CN101229149B - 一种盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊及制备方法 - Google Patents

一种盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊。本发明采用胃漂浮缓释技术来克服胃肠道中pH值逐渐升高，对胶囊中药物稳定性的不良影响，避免了人体肠液对胶囊中盐酸甲氯芬酯的降解，以保证药物实现稳定、缓慢、完全的释放。本发明胶囊一日服用两次，可在胃内持续漂浮8小时以上，药物持续释放12小时，最终释放度达到90％以上，从而增强了药物的稳定性，延长了药物的疗效，极大地方便了病人用药。本发明提供了制备方法。

Description

一种盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊及制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及用于口服给药的盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)是法国国家科学研究中心Thuillier教授于1957年人工合成，其化学名称为：2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐。中国从20世纪60年代起开始生产该药(曾用商品名为氯酯醒)。
临床上，盐酸甲氯芬酯是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷、新生儿缺氧、精神错乱的治疗，并且可以用于控制因睡眠过深、觉醒警戒点较低引起的儿童遗尿等(故又称为遗尿丁)。随着研究的不断深入，人们发现氯酯醒是脑细胞代谢功能活化剂，具有清除自由基和脂褐素、促进机体代谢、保护细胞膜、增加记忆及提高智能等作用。随着上述日益深入的药理学作用的发现，该药在抗脑衰老、改进认知功能障碍、改善意识状态等方面的临床研究报道也不断涌现，临床应用范围不断扩大。
近年来，阿尔采末病(Alzheimer disease，AD，又称早老性痴呆、老年性痴呆)的发病率日趋上升，其相关研究日益成为老年医学研究中的热点。AD是一种以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因因素参与的神经退行性疾病，被列为危害老年人群健康的主要疾病之一。随着全世界范围内人口老龄化日趋严重，其发病率也在逐年上升，因此，AD必将对世界各国带来沉重的社会负担和经济负。当前大力开发研究新一代AD有效药物是国际上各研究机构及各大制药厂的热点。盐酸甲氯芬酯具有对抗氧化应激、提高脑胆碱能功能以及提高学习记忆等多种药理学作用，它在AD及各类老年痴呆治疗中的应用前景已引起老年医学工作者的关注。
盐酸甲氯芬酯弱酸性较稳定，pH增高时，水解反应加速，且pH在3以上时易被水解，失去药理作用。本研究证明，盐酸甲氯芬酯在pH6.8时，45分钟内降解95％以上。盐酸甲氯芬酯的极不稳定性，限制了其在临床中的应用，因此研究如何通过剂型设计增加盐酸甲氯芬酯的稳定性势在必行。
目前盐酸甲氯芬酯的剂型只有普通片、粉针和胶囊几种剂型。但这些剂型并不能有效解决盐酸甲氯芬酯的稳定性问题，不能满足各种病人的需要。
胃漂浮缓释制剂是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂，主要是指根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。这种制剂能滞留于胃中，延长药物释放时间，增加药物在胃或十二指肠的吸收程度，降低毒副作用，稳定血药浓度，减少服药次数，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度。研究认为大多数口服药物主要在小肠中上部(十二指肠至回肠远端)的无菌部位吸收，药物通过此处以后，在结肠部位将被逐渐增多的细菌所分解，在该部位只有极少量药物和代谢物被吸收。在小肠中上部释放药物的量越大，药物被吸收的就越多；在该部位滞留时间越长，吸收时间也越长。普通的缓控释系统虽然很好地控制了药物从系统中的释放，药物的生物利用度却不会提高，这是由于这些制剂在胃肠道滞留时间太短，许多药物未被释放，就已经通过了吸收部位。且胃漂浮缓释制剂对于在肠道内不稳定的药物或在胃部、小肠上部有专属性治疗的药物尤为适用。
20世纪80年代初Hofmann.La Roche公司首先推出了Valrelease和Valium CR两个漂浮制剂品种，随后市场上不断有新的产品问世，但上市胃漂浮缓释制剂品种却很少，而胃漂浮缓释制剂就是一个适合于长期反复用药患者的很好的新剂型，值得大力推广和深人研究。将若能盐酸甲氯芬酯制成胃漂浮缓释胶囊，不仅服用方便简单、安全、高效，而且丰富、充实了药品市场。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计适于长期反复用药的盐酸甲氯芬酯剂型。
本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊。
本发明的技术关键是选择合适的骨架材料和包衣材料，通过在普通轻质骨架微丸外面包一层缓释材料来实现胃漂浮缓释胶囊的制备。由于本发明使用大量轻质骨架材料，所制备的胶囊可在胃内长时间漂浮，药物可以稳定、缓慢、完全的释放。采用普通的胶囊时，由于胃肠道pH值逐渐升高，药物迅速降解，而严重影响到药物疗效的稳定发挥。本发明胶囊的丸芯含有：(1)活性成分为盐酸甲氯芬酯；每粒胶囊中活性药物成分盐酸甲氯芬酯的含量为50～150mg；(2)胃漂浮骨架材料制成的微丸；胃漂浮骨架材料可以是十六醇、十八醇、十八酸，或他们的任意两种或两种以上的混合物。胃漂浮骨架材料中还可以加入淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、交联聚乙烯吡洛烷酮制剂中允许加入的填充剂，或他们的任意两种或两种以上的混合物，以调节药物的释放速度或微丸的成型性。(3)胃漂浮骨架微丸外包有一层缓释包衣材料；该缓释包衣材料可以是乙基纤维素、醋酸纤维素、缓释型的聚丙烯酸树脂尤特奇NE30D、RS30D、RL30D、肠溶型的聚丙烯酸树I、II、III号、尤特奇S100、L100，L30D-55，或他们的任意两种或两种以上的混合物。在缓释包衣层中除了成膜材料外，还可以加入增塑剂、致孔剂、抗粘着剂、遮光剂、着色剂。缓释包衣层的增塑剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、蓖麻油或其衍生物、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、葵二酸二丁(乙)酯、邻苯二甲酸二丁(乙)酯和柠檬酸三乙酯，或他们的任意两种或两种以上的混合物；缓释包衣层的致孔剂可以为聚乙二醇(PEG)、甘油、甘露醇，或他们的任意两种或两种以上的混合物；抗粘着剂可以是滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，或他们的任意两种或两种以上的混合物；遮光剂可以是钛白粉；可以根据需要加入各种颜色的着色剂。
本发明的另一目的提供了盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊的制备方法。
该方法包括下列步骤：
1.丸芯处方组成(1000粒)
组分名称               重量
盐酸甲氯芬酯           50.0g
微晶纤维素             40.0g
十六醇                 300.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮     10.0g
规格：400mg/粒
2.丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、十六醇、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出一滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3.包衣液处方
乙基纤维素(20cp)        20g
聚乙二醇400             1g
滑石粉                  2g
80％乙醇                1000mL
4.包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在4％。
