CN1857307A - 一种液体药剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，涉及一种注射用的液体药剂，特别是涉及一种含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，以及这种液体药剂的制备方法，和这种液体药剂在制备静脉用药物中的应用。与现有技术相比，本发明的液体药剂具有稳定、有效、安全的特点。
Description
【技术领域】
本发明属医药技术领域，涉及一种注射用的液体药剂，特别是涉及一种含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，以及这种液体药剂的制备方法，和这种液体药剂在制备静脉用药物中的应用。
【背景技术】
亚硝铁氰化钠(硝普钠，亚硝基铁氰化钠，亚硝基铁氰化钠二水化合物，Sodium Nitroprusside，Na2[Fe(CN)5NO]·2H2O)是一种速效和短时作用的血管扩张药。对动脉和静脉平滑肌均有直接扩张作用，但不影响子宫、十二指肠或心肌的收缩。血管扩张使周围血管阻力减低，因而有降压作用。血管扩张使心脏前、后负荷均减低，心排血量改善，故对心力衰竭有益。后负荷减低可减少瓣膜关闭不全时主动脉和左心室的阻抗而减轻返流。临床广泛用于高血压急症和急性心力衰竭等。硝普钠的原料药和粉针剂收载在2005年版《中国药典》中。
由于亚硝铁氰化钠本身的稳定性存在问题，因此在临床上使用的剂型比较有限，只有冻干粉针剂。在将亚硝铁氰化钠制成溶液型的注射液时，稳定性问题主要表现在沉淀、分解、见光变色三个方面。在临床应用中，粉针剂用静脉输液如5％葡萄糖注射液稀释后，进行静脉滴注，在滴注的过程中，常需要对输液瓶、输液导管等器材进行避光处理。在日本专利JP57146714中公开了一种通过加入光弱化剂，以防止静脉滴注时光解的方法。事实上，只要采用棕色安瓿瓶分装，小容量的注射液很容易克服光解问题，在患者静脉滴注时采用适当的避光方法也可以容易地解决这一问题。
人们期望将粉针剂改制成注射液，与粉针剂相比，注射液的优点主要有：(1)使用更方便：药液抽出后直接稀释，不必先溶解，再稀释，减轻了医护人员的操作负担，也减少了在配液过程中染菌的机率。(2)生产成本更低：冻干粉针剂批生产周期长，能源消耗大，车间环境要求高，包装成本高，而制成水针剂后可以大大降低生产成本。
将亚硝铁氰化钠制成浓缩的静脉滴注液，即小容量注射液，在使用前，用静脉输液如5％葡萄糖注射液稀释后，再给患者进行输注。但是亚硝铁氰化钠的小容量注射液在保存过程中，两个突出的问题是产生沉淀、药物分解。为此，日本专利JP7126017中公开了一种避免浑浊和沉淀的方法，即在溶液中加入枸椽酸等有机酸或其钠盐、山梨醇等。该专利公开的结果表明，制成的亚硝铁氰化钠溶液对与对照组相比，在相同的试验条件下不会产生浑浊和沉淀，而对照组明显产生沉淀。
但是在解决溶液沉淀和分解的问题中，却是非常困难的。因为本发明人发现，将亚硝铁氰化钠制成溶液，即使按JP7126017的方法制成溶液，在短时间剧烈的高温条件下，如100℃加热2小时，并不容易出现沉淀；但是，令人遗憾的是，制成的亚硝铁氰化钠溶液在室温或稍高温度下长时间存放，如25℃放置2个月，或40℃放置1个月后，溶液会产生明显的沉淀。作为药物制剂，特别是注射用的药剂，这是不可行的。
本发明人经过大量的试验研究，发现将亚硝铁氰化钠制成浓缩的静脉滴注用的注射液，即小容量注射液，制备工艺无特殊的要求，制成的制剂不但符合临床用药的要求，而且具有在常温(25℃)或高温(40℃)下可长期保存而不产生沉淀的特点，从而完成了本发明。
【发明内容】
本发明的液体药剂，是一种其中含有药理活性成分亚硝铁氰化钠的液体药剂。
本发明的液体药剂中的药理活性成分“亚硝铁氰化钠”作如下定义：
本发明所指的“亚硝铁氰化钠”，通用的药物名称为硝普钠、亚硝基铁氰化钠、亚硝基铁氰化钠二水合物等，其英文为Sodium Nitroprusside。本发明所指的“亚硝铁氰化钠”既可以是亚硝基铁氰化钠的无水物，也可以是亚硝基铁氰化钠的水合物，特别是亚硝基铁氰化钠的二水合物，二水合物的分子式为Na2[Fe(CN)5NO]·2H2O。
本发明提供了一种含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂。该液体药剂是按以下技术方案实现的。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，其中含有：
(a)治疗上有效量的亚硝铁氰化钠，和
(b)由一种或一种以上的醇性溶剂组成的醇性药用溶媒。
上述的“醇性药用溶媒”，是作为本发明的液体药剂的主要辅料，是作为制剂的基本载体而存在的，这是本领域公知的。但是很明显，本发明的液体药剂并不排除还可以含有其它作为溶媒的辅料的情况。
