CN1216597C - 胃漂浮型脉冲释放胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种可在胃液中漂浮并定时释放药物活性成分的胃漂浮型脉冲释放胶囊。本发明的胶囊包括水不溶性胶囊体和控时胶囊塞，助漂剂和药物置于胶囊体内。胶囊体用水不溶性材料制作，遇消化液不会溶解；由于助漂剂比重小，可使胶囊整体比重小于1而漂浮于胃液，不易进入肠道；胶囊塞用溶蚀性或膨胀性材料与乳糖等惰性材料制成，在消化液中溶蚀或溶胀一定时间才能透水释药，所以可以控制释药时间。本发明胶囊体可一端开口或两端开口，由胶囊塞将胶囊体开口处封闭，两端开口的可将助漂剂置于靠近胶囊体中间位置，药物位于助漂剂两侧。本发明根据人体生理节律设计不同释药时间的胶囊，能够有效防治时辰节律疾病。

Description

胃漂浮型脉冲释放胶囊

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，是一种可在胃液中漂浮并定时释放药物活性成分的胃漂浮型脉冲释放胶囊。

背景技术：

近年来，时辰生物学和时辰药理学的研究表明，人体的生理功能和某些疾病的发作显示出明显的节律性变化，即具有生理节奏，并且药物的治疗作用、毒性反应和体内过程也均有时间节律。传统的以零级速率、一级速率释药的缓/控释制剂可以满足药物在体内维持相对稳定的血药浓度，保证了缓释或药物的长效，在临床治疗中起到积极作用，随着时间推移，缓/控释制剂也暴露出不足，已不能满足临床治疗的需要。如在治疗期间反复用药，或使用某些药物缓/控释制剂，造成疗效下降，副作用增大，尤其受“首过效应”大量代谢降解的药物(如左旋多巴等)生物降解量增大，影响了生物利用度。又如硝酸酯类药物，与受体相互作用，长期刺激使之灭活，产生耐药性而致疗效降低；心血管药、非甾体抗炎药、哮喘治疗药等口服药物均受到生理节律影响，传统给药系统不能适应节律性变化的生理需求。

时间药物动力学研究资料表明，由于与药物转运有关的多数生理功能，如心输出量，肝、肾血流量，各种体液的分泌速度及pH值，胃肠功能等都有昼夜节律，使许多药物的一种或几种药物动力学参数呈现昼夜变化。正如临床实践证实许多常见病，如哮喘、高血压、心绞痛、关节炎都呈现昼夜节律变化。哮喘最佳给药时间在清晨4点；高血压最佳给药时间在清晨3点等。传统给药往往白天血药浓度高，与昼夜节律不相吻合。因此，近年来为了使药物释放符合生理节律，根据人体的这些生物节律变化特点，进行了制剂设计，形成了按照生理和治疗的需要而定时定量释药的脉冲给药系统。

例如，WO90/09168中公开了一种脉冲制剂，它是用一种水膨胀性栓塞塞住的水不溶性胶囊，当服用后栓塞吸水膨胀到一定程度，栓塞从胶囊中脱出，胶囊内的药物便被释放。该水膨胀性栓塞吸水过程所产生的“时滞”是可预测的和可重复的。该发明采用的胶囊体由水不溶性高分子材料构成；胶囊塞含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基乙基氯化铵聚合物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在美国上市的Covera-HS维拉帕米控释制剂是用渗透泵技术制备的脉冲制剂；爱尔兰Elan公司采用CODAS技术开发的维拉帕米脉冲制剂Veralan PM，以及依那普利和硝酸酯的脉冲释放制剂，则是采用包衣方法。Ina Krgela(Pharmaceutical Research，1998，5(3)：474-480)所制的脉冲塞胶囊用水溶蚀性栓塞住水不溶性胶囊，包封了含泡腾剂的药物颗粒，同样实现了可预测的“时滞”。CN 1385149A公开了一种脉冲制剂，采用高分子薄膜材料作为主要包衣材料，并且在片芯内部结合使用一种溶胀性材料，使包衣膜能在特定时间破裂，起到脉冲释放作用。

