰＨ－２００）である。典型的流動促進剤は、コロイド状無水シリカ（アエロジル２００）である。典型的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

さらなる実施形態では、ラベキシモドは結晶質遊離塩基である。好ましくは、ラベキシモドは、２５９～２６１℃の融点を有する結晶質遊離塩基である。

またさらなる実施形態では、組成物は、乾燥粉末、例えば、微粒子化粉末の形態のラベキシモドを含む。粒度分布は、レーザー回折法により測定できる。好ましい実施形態では、ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのマスターサイザーを用いて、粒度分布が測定される。Ｍａｌｖｅｒｎのマスターサイザー装置を用いた、例えば、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０値の形式の体積ベース粒度分布パラメーターが通常報告される。積分体積分布のＤ５０値とも表記される、平均粒径（Ｄ５０値）は、本発明の場合には、５０体積パーセントの粒子がＤ５０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。同様に、５０体積パーセントの粒子は、Ｄ５０値より大きい直径を有する。同様にして、積分体積分布のＤ９０値は、９０体積パーセントの粒子がＤ９０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。同様に、積分体積分布のＤ１０値は、１０体積パーセントの粒子がＤ１０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。典型的には、本発明では、ラベキシモド（微粒子化）乾燥粉末は、レーザー光回折法を用いて測定した場合、０．５～１．０μｍの範囲内のＤ１０、１．５～３．５μｍの範囲内のＤ５０、および／または５．５～９．９μｍの範囲内のＤ９０を特徴とする粒径を有する。

本発明の種々の態様では、組成物は、好ましくは、単位剤形の形態で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象の単位投与量として好適する物理的に別々の単位を意味し、各単位は、任意の好適な医薬担体および／または賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。例示的、非限定的単位剤形には、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル（例えば、硬カプセルまたは軟カプセル）などが挙げられる。本発明では、単位剤形は、経口投与に好適な単位剤形である。最も好ましくは、それは、錠剤またはカプセルなどの固体単位剤形、最も好ましくは、標準ゼラチンカプセルなどのカプセルであり、これは、本明細書で定義の微粒子化粉末を充填される。

本発明の固体経口組成物は、即放性（ＩＲ）組成物であるのが好ましい。本発明のＩＲ組成物において、ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも７０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも９０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがより好ましい。ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも９０％のラベキシモドが１５分以内に溶出されるのが最も適切である。本発明のＩＲ組成物において、標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも７０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも９０％のラベキシモドが４５分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも９０％のラベキシモドが１５分以内に溶出されるのが最も適切である。本明細書で特に指示がない限り、固体経口組成物のインビトロ溶出試験は、所謂ＵＳＰ溶出試験装置ＩＩ中で、３７℃の温度および５０～７５ｒｐｍのパドルの回転速度により実施される。放出プロファイルを調査するために、通常５００～９００ｍｌの模擬胃液が使用され、これは次の組成が使用される：ラウリル硫酸ナトリウム２．５ｇ；塩化ナトリウム２．０ｇ；０．０１～０．０５Ｎの水１０００ｍｌ中の塩酸。溶出培地中の有効成分濃度は、紫外線吸収またはＨＰＬＣ分析などの任意の好適な分析方法により測定できる。

さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義のカプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形に関し、これらは、少なくとも１ｍｇ、より好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１２ｍｇ、少なくとも１３ｍｇ、少なくとも１４ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇの量の、および／または５００ｍｇ以下、より好ましくは２５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下の量のラベキシモド；または等効力投与量のラベキシモドの塩を含む。本明細書で使用される場合、「等効力」という用語は、同等の効力または同等の特定の強度の薬理的効果を生成できる効力を意味する。例えば、組成物がラベキシモドの塩を含む場合、投与される前記塩の量は通常、遊離塩基と塩型との間の分子量差異を考慮して調節される必要がある。基準化合物の特定の量に対する「等価な」所与の化合物の量を基準にすることも、当該技術分野においてよく行われている。例えば、遊離塩基型でも使用できる塩型の活性化合物を含む認定された医薬品の標識および／または製品情報中の投与量の表現では、塩の投与量に相当する遊離塩基の投与量を指定するのが慣行となっている。これに関して用語「等効力」は、用語「等価」に同義と見なされる。好ましい実施形態では、５～２５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１２～１８ｍｇ、１３～１７ｍｇ、または１４～１６ｍｇの範囲内の量、例えば、約１５ｍｇの量のラベキシモド；または等効力／等量のラベキシモドの塩を含む、本明細書で定義の固体経口単位剤形が提供される。特定の好ましい実施形態では、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇの量のラベキシモド；または等効力／等量のラベキシモドの塩を含む、本明細書で定義の固体経口単位剤形が提供される。ある実施形態では、固体経口単位剤形は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、または５０ｍｇのいずれか１つから選択される投与量を含むカプセルである。好ましくは、カプセルは、１５ｍｇのラベキシモドの投与量を含む。ラベキシモドを含むこれらの単位剤形のいずれか１つは、ヒト対象の関節リウマチを治療するために毎日投与され得、このような固体経口単位剤形は、単位投与量当り１５ｍｇの量のラベキシモドを含み、好ましくは、これは、１日１回投与される。

