KR20240039186A - 제형 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240039186A
KR20240039186A KR1020247007301A KR20247007301A KR20240039186A KR 20240039186 A KR20240039186 A KR 20240039186A KR 1020247007301 A KR1020247007301 A KR 1020247007301A KR 20247007301 A KR20247007301 A KR 20247007301A KR 20240039186 A KR20240039186 A KR 20240039186A
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샤오링 리
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트리아스텍 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 경구 투여를 위한 안정한 고형 약학적 제형을 제공한다. 제형은 적어도 하나의 구획을 형성하는 기질 및 구획 내에 적재된 약물 내용물을 포함한다. 제형은 약물 내용물의 활성 약학적 성분이 제어된 방식으로 방출되도록 디자인된다.

Description

제형 및 이의 용도{Dosage forms and use thereof}
본 발명은 일반적으로 생물학적 활성제, 진단제, 시약, 화장품 및 농약/살충제의 약학적 제형 및 제어된 방출에 관한 것이다.
의약품은 시중에 판매되기 위해서는 제형으로 제조되어야 한다. 통상적인 제형은 전형적으로 캡슐 외피와 같은 다른 재사용 불가능한 재료와 함께 활성 약학적 성분 및 비활성 구성요소(부형제)의 혼합물을 포함한다. 제형의 종류는 액체 제형(예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭서제, 현탁액 및 유화액), 고체 제형(예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿 및 겔-캡), 및 반-고체 제형(예를 들면, 연고 및 좌약)을 포함하며, 이들 중에서 고체 제형은 경구 투여를 통해 전신 효과로 약물을 투여하는데 더욱 유리하다.
정제는 제조, 포장 및 선적의 측면에서보다 많은 이점을 나타내고, 식별하고 삼키는 것이 용이한 가장 일반적으로 사용되는 고체 제형이다. 살아있는 유기체로 투여된 후, 정제는 약효를 발휘할 때 신체와 상호작용을 한다. 활성 약학적 성분은 혈액 순환에 흡수되기 전에 정제로부터 배출되어야 한다. 그런 후에 약학적 성분은 신체의 체액 및 조직 전체에서 분산, 분해 또는 용해된다. 약물 흡수, 사용, 신진 대사 및 제거 과정 동안, 제형은 약물의 방출 프로파일 및 생체 이용률을 결정하는데 중요한 역할을 한다.
따라서, 바람직한 약물 혈장 수준, 감소된 부작용뿐만 아니라 개선된 환자 순응도를 제공할 수 있는 제어된 약물 전달 시스템을 제공하는 제형의 개발이 계속 요구되고 있다.
한 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 구획을 형성하는 기질 및 구획 속에 적재된 약물 내용물을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 기질에 작동 가능하게 연결된다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 기질로부터 분리되고 구획에서 자유롭게 움직일 수 있다.
특정 실시태양에서, 기질은 친수성 폴리머, 소수성 폴리머, 팽창성 폴리머, 비 팽창성 폴리머, 다공성 폴리머, 비 다공성 폴리머, 침식성 폴리머, 비 침식성 폴리머로 이루어진 그룹으로부터 선택된 열가소성 재료로 제조된다. 특정 실시태양에서, 열가소성 재료는 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리바이닐피롤리돈-코-바이닐-아세테이트 (PVP-VA), 폴리바이닐피롤리돈-폴리바이닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리바이닐피롤리돈(PVA), 폴리바이닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리바이닐 피롤리돈(PVA) 80/20, 폴리에틸렌 글리콜-폴리바이닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리바이닐 알코올 60/40, 폴리바이닐 알코올(PVA 또는 PV-OH), 폴리(바이닐 아세테이트)(PVAc), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(다이메틸아미노에틸메타크릴 레이트-코-메타크릴 에스터), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트라이메틸아모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 다분기 폴리에스터아마이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이프로멜로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로오스(HMPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 카보머, 폴리(에틸렌-코-바이닐 아세테이트), 에틸렌-바이닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE) 및 폴리카프로락톤(PCL), 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리옥실 40 수소화 캐스터유, 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 폴록사머, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴록사머, 수소화 캐스터유 및 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카나우바 왁스, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 콜로이드성 실리콘, 이산화물, 수크로오스, 글루코오스, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, 구획은 원형, 원뿔형, 피라미드형, 원통형, 입방체형 또는 직육면체형, 삼각형 또는 다각형 프리즘형, 사면체형 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형상을 갖는다.
특정 실시태양에서, 제 1 약물 내용물은 나노입자, 미세바늘 형태이거나 그물을 형성한다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 활성 약학적 성분(API)을 포함한다. 특정 실시태양에서, API는 국소 마취제, 항간질제 및 항경련제, 항알츠하이머제, 진통제, 항통풍제, 항고혈압제, 항부정맥제, 이뇨제, 간 질환 치료제, 췌장 질환 치료제, 항히스타민제, 항알레르기제, 글루코코르티코이드제, 호르몬제 및 피임약, 혈당 강하제, 항골다공증제, 항생제, 설폰아마이드, 퀴놀론 및 기타 합성 항균제, 항 결핵제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양제, 면역 조절제, 미용 활성제 및 전통 중국 의약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, API는 생물학적 활성제, 진단제, 과학적 연구를 위한 시약, 화장품제 또는 농약제/살충제이다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 부형제를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수크로오스, 글루코오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 자일로스락토오스, 말토오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 라피노오스, 스타키로오스, 프룩토-올리고사카라이드, 수용성 올리고머 및 폴리머 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료로 제조된다.
특정 실시태양에서, 구획은 플러그에 의해 차단 및/또는 밀봉되는 구멍을 갖는다. 특정 실시태양에서, 플러그는 다공성 폴리머, 침식성 폴리머, pH 민감성 폴리머 또는 쉘락과 같은 천연 발생 재료로 제조된다. 특정 실시태양에서, 플러그는 수용성 폴리머, 침식성 또는 용해성 폴리머, 왁스 유사 재료 또는 사카라이드 또는 상기한 임의의 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료로 제조된다.
특정 실시태양에서, 제형은 제 1 구획 내에 적재된 가스 생성 구성요소를 포함한다. 특정 실시태양에서, 가스 생성 구성요소는 수용성 탄산염, 아황산염, 중탄산염, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 메타이아황산나트륨, 탄산칼슘 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들은 위액과 접촉하여 이산화탄소 또는 이산화황 가스를 배출한다. 특정 실시태양에서, 가스 생성 구성요소는 중탄산 나트륨 및 유기산(예를 들어, 시트르산, 타르타르산 등)의 조물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 제 1 구획 및 제 2 구획을 형성하는 기질을 포함하는 제형을 제공한다. 제형은 제 1 구획 내에 적재된 제 1 약물 내용물 및 제 2 구획 내에 적재된 제 2 약물 내용물을 포함한다.
특정 실시태양에서, 제 1 구획과 제 2 구획은 연결된다. 특정 실시태양에서, 제 1 구획과 제 2 구획은 분리된다.
특정 실시태양에서, 제 1 약물 내용물은 제 2 약물 내용물과 동일하다. 특정 실시태양에서, 제 1 약물 내용물은 제 2 약물 내용물과 상이하다.
특정 실시태양에서, 제 1 구획은 제 1 플러그에 의해 덮인 제 1 구멍을 갖고, 제 2 구획은 제 2 플러그에 의해 덮인 제 2 구멍을 갖는다. 특정 실시태양에서, 제 1 플러그는 제 2 플러그보다 더 투과성이 있다. 특정 실시태양에서, 제 1 플러그는 제 2 플러그보다 더 빨리 침식된다.
특정 실시태양에서, 제 1 구획은 제 1 벽으로 둘러싸여 있고 제 2 구획은 제 2 벽으로 둘러싸여 있다.
특정 실시태양에서, 제 1 벽은 제 2 벽보다 두껍다. 특정 실시태양에서, 제 1 벽은 제 2 벽보다 침투성이 있다. 특정 실시태양에서, 제 1 벽은 제 2 벽보다 빠르게 침식된다.
본 발명의 내용 중에 포함된다.
도 1a는 약물 내용물을 포함하는 통상적인 제형을 도시한다.
도 1b는 대상에게 투여될 때 도 1a의 제형의 방출 프로파일을 예시한다.
도 1c는 도 1a의 제형이 대상에게 투여될 때 혈장 약물 수준을 도시한다.
도 1d는 대상에게 투여될 때 0차 약물 방출 프로파일을 갖는 제어된 방출 제형의 혈장 약물 수준을 도시한다.
도 2a는 구획을 형성하는 기질을 가지며 약물 내용물이 구획 내에 적재된 예시적인 제형을 도시한다.
도 2b는 도 2a에 예시된 제형으로부터 API의 방출을 도시한다.
도 3은 구획을 형성하는 기질을 가지며 약물 내용물이 구획 내에 적재된 예시적 제형을 도시한다.