脉冲制剂是口服给药后释放药物的系统，制剂在胃内的滞留时间存在个体差异，因此确定消化道的释放部位是非常困难的。而包衣型和溶蚀塞型脉冲制剂都是利用水渗透原理产生脉冲，因此控时效果的产生和制剂与消化液接触时间有关。由于人体内胃排空及消化道转运有差异，因此制剂的胃排空过快以及肠道转运时间的差异限制了脉冲“时滞”的可设定范围。胃液的丰富程度远超过肠液，包衣型和溶蚀塞型脉冲制剂的体内时滞主要受到与消化液接触时间的影响，即制剂若能在胃内滞留时间延长可以改善脉冲制剂在体内时滞的重现性。上述的脉冲制剂，脉冲“时滞”设计过长会导致排片(药物未释放，药片已排出体外)或体内释药时滞差异大，因此，制剂的生物利用度不能保证。

发明内容：

本发明提供一种能够在胃液中持续漂浮至预先设定的时间迅速释放药物的胃漂浮型脉冲释放胶囊。

现有常见的药物胶囊多为水溶性胶囊(如明胶胶囊)，其结构由胶囊体与胶囊帽套合，将药物颗粒灌装于其中。口服后胶囊溶解，药物被释放。

本发明的胶囊包括水不溶性胶囊体和控时胶囊塞，药物和助漂剂置于胶囊体内，用胶囊塞将胶囊体开口处封闭。胶囊体用水不溶性材料制作，遇消化液不会溶解；由于助漂剂比重小，装入一定量使胶囊整体比重小于1，因此胶囊可漂浮于胃液，不易进入肠道；胶囊塞用溶蚀性或膨胀性材料与乳糖等惰性材料制成，在消化液中溶蚀或溶胀一定时间才能透水释药，所以选择一定配方和配比，制成一定厚度，就能控制释药时间，从而使药物释放符合生理节律的需求。

本发明的胶囊体可一端开口或两端开口。一端开口的纵剖面呈“U”字型，可将助漂剂置于胶囊体的封闭端，药物则置于助漂剂和胶囊塞之间由胶囊塞将胶囊体开口处封闭。两端开口的呈空心圆柱状，可将助漂剂置于靠近胶囊体的中间位置，药物位于助漂剂两侧。根据需要，两侧药物可以相同，也可以不同，两端胶囊塞控制时间可以相同，也可以不同。助漂剂与药物也可以混装，例如将药物制成药丸或药片嵌于助漂剂内装入胶囊，再用胶囊塞将胶囊体开口处封闭。

本发明的胶囊体由水不溶性高分子材料溶于有机溶剂后用模具制成，其在消化液中不会溶解。所述的水不溶性高分子材料选自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、氯仿、丙酮、石油醚；可加适量的增塑剂，增塑剂选自蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸苄丁酯、己二酸苄辛酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸二异丁酮、己二酸二异癸酯、邻苯二甲酸二异癸酯、己二酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异壬酯、环氧化亚麻油、环氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三异辛酯。本发明的助漂剂由蜡质材料制成，蜡质材料选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡、硬蜡，制成颗粒状装入胶囊体，由于其比重小，可使胶囊在胃液中漂浮，不易通过幽门进入肠道；本发明的药物除包括药物活性成分、赋形剂等添加剂外，还包括崩解剂或泡腾剂，它们的作用是在胶囊塞溶蚀后，当药物接触消化液时，崩解剂或泡腾剂吸水膨胀，使药物活性成分迅速释出，用作崩解剂的材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮。所述泡腾剂由有机酸和碳酸盐组成，有机酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸等，碳酸盐选自碳酸氢钠、碳酸镁。本发明的胶囊塞可用溶蚀性或膨胀性材料与乳糖、微晶纤维素等惰性辅料制成，所述的溶蚀性材料选自羟丙基甲基纤维素E50、E15、E5或聚乙烯吡咯烷酮k30、k90等；其中优选羟丙基甲基纤维素E5。所述的膨胀性材料选自羟丙基甲基纤维素k4M、k15M等。由于助漂剂的存在，胶囊可在胃液中漂浮；由于胶囊塞能溶蚀或溶胀，在胶囊塞接触消化液的侧面缓慢溶蚀或溶胀一定时间后，胶囊塞变得透水，使药物的崩解剂/泡腾剂吸水膨胀或泡腾，于是将药物短时间脉冲式释放出来。