広義の態様では、本発明はまた、治療を必要としている対象、特に関節リウマチ、または関連状態に罹患している、および／またはそのように診断された対象の治療方法に関し、前記方法は、前記対象にラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で以前に定義の固体経口組成物を投与することを含む。

本発明の好ましい実施形態では、治療される対象は、ヒト対象、好ましくは、関節リウマチ、好ましくは中等度の関節リウマチ、重度の関節リウマチまたは中等度から重度の関節リウマチに罹患しているヒト対象である。

いくつかの実施形態では、対象は、例えば、遺伝性素因のために関節リウマチを発症する増大したリスクがあると見なされるヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを発症する増大したリスクを示す１個または複数の遺伝子マーカーを有するヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを発症する増大したリスクを示すバイオマーカープロファイルを有するヒト対象である。特定の実施形態では、本方法は、関節リウマチを発症する増大したリスクにさらされている対象を特定するステップを含む。特定の実施形態では、本方法は、対象が、リウマチを発症する増大したリスクにさらされているかどうかを診断または確証するステップを含む。

好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチを治療する、関節リウマチの進行を遅延させる、関節リウマチの進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの寛解を誘導する、関節リウマチの発症を遅らせるまたは関節リウマチの発症を妨げる方法である。

さらなる好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチの症状を治療する、関節リウマチの症状の進行を遅延させる、関節リウマチの症状の進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの症状の寛解を誘導する、関節リウマチの症状の発症を遅らせるまたは関節リウマチの症状の発症を妨げる方法である。前記症状は、好ましくは、圧痛、暖かい、および／または腫脹関節；特に朝および不活動後の関節のこわばり、および疲労などの関節が関連しない症状、ならびに、皮膚、眼、肺、心臓、腎臓、唾液腺、神経組織、骨髄および血管のいずれかに関連する症状、からなる群より選択される。特に好ましい実施形態では、前記症状は、関節、特に指を手に結合する関節、足指を足、手首、足首、肘、腰および／または肩に結合する関節に関連する症状である。本発明の方法は、好ましくは、本明細書の別のところで定義の組成物などのラベキシモドまたはその塩を含む組成物の、経口（または腸内）投与経路を介する対象への投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、本明細書で定義の経口固体組成物などのラベキシモドまたはその塩の、少なくとも２日毎に１回または少なくとも毎日１回の頻度での反復経口投与を含む。本発明の好ましい実施形態では、治療は、本明細書で定義の経口固体組成物などのラベキシモドまたはその塩を含む組成物の毎朝の経口または腸内投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、組成物の１日１回の投与を含む。従って、本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、少なくとも１ｍｇ、より好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１２ｍｇ、少なくとも１３ｍｇ、少なくとも１４ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇの毎日の投与量でのラベキシモド；または等効力の毎日の投与量でのラベキシモドの塩の投与を含む。本発明の種々の態様では、方法は、５００ｍｇ以下、より好ましくは２５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下の量の毎日の投与量のラベキシモド；または等効力投与量のラベキシモドの塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、５～２５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１２～１８ｍｇ、１３～１７ｍｇ、または１４～１６ｍｇの範囲内の、例えば、約１５ｍｇの毎日の投与量のラベキシモド；または等効力投与量のラベキシモドの塩の投与を含む。特定の好ましい実施形態では、方法は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇの毎日の投与量のラベキシモド；または等効力のラベキシモドの塩の毎日の投与量の投与を含む。