도 4a는 원형의 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
도 4b는 다양한 크기의 개구부를 포함하는 여러 구획을 형성하는 기판을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
도 4c는 각진 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
도 4d는 상이한 크기의 반경의 여러 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
도 4e는 API의 방출 속도를 조절하는데 사용될 수 있는 상이한 기하학적 형태의 여러 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
도 5는 원형 구획을 갖는 예시적인 제형의 단면을 도시한다.
도 6은 층들을 형성하는 기질을 가지며 나노입자 형태의 약물 내용물이 층들 사이에 분산된 예시적 제형을 도시한다.
도 7은 구획을 형성하는 기질을 가지며 미세바늘 형상의 약물 내용물이 구획 내에 적재된 예시적인 제형을 도시한다.
도 8a는 약물 내용물이 적재된 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적 제형을 도시한다. 약물 내용물은 네트워크를 형성한다. 기질은 1-5분 사이에 용해되는 재료로 제조되며, 약물 내용물은 초 단위로 용해된다.
도 8b는 도 8a에 예시된 제형으로부터 API의 신속한 방출을 도시한다.
도 9는 복수의 컬럼 형상 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 각 구획에 하나의 약물 내용물이 적재된다. 약물 내용물의 방출은 구획의 수와 크기에 의해 제어될 수 있다.
도 10a는 3개의 컬럼 형상 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 각 구획에 하나의 약물 내용물이 적재된다. 각 약물 내용물은 각 구획의 구멍을 막는 마개를 가진다.
도 10b는 여러 층을 가진 기질을 가지며 각 층에 삽입된 약물 내용물을 갖는 예시적 제형을 도시한다.
도 10c는 도 10a 또는 10b에 예시된 제형으로부터 약물 내용물의 필연적인 방출을 도시한다.
도 10d는 대상에게 투여될 때 도 10a 또는 10b에 예시된 제어된 방출 제형의 혈장 약물 수준을 도시한다.
도 11은 환자 특이적 제형을 제조하기 위해 3차원 프린터의 사용을 위한 개략적인 작업 흐름도이다.
도 12a는 3층 기질을 가지며 상이한 약물 내용물이 각 층에 삽입된 예시적인 제형을 도시한다.
도 12b는 도 12a에 예시된 제형으로부터 3개 API의 방출을 예시한다.
도 13a는 3개 구획을 형성하는 기질을 가지며, 이의 각각에 하나의 약물 내용물이 적재된 예시적인 제형을 도시한다. 약물 내용물의 방출 프로파일은 약물 내용물의 용해 속도에 의해 제어될 수 있다.
도 13b는 도 13a에 예시된 제형으로부터 API의 방출 프로파일을 예시한다.
도 14a는 3개 원형 세그먼트를 가진 기질을 가지며, 약물 내용물이 각 세그먼트 내에 삽입된 예시적인 제형을 도시한다.
도 14b는 외피 구조로 감싸진 3개 원형 세그먼트를 가진 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
도 14c는 도 8a 및 도 8b에 예시된 제형으로부터 API의 방출 프로파일을 도시한다.
도 15a는 약물 내용물로 채워진 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 제 2 API는 기질에 삽입되어 기질이 용해될 때 방출된다.
도 15b는 도 15a에 예시된 제형으로부터 API의 제어된 방출을 도시한다.
도 16a는 3개의 컬럼 형상 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 각 구획에 하나의 약물 내용물이 적재된다. 각 약물 내용물은 각 구획의 개구부를 봉쇄하는 플러그를 가진다. 각 구획에서 약물 내용물의 방출은 플러그의 침투성, 분해성 또는 침식성에 의해 제어될 수 있다.
도 16b는 도 16a에 예시된 제형으로부터 API의 방출 프로파일을 도시한다.
도 17a는 4개의 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 각 구획에 약물 내용물이 적재된다.
도 17b는 4개의 약물 내용물이 삽입된 세그먼트롤 이루어진 기질을 갖는 제형으로부터 API의 방출 프로파일을 도시한다.
도 17c는 도 17a에 예시된 제형으로부터 API의 제어된 방출을 도시한다.
도 18a는 원형 구획을 형성하는 기질을 갖는 제형의 개략도이다.
도 18b는 도 18a에 예시된 제형의 약물 방출 과정의 사진이다.
도 18c는 도 18a의 제형으로부터 벤조산 및 PEG8000의 방출 백분율 곡선을 도시한다.
도 19a는 2개의 구획을 포함하는 제형의 사시도를 도시한다.
도 19b는 도 19a의 제형의 단면도를 도시한다.
도 19c는 도 19a의 제형의 예시적인 방출 프로파일을 도시한다.
도 19d는 도 19a의 제형의 다른 예시적인 방출 프로파일을 도시한다.
상기 발명의 요약 및 발명의 상세한 설명, 및 이하의 청구 범위 및 첨부 도면에서, 본 발명의 특정한 특징(방법 단계 포함)이 참조된다. 본 명세서에서 본 발명의 설명은 이런 특정한 특징의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정한 특징이 본 발명의 특정한 양태 또는 실시태양의 문맥 또는 특정한 청구항에 개시되어있는 경우, 그 특징은 가능한 한도 내에서 본 발명의 다른 특정의 양태 및 실시태양의 조합 및/또는 문맥에서 및 일반적으로 본 발명에서 사용될 수 있다.
용어 "포함한다" 및 이의 문법적 등가물은 본 명세서에서 다른 구성요소, 성분, 단계 등이 임의로 존재함을 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 성분 A, B 및 C를 "포함하는" (또는 "포함하는") 물품은 성분 A, B 및 C로 구성될 수 있거나 (즉, 단지 함유한다), 또는 성분 A, B 및 C뿐만 아니라 C뿐만 아니라 하나 이상의 다른 구성요소를 포함할 수 있다.
여기에서 둘 이상의 정의된 단계를 포함하는 방법이 언급되는 경우, 정의된 단계는 임의의 순서 또는 동시에(문맥이 그 가능성을 배제하는 경우를 제외하고) 수행될 수 있고, 상기 방법은 하나 이상의 다른 단계 정의된 단계들 중 두 단계 사이에서, 또는 정의된 모든 단계 후에 수행된다(문맥이 그 가능성을 배제한 경우 제외).
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한, 그 범위 및 상기 범위에서 임의의 다른 명시된 또는 개재된 값의 상한 및 하한 사이에서 각각의 개재된 값, 하한 단위의 1/10까지는 명시된 범위에서 특별히 배제된 한계를 조건으로 하여 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 한계의 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 이런 포함된 한계의 하나 또는 모두를 제외한 범위도 또한 본 발명에 포함된다.
숫자 앞의 용어 "적어도"는 그 번호로 개시되는 범위의 시작을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다(정의되는 변수에 따라 상한을 갖는 또는 상한이 없는 범위일 수 있음). 예를 들어, "적어도 1"은 1 또는 1보다 큰 것을 의미한다. 숫자 앞의 용어 "최대"는 그 번호로 끝나는 범위의 끝을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다(정의된 변수에 따라 하한 또는 하한이 없는 범위로서 1 또는 0을 갖는 범위일 수 있음). 예를 들어 "최대 4"는 4 또는 4 미만을 의미하고 "최대 40 %"는 40% 또는 40% 미만을 의미한다. 본 발명에서, 범위가 "(제 1 숫자) 내지 (제 2 숫자)" 또는 "(제 1 숫자)-(제 2 숫자)"로 주어지면, 이는 하한이 제 1 숫자이고 상한이 제 2 숫자인 범위를 의미한다. 예를 들어 2 내지 10 밀리미터는 하한이 2 밀리미터이고 상한이 10 밀리미터인 범위를 의미한다.
설명의 간단함과 명확함을 위해, 적절한 경우, 대응하는 또는 유사한 요소를 나타내기 위해 다른 도면에서 참조 번호가 반복되어 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 설명된 실시태양들의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 발명에 기술된 실시태양은 이러한 특정 세부사항 없이도 실시될 수 있다. 다른 예에서, 방법, 절차 및 구성요소는 기술된 관련 기능을 모호하게하지 않도록 상세히 설명하지 않았다. 또한, 설명은 본 발명에 기술된 구현의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 발명에 개시된 실시태양들의 설명 및 특징은 다른 언급이 없는 한, 상호 배타적인 것으로 간주되어서는 안 됨을 이해할 것이다.