本发明采用胃漂浮缓释技术来克服胃肠道中pH值逐渐升高，对胶囊中药物稳定性的不良影响，避免了人体肠液对胶囊中盐酸甲氯芬酯的降解，来保证药物实现稳定、缓慢、完全的释放，胶囊一日服用两次，可在胃内持续漂浮8小时以上，药物持续释放12小时，最终释放度达到90％以上，从而增强了药物的稳定性，延长了药物的疗效，极大地方便了病人用药。
具体实施方式
下面结合实例1对胃漂浮缓释胶囊的漂浮情况和药物在体外释放数据，进一步说明本发明的可行性。本发明不仅局限于以下实施实例。
体外药物释放的测定：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，由于本胶囊为胃内滞留型制剂，故选用人工胃液为溶出介质。以0.1mol/L盐酸200ml为溶出介质，转速为每分钟100转，每2小时，取溶液2ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，并更换溶出介质，依法操作至12小时。
实施例1
1)丸芯处方组成(1000粒)
组分名称                重量
盐酸甲氯芬酯            50.0g
微晶纤维素              40.0g
十六醇                  300.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮      10.0g
规格：400mg/粒
2)丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、十六醇、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出-滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3)包衣液处方
乙基纤维素(20cp)        20g
聚乙二醇400             1g
滑石粉                  2g
80％乙醇                1000mL
4)包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在4％。
从下表中的数据可以看出，由本发明制备的制剂在胃内能长时间存留。药物持续释放12小时，最终释放度达到90％以上。
实例1制备胃漂浮缓释胶囊5分钟起漂率和8小时漂浮率考察
Figure G07136878020070215D000061
实施例2
1)丸芯处方组成(1000粒)
组分名称                重量
盐酸甲氯芬酯            50.0g
淀粉                    20.0g
微晶纤维素              20.0g
十八醇                  300.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮      10.0g
规格：400mg/粒
2)丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、淀粉、十八醇、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出-滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3)包衣液处方
乙基纤维素(20cp)        20g
聚乙二醇400             1g
滑石粉                  2g
80％乙醇                1000mL
4)包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在4％。
实施例3
1)丸芯处方组成(1000粒)
组分名称                重量
盐酸甲氯芬酯            50.0g
微晶纤维素              40.0g
十六醇                  200.0g
十八酸                  100.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮      10.0g
规格：400mg/粒
2)丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、十六醇、十八酸、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出-滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3)包衣液处方
乙基纤维素(20cp)        20g
聚乙二醇400             1g
滑石粉                  2g
80％乙醇                1000mL
4)包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在4％。
实施例4
1)丸芯处方组成(1000粒)
组分名称                重量
盐酸甲氯芬酯            50.0g
微晶纤维素             40.0g
十六醇                 300.0g
乳糖                   10.0g
规格：400mg/粒
2)丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、十六醇、乳糖分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出-滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3)包衣液处方
乙基纤维素(20cp)        20g
邻苯二甲酸二乙酯        2g
聚乙二醇400             1g
滑石粉                  2g
80％乙醇                1000mL
4)包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在4％。
实施例5
1)丸芯处方组成(1000粒)
组分名称                重量
盐酸甲氯芬酯            50.0g
微晶纤维素              30.0g
十六醇                  300.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮      10.0g
乳糖                    10.0g
规格：400mg/粒
2)丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、十六醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出-滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3)包衣液处方
醋酸纤维素             20g
邻苯二甲酸二乙酯       2g
聚乙二醇4000           3g
微粉硅胶               2g
丙酮                   1000mL
4)包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在10％。
实施例6
1)丸芯处方组成(1000粒)
组分名称                重量
盐酸甲氯芬酯            50.0g
微晶纤维素              30.0g
十八酸                  300.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮      10.0g
甘露醇                  10.0g
规格：400mg/粒
2)丸芯制备工艺
将原料药经适当干燥后粉碎，过100目筛；另取微晶纤维素、十八酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇分别过80目筛；按处方量称量并混合均匀，加pH2--5的水溶液适量，制软材，经挤出-滚圆法制备微丸，40℃干燥3小时，20～28目筛整粒，备用。
3)包衣液处方
RS30D                   75g
柠檬酸三乙酯            7.5g
聚乙二醇400             7.5g
微粉硅胶           20g
水                 1000mL
4)包衣工艺
采用常规的流化床薄膜包衣技术进行，包衣增重约在15％。