本发明胃漂浮型脉冲释放胶囊制备方法如下：

(一)胶囊体的制备  将上述的不溶性高分子材料溶解于有机溶剂如二氯甲烷溶液中，浓度为5～95％(w/w)，加适量增塑剂，浓度为0～30％(w/w)，配成一定浓度的溶液，然后用胶囊模具制成胶囊体。

(二)药物的制备  药物可以是药片，也可以是药物颗粒。药片的制备方法按常规可以是干法直接压片，也可以是湿法制粒后压片。典型的方法是将主药与赋形剂如乳糖、崩解剂/泡腾剂等辅料混合后，用适量粘和剂，湿法制粒，干燥，过筛整粒，加润滑剂，压片。

(三)胶囊塞的制备  将低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)和乳糖、1％硬脂酸镁混匀，直接压片法压片，即得。直径大小与胶囊体的内径匹配，根据设定的药物释放时间用不同配比的材料制成。优选的配方为：羟丙基甲基纤维素E5与乳糖的质量比为20∶80～1∶99，以控制胶囊塞总重量为100mg，片径为6mm，羟丙基甲基纤维素E5与乳糖的质量比分别为60∶40、70∶30、1∶99时，其释放时滞分别为3、4、5小时。

(四)脉冲胶囊的填装

1、一端开口的胶囊体：当药物为药片时，常用的填充步骤是先将助漂剂颗粒填入胶囊体中，再将药片平放入助漂剂之上，最后用胶囊塞封闭于胶囊体开口处。当药物为颗粒时，常用的填充步骤是将助漂剂颗粒填入胶囊体中，药物颗粒平放入助漂剂之上，最后用胶囊塞封于胶囊体开口处即可；也可以采用将助漂剂颗粒与药物颗粒混匀后填入胶囊体中，用胶囊塞封于胶囊体开口处即可。

2、两端开口的胶囊体：先用胶囊塞将胶囊体其中一个开口封闭，再将药物和助漂剂先后填入胶囊体，再将药物填入，最后用胶囊塞封住胶囊体另一开口即可。两端药物可以相同，也可以不同；两个胶囊塞可以相同，也可以不同。不同的胶囊塞可以实现不同时间的脉冲释放，不同的药物可以实现两种药物的脉冲释放。

胶囊体封口后，可套以水溶性胶囊帽，使整个胶囊圆润光滑，便于服用。

附图说明：

图1为胶囊体一端开口的胃漂浮型脉冲释放胶囊纵剖视图

    A为药物与助漂剂分开填装

    B为药物与助漂剂混合填装

图2为胶囊体两端开口的胃漂浮型脉冲释放胶囊纵剖视图

图3是以900ml人工胃液为释放介质的药物脉冲释放图。

具体实施方式：

本发明的胃漂浮型脉冲释放胶囊是由胶囊塞1、胶囊体2、药物3、助漂剂4组成。

实施例1、维拉帕米胃漂浮型脉冲释放胶囊的制备

a)胶囊体的制备

将11g乙基纤维素(EC)溶解于100ml二氯甲烷溶液，以3ml的蓖麻油为增塑剂，配成质量浓度为11％的EC溶液，然后在0号胶囊模具中制得胶囊体。

b)药物的制备

将40g维拉帕米与10g乳糖、15g羧甲基淀粉钠辅料混合后，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量作粘和剂制成软材，过16目筛制粒，于55℃干燥45分钟，过筛整粒，加0.5g硬脂酸镁混匀，用直径为6毫米的标准冲，按每片含40mg维拉帕米压片，共计1000片。