제어 방출 제형
통상적인 고체 제형, 예컨대 압축된 정제는 활성 약물 성분이 용해되거나 삽입된 기질로 구성된다(도 1a). 현재 통상적인 고체 제형은 약물의 혈장 수준이 투여 후 상당히 높은 수준으로 급격히 증가한 다음 지수적으로 감소하는 1차 약물 방출 프로파일(도 1b)을 나타낸다(도 1c 참조). 이는 약물 농도 감소 또는 고농도에서 발생할 수 있는 약물 독성으로 인한 최소 치료 효능과 같은 단점을 가지고 있다. 이 유형의 약물 방출은 적절한 혈장 약물 수준 균형을 허용하지 않는다. 본 발명은 증가된 환자 순응도, 선택적 약리학적 작용, 감소된 부작용 및 감소된 투여 빈도를 포함하는 종래 시스템에 비해 이점을 제공하는 변형 또는 제어 방출 경구 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 제어 방출은 치료 범위 내에서 약물의 장기 전달 및 혈장 수준의 유지를 제공한다. 예를 들어, 0차 약물 방출 프로파일(도 1d)을 나타내는 약물 전달 시스템은 일정한 양의 약물이 장시간에 걸쳐 방출되어 균일하고 지속적인 약물 전달을 가능하게 한다. 결과적으로, 0차 방출 프로파일은 항생제 전달, 고혈압 치료, 통증 관리, 항우울제 전달 및 일정한 혈장 약물 농도를 필요로 하는 수많은 다른 조건에서 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 제어된 방출 프로파일을 갖는 경구 투여용 안정한 고체 약학적 제형을 제공한다. 특정 실시태양에서, 제형은 하나 이상의 구획을 형성하는 기질 및 구획 내에 적재된 약물 내용물을 포함한다. 제형은 약물 내용물의 활성 약학적 성분의 방출이, 예를 들어 소정 방법으로 구획을 개방함으로써 제어될 수 있도록 설계된다.
A. 기질
본 발명에 사용된 바와 같이, "기질"은 약물이 둘러싸이거나 삽입된 구조를 의미한다. 본 발명의 제형의 기질은 경구 투여에 적합한 임의의 크기 및 형태일 수 있다. 특정 실시태양에서, 기질은 약 2mm, 3mm, 4mm, 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm 및 12mm의 직경을 갖는 편평한 원형 정제이다. 특정 실시태양에서, 기질은 a mm x b mm의 치수를 갖는 타원형 정제이며, a는 5 내지 15이고, b는 2 내지 10이다. 특정 실시태양에서, 기질은 캡슐 형태를 갖는다.
특정 실시태양에서, 기질은 친수성 폴리머(예를 들어, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC) 및 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO)), 소수성 폴리머(예를 들어, 에틸 셀룰로오스(EC)), 팽창성 폴리머, 비 팽창성 폴리머, 다공성 폴리머, 비 다공성 폴리머, 침식성 폴리머, 또는 비 침식성 폴리머로 제조된다.
특정 실시태양에서, 제형은 모놀리스 기질을 갖는다. 특정 실시태양에서, 기질은 수 개의 조각으로 이루어지며, 각 조각은 동일하거나 상이한 재료로 제조된다.
특정 실시태양에서, 기질은 열가소성 재료로 제조된다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "열가소성 재료"는 열 및 압력을 사용하여 성형될 수있는 능력을 갖는 재료를 의미한다. 특정 실시태양에서, 열가소성 재료는, 예를 들어, 약물 내용물 방출이 주로 확산에 의해 진행되는 친수성 겔 형성 재료 또는 약물 내용물 방출이 주로 기질의 기공으로부터의 확산에 의해 진행되는 소수성 재료일 수 있다. 폴리머, 특히 셀룰로스 에터, 셀룰로오스 에스터 및/또는 아크릴 수지가 친수성 열가소성 재료로서 사용될 수 있다. 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 염, 아마이드 또는 에스터와 같은 이의 유도체는 열가소성 재료로서 사용하기에 적합하다. C12-C30 지방산 및/또는 C12-C30 지방 알코올의 모노- 또는 다이글리세라이드 및/또는 왁스 또는 이의 혼합물과 같은 당업자에게 공지된 생리학적으로 허용가능한 소수성 재료가 열가소성 재료로서 사용될 수 있다. 소수성 폴리머, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알코올 또는 상응하는 에스터 또는 에터 또는 이들의 혼합물과 같은 소수성 재료로부터 제조된 기질도 또한 고려된다.
특정 실시태양에서, 열가소성 재료는 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리바이닐피롤리돈-코-바이닐-아세테이트 (PVP-VA), 폴리바이닐피롤리돈-폴리바이닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리바이닐피롤리돈(PVA), 폴리바이닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리바이닐 피롤리돈(PVA) 80/20, 폴리에틸렌 글리콜-폴리바이닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리바이닐 알코올 60/40, 폴리바이닐 알코올(PVA 또는 PV-OH), 폴리(바이닐 아세테이트)(PVAc), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(다이메틸아미노에틸메타크릴 레이트-코-메타크릴 에스터), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트라이메틸아모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 다분기 폴리에스터아마이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이프로멜로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로오스(HMPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 카보머, 폴리(에틸렌-코-바이닐 아세테이트), 에틸렌-바이닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE) 및 폴리카프로락톤(PCL), 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리옥실 40 수소화 캐스터유, 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 폴록사머, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴록사머, 수소화 캐스터유 및 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카나우바 왁스, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 콜로이드성 실리콘, 이산화물, 수크로오스, 글루코오스, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다양한 열가소성 재료의 특성 및 공급원이 표 1에 나열된다.
특정 실시태양에서, 열가소성 재료는 용융 증착 모델링(FDM)과 같은 부가적인 방법을 사용하여 제형이 제조되도록 한다. 특정 실시태양에서, 기질은 열가소성 재료를 압출하도록 구성된 3차원 프린터(3D 프린터)를 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 열가소성 재료는 압출되어 기질을 형성하기 전에 3D 프린터에서 용융된다. 특정 실시태양에서, 적합한 압출기는 압출기 내의 온도가 50℃ 내지 180℃ 및 80℃ 내지 140℃의 범위인 단일 또는 이중 스크류 압출기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 압출 공정은 열가소성 재료의 유리 전이 온도(Tg)보다 10°내지 40℃ 높은 온도에서 수행될 수 있다. 3차원 프린터에서 사용하기에 적합한 온도에 도달하면, 열가소성 재료는 3차원 프린팅 표면에 증착될 수 있다. 열가소성 재료에 의해 제조된 기질 및 구획의 형상 및 크기는 3차원 프린팅 공정을 프로그래밍함으로써 제어될 수 있다.
특정 실시태양에서, 기질의 재료는 약물의 방출 프로파일을 제어하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 기질은 원하는 침식/용해 속도, 투과 속도를 갖는 재료로 제조되어 투여될 때 구획이 소정의 방식으로 개방될 수 있고 약물 내용물이 원하는 속도로 구획으로부터 방출된다. 특정 실시태양에서, 기질은 침식성 또는 용해성이며 활성 약학적 성분(API)으로 삽입된다. 기질이 침식되거나 용해될 때 API가 방출된다.
약물 내용물의 방출은 또한 기질의 두께를 조절함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 구획을 형성하는 기질은 가용성 재료로 제조된다. 구획의 개방, 따라서 구획 내에 담긴 약물 내용물의 방출은 구획을 둘러싸는 벽의 두께를 조절함으로써 제어될 수 있다. 벽이 두꺼울수록 구획이 더 천천히 열리고 약물이 더 느리게 방출된다.
B. 구획
특정 실시태양에서, 본 발명에 개시된 제형은 기질 내에 적어도 하나의 구획을 함유한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "구획"은 기질에 의해 표시되거나 구획 된 장소, 부분 또는 공간을 의미한다. 구획은 폐쇄되거나 개방될 수 있다(예를 들어, 구멍 또는 통로를 가짐). 구획은 약물 내용물을 적재하기에 적합한 임의의 형상일 수 있다. 특정 실시태양에서, 구획은 원형, 원뿔형, 피라미드형, 원통형, 입방체형 또는 직육면체형, 삼각형 또는 다각형 프리즘형, 사면체형 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형상을 갖는다.
특정 실시태양에서, 제형에 구획을 함유하는 것은 위장관에서의 보유력을 증가시킬 수 있다. 도 2a는 약물 내용물이 적재되는 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 예시한다. 도 2a를 참조하면, 제형(100)은 기질(101)에 의해 형성된 구획(102)을 갖는다. 약물 내용물(103)은 구획(102)의 내벽에 연결됨으로써 형성된 구획(102)에 적재된다. 구획(102)은 제형에 부유 효과를 제공할 수 있어서 위 또는 수성 또는 산성 환경에서 이의 체류 시간을 연장시킨다. 체류 시간은 기질의 재료의 침식/용해 속도의 함수일 수 있으며 도 2b에 도시된 바와 같이 API의 지속 방출을 초래한다.
도 3은 위장관에서의 체류가 증가된 또 다른 예시적인 제형을 예시한다. 도 3을 참조하면, 제형(200)은 구획(202)이 구획(202) 내에서 자유롭게 움직이는 제 2 제형(203) (예를 들어, 정제)을 함유하는 형태를 갖는다. 제형의 위장 체류 시간은 제한적이다. 부유 시스템을 사용하면 제형이 위에 머무르고 위장관 상부에서 지속적으로 약물을 방출하고 소장에서의 흡수를 극대화할 수 있다.
특정 실시태양에서, 구획의 형상은 독창적으로 만들어져 약물 내용물이 제어 된 속도로 방출될 수 있다. 특정 실시태양에서, 구획은 쐐기형, 원형, 원뿔형, 피라미드형, 원통형, 입방체형 또는 직육면체형, 삼각형 또는 다각형 프리즘형, 사면체형 및 이의 조합으로 이루어진된 그룹으로부터 선택된 형상을 갖는다.
