CN1742717A - 含有氯旨醒的液体药剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有氯旨醒的液体药剂，以及这种液体药剂的制备方法。本发明的液体药剂中含有：(a)具有药理活性的治疗上有效量的氯旨醒，和(b)由一种或一种以上的醇性溶剂组成的醇性药用溶媒。按本发明制成的含有氯旨醒的液体药剂，制备工艺无特殊的要求，制成的制剂不但符合临床用药的要求，而且具有良好的稳定性。本发明为氯旨醒应用于临床提供了一种新的剂型。

Description

含有氯旨醒的液体药剂及其制备方法

【技术领域】

本发明属医药技术领域，涉及一种液体药剂，特别是涉及一种含有氯酯醒的液体药剂，以及这种液体药剂的制备方法。

【背景技术】

氯酯醒(甲氯芬酯，Meclofenoxate)是由法国国家科学研究中心Thuillier教授于1957年人工合成。氯酯醒具有促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用，对中枢抑制患者有兴奋作用。临床上用于外伤性昏迷、酒精中毒、新生儿缺氧症、儿童遗尿症等。

由于氯酯醒本身的化学稳定性存在问题，因此在临床上使用的剂型比较有限。

以口服剂型为例，2005年版《中国药典》收载的只有胶囊剂，经中国国家食品药品监督管理局批准生产的氯酯醒中，目前也只有胶囊剂，而没有其它剂型。我们知道，大规模的片剂制备通常需要水配合，而氯酯醒遇水是不稳定的，如文献报道(徐珍霞，薄膜液制粒法提高盐酸甲氯酚酯片的稳定性，广东药学院学报，1998，14(4)：280～281)，为了提高甲氯酚酯在制备片剂时的稳定性而采用液膜法制粒，这无疑增加了工业生产的难度。

在注射剂方面，我国市场上销售的氯酯醒也只有粉针剂，其中2005年版《中国药典》收载的甲氯芬酯粉针剂为无菌分装的粉针剂。尽管用无菌分装的工艺制备粉针剂可使药物避免与水接触，但是对生产环境的要求较高。而采用冷冻干燥法制备粉针剂也是有难度的，这从上世纪80年代的两件日本专利JP61246123和JP63027429中所描述的也可以看出来。

因此，现有技术在制备氯酯醒溶液型液体药剂方面是困难的。

将氯酯醒制成口服液的剂型，与目前临床上使用的胶囊剂相比，具有明显的优势。其原因在于，氯酯醒在临床上主要用于外伤性昏迷、酒精中毒、新生儿缺氧症、儿童遗尿症等，这些患者有一个共同的特征，就是口服吞咽不方便，很显然，对于神志不清患者或儿童患者来说，口服液比胶囊剂服用更方便。

将氯酯醒制成溶液型的注射液，与目前临床上使用的粉针剂相比，具有明显的优势。其原因在于，溶液型注射液只要用注射器抽出后，即可直接用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注。但是，对于粉针剂而言，它首先需要用少量的注射用溶媒(如5ml注射用水)溶解，然后再用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注，这个中间的溶解过程会增加药物染菌的机会，也增加了临床应用的操作程序。另外，对无菌分装的粉针剂而言，它对原料药的要求较高，需要无菌原料药，而水针剂则没有这种限制。对于冷冻干燥的粉针剂而言，粉针剂的制备周期长，耗能高，生产成本高。而将盐酸甲氯芬酯制成水针剂后，可以非常容易地克服上述粉针剂的缺点。

本发明人经过大量的试验研究，发现将氯酯醒制成溶液型的液体药剂，制备工艺无特殊的要求，制成的制剂不但符合临床用药的要求，而且具有良好的稳定性，从而完成了本发明。

【发明内容】

本发明的液体药剂，是一种其中含有药理活性成分氯酯醒的液体药剂。

本发明的液体药剂中的药理活性成分“氯酯醒”作如下定义：

本发明所指的“氯酯醒”，通用的药物名称为甲氯芬酯、其异名有遗尿丁等，其英文名有Meclofenoxate、Centrophenoxine等，其化学名称为：2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯，其结构式如下：