本発明の特定の好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチの治療のための別の薬物を用いた治療を含む。好ましい実施形態では、このような他の薬物は、例えば、経口または非経口で投与されるメトトレキサートである。特定の好ましい実施形態では、好ましくは、メトトレキサートの１５～２０ｍｇの毎週投与などの安定投与量を投与することを含む、メトトレキサートによる治療をさらに含む、本明細書で定義の方法が提供される。ラベキシモドまたはその塩を含む組成物は、メトトレキサートの投与の前に、それと同時にまたはその後で投与し得る。

さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で定義のいずれかの方法で使用するための、９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で定義の経口固体組成物に関する。

またさらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で定義のいずれかの方法で使用するための薬物の製造のための、９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で定義の経口固体組成物の使用に関する。

工程のさらなる実施形態は、本明細書の実験の項に記載し、それぞれ個別の工程ならびに各出発材料は実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。

本明細書で使用される場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態を阻止するよう取り組むことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状もしくは合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒させるもしくは除去するため、ならびに病態を予防するための有効成分の投与など、患者が患っている所与の状態に対するあらゆる治療を含むものとし、ここで、予防は、疾患、病気または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための活性化合物の投与を含む。治療は即時的方法または長期的方法のいずれかで実施され得る。治療される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、雌ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含み得る。

本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、両方の代替物ならびにそれぞれの代替物を意味する。例えば、表現「ｘｘｘおよび／またはｙｙｙ」は、「ｘｘｘおよびｙｙｙ」；「ｘｘｘ」；または「ｙｙｙ」を意味し、３つ全ての代替物は、個別の実施形態に属する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な添加物」は、当業者が医薬組成物を作製するためにラベキシモドを処方する場合に、使用を考える、担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色剤、芳香剤、保存剤などを含むことが意図されているが、これらに限定されない。

本発明の組成物中に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤および／または担体は、ラベキシモドおよびその医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で薬学的に許容されなければならない。本組成物はアレルギー反応などの有害な反応を引き起こし得るどのような材料も含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用し得る補助剤、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者によく知られている。

上記の実施形態は、ある実施形態が本発明の特定の態様に関連することが明示されない限り、本明細書に記載の態様（例えば、「結晶形のラベキシモドを含む固体経口組成物」および／または「カプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形」）のいずれか１つ、ならびに、本明細書で記載のいくつかの実施形態のいずれか１つを指すとみなされるべきである。

刊行物、特許出願および特許を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、各参考文献が個々に、具体的にその全体が参照により組み込まれることが示され、また、その全体が本明細書に記載されているのと同じ程度に、参照により組み込まれる。

見出しおよび小見出しは全て本明細書では単に便宜上使用され、本発明を何ら限定すると解釈されるべきでない。

別段の指示がない限り、またはそうでなければ、文脈上明らかに矛盾するということがない限り、全てのあり得る変形例における上記要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。

用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、本発明を説明に関連して使用する場合、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾するということがない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

本明細書において値の範囲の列挙は、単に、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内に入る個別の各値を個々に表すことの簡略法として用いることを意図したものであり、個別の各値は、それが本明細書に個々に列挙されているかのうように本明細書に組み込まれる。

別に定める場合を除き、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を代表するものである（例えば、特定の因子または測定値に関して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合には、「約」で修飾される対応する近似の測定値も与えること考えることができる）。

本明細書で記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実施することができる。

本明細書に示される任意のおよび全ての例または例示的表現（例えば「などの」）の使用は、本発明をより明らかにすることを単に意図したものであり、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言は、明示的に示されない限り、任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。

本明細書での特許文献の引用および組み込みは単に便宜上行われるものであり、このような特許文献の妥当性、特許性および／または実施可能性のいずれをも反映するものではない。

１つまたは複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いての、本発明のいずれかの態様または実施形態の本明細書における記載は、本明細書にそうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙｃｏｍｐｒｉｓｅ）」本発明の類似の態様または実施形態に支持を与えることを意図する（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、そうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物もまた記載すると理解されるべきである）。

本発明は、本明細書に示される態様または特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正物および等価物を適用法令が許す最大の限度で含む。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。上記記載および以下の実施例に開示される特徴は、単独およびそれらの任意の組合せにより、本発明をその多様な形態で実現するための用具であり得る。

実験
ラベキシモドの製造工程。

出発材料：ＯＸＹ００１－０１はＣＡＳ番号４９７６４－３１－０を有し、ＯＸＹ００１－０３ＨＣｌはＣＡＳ番号４５８４－４６－７を有する。
出発材料：ＯＸＹ００１－０１およびＯＸＹ００１－０３ＨＣｌ