c)胶囊塞的制备

将60mg低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)和40mg乳糖、1g硬脂酸镁混匀，用直径为6毫米的标准冲，按每片100mg重量压片，即得能与胶囊体结合紧密的胶囊塞。

d)组装胃漂浮型脉冲释放胶囊  将过16目筛的氢化蓖麻油颗粒填入胶囊体中，将药片平放入氢化蓖麻油颗粒之上，用胶囊塞封口，即成维拉帕米胃漂浮型脉冲释放胶囊。

实施例2、制备胃漂浮型脉冲释放胶囊的胶囊塞

按实施例1c)胶囊塞的制备方法以羟丙基甲基纤维素HPMC-E5和羟丙基甲基纤维素HPMC-E50分别与乳糖制备溶蚀性胶囊塞，每片重均为100mg，其组成和控制时间(时滞)如下表：

               表一、控时胶囊塞的组成与时滞

编号	HPMC-E50	HPMC-E5	乳糖	时滞(min)
					123456	12％18％20％	60％70％99％	88％82％80％40％30％1％	196247305186239300

实施例3、本发明的胶囊脉冲释放度试验

对于表一中编号为4、5、6的三种胶囊塞，按实施例1的制备方法制备胃漂浮型脉冲释放胶囊。按《中国药典》2000版附录XC溶出度测定法第二法桨法进行释放度试验，释放条件：以900ml人工胃液为释放介质，转速(100±1)r/min，温度(37±0.5)℃。将胶囊装入沉降篮，沉于容器底部，开启旋转开关，计时。定时取样6ml，0.8μm微孔滤膜过滤，并补以同样量溶出介质，滤液稀释后在229nm处测定吸光度，按标准曲线计算介质浓度，进一步求算溶出百分率。释放曲线如图3所示，●为编号4，▲为编号5，■为编号6。结果表明，本发明制备的脉冲释放胶囊漂浮于沉降篮中，分别于186、239、300分钟后释放药物，实现了制剂的时滞与脉冲释放。因此，本发明提供了一种能够在胃液中持续漂浮至预先设定的时间迅速释放药物的胃漂浮型脉冲释放胶囊。本发明可将各种口服药物制备成相应时滞的胃漂浮型脉冲释放胶囊，形成了按照生理和治疗需要定时定量释药的新型脉冲给药系统。

Claims (2)

1.胃漂浮型脉冲释放胶囊，包括水不溶性胶囊体、控时胶囊塞和药物，其特征在于还包括助漂剂，药物和助漂剂置于胶囊体内，用胶囊塞将胶囊体开口处封闭，所说的助漂剂由蜡质材料制成，选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡、硬蜡；所说的胶囊体由水不溶性高分子溶于有机溶剂后，加适量增塑剂，用胶囊模具制成，水不溶性高分子材料选自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、氯仿、丙酮、石油醚，增塑剂选自蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸苄丁酯、己二酸苄辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸二异丁酮、己二酸二异癸酯、邻苯二甲酸二异癸酯、己二酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异壬酯、环氧化蓖麻油、环氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三异辛酯；所说的胶囊塞采用溶蚀性或膨胀性材料与惰性辅料乳糖、微晶纤维素制成，所说的溶蚀性材料选自羟丙基甲基纤维素E50、E15、E5或聚乙烯吡咯烷酮k30、k90，所说的膨胀性材料选自羟丙基纤维素k4M、k15M。

2.按权利要求1所述的胃漂浮型脉冲释放胶囊，其特征在于制备胶囊体所用的高分子材料为乙基纤维素，有机溶剂为二氯甲烷，增塑剂为蓖麻油，制备胶囊塞所用的材料为羟丙基E5与乳糖，所用的助漂剂为氢化蓖麻油。

Images