本发明所指的“氯酯醒”，还包括甲氯芬酯的药学上可接受的酸加成盐。如甲氯芬酯无机酸加成盐，可以列举出但没有穷举的有盐酸甲氯芬酯、磷酸甲氯芬酯、硝酸甲氯芬酯、硫酸甲氯芬酯、醋酸甲氯芬酯、硼酸甲氯芬酯等；又如甲氯芬酯有机酸加成盐，可以列举出但没有穷举的有酒石酸甲氯芬酯、乳酸甲氯芬酯、枸椽酸甲氯芬酯、门冬氨酸甲氯芬酯、乳糖酸甲氯芬酯、葡萄糖酸甲氯芬酯、马来酸甲氯芬酯、琥珀酸甲氯芬酯、甲磺酸甲氯芬酯等。

本发明的液体药剂中，其中含有药理活性成分氯酯醒，可以是上述化学单体(甲氯芬酯或其酸加成盐)的一种或一种以上组合。

本发明的液体药剂中，其中含有药理活性成分氯酯醒，所述的氯酯醒优选的是盐酸甲氯芬酯。

本发明提供了一种含有氯酯醒的液体药剂。该液体药剂是按以下技术方案实现的：

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，其中含有：

(a)具有药理活性的治疗上有效量的氯酯醒，和

(b)由一种或一种以上的醇性溶剂组成的醇性药用溶媒。

上述的“醇性药用溶媒”，是作为本发明的液体药剂的主要辅料，是作为制剂的基本载体而存在的，这是本领域公知的。但是很明显，本发明的液体药剂并不排除还可以含有其它作为溶媒的辅料的情况。

上述的“醇性药用溶媒”，是由一种或一种以上的药学上可接受的醇性溶剂组成。当由一种以上的醇性溶剂组成“醇性药用溶媒”时，这几种醇性溶剂之间的比例是可以任意的。

组成上述“醇性药用溶媒”的醇性溶剂，是药学上可接受的具有溶媒作用的药用辅料，它们选自乙醇、1，2-丙二醇(通常称作丙二醇)、甘油、聚乙二醇类、异丙醇等。

上述的乙醇优选的是无水乙醇。

上述的聚乙二醇类优选的是分子量为200～600的聚乙二醇。

进一步的，上述的聚乙二醇优选的是聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，其中所用的由一种或一种以上的醇性溶剂组成的醇性药用溶媒，可以采用单一的一种成分，如单独使用乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400。也可以使用两种或两种以上的成分，如乙醇/丙二醇、乙醇/甘油、乙醇/聚乙二醇-200、乙醇/丙二醇/聚乙二醇-300、聚乙二醇-200/聚乙二醇-300等的组合，这些组合的比例是可以任意的。

本发明从定义上需要明确的是，上述的“醇性药用溶媒”，当只使用单一一种的成分时，与“醇性溶剂”的概念是一致的；当使用多种成分时，如使用乙醇与丙二醇的混合物，此时的“醇性溶剂”指乙醇和丙二醇两种成分，而“醇性药用溶媒”指两种成分以任意比例的混合物。对“醇性药用溶媒”和“醇性溶剂”的理解以此类推。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，其中还含有一种或一种以上的药学上可接受的药剂辅料，选自酸碱调节剂、金属络合剂、抑菌剂、止痛剂、表面活性剂、矫味剂等。

上述的酸碱调节剂可选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、门冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙醇胺、碳酸钠、乳酸钠、醋酸钠、氨溶液、磷酸二氢钠、三乙醇胺、乙二胺等。

上述的酸碱调节剂，用作调节溶液的pH值，使pH值控制在1.0～7.0的范围。

更好的，上述的酸碱调节剂，用作调节溶液的pH值，使pH值控制在2.0～5.0的范围。

上述的金属络合剂可选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙二钠(EDTA-Ca2Na)等。

上述的抑菌剂可选自三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等。

上述的止痛剂可选自三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸利多卡因等。

上述的表面活性剂可选自吐温类、司盘类等，如吐温-80、吐温-60、吐温-20、司盘-80、司盘-60等。

上述的矫味剂可以改善本发明液体药剂的口感，可选自果糖、薄荷油、山梨醇等。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，其中还可以含有少量符合制剂要求的药用水。所述的药用水的用量，最好是在本发明液体药剂的总体积的10％(v/v)以下。

上述的药用辅料，作为制剂的辅助性成分，有时兼有多种作用，如山梨醇兼有矫味和抑菌的作用；而作为本发明的基础性成分的由醇性溶剂组成的醇性药用溶媒，如乙醇、丙二醇、甘油等也兼有一定的抑菌作用，但它们作为本发明的关键材料(即作为药用溶媒)是其主要作用。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：