Claims (4)

1.一种盐酸甲氯芬酯的胃漂浮缓释胶囊，其特征在于该胶囊的丸芯含有(1)活性成分盐酸甲氯芬酯，(2)胃漂浮骨架材料制成的微丸，(3)缓释包衣材料层；其中，每粒胶囊中活性成分盐酸甲氯芬酯的含量为50～150mg；所述的胃漂浮骨架材料为十六醇、十八醇或十八酸或它们中的多种混合物；所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、尤特奇NE30D、RS30D、RL30D、肠溶型聚丙烯酸树Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ号或尤特奇S100、L100或L30D-55或它们中的多种混合物。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸甲氯芬酯的胃漂浮缓释胶囊，其特征在于其中所述的胃漂浮骨架材料制成的微丸选用pH2-5的水溶液或缓冲盐作为粘合剂溶剂；其中的水溶液为盐酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、柠檬酸溶液或乳酸溶液；缓冲盐为醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液。
3.一种盐酸甲氯芬酯的胃漂浮缓释胶囊，其特征在于该胶囊的丸芯含有(1)活性成分盐酸甲氯芬酯，(2)胃漂浮骨架材料制成的微丸，(3)缓释包衣材料层；其中，每粒胶囊中活性成分盐酸甲氯芬酯的含量为50～150mg；所述的胃漂浮骨架材料为十六醇、十八醇或十八酸或它们中的多种混合物，以及填充剂淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇或交联聚乙烯吡洛烷酮中的一种或多种混合物；所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、尤特奇NE30D、RS30D、RL30D、肠溶型聚丙烯酸树Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ号或尤特奇S100、L100或L30D-55或它们中的多种混合物。
4.一种盐酸甲氯芬酯的胃漂浮缓释胶囊，其特征在于该胶囊的丸芯含有(1)活性成分盐酸甲氯芬酯，(2)胃漂浮骨架材料制成的微丸，(3)缓释包衣材料层；其中，每粒胶囊中活性成分盐酸甲氯芬酯的含量为50～150mg；所述的胃漂浮骨架材料为十六醇、十八醇或十八酸或它们中的多种混合物；所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、尤特奇NE30D、RS30D、RL30D、肠溶型聚丙烯酸树Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ号或尤特奇S100、L100或L30D-55或它们中的多种混合物，以及增塑剂、致孔剂、抗粘着剂、遮光剂或着色剂。
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