한 실시태양에서, 제형의 구획은 상이한 기하학적 형상을 갖는다. 도 4a는 파이형의 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 도 4b는 다양한 크기의 개구부를 포함하는 기판을 형성하는 다수의 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 도 4c는 각진 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 도 4d는 상이한 크기의 반경을 갖는 다수의 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다.
구획의 형태는 투여 형태의 방출 프로파일을 제어하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, R.A. Lipper 및 W.I. Higuichi는 도 5에 예시된 0차 방출 프로파일을 제공하는 전달 시스템을 기술하였다. 도 5는 원형 구획을 갖는 전달 시스템의 단면도를 도시한다. 구획은 작은 입구를 통해 주위와 연결된다. 구획에 용해되어 API를 방출하는 약물 내용물이 적재된다. API는 작은 개구부를 통해 주위로 방출된다. 약물 내용물의 용해 속도는 약물 내용물의 용해 경계(약물 내용물과 구획 사이의 계면)의 면적과 상관 관계가 있다. 반면에, 주위로의 API 확산 속도는 확산 경로 길이 λ와 부정적 상관 관계가있다. 결과적으로, 약물 내용물이 용해됨에 따라, 용해 경계의 면적이 증가하고 약물 내용물의 용해 속도가 증가한다. 한편, 확산 경로 길이 λ는 약물 내용물이 용해됨에 따라 증가한다. 따라서 구획에서 방출된 API는 제형 밖으로 확산되기 위해 더 긴 길이로 운반될 필요가 있다. 제형은 0차 방출 동역학을 제공하도록 설계될 수 있다고 생각된다(R.A. Lipper and W. I. Higuchi (1977) Analysis of theoretical behavior of a proposed zero-order drug delivery system. J. Pharm Sci 66(2): 163-4; D. Brooke and R. J. Washkuhn (1977) Zero-order drug delivery system: theory and preliminary testing. J Pharm Sci. 66(2):159-162).
C. 약물 내용물
본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 "약물 내용물"은 활성 약학적 성분(API), 화장품제, 생물학적 제제, 진단제 및 과학 실험용 시약을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, API는 생물학적으로 활성인 의약품 내의 성분을 의미한다. 특정 실시태양에서, API는 국소 마취제, 항간질제 및 항경련제, 항알츠하이머제, 진통제, 항통풍제, 항고혈압제, 항부정맥제, 이뇨제, 간 질환 치료제, 췌장 질환 치료제, 항히스타민제, 항알레르기제, 글루코코르티코이드제, 호르몬제 및 피임약, 혈당 강하제, 항골다공증제, 항생제, 설폰아마이드, 퀴놀론 및 기타 합성 항균제, 항 결핵제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양제, 면역 조절제, 미용 활성제 및 전통 중국 의약(TCM) 및 TCM 추출물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, API는 (R)-폴리틱소린(folitixorin), 리도카인(lidocaine), 11-다이-제2-에틸리놀레이트(11-di-deutero-ethyllinoleate), 16-디하이드로-프레그네놀론(16-dehydro-pregnenolone), 17-베타-에스트라다이올(17-beta-estradiol), 2-이미노비오틴(2-iminobiotin), 3,5-다이요오도티로프로피온산(3,5-diiodothyropropionicacid), 5-플루오로-2-데옥시시티딘(5-fluoro-2-deoxycytidine), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 에도트레오티드(edotreotide), 아바카비르(abacavir), 아발론 헤모시아닌(abalone haemocyanin), 아바메타피르(abametapir), 아베디테롤(abediterol), 아베마시클리브(abemaciclib), 아벡시노스타트(abexinostat), 아비라테론(abiraterone), 아클라브루티닙(acalabrutinib), 아캄프로세이트(acamprosate), 아캄프로세이트칼슘(acamprosatecalcium), 아카보스(acarbose), 아세빌루스타트(acebilustat), 아세클리딘(aceclidine), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세히티신 하이드로클로라이드(acehytisine hydrochloride), 아세만난(acemannan), 아세네우람산(aceneuramic acid), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 아세틸키타사마이신(acetylkitasamycin), 아세틸-L-카르니틴하이드로클로라이드(acetyl-L-carnitinehydrochloride), 아세틸살리실산(acetylsalicylicacid), 아시클로버(aciclovir), 아시피목스(acipimox), 아시타자놀라스트(acitazanolast), 아시트레틴(acitretin), 아클리디늄(aclidinium), 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특정 실시태양에서, 약물 내용물은 매질을 추가로 포함한다. 매질은 API와 결합될 수 있으며, 즉 매질은 API와 물리적으로 접촉하고 있다. 특정 실시태양에서, API는 매질에 삽입된다. 특정 실시태양에서, API는 매질 내에 분산되어있다. 특정 실시태양에서, 매질은 본 발명에 개시된 바와 같은 열가소성 재료로 제조된다.
특정 실시태양에서, 매질은 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수크로오스, 글루코오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 자일로오스락토오스, 말토오스, 트레할로오스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 라피노오스, 스타키오스, 프룩토올리고사카라이드 및 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시태양에서, 기질은 가소제를 추가로 포함한다.
약물 내용물은 구획 내로 적재될 임의의 적합한 형상 및 크기일 수 있다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 공유 결합, 비공유 상호 작용 또는 링커를 통해 구획에 작동 가능하게 연결된다. 따라서, 약물 내용물 및 기질은 별도로 제조될 수 있고 공유 결합 또는 비공유 상호 작용을 통해 함께 결합될 수 있다. 특정 실시태양에서, 제형은 3D 인쇄 방법을 사용하여 단일 공정으로 약물 내용물 및 기질을 생산함으로써 제조된다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 압축된 정제, 타원형 정제, 환제 또는 캡슐 형태로 형성된다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물의 형태는 구획의 형태와 일치한다. 예를 들어 구획이 원형인 경우, 약물 내용물은 또한 구획을 채우기 위해 원형이다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 도 6에 예시된 바와 같이 나노입자의 형태이다. 약물 내용물은 API가 용해되거나 현탁된 용액과 혼합될 수 있다. 그런 후에, 용액은 제형의 3차원 인쇄 과정 동안 인쇄 층의 꼭대기에 안개 모양이 되고/분무된다. 일단 약물 내용물을 함유하는 용액이 건조되면, 약물 내용물이 제형에 분산된다. 나노입자는 넓은 표면적을 가지며 높은 용해 속도를 가질 것이다.
나노입자의 크기는 1 nm 내지 900 nm 범위(바람직하게는 100-800nm, 100-700nm, 100-600nm, 100-500nm, 100-400nm, 100-300nm, 100-200nm, 1nm, 2nm, 3nm, 4nm, 5nm, 6nm, 7nm, 8nm, 9nm, 10nm, 11nm, 12nm, 13nm, 14nm, 15nm, 16 20nm, 100nm, 200nm, 300nm, 400nm, 500nm, 600nm, 700nm, 800nm, 900nm 크기)일 수 있다. 나노입자의 크기는 적절한 합성 방법 및/또는 시스템을 선택함으로써 조절할 수 있다. 원하는 크기 범위 내에서 나노 입자를 얻기 위해, 합성 조건은 예를 들어 원하는 용액 농도 또는 원하는 공동 범위를 제공하도록 적절히 제어되거나 변화될 수 있다(상세한 리뷰는 예를 들어, Vincenzo Liveri, Controlled synthesis of nanoparticles in microheterogeneous systems, Published by Springer, 2006에서 발견할 수 있다).
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 도 7에 예시된 바와 같이 미세바늘 형태이다. 미세바늘은 제형의 3차원 인쇄 동안 제형과 함께 인쇄되거나 제형 속에 삽입될 것이다. 미세바늘은 사카라이드, PLGA 폴리머 또는 API 또는 이의 조합으로 구성될 수 있다. 미세바늘은 비경구 또는 장용성으로 투여될 때 환자의 순환계로의 API 침투를 보조할 수 있다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물은 네트워크를 형성한다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 제형은 약물 내용물이 적재된 구획을 형성하는 기질을 갖는다. 약물 내용물은 네트워크를 형성하는 기질을 갖는다. 정제의 틀 구조는 1-10분 사이에 용해되는 재료로 제조되며, 기질은 2-60초, 바람직하게는 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60초 후에 용해된다. 도 8b에 도시된 바와 같이, API는 제형이 투여된 후 수초 후에 방출될 수 있다.
약물 내용물 융합 증착 모델링(FDM)과 같은 부가적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 API 및 부형제의 혼합물을 압출하도록 구성된 3차원 프린터(3D 프린터)를 사용하여 제조될 수 있다. API는 압출되기 전에 용융되어 용융된 기질과 균질하게 혼합될 수 있다. 대안적으로, 고체 형태의 API(예를 들어, 분말)는 압출되기 전에 용융된 기질과 혼합되어 분산될 수 있다. 일반적으로, 압출 공정은 기질의 유리 전이 온도(Tg)보다 10°내지 40℃ 높은 온도 및 API의 융점에 가까운 온도에서 수행될 수 있다. 3차원 프린터에서 사용하기에 적합한 온도가 되면, 기질은 3 차원 인쇄 표면에 증착될 수 있다. 약물 내용물의 모양과 크기는 3차원 인쇄 과정을 프로그래밍하여 제어될 수 있다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 기질의 동일한 공정에서 제조된다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 기질의 제조 전에 제조되고 기질이 제조되는 동안 또는 후에 구획에 적재된다.