得られた生成物：ＯＸＹ００１粗製物（粗製ラベキシモド）
バッチサイズ：１１．３８ｋｇのＯＸＹ００１粗製物

工程記述：ＯＸＹ００１－０１（１．０等量）を、反応器（反応器は、大気圧の窒素下で稼働中）中のテトラヒドロフラン（１５．４倍量）および５０％のＮａＯＨ水溶液（ＯＸＹ００１－０１に対して８．０等量）中に溶解し、透明の暗赤色溶液が形成されるまで、＋５５～＋６０℃で最大約１時間混合した。ヨウ化カリウム（０．８１等量）を激しい撹拌下で加え、＋５５～＋６０℃で１０～３０分間混合した。ＯＸＹ００１－０３ＨＣｌ（２．０等量）をその溶液に加え、＋５５～＋６０℃で少なくとも２時間混合した。反応の完了後、混合物を水（１５．４倍量）でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下の蒸発により除去した（１５．４倍量）。スラリーを＋２０～＋２５℃まで冷却し、１時間撹拌し、ポリアミドフィルタークロス（２５μｍ）または類似物を濾材として用いてヌッチフィルターで濾過した。得られたケーキを、水（３ｘ５倍量）を用いて、濾液のｐＨが８～７になるまで３回洗浄し、フィルター上で、＋４０～＋４５℃で、空気吸入により少なくとも１２時間、および追加で真空棚段乾燥器中、＋４０℃で１２時間乾燥した。後で、得られた材料をテトラヒドロフラン（２５倍量）中に＋４５～＋５０℃で少なくとも１時間懸濁させた。ＯＸＹ００１粗製物を、ポリアミドフィルタークロス（２５μｍ）または類似物を濾材として用いてヌッチフィルターで濾過することにより単離し、フィルター上で、テトラヒドロフラン（２ｘ７倍量）を用いて２回洗浄した。得られたケーキを、フィルター上、＋４０～＋４５℃で少なくとも１２時間、および追加で真空棚段乾燥器中、＋４０℃で１２時間乾燥した。
理論収率：１８．９６ｋｇ
収率：６０±５％（１１．３８±０．９５ｋｇ）
最大体積：５００Ｌ

粗製ラベキシモドの精製：
ＯＸＹ００１粗製物（１．０等量）をテトラヒドロフラン（１０倍量）、水（３倍量）、および２ＭのＨＣｌ（１．４倍量）の混合物中に溶解した。溶液を透明に濾過し、＋５０℃に加熱した。２ＭのＮａＯＨ（１．３倍量）を加えることにより、混合物のｐＨを１０～１２に調節した。形成されたスラリーを＋２０～＋２５℃に冷却し、水（１２倍量）で希釈した。

少なくとも１２時間撹拌後、スラリーを＋２０～＋２５℃で濾過し、フィルター上でテトラヒドロフラン：水（５：２）混合物（２ｘ３倍量）で洗浄した。ラベキシモドは、４０９．９２ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、融点２５９～２６１℃を有する結晶質遊離塩基として単離した。

工程記述：
標準的ジェットミルを用いて、微粒子化操作を実施した。粒径の設定点は、９０％以上の粒子が１０μｍより小さくなければならない粒径とした。工程中の試料を採取し、工程の間に、Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザーを用いて分析して、十分な粒径減少が達成されていることを確認した（Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザー２０００装置、２．５バール、送り速度６０％、５秒の測定時間および５秒のバックグラウンド時間で稼働されるＳｃｉｒｏｃｃｏ２０００（Ａ）分散装置およびマイクロトレーを装備；Ｐｈ．Ｅｕｒ法２．９．３１に準拠）。