            (a)氯酯醒                           1g～250g

            (b)醇性药用溶媒                     加至1000ml

确切地，本发明的含有氯酯醒的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：

            (a)氯酯醒                           1g～250g

            (b)药剂辅料                          0～100g

            (c)醇性药用溶媒                      加至1000ml

优选的，本发明的含有氯酯醒的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：

            (a)氯酯醒                           10g～200g

            (b)药剂辅料                         0～80g

            (c)醇性药用溶媒                     加至1000ml

本领域的技术人员容易理解，本发明所述的醇性药用溶媒，指除主药成分外，是作为液体药剂的基本载体成份存在的，因此，这种基本载体成份在整体药剂中的用量比例，比较好的确定方法，是根据制备制剂时的最终体积来确定的。这是制剂工业领域的常识。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，是可以以口服给药的形式供药用的，即制成口服液的形式。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，制成口服液的形式供药用时，加入抑菌剂、矫味剂等口服用药常用的辅料，可以使本发明的液体药剂获得更好的临床应用效果。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，制成口服液的形式供药用，与目前临床上使用的胶囊剂相比，具有明显的优势，其原因在于，氯酯醒在临床上主要用于外伤性昏迷、酒精中毒、新生儿缺氧症、儿童遗尿症等，这些患者有一个共同的特征，就是口服吞咽不方便，很显然，对于神志不清患者或儿童患者来说，口服液比胶囊剂服用更方便。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，是可以以注射给药的形式供药用的，即制成溶液型注射剂的形式。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，制成注射液的形式供药用时，不必加入上述的抑菌剂、矫味剂等辅料，即可容易地制成符合临床用药的注射剂。但在肌肉注射时加入适量的止痛剂效果更好。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，制成溶液型的注射液的形式供药用，与目前临床上使用的粉针剂相比，具有明显的优势。其原因在于，本发明的溶液型注射液只要用注射器抽出后，即可直接用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注。但是，对于粉针剂而言，它首先需要用少量的注射用溶媒(如5ml注射用水)溶解，然后再用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注，这个中间的溶解过程会增加药物染菌的机会，也增加了临床应用的操作程序。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，其制备方法简单，采用常规的溶液型液体药剂或注射液的生产工艺即可完成生产。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，可以按以下步骤所述的方法进行制备：

(1)取氯酯醒，加入适量(优选的，当约占配液体积一半的量时，是比较适宜的量；在使用混合型的醇性药用溶媒时，可使用混合均匀的醇性药用溶媒，也可使用对主要药理活性成分溶解性较好的其中一种醇性药用溶媒)的醇性药用溶媒，搅拌溶解，

(2)必要时，加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，

(3)加入醇性药用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，

(4)溶液过滤至澄清，再分装在适当的药用瓶(在制成口服液体药剂时，选用玻璃瓶或塑料瓶是比较合适的；在制成注射液时，使用玻璃瓶是更合适的)中，封口，即得。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，每瓶可装0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、500ml等；每瓶中含主成分氯酯醒的量可以是0.5mg～125g等不同的规格，可以是多剂量的包装，也可以是单剂量的包装，在本发明的液体药剂为注射液时，单剂量包装是更合适的。本发明的核心在于含有药物的溶液，对于包装容量/剂量上的差异并不重要，因为对于制成注射剂而言，单剂量是更合适的，但是在制成口服液时，单剂量和多剂量包装都是可以接受的。

上述的制备过程，应当在符合药政管理部门规定的相关的生产条件下进行，如通常所说的GMP条件下进行。

上述过滤的滤器，可以列举出的有微孔滤膜、垂熔玻璃滤器、砂滤器等，但并不限于这几种。

为了便于过滤，在过滤过程中，可以采用正压过滤，还可以将药液适当加热(如加热到50℃±5℃时)，再进行过滤。

上述的制备方法，当本发明的含有氯酯醒的液体药剂以口服溶液的形式供临床应用时，其中所用的原料药及辅料，应当符合口服用药的相关要求，如主成份采用盐酸甲氯芬酯时，应当符合2005年版《中华人民共和国药典(二部)》“盐酸甲氯芬酯”中的各项规定；醇性药用溶媒也应当符合相关品种的药用标准规定。

上述的制备方法，当本发明的含有氯酯醒的液体药剂以注射剂的形式供临床应用时，其中所用的原料药及辅料，应当符合注射用药的相关要求，如主成份采用盐酸甲氯芬酯时，应当符合2005年版《中华人民共和国药典(二部)》“盐酸甲氯芬酯”中的各项规定；醇性药用溶媒也应当符合相关品种的药用标准规定。