특정 실시태양에서, 약물 내용물이 구획에 적재될 때, 구획과 결합되어, 예를 들어 기질에 삽입되거나 고정된다. 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 구획 내로 적재될 때 기질로부터 분리가능하다.
D. 제어 방출
본 발명에 개시된 제형은 경구 투여 후에 다양한 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 특정 실시태양에서, 투여 형은 일정한 방출 프로파일, 박동성 또는 지연된 전달 또는 비선형 약물 방출을 제공한다. 특정 실시태양에서, 제형은 0차 방출 동역학을 제공한다.
적절한 방출 프로파일은 특정 약물 요법에 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 박동성 방출 프로파일은 피크 관통율의 결과적인 감소에 의한 조절된 흡수, 위장관 내 특정 영역에 대한 약물의 표적 방출 및 급식 상태와 무관한 흡수를 제공하여 내성을 예방하고, 부작용을 줄이고 환자의 순응도를 향상시키며, 이는 ADHD와 같은 질병을 치료하는데 바람직하다. 또 다른 예로서, 적재 투여량 후 유지 투여량에 의한 방출 프로파일은 고혈압 및 당뇨병과 같은 만성 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.
본 발명에 개시된 투여량을 사용하여 방출 프로파일을 조절하는 메카니즘의 일부가 위에서 논의되었다. 예를 들어, 시간이 지남에 따라 끊임없이 침식되는 기질의 노출된 표면 영역을 조작함으로써, 기질에 삽입된 약물 내용물은 시간이 지남에 따라 일정량의 약물을 전달할 수 있다. 또한, 방출 프로파일은 구획 개구부의 크기 및/또는 구획의 기하학적 형상에 의해 제어될 수 있다.
특정 실시태양에서, 방출 프로파일은 플러그에 의해 밀봉되거나 차단되는 구멍을 갖는 구획의 디자인에 의해 제어될 수 있다. 플러그는 제형이 위장관을 통과할 때 마멸될 수 있는 수용성, 다공성 또는 침식성 재료 또는 pH 민감성 재료 또는 소수성 재료로 제조된다. 제형이 대상에게 투여될 때, 플러그는 용해, 침투 또는 침식되어, 구획으로부터 약물 내용물을 방출한다. 약물 내용물의 방출 프로파일은 적절한 침식/용해 속도 또는 침투 속도의 플러그를 선택하여 제어될 수 있다. 대안 적으로, 약물 내용물의 방출 프로파일은 플러그의 형상 및/또는 크기(예컨대, 적절한 길이의 막대 형상)를 사용하여 제어될 수 있다. 방출 프로파일은 구획의 수로 제어될 수도 있다. 도 9는 제형의 양 측면 상에 존재하는 복수의 컬럼형 구획을 형성하는 기질을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 각 구획에 약물 내용물이 적재된다. 각 구획은 막대 모양의 플러그로 막힌 구멍을 갖는다. 플러그는 상이한 용해 속도를 가진다. 플러그의 크기, 모양 및 용해 속도에 따라, API는 지속적, 계속, 동시, 연속 또는 맥동 방식으로 방출될 수 있다.
도 10a는 연속적인 방출 프로파일을 제공하는 예시적인 제형을 도시한다. 도 10a를 참조하면, 제형(700)은 3개의 컬럼 형상 구획(702~704)을 형성하는 기질(701)을 갖는다. 각 구획에 동일한 API의 약물 내용물이 적재된다. 각 구획은 막대 모양의 플러그(705~707)로 막혀있는 구멍을 갖는다. 플러그는 동일한 재료로 제조되지만 길이가 다르다. 결과적으로, 플러그를 분해하고 구획을 개방하여 약물 내용물을 방출하는데에는 상이한 시간이 걸린다. 도 10c에 예시된 바와 같이, 가장 짧은 플러그가 먼저 용해되어, 제 1 구획으로부터 API를 방출한다. 제 1 구획의 API가 완전히 방출되면, 중간 길이의 플러그가 용해되어 제 2 구획으로부터 API를 방출한다. 제 2 구획의 API가 완전히 방출되면, 세 번째 플러그가 용해되어 제 3 구획으로부터 API를 방출한다. 결과적으로, 혈장 약물 수준은 제 1 구획의 약물 내용물이 방출될 때 제 1 피크에 도달한다. 제 1 구획으로부터 방출된 API가 제거되기 시작하면, 혈장 약물 농도가 감소되기 시작한다(도 10d 참조). 혈장 약물 수준이 임계 수준(약물이 효과가 없을 수 있는 수평선) 아래로 떨어지기 전에, 제 2 구획의 API가 방출되고 혈장 약물 수준이 다시 증가한다. 제 2 구획으로부터 방출된 API가 제 2 피크에 도달하여 제거되기 시작하면, 제 3 구획의 플러그가 용해되어 구획을 개방한다. 결과적으로, 혈장 API 수준은 장기간에 걸쳐 임계적 수준 이상으로 유지되어 특정 질병에 도움이 된다.
연속 방출 방식은 또한 도 10b에 예시된 바와 같이 층의 형태로 포장된 몇몇 약물 내용물을 갖는 다른 예시적인 제형을 통해 달성될 수 있다. API는 도 10c에 도시된 바와 같이 API의 연속적이고 지속적인 방출을 제공하기 위해 동기식으로 각각의 층을 용해시킴으로써 지속적인 방식으로 방출될 수 있다. 특정 실시태양에서, 제형의 외층은 제형이 투여될 때 즉시 용해되고 삽입된 약물 내용물을 방출한다. 그러나 중간에 끼인 층은 외층이 환경과의 계면을 차단하기 때문에 용해되지 않거나 훨씬 느리게 용해된다. 외층의 용해는 중간에 끼인 층을 노출시키고 그 용해를 촉진시켜, 도 10c에 예시된 바와 같은 연속적인 방출 프로파일을 제공한다.
특정 실시태양에서, 제형은 제 1 구획 내에 적재된 가스 생성 구성요소를 포함한다. 특정 실시태양에서, 가스 생성 구성요소는 유기산 및 탄산염, 아황산염, 중탄산염, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 메타이아황산나트륨, 탄산칼슘 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들은 위액과 접촉하여 이산화탄소 또는 이산화황 가스를 배출한다. 기질이 위장에서 용해, 침투 또는 침식될 때, 가스 생성 구성요소는 산 환경에 노출되거나 물이 구획 속에 침투되어 산과 중탄산 나트륨 사이의 반응을 유도하고 가스를 생성하여 발포 방식으로 약물 내용물을 방출한다.
본 발명에 개시된 제형은 적어도 부분적으로 지연 방출 형태인 하나 이상의 약물 내용물을 포함할 수 있으며, 지연 방출은 예를 들어 당업자에게 공지된 통상적인 재료 및 예를 들어, API를 지연 방출 기질/기질에 삽입하거나 또는 하나 이상의 지연 방출 코팅을 도포하는 방법의 도움으로 달성될 수 있다. 지연 방출을 통해, API 방출은 제형의 1일 2회 또는 1회 투여가 충분하도록 조절될 수 있으며, 이는 특히 통증을 퇴치하기 위해, 예를 들어 지속된 수준의 활성 화합물이 필요한 경우에 유리하다.
특정 실시태양에서, 제형은 구강에서 활성 성분을 즉시 방출한다. 한 예는 구강에 제공되거나 설하 영역을 차지하는 것이다.
특정 실시태양에서, 제형은 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트, 반-합성 트라이글리세라이드 유도체, 반-합성 글리세라이드, 경화 피마자유, 글리세릴 팔미토스테아 레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리바이닐피롤리돈, 젤라틴, 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 스테아린산 나트륨, 활석, 소듐 벤조에이트, 붕산 및 콜로이드성 실리카, 지방산, 치환 트라이글리세라이드, 글리세라이드, 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당업자에게 공지된 통상적인 보조 물질을 추가로 포함할 수 있다.
제형의 제조
본 발명에 개시된 방출 제어 제형은 임의의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시태양에서, 제형은 3차원 인쇄(3D 인쇄)를 사용하여 생산된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 3D 인쇄는 디지털 디자인으로부터 층별로 3D 물체를 생산하는 과정을 의미한다. 3D 인쇄의 기본 과정은 U.S. Pat. Nos. 5,204,055; 5,260,009; 5,340,656; 5,387,380; 5,503,785; 및 5,633,021에 기술되어 있다. 3D 인쇄와 관련된 추가 미국 특허 및 출원은 U.S. Pat. Nos. 5,490,962; 5,518,690; 5,869,170; 6,530,958; 6,280,771; 6,514,518; 6,471,992; 8,828,411; U.S. PG Pub. Nos: 2002/0015728; 002/0106412; 2003/0143268; 2003/0198677; 2004/0005360을 포함한다. 3D의 상세한 설명에 대해 상기 특허 및 출원을 참조할 수 있다.