ラベキシモド医薬品有効成分バッチの微粒子化ステップの粒径の結果を表１に示す。

ラベキシモド薬物製剤
種々の製剤含量のバッチ処方を表２に示す。

工程記述
微結晶セルロースの必要量を秤取し、２つの同等部分に分割した。微結晶セルロースの第１の部分に続けて、全量のラベキシモド医薬品有効成分を公称１０００μｍのスクリーンを通過させ、（総）粉末充填量が混合ビン体積の３３％～６６％になるような容量を有する適切な寸法の混合ビン中に直接移した。微結晶セルロース（該当する場合は、シリカコロイドも）の第２の部分を公称１０００μｍのスクリーンを通過させ、同じ混合ビン中に直接移した。混合物を、均一分布にするのに適切な速度および時間、例えば、１分当り１７回転（ＲＰＭ）で２０分間、＋１５～＋２５℃および３５～６５％ＲＨ（相対湿度）の室内条件で混合した。任意選択で、１５および２０分後に試料を採取し、混合物の均質性を評価した。ステアリン酸マグネシウムの総量を、７００μｍの公称スクリーンを通過させて混合ビンに入れた。混合物を適切な速度および時間、例えば、１７ＲＰＭで少なくとも３分間混合して均一分布を作成し、続けて、試料採取し（１０試料：３ｘ上部、４ｘ中央部、および３ｘ底部）、混合物の均一性を測定した（許容基準：１０個の含量試料の平均値がラベル表示の９５．０～１０５．０％、ＲＳＤ≦５．０％）。混合物を堅い高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器中の二重ポリエチレンバッグに移した。許容可能な混合物含量均一性を達成後、混合物をカプセル充填装置で、カプセル当り２２０ｍｇ（または２５／５０ｍｇの製剤含量に対しては２００ｍｇ）の目標重量でさらに処理した。その後、許容されたカプセルから、放出試験、安定性、および保持のために必要試料を採取し、その後、梱包の前に、堅いＨＤＰＥプラスチック容器中の二重ポリエチレンバッグ中に貯蔵した（現在の構成はブリスターパックで、以前はＨＤＰＥボトル）。

現在の包装の構成は、不透明な、白色の２５０μｍのポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などの適切なブリスターパックで、平方メートル当り４０グラム（ｇｓｍ）のポリ塩化ビニリデン（ＰＶｄＣ）（二重）積層が２０μｍのアルミニウムフォイルに熱融着されている。各ブリスターパックは、１８個のカプセルなどの複数のカプセルを含む。

第２相および第１相臨床試験で使用されたバッチのバッチ放出結果を表３および表４にそれぞれ示す。

医薬品有効成分は、実質上、製剤から直ちに放出され、４５分後に９０％超が放出される。臨床相試験のための１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇを含む製剤の開発中に、全ての３種の製剤含量の場合、９０％以上の医薬品有効成分が１５分後に既に放出されることが示された。結論として、カプセルは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の従来の放出剤形およびＵＳＰの即放性剤形の要件を満たす。

第２相および第１相臨床試験で使用されたバッチの安定性を評価した。第２相バッチの安定性試験（表５参照）を実施し、ブリスター包装に入れたラベキシモド薬物製剤６．２５および２５ｍｇカプセルの加速および長期試験について調査した。１２．５ｍｇおよび１５ｍｇカプセルの製剤含量の安定性は、６．２５ｍｇおよび２５ｍｇの製剤含量を試験するブラケッティングアプローチを採用することによるこれらの試験により検証されると見なされる。結果は表７、表８、表９、および表１０に示される。

第１相バッチの安定性試験（表６参照）を実施し、ブリスター包装に入れたラベキシモド１２．５および５０ｍｇカプセルの加速および長期試験について調査した。結果は表１１、表１２、表１３、および表１４に示される。

全ての試験で、製剤の外観、アッセイ、関連物質、および溶出プロファイルを評価した。製剤は、外観の変化を示さず、アッセイの下降傾向は観察されなかった。関連物質のレベルは、各時点で変わらないままであり、長期貯蔵条件下で分解が起こらないことを示している。溶出もまた、試験を通して不変のままであり、長期および加速された貯蔵条件下で、９０％を超える有効成分が４５分以内に放出された。

第１相臨床試験
第１相試験は、健全男性ボランティアにおけるラベキシモド（前のセクションで記載のようなカプセル製剤中の）の単回および複数回経口漸増投与の安全性、耐容性、薬物動態学および薬力学を評価した。この試験はまた、ラベキシモドの薬物動態学に与える食品の効果を調査するようにデザインされた非盲検ランダム化２期クロスオーバー部分も含めた。合計で８７人の健全男性被験者がこの試験に登録された。

結果は、ラベキシモドが単回投与で４００ｍｇまで耐容性良好であることを示した。２００ｍｇまでの負荷投与量とそれに続く５０ｍｇの維持用量の複数回経口投与も耐容性良好であった。より高用量：単回投与の６００ｍｇ、および複数回投与の６００ｍｇ負荷に続く１００ｍｇは、光毒性反応のために、耐容性があまり良くなかった。試験薬製剤の反復１日１回投与後、被験者をラベキシモドに継続的に曝露し、反復投与（１４日目）後、平均で投与後の１６８時間まで血漿中濃度を測定可能であった。試験を通して、観察された最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、投与後、約５．５～８．０時間に達成された。その後、血漿中ラベキシモド濃度は、約５３～１３２時間の平均見かけ終末相半減期で低下した。１２．５ｍｇ～６００ｍｇのラベキシモドの単回投与後、ＡＵＣ_０－ｔにより測定したラベキシモドへの全身曝露の程度は、ほぼ投与量に比例して増大するように見えた。この傾向はまた、反復１日１回投与後にも確認された。