本发明所用的醇性药用溶媒，都具有严格的药用安全性，都可以经口服、注射用药。由此制成的含有氯酯醒的液体药剂具有良好的临床使用的安全性。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，在制成灭菌注射剂时，可以采用注射的方式供临床用药。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，在制成口服液时，可以采用口服的方式供临床用药。

本发明的含有氯酯醒的液体药剂，在室温(20～24℃)、暗处放置18个月后，与0月的制品相比，其中的主要药理活性成分氯酯醒的含量保持在93.0％以上，符合药物制剂的常规稳定性要求。

这样，本发明提供了一种稳定、有效、安全的，以氯酯醒的为药理活性成份的液体药剂。本发明同时提供了这种液体药剂的制备方法。

【具体实施方式】

以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。

实施例1：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                    50g

             无水乙醇                        200ml

             1，2-丙二醇                     加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的盐酸甲氯芬酯，加200ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入1，2-丙二醇至1000ml，搅拌均匀。

用0.45μm微孔滤膜过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装5ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用0.45μm微孔滤膜过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例2：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

            盐酸甲氯芬酯                          50g

            无水乙醇                              300ml

            聚乙二醇-300                          加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的无菌、无热原的盐酸甲氯芬酯，加300ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入聚乙二醇至1000ml，搅拌均匀。

用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用0.22μm微孔滤膜过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例3：含有氯酯醒的液体药剂

     处方(按1000ml计)：

              盐酸甲氯芬酯                         50g

              苯甲醇                               10g

              无水乙醇                             400ml

              甘油                                 加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的盐酸甲氯芬酯和苯甲醇，加400ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入甘油至1000ml，搅拌均匀。

用0.45μm微孔滤膜过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装5ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用0.45μm微孔滤膜过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液塑料瓶中，每瓶装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

上述的苯甲醇，既可作为注射剂的止痛剂，也可作为口服液的抑菌剂。

实施例4：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                    50g

             聚乙二醇-200                    加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的盐酸甲氯芬酯，加500ml聚乙二醇-200，搅拌溶解，再加入聚乙二醇-200至1000ml，搅拌均匀。

用G6垂熔滤器过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装5ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用G6垂熔滤器过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例5：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                         50g

             1，2-丙二醇                          加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的无菌、无热原的盐酸甲氯芬酯，加1，2-丙二醇500ml，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。

用G6垂熔滤器过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用G6垂熔滤器过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例6：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                         50g

             无水乙醇                             300ml

             甘油                                 100ml

             1，2-丙二醇                          加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的无菌、无热原的盐酸甲氯芬酯，加无水乙醇300ml，搅拌溶解，再加入甘油100ml，搅拌均匀，加丙二醇至1000ml，搅拌均匀。

用0.45μm微孔滤膜过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用0.45μm微孔滤膜过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装5ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例7：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                      250g

             乙醇                              加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的盐酸甲氯芬酯，加乙醇500ml，搅拌溶解，再加入乙醇至1000ml，搅拌均匀，加盐酸调节溶液的pH值至1.5±0.2。

用0.45μm微孔滤膜过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装0.5ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用0.45μm微孔滤膜过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液塑料瓶中，每瓶装2ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例8：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                         1g

             聚乙二醇-200                         500ml

             聚乙二醇-300                         300ml

             聚乙二醇-400                         加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的盐酸甲氯芬酯，加500ml聚乙二醇-200，搅拌溶解，加300ml聚乙二醇-300，搅拌均匀，再加入聚乙二醇-400至1000ml，搅拌均匀，加2M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.5±0.2。

用G6垂熔滤器过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装10ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有盐酸甲氯芬酯的注射液。

用G6垂熔滤器过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装500ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实施例9：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             硝酸甲氯芬酯                        200g

             枸椽酸                              2g

             无水乙醇                            200ml

            1，2-丙二醇                          加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的硝酸甲氯芬酯和枸椽酸，加200ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入1，2-丙二醇至1000ml，搅拌均匀。

用0.45μm微孔滤膜过滤，取其中500ml滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有硝酸甲氯芬酯的注射液。

用0.45μm微孔滤膜过滤后，剩余的滤液灌装在药用口服液玻璃瓶中，每瓶装10ml，充氮气，封口，制成含有硝酸甲氯芬酯的口服溶液。

上述的硝酸甲氯芬酯是甲氯芬酯用硝酸成盐制成的结晶物。

实施例10：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             甲氯芬酯                               10g