원료, 장비 및 응고 측면에서 제형 제조를 위한 상이한 3D 인쇄 방법이 개발되었다. 이런 3D 인쇄 방법은 접합제 증착(L Gibson et al. (2015) Additive Manufacring Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. Springer, New York; W.E. Katstra et al. (2000) Oral dosage forms fabricated by three dimensional printing, J. Control Release 66: 1-9; W.E. Katstra et al. (2001) Fabrication of complex oral delivery forms by three dimensional printing, Dissertation in Materials Science and Engineering, Massachussetts Institute of Technology; H. Lipson et al. (2013) Fabricated: The New World of 3D printing, John Wiley & Sons, Inc.; G. Jonathan, A. Karim (2016) 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems, Int. J. Pharm. 499: 376-394 참조), 재료 분사(G. Jonathan, A. Karim (2016) 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems, Int. J. Pharm. 499: 376-394 참조), 압출(L Gibson et al. (2015) Additive Manufacring Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. Springer, New York 참조) 및 광중합(F.P. Melchels et al. (2010) A review on stereolithography and its application in biomedical engineering. Biomaterials 31: 6121-30 참조)을 포함한다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 개시된 제형은 압출 방법을 사용하여 제조된다. 압출 공정에서, 재료는 로봇 작동식 노즐로부터 압출된다. 분말층이 필요한 접합제 증착과 달리, 압출 방법은 모든 기질 상에 인쇄할 수 있다. 본 발명에 개시된 열가소성 재료, 페이스트 및 콜로이드 현탁액, 실리콘 및 다른 반고체를 포함하는 다양한 재료가 3D 인쇄를 위해 압출될 수 있다. 압출 인쇄의 한 일반적인 유형은 인쇄를 위해 견고한 폴리머 필라멘트를 사용하는 융합 증착 모델링이다. 융착 모델링에서, 기어 시스템은 필라멘트를 압출을 위한 가열된 노즐 어셈블리 속으로 구동한다(L Gibson et al. (2015) Additive Manfacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. Springer, New York 참조).
인쇄 작업에 대한 제조 지시는 직접 코딩, 견고한 CAD 모델로부터의 도출 또는 3D 인쇄 기계의 컴퓨터 인터페이스 및 애플리케이션 소프트웨어에 특정한 다른 수단을 포함하는 다양한 방법으로 생성될 수 있다. 이런 지시는 방울의 수와 공간 배치 및 각 선형 치수 (X, Y, Z)에서의 방울 간격 및 방울 당 유체의 부피 또는 질량과 같은 일반적인 인쇄 매개변수에 대한 정보가 포함할 수 있다. 소정의 재료 세트의 경우, 이런 매개변수는 생성된 구조의 품질을 개선하기 위해 조절될 수 있다. 생성된 구조의 전체 해상도는 분말 입자 크기, 유체 방울 크기, 인쇄 매개변수 및 재료 특성의 함수이다.
다양한 범위의 약학적 재료를 취급할 수 있고 조성물 및 구조를 국소적으로 제어할 수 있기 때문에, 3D 인쇄는 본 발명에 따른 복잡한 기하학적 구조 및 조성물을 갖는 제형의 제작에 매우 적합하다.
3D 인쇄 방법을 사용하여 제형을 제조하는 것은 또한 개인화된 의학을 용이하게 한다. 개인화된 의학은 치료 결정 및 개인화된 제형 형태 디자인을 돕기 위해 바이오마커에 기초한 환자 집단의 계층화를 의미한다. 물리적 디자인을 수정하는 것보다 디지털 디자인을 수정하는 것이 더 쉽다. 또한 자동화된 소규모 3D 인쇄는 운영 비용이 거의 들지 않을 수 있다. 따라서, 3D 인쇄는 여러 개의 작고 개별화 된 배치를 경제적으로 실현할 수 있으며 순응도를 높이기 위해 디자인된 개인화된 제형을 가능하게 한다.
개인화된 제형은 환자의 체중 및 신진대사에 기초하여 전달된 약물의 양을 조절할 수 있게 한다. 3D 인쇄된 제형은 성장하는 어린이에게 정확한 투약을 보장하고 고효능 약물의 개인화된 투약을 허용할 수 있다. 개인화된 제형은 모든 환자의 투약을 단일 일일 투여량으로 결합하여 투약에 대한 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다.
도 11은 개인화된 제형을 제조하기 위해 3D 인쇄를 사용하는 공정을 예시한다. 각 환자마다, 체중, 연령, 신진대사 지표 및 게놈 바이오 마커 등 다양한 임상 테스트 결과를 얻을 수 있다. 임상 테스트 결과는 컴퓨터 소프트웨어에 입력된다. 이 정보는 의사와 약동학 모델의 처방과 결합되어 특정 투여량과 약물 조합의 제형을 디자인한다. 그런 다음 지시가 3D 프린터로 전송되어 디자인된 제형을 제조하여 환자에게 투여한다.
다수 약물의 제어된 방출
본 발명에 개시된 제형 및 방법은 특정 치료법에서 약물 조합을 최적화하기 위해 둘 이상의 약물의 방출을 제어하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증을 치료하는 정제는 아토르바스타틴 칼슘의 즉시 방출 및 니코틴산의 연장 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다. 다른 예에서, 진통을 위한 비 스테로이드성 소염 진통제(NSAID)는 NSAID 유발 점막 손상을 예방하기 위해 NSAID의 지속적인 방출 및 H2-수용체 길항제의 신속 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다.
특정 실시태양에서, 기질은 다수의 구획을 형성하고, 각각은 약물 내용물이 적재된다. 특정 실시태양에서, 다수의 구획은 연결된다. 특정 실시태양에서, 다수의 구획은 분리된다. 특정 실시태양에서, 상이한 구획 속에 적재된 약물 내용물은 동일하다. 특정 실시태양에서, 상이한 구획 속에 적재된 약물 내용물은 상이하다. 제형은 시너지 치료 효과를 발휘하기 위해 다수의 약물 내용물의 동시 또는 순차적 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다.
도 12a는 API를 동시에 방출할 수 있는 예시적인 제형을 도시한다. 도 12a를 참조하면, 제형(800)은 3개의 적층된 층(801~803)을 포함하며, 각각은 상이한 약물 내용물이 삽입되어 있다. 도 12b에 예시된 바와 같이, 제형(800)이 투여될 때, 약물 내용물은 층이 용해될 때 동시에 방출되지만 상이한 속도로 방출된다.
도 13a는 동시 방출 프로파일의 또 다른 예시적인 제형 나타낸다. 도 13a를 참조하면, 제형(900)은 3개 약물 내용물이 적재되는 3개의 컬럼형 구획(901~903)을 포함한다. 각각의 약물 내용물은 상이한 용해 속도의 기질에 삽입된 API를 함유한다. 도 13b에 예시된 바와 같이, 제형(900)이 투여 될 때, 3개 API는 약물 내용물의 기질이 용해될 때 동시에 방출되지만 상이한 속도로 방출된다. API의 방출 속도는 구획의 형태 또는 구획의 개구부의 크기에 의해 제어될 수 있다.
도 14a 및 14b는 3개 API의 동시 방출 프로파일의 추가적인 예시적인 제형을 나타낸다. 도 14a를 참조하면, 제형(1000)은 약물 내용물이 삽입된 3개의 원형 세그먼트(1001~1003)를 포함한다. 도 14c에 예시된 바와 같이, 세그먼트가 용해될 때 약물 내용물은 동시에 방출되고, 약물 내용물의 방출 속도는 세그먼트의 용해 속도에 의해 제어될 수 있다. 도 14b를 참조하면, 제형(1100)은 세그먼트보다 느리게 용해되는 쉘(1104)에 의해 감싸인 3개의 원형 세그먼트(1101~1103)를 포함한다. 세그먼트에 삽입된 약물 내용물의 방출 속도는 쉘(1104)이 환경과 세그먼트(1101~1103)의 경계면을 차단하기 때문에 감소된다.
도 15a는 2개의 API의 순차적 방출 프로파일의 예시적인 제형을 도시한다. 도 15a를 참조하면, 제형(1200)은 약물 내용물(1202)이 채워지는 구획을 형성하는 기질(1201)을 포함한다. 기질(1201)은 제 1 API를 함유하고, 약물 내용물(1202)은 제 2 API를 함유한다. 도 15b에 예시된 바와 같이, 제형이 투여 될 때 기질이 용해됨에 따라 제 1 API가 방출된다. 제 2 API는 기질이 용해되어 약물 내용물을 노출시킬 때까지 방출되지 않고, API의 순차적 방출 프로파일을 제공한다.