第２相臨床試験
米国リウマチ学会（ＡＲＡ）改訂基準に基づく活動性ＲＡと診断された合計２２５人の患者を以下の治療薬の１つを受けるようにランダム化した：
－６．２５ｍｇのラベキシモド（毎日）
－１５ｍｇのラベキシモド（毎日）
－３７．５ｍｇのラベキシモド（毎日）
－プラセボ。

前のセクションで記載のように、試験薬を、微粒子化ラベキシモドを含むカプセルの形態で投与した。プラセボを試験薬製剤と外観上は同じカプセルの形態で投与した。全ての治療群では、患者は、安定投与量のメトトレキサートの服用を継続することを求められた。２００人を超える患者がこの試験を完了した。試験中、試験薬製剤の安全性、有効性および薬物動態学的／薬力学的特性が適切な試験により評価された。

試験薬製剤の患者への単回および反復経口投与（安定投与量のメトトレキサートと組み合わせて）後、ＡＵＣ_０－τ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＣ_ｍａｘの指数部は、０．９３（９５％ＣＩ：０．６９、１．１６）～１．０８５（９５％ＣＩ：０．６７、１．４９）の範囲であり、６．２５～３７．５ｍｇの用量範囲にわたる全身曝露の程度の、ほぼ投与量比例関係を示唆する。ベキ乗モデルに基づくと、６．２５～３７．５ｍｇの用量範囲内のラベキシモドの投与量の倍増に対し、中等度または重度ＲＡの患者のＡＵＣ_０－ｔおよびＣ_ｍａｘ値は、平均で２倍の増加が予測されるであろう。血漿中の蓄積の程度は、血漿中で測定された半減期（ｔ_１／２）と一致し、動力学は、時間に対し線形的であることを示す。

本試験薬製剤で得られた薬物動態学的特性および血漿プロファイルは、治療の重要な副次評価項目に対して、治療的に意味があり、統計的に有意な（Ｐ＜０．０５）効果に関連した。１５ｍｇラベキシモド治療は、有効性および安全性結果に基づいて、最も最適であるように思われた。

Claims

結晶形の９－クロロ－２，３－ジメチル－６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ－２－オキソエチル）－６Ｈ－インドロ－［２，３－ｂ］キノキサリン（ラベキシモド）または薬学的に許容可能なその塩および任意選択で、薬学的に許容可能な添加物を含む、固体経口組成物。
ラベキシモドが、２５９～２６１℃の融点を有する結晶質遊離塩基である、請求項１に記載の組成物。
前記ラベキシモドが乾燥粉末から構成される、請求項１～２のいずれか１項に記載の組成物。
レーザー光回折法を用いて測定した場合、前記乾燥粉末が、０．５～１．０μｍの範囲内のＤ１０、１．５～３．５μｍの範囲内のＤ５０、および／または５．５～９．９μｍの範囲内のＤ９０を特徴とする、請求項３に記載の組成物。
即放性組成物である、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも９０％などのラベキシモドの少なくとも７０％分が４５分以内に溶出される、請求項８に記載の組成物。
標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも９０％のラベキシモドが１５分以内に溶出される、請求項９に記載の組成物。
前記組成物が、カプセルまたは錠剤である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
ヒト対象の関節リウマチの治療方法で使用するための、結晶形のラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩および任意選択で、薬学的に許容可能な添加物を含む、固体経口組成物。
中等度から重度関節リウマチなどの関節リウマチの治療方法で使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
関節リウマチに適宜関連する疼痛、腫脹関節、および／または朝のこわばりの治療方法で使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
前記経口固体組成物が、毎日投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
前記毎日投与量が６～６００ｍｇのラベキシモドである、請求項１２に記載の使用のための組成物。
前記毎日投与量が、１５ｍｇのラベキシモドの１日１回などの１日１回投与される、請求項１２に記載の使用のための組成物。
６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、または５０ｍｇなど単位投与量当り６～５０ｍｇの量のラベキシモドを含む、カプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形。