             冰乙酸                                 7ml

             苯甲醇                                 5g

             EDTA-2Na                               0.5g

             聚乙二醇-200/聚乙二醇-300(2∶1)        加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的甲氯芬酯，加冰乙酸，搅拌均匀，加入处方量的苯甲醇、EDTA-2Na、聚乙二醇-200与聚乙二醇-300的体积比为2∶1的比例的混合物约500ml，搅拌溶解，再加入聚乙二醇-200与聚乙二醇-300的体积比为2∶1的比例的混合物至约950ml，加乙酸(10％)调节溶液的pH值至2.5±0.2，加聚乙二醇-200与聚乙二醇-300的体积比为2∶1的比例的混合物至1000ml，搅拌均匀。

用G6垂熔滤器过滤，滤液灌装在适当的药用口服液瓶中，每瓶装500ml，充氮气，封口，制成含有甲氯芬酯的口服溶液。

实施例11：含有氯酯醒的液体药剂

    处方(按1000ml计)：

             盐酸甲氯芬酯                          100g

             苯乙醇                                5g

             吐温-20                               1g

             纯化水                                80ml

             果糖                                  5g

             EDTA-Ca2Na                            0.5g

             甘油                                  300ml

             乙二胺                                适量

             1，2-丙二醇                           加至1000ml。

制备方法：

在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的盐酸甲氯芬酯，加处方量的纯化水、果糖、EDTA-Ca2Na，搅拌溶解，加处方量的苯乙醇、吐温-20、甘油，搅拌均匀，加丙二醇至约950ml，加乙二胺适量调节溶液的pH值到5.0±0.2，加丙二醇至1000ml，搅拌均匀，用G6垂熔滤器过滤，滤液灌装在适当的药用口服液瓶中，每瓶装50ml，充氮气，封口，制成含有盐酸甲氯芬酯的口服溶液。

实验例1：含有氯酯醒的液体药剂的质量考察

考察样品：实施例1～实施例11的样品，其中实施例1～例9的样品考察注射液。

考察指标与方法：外观性状与澄明度、可见异物、不溶性微粒、pH值、无菌检查、含量(氯酯醒)。

外观性状与澄明度：肉眼观察样品的外观性状，澄明度照《卫生部WS1-362(121)-91澄明度检查细则和标准》中的方法进行检查。

可见异物：照《中国药典2000年版二部附录IX H》进行检查(灯检法)。

不溶性微粒：照《中国药典2000年版二部附录IX C》进行检查(显微计数法)。

pH值：取各个实施例的液体药剂10ml，加10ml注射用水稀释，照《中国药典2005年版二部附录VI H》进行测定。

无菌检查：在无菌操作条件下，取各个实施例的液体药剂10ml，加无菌注射用水10ml稀释，照《中国药典2005年版二部附录XI H》的无菌检查方法进行检查。

含量(氯酯醒)：照《中国药典2005年版二部》第482页“盐酸甲氯芬酯胶囊”的含量测定项下的高效液相色谱法进行测定。以盐酸甲氯芬酯作为对照品，当主药成分为甲氯芬酯或其它的酸加成盐时，按分子式折算成甲氯芬酯或该酸加成盐。结果以重量/体积(mg/ml)表示。

试验结果见表1。

表1  含有氯酯醒的液体药剂的质量考察结果

样品	外观性状与澄明度	可见异物	不溶性微粒	无菌检查	pH值	含量mg/ml
							实施例1	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	3.87	50.4
实施例2	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	3.71	50.7
							实施例3	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	3.59	49.3
实施例4	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	3.93	50.3
							实施例5	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	4.04	51.1
实施例6	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	3.83	49.6
							实施例7	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	1.44	248.6
实施例8	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	6.73	1.07
							实施例9	无色澄明液体	符合规定	符合规定	符合规定	3.34	201.3
实施例10	无色澄明液体	符合规定	符合规定	未作检查	2.70	10.2
							实施例11	无色澄明液体	符合规定	符合规定	未作检查	5.03	101.6

表中的“符合规定”，是指符合检验方法规定的合格的结果。

从表中的结果可见，本发明11个实施例的样品的主要质量检查指标均符合药物制剂的常规质量要求，含量(以mg/ml计)与理论投料的浓度基本一致。可见本发明的液体药剂符合一般制剂质量标准的要求。