도 16a는 순차적 방출 프로파일의 또 다른 예시적인 제형 도시한다. 도 16a를 참조하면, 제형(1300)은 3개의 약물 내용물이 적재된 3개의 컬럼형 구획(1302~1304)을 형성하는 기질(1301)을 갖는다. 구획(1302~1304)은 상이한 길이 및/또는 용해 속도를 갖는 막대형 플러그에 의해 차단되는 구멍을 갖는다. 도 16b에 예시된 바와 같이, API는 구획을 개방하기 위해 플러그가 순차적으로 용해될 때 순차적인 방식으로 방출된다.
도 17a는 동시 방출 프로파일 또는 순차적 방출 프로파일을 갖는 예시적인 제형을 도시한다. 도 17a를 참조하면, 제형(1400)은 상이한 용해 속도를 갖는 4개의 세그먼트(1701~1704)를 포함하는 기질을 갖는다. 특정 실시태양에서, 도 17b에 예시된 바와 같이, 약물 내용물은 세그먼트(1701~1704)에 삽입되어 기질이 용해될 때 동시에 방출된다. 특정 실시태양에서, 각 세그먼트는 약물 내용물이 적재되는 구획을 함유한다. 도 17c에 예시된 바와 같이, 약물 내용물은 기질이 용해될 때 순차적으로 방출된다.
실시예 1
이 실시예는 제어된 방출 프로파일을 갖는 제형의 디자인을 예시한다.
도 18에 도시된 바와 같이, 제형은 원형 구획을 형성하는 편평한 정제 기질을 포함하였다. 기질은 PEG8000으로 제조하였다. 벤조산은 모듈 약물 내용물로 사용하였다.
제형으로부터 벤조산의 방출 프로파일을 하기 방법으로 측정하였다. pH 8의 Na2HPO4 용액을 벤조산의 용해제로 제조하였다. 120μg/mL의 벤조산 용액을 30μg/mL, 15μg/m, 7.5μg/m, 3.75μg/mL 및 1.875μg/mL 용액으로 연속 희석하였고, 이의 226nm에서의 흡광도를 UV 분광 광도계를 사용하여 측정하였다. 얻은 수치를 선형 회귀법으로 처리하여 식 y = 0.0599x + 0.0347을 갖는 벤조산 농도의 표준 곡선을 생성하였다. 벤조산의 방출량을 측정하기 위해, 제형을 37℃±0.5℃의 탈기 된 pH 8 Na2HPO4 용액에 용해시키고 100rpm에서 원심분리하였다. 5 mL 용액을 각 시점에서 용액으로부터 수집하여 벤조산의 농도를 측정하였고 5 mL의 용해제를 용액에 다시 첨가하였다. 수집된 용액을 0.45um 막을 통해 여과한 후 UV 분광 광도계로 옮겨 226 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 방출된 벤조산의 백분율은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
여기서 C n은 측정된 농도를 의미하고, V t는 총 용액 부피를 의미하고, V s는 시료의 양을 의미하고, Q 벤조산은 제형에서 벤조산의 양을 의미한다.
PEG8000의 방출은 하기 방법을 사용하여 측정한다. PEG8000의 표준 곡선을 제조하기 위해, 0.1275g PEG8000 표준 샘플을 25 mL 부피 플라스크의 물에 용해시켰다. 각각 1 mL, 2 mL, 5 mL 및 10 mL를 10 mL 메스 플라스크에 옮기고 물에 희석하여 대조액을 만든다. 50ul의 대조액을 액체 크로마토그래피(3개의 Waters UltrahydrogelTM 120/250/500 시리즈 연결, 유속 0.5 ml/min, 40℃ 온도, 차동 굴절 검출기로 측정)에 주입하였다. 부피의 면적을 측정하여 y 축으로 사용하였다. 대조액 농도의 로그 숫자를 x 축으로 사용하였다. PEG8000의 표준 곡선은 y = 1.024x + 8.918의 식으로 생성하였다. 방출된 PEG8000의 백분율은 다음 식을 사용하여 계산하였다:
여기서 C n은 측정된 농도를 의미하고,
V t는 용액 부피를 의미하고 V s는 시료의 부피를 의미하고,
Q PEG8000은 제형에서 PEG8000의 양을 의미한다.
결과: 도 18c에 예시된 바와 같이, 벤조산의 방출 프로파일은 D. Brooke and R. J. Washkuhn (Zero-Order Drug Delivery System: Theory and Preliminary Testing, J Pharm Sci., 1977, 66: 159-162)에 따른 모델 프로파일과 일치하고, 경계면에 의해 제어되었다. 따라서, 제어된 방출 프로파일은 본 발명에 개시된 제형에 따라 디자인될 수 있다.
실시예 2
이 실시예는 상이한 구획으로부터의 약물 내용물의 방출을 제어하는 제형의 디자인을 예시한다.
제형 디자인: 2개 제형을 융합 모델링 방법을 이용하여 생산하였다. 제형의 기질은 코포비돈(Kollidon® VA64) 72%, PEG1500 18% 및 Soluplus® 10%로 제조하였다. 약물 내용물은 목시플록사신 하이드로클로라이드 30%, PEG1000 70%로 구성되었다. 제형의 개략도가 도 19a 및 19b에 예시된다. 도 19a 및 19b를 참조하면, 제형(1600)은 2개의 구획(1602 및 1603)을 형성하는 기질(1601)을 포함하였다. 구획은 각각 벽(1604 및 1605)에 의해 둘러싸여있다. 제 1 제형의 경우, 두 구획은 각각 0.75mm 및 1.5mm의 두께를 갖는 벽으로 둘러싸여있다. 제 2 제형의 경우, 두 구획은 각각 0.75mm 및 2.25mm의 두께를 갖는 벽으로 둘러싸여있다.
약물 내용물의 방출을 검출하기 위해, 제형을 100rpm에서 pH 6.8의 인산염 완충액 900 ml에 첨가하였다. 완충액의 UV 흡수를 분석하여 약물 내용물의 방출을 측정하였다.
방출 분석의 결과를 도 19c 및 19d에 예시하였다. 도 19c에 도시된 바와 같이, 제 1 제형이 완충액에 20분 동안 첨가될 때, 제 1 구획이 개방되고, 제 1 구획의 약물 내용물이 방출되었다. 제 2 구획은 제형이 완충액에 첨가된 후 40분까지 개방되지 않았다. 결과가 도 19d에 예시된 제 2 제형의 경우, 제 2 구획은 제형이 완충액에 첨가된 후 60분까지 개방되지 않았다. 따라서, 제형의 방출 프로파일은 구획을 둘러싸는 벽의 두께를 통해 제어될 수 있다.
본 발명의 원리가 특정 실시예와 관련하여 기술되었지만, 이들 설명은 단지 예로서 이루어지며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니라는 것을 명확히 이해해야한다. 본 발명에 개시된 내용은 예시 및 설명을 위해 제공되었다. 기술된 정확한 형태에 대해 개시된 것을 포괄하거나 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 많은 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 개시된 내용은 설명된 기술 분야의 개시된 실시태양의 원리 및 실제 적용을 가장 잘 설명하도록 선택되고 기술되어, 당업자가 고려된 특정 용도에 적합한 다양한 실시태양 및 다양한 변형을 이해할 수 있게 한다. 개시된 내용의 범위는 다음 청구범위 및 이의 등가물에 의해 한정되는 것으로 의도된다.
[표 1]

Claims (52)

  1. 구획을 형성하는 기질; 및
    구획 속에 적재된 약물 내용물을 포함하는 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약물 내용물은 기질에 작동 가능하게 연결되는 제형.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약물 내용물은 기질로부터 분리되는 제형.
  4. 제 1 항에 있어서,
    기질은 적어도 하나의 열가소성 재료로 제조되는 제형.
  5. 제 4 항에 있어서,
    열가소성 재료는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머, 팽창성 폴리머, 비 팽창성 폴리머, 다공성 폴리머, 비 다공성 폴리머, 침식성 폴리머, 비 침식성 폴리머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  6. 제 4 항에 있어서,
    열가소성 재료는 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리바이닐피롤리돈-코-바이닐-아세테이트 (PVP-VA), 폴리바이닐피롤리돈-폴리바이닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리바이닐피롤리돈(PVA), 폴리바이닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리바이닐 피롤리돈(PVA) 80/20, 폴리에틸렌 글리콜-폴리바이닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리바이닐 알코올 60/40, 폴리바이닐 알코올(PVA 또는 PV-OH), 폴리(바이닐 아세테이트)(PVAc), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(다이메틸아미노에틸메타크릴 레이트-코-메타크릴 에스터), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트라이메틸아모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 다분기 폴리에스터아마이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이프로멜로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로오스(HMPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 카보머, 폴리(에틸렌-코-바이닐 아세테이트), 에틸렌-바이닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE) 및 폴리카프로락톤(PCL), 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리옥실 40 수소화 캐스터유, 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 폴록사머, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴록사머, 수소화 캐스터유 및 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카나우바 왁스, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 콜로이드성 실리콘, 이산화물, 수크로오스, 글루코오스, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  7. 제 1 항에 있어서,
    구획은 원형, 원뿔형, 피라미드형, 원통형, 입방체형 또는 직육면체형, 삼각형 또는 다각형 프리즘형, 사면체형 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 형상을 갖는 제형.