另外，本发明的含有氯酯醒的液体药剂，其中所用的各种辅料都是药品制剂常规的辅料，不会存在安全性问题。因此本发明的液体药剂具有良好的临床用药的安全性。

实验例2：长期留样的化学稳定性考察

(1)实验样品：实施例1～实施例11的样品，其中实施例1～例9的样品考察注射液。

(2)考察方法：取各实验样品，在避光、20～24℃的室温处放置18个月，分别于0月、6月、12月、18月取样，参照实验例1中的含量测定的方法测定样品中氯酯醒的含量(mg/ml)。以0月的结果为基准(100％)，求算6月、12月、18月时主成份的残余率(％)。

(3)对照品考察：另取符合《中国药典2005年版二部》第482页“盐酸甲氯芬酯”(注射用药质量标准规定的原料药)，在无菌分装的条件下，分装至西林瓶中，每瓶装0.1g，封口，制成的盐酸甲氯芬酯粉针剂符合《中国药典2005年版二部》第482页“注射用盐酸甲氯芬酯”的质量标准要求。同上法，在避光、20～24℃的室温处放置18个月，分别于0月、6月、12月、18月取样测定含量(以10瓶的平均含量计)，以0月的结果为基准(100％)，求算6月、12月、18月时主成份的残余率(％)。

试验结果见表2。

表2  长期留样后样品中主药成分的残余率

测定时间	6月残余率	12月残余率	18月残余率
				实施例1	98.9％	96.7％	95.3％
实施例2	99.2％	97.4％	96.1％
				实施例3	98.4％	96.6％	94.3％
实施例4	98.8％	96.1％	94.7％
				实施例5	98.4％	96.9％	95.6％
实施例6	99.0％	96.7％	94.8％
				实施例7	99.2％	96.9％	95.1％
实施例8	97.8％	96.0％	93.7％
				实施例9	98.4％	96.6％	94.6％
实施例10	97.9％	95.8％	93.9％
				实施例11	97.4％	95.4％	93.2％
对照品	98.6％	96.4％	94.7％

从表中结果可见，本发明的含有氯酯醒的液体药剂具有良好的稳定性，与粉针剂的稳定性无明显差异。

Claims (10)

1.一种含有氯酯醒的液体药剂，其特征在于，其中含有：

(a)治疗上有效量的氯酯醒，和

(b)醇性药用溶媒；

所述的醇性药用溶媒是由一种或一种以上的醇性溶剂组成。

2.如权利要求1所述的液体药剂，其特征在于，所述的氯酯醒是甲氯芬酯或甲氯芬酯的酸加成盐。

3.如权利要求2所述的液体药剂，其特征在于，所述的氯酯醒是选自甲氯芬酯、盐酸甲氯芬酯、磷酸甲氯芬酯、硝酸甲氯芬酯、硫酸甲氯芬酯、醋酸甲氯芬酯、硼酸甲氯芬酯、酒石酸甲氯芬酯、乳酸甲氯芬酯、枸椽酸甲氯芬酯、门冬氨酸甲氯芬酯、乳糖酸甲氯芬酯、葡萄糖酸甲氯芬酯、马来酸甲氯芬酯、琥珀酸甲氯芬酯、甲磺酸甲氯芬酯中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的液体药剂，其特征在于，所述的氯酯醒是盐酸甲氯芬酯。

5.如权利要求1～4任意一项所述的液体药剂，其特征在于，所述的醇性溶剂选自乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇类、异丙醇。

6.如权利要求5所述的液体药剂，其特征在于，所述的乙醇是无水乙醇，所述的聚乙二醇类是分子量为200～600的聚乙二醇。

7.如权利要求1～6任意一项所述的液体药剂，其特征在于，其中还含有药学上可接受的药剂辅料。

8.如权利要求1～7任意一项所述的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：

(a)氯酯醒                        1g～250g

(b)药剂辅料                      0～100g

(c)醇性药用溶媒                  加至1000ml。

9.如权利要求1～8任意一项所述的液体药剂，其特征在于，所述的液体药剂为口服溶液剂或溶液型注射剂。

10.如权利要求1～9任意一项所述的液体药剂的制备方法，其中包括以下步骤：

(a)取氯酯醒，加入适量的醇性药用溶媒，搅拌溶解，

(b)加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，

(c)加入醇性药用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，

(d)溶液过滤至澄清，再分装在药用瓶中，封口，即得。