  8. 제 1 항에 있어서,
    약물 내용물은 나노입자 형태인 제형.
  9. 제 1 항에 있어서,
    약물 내용물은 미세바늘 형태인 제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    약물 내용물은 네트워크 구조 또는 다공성 구조를 형성하는 제형.
  11. 제 1 항에 있어서,
    약물 내용물은 활성 약학적 성분(API)을 포함하는 제형.
  12. 제 11 항에 있어서,
    API는 국소 마취제, 통증 관리제, 수면 장애제, 항간질제 및 항경련제, 항알츠하이머제, 진통제, 항통풍제, 항고혈압제, 항부정맥제, 이뇨제, 간 질환 치료제, 췌장 질환 치료제, GI 질환 치료제, CNS 질환 치료제, 항히스타민제, 항알레르기제, 글루코코르티코이드제, 호르몬제 및 피임약, 혈당 강하제, 항골다공증제, 항생제, 설폰아마이드, 퀴놀론 및 기타 합성 항균제, 항 결핵제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양제, 면역 조절제, 수의사 약물, 미용 활성제, 전통 중국 의약 및 전통 중국 의약의 추출물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  13. 제 11 항에 있어서,
    약물 내용물은 API보다 높은 침식/용해 속도를 갖는 매질을 포함하는 제형.
  14. 제 11 항에 있어서,
    약물 내용물은 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함하는 제형.
  15. 제 14 항에 있어서,
    부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수크로오스, 글루코오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 자일로스락토오스, 말토오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 라피노오스, 스타키로오스, 프룩토-올리고사카라이드 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수용성 재료로 제조되는 제형.
  16. 제 1 항에 있어서,
    구획은 플러그에 의해 차단되는 구멍을 갖는 제형.
  17. 제 16 항에 있어서,
    플러그는 수용성 폴리머, 침식성 폴리머 또는 용해성 폴리머, 왁스 유사 재료 또는 사카라이드 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료로 제조되는 제형.
  18. 제 1 항에 있어서,
    제 1 구획 내에 적재된 가스 생성 구성요소를 추가로 포함하는 제형.
  19. 제 17 항에 있어서,
    가스 생성 구성요소는 수용성 탄산염, 아황산염, 중탄산염, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 메타이아황산나트륨, 탄산칼슘 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들은 위액과 접촉하여 이산화탄소 또는 이산화황 가스를 배출하는 제형.
  20. 적어도 제 1 구획 및 제 2 구획을 형성하는 기질; 및
    제 1 구획 내에 적재된 제 1 약물 내용물 및 제 2 구획 내에 적재된 제 2 약물 내용물을 포함하는 제형.
  21. 제 20 항에 있어서,
    제 1 구획과 제 2 구획은 연결되는 제형.
  22. 제 20 항에 있어서,
    제 1 구획과 제 2 구획은 분리되는 제형.
  23. 제 20 항에 있어서,
    제 1 약물 내용물은 제 2 약물 내용물과 동일한 제형.
  24. 제 20 항에 있어서,
    제 1 약물 내용물은 제 2 약물 내용물과 상이한 제형.
  25. 제 20 항에 있어서,
    제 1 구획은 제 1 플러그에 의해 덮인 제 1 구멍을 갖고, 제 2 구획은 제 2 플러그에 의해 덮인 제 2 구멍을 갖는 제형.
  26. 제 25 항에 있어서,
    제 1 플러그는 제 2 플러그보다 긴 제형.
  27. 제 25 항에 있어서,
    제 1 플러그는 제 1 투과 속도를 갖고 제 2 플러그는 제 2 투과 속도를 갖는 제형.
  28. 제 27 항에 있어서,
    제 1 투과 속도는 제 2 투과 속도와 동일한 제형.
  29. 제 27 항에 있어서,
    제 1 투과 속도는 제 2 투과 속도보다 큰 제형.
  30. 제 25 항에 있어서,
    제 1 플러그는 제 1 침식/용해 속도를 갖고 제 2 플러그는 제 2 침식/용해 속도를 갖는 제형.
  31. 제 30 항에 있어서,
    제 1 침식/용해 속도는 제 2 침식/용해 속도와 동일한 제형.
  32. 제 30 항에 있어서,
    제 1 침식/용해 속도는 제 2 침식/용해 속도보다 큰 제형.
  33. 제 20 항에 있어서,
    제 1 구획은 제 1 벽으로 둘러싸여 있고 제 2 구획은 제 2 벽으로 둘러싸여 있는 제형.
  34. 제 33 항에 있어서,
    제 1 벽은 제 2 벽보다 두꺼운 제형.
  35. 제 33 항에 있어서,
    제 1 벽은 제 2 벽보다 침투성이 있는 제형.
  36. 제 33 항에 있어서,
    제 1 벽은 제 2 벽보다 빠르게 침식/용해되는 제형.
  37. 함께 적층된 둘 이상의 매트릭스(matrix) 층을 포함하며, 둘 이상의 매트릭스 층의 적어도 하나는 각각 적어도 하나의 약물 내용물로 적재되는 제형.
  38. 제 37 항에 있어서,
    둘 이상의 매트릭스 층은 서로 분리되는 제형.
  39. 제 37 항에 있어서,
    둘 이상의 매트릭스 층은 적어도 하나의 열가소성 재료로 제조되는 제형.
  40. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 열가소성 재료는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머, 팽창성 폴리머, 비 팽창성 폴리머, 다공성 폴리머, 비 다공성 폴리머, 침식성 폴리머, 비 침식성 폴리머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  41. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 열가소성 재료는 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리바이닐피롤리돈-코-바이닐-아세테이트 (PVP-VA), 폴리바이닐피롤리돈-폴리바이닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리바이닐피롤리돈(PVA), 폴리바이닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리바이닐 피롤리돈(PVA) 80/20, 폴리에틸렌 글리콜-폴리바이닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리바이닐 알코올 60/40, 폴리바이닐 알코올(PVA 또는 PV-OH), 폴리(바이닐 아세테이트)(PVAc), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(다이메틸아미노에틸메타크릴 레이트-코-메타크릴 에스터), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트라이메틸아모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 다분기 폴리에스터아마이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이프로멜로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로오스(HMPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 카보머, 폴리(에틸렌-코-바이닐 아세테이트), 에틸렌-바이닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE) 및 폴리카프로락톤(PCL), 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리옥실 40 수소화 캐스터유, 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 폴록사머, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴록사머, 수소화 캐스터유 및 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카나우바 왁스, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 콜로이드성 실리콘, 이산화물, 수크로오스, 글루코오스, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  42. 제 37 항에 있어서,
    약물 내용물은 나노입자 형태인 제형.
  43. 제 37 항에 있어서,
    약물 내용물은 미세바늘 형태인 제형.
  44. 제 37 항에 있어서,
    약물 내용물은 네트워크 구조 또는 다공성 구조를 형성하는 제형.
  45. 제 37 항에 있어서,
    약물 내용물은 활성 약학적 성분(API)을 포함하는 제형.
  46. 제 45 항에 있어서,
    API는 국소 마취제, 통증 관리제, 수면 장애제, 항간질제 및 항경련제, 항알츠하이머제, 진통제, 항통풍제, 항고혈압제, 항부정맥제, 이뇨제, 간 질환 치료제, 췌장 질환 치료제, GI 질환 치료제, CNS 질환 치료제, 항히스타민제, 항알레르기제, 글루코코르티코이드제, 호르몬제 및 피임약, 혈당 강하제, 항골다공증제, 항생제, 설폰아마이드, 퀴놀론 및 기타 합성 항균제, 항 결핵제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양제, 면역 조절제, 수의사 약물, 미용 활성제, 전통 중국 의약 및 전통 중국 의약의 추출물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  47. 제 37 항에 있어서,
    각 매트릭스 층은 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함하는 제형.
  48. 제 47 항에 있어서,
    부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수크로오스, 글루코오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 자일로스락토오스, 말토오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 라피노오스, 스타키로오스, 프룩토-올리고사카라이드 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수용성 재료로 제조되는 제형.
  49. 제 37 항에 있어서,
    둘 이상의 매트릭스 층은 상이한 두께를 갖는 제형.
  50. 제 37 항에 있어서,
    둘 이상의 매트릭스 층은 상이한 침식/용해 속도를 갖는 제형.
  51. 제 37 항에 있어서,
    둘 이상의 매트릭스 층은 적어도 하나의 약물 내용물의 적재된 각각이 소정의 방출 프로파일에 기초하여 수용액에서 방출되도록 구성되는 제형.
  52. 제 37 항에 있어서,
    둘 이상의 매트릭스 층은 제 1 약물 내용물이 적재된 제 1 매트릭스 층 및 제 2 약물 내용물이 적재되고 제 1 매트릭스 층보다 외부에 위치된 제 2 매트릭스 층을 포함하여, 제 2 약물 내용물이 제 1 약물 내용물보다 먼저 방출되는 제형.
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