上述的“醇性药用溶媒”，是由一种或一种以上的药学上可接受的醇性溶剂组成。当由一种以上的醇性溶剂组成“醇性药用溶媒”时，这几种醇性溶剂之间的比例是可以任意的。
组成上述“醇性药用溶媒”的醇性溶剂，是药学上可接受的具有溶媒作用的药用辅料，它们选自乙醇、1，2-丙二醇(通常称作丙二醇)、甘油、聚乙二醇类、异丙醇等。
上述的乙醇优选的是无水乙醇。
上述的聚乙二醇类优选的是分子量为200～600的聚乙二醇。
进一步的，上述的聚乙二醇优选的是聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，其中所用的由一种或一种以上的醇性溶剂组成的醇性药用溶媒，可以采用单一的一种成分，如单独使用乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400。也可以使用两种或两种以上的成分，如乙醇/丙二醇、乙醇/甘油、乙醇/聚乙二醇-200、乙醇/丙二醇/聚乙二醇-300、聚乙二醇-200/聚乙二醇-300等的组合，这些组合的比例是可以任意的。
本发明从定义上需要明确的是，上述的“醇性药用溶媒”，当只使用单一的一种成分时，与“醇性溶剂”的概念是一致的；当使用多种成分时，如使用乙醇与丙二醇的混合物，此时的“醇性溶剂”指乙醇和丙二醇两种成分，而“醇性药用溶媒”指两种成分以任意比例的混合物。对“醇性药用溶媒”和“醇性溶剂”的理解以此类推。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，其中还含有药学上可接受的辅料，选自注射用水、酸碱调节剂、光稳定剂、金属络合剂等。
上述的酸碱调节剂可选自酒石酸、枸椽酸、马来酸、琥珀酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、门冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、或它们的盐等中的一种或多种的组合。优选的是酒石酸、枸椽酸、马来酸或它们的盐中的一种或多种的组合。
上述的酸碱调节剂，用作调节溶液的pH值，使pH值控制在1.0～7.0的范围。
更好的，上述的酸碱调节剂，用作调节溶液的pH值，使pH值控制在2.0～6.0的范围。
上述的光稳定剂具有防止主药亚硝铁氰化钠见光变色的作用，选自卡络磺钠(carbazochrome sodium sulfonate)、黄嘌呤二核苷酸二钠(flavinadenine dinucleotide disodium)等中的一种或多种的组合。
上述的金属络合剂可选自EDTA-2Na、EDTA-Ca2Na等中的一种或多种的组合。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，其中还可以含有少量符合制剂要求的注射用水。所述的注射用水的用量，最好是在本发明注射用液体药剂的总体积的40％(v/v)以下。
上述的药用辅料，作为制剂的辅助性成分，有时兼有多种作用，如枸椽酸兼有络合作用。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)亚硝铁氰化钠 0.5g～150g
(b)注射用水 0ml～400ml
(c)酸碱调节剂 0g～10g
(d)光稳定剂 0g～10g
(d)金属络合剂 0g～2g
(e)醇性药用溶媒 加至1000ml
优选的，本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)亚硝铁氰化钠 1g～100g
(b)注射用水 0ml～250ml
(c)酸碱调节剂 0g～5g
(d)光稳定剂 0g～5g
(d)金属络合剂 0g～1g
(e)醇性药用溶媒 加至1000ml
本领域的技术人员容易理解，本发明所述的醇性药用溶媒，指除主药成分外，是作为液体药剂的基本载体成份存在的，因此，这种基本载体成份在整体药剂中的用量比例，比较好的确定方法，是根据制备制剂时的最终体积来确定的。这是制剂工业领域的常识。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，以注射的方式供临床使用时，较好的是经过稀释后以静脉滴注的方式使用。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，制成溶液型的注射液的形式供药用，与目前临床上使用的粉针剂相比，具有明显的优势。其原因在于，本发明的溶液型注射液只要用注射器抽出后，即可直接用于注射给药，即注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注。但是，对于粉针剂而言，它首先需要用少量的注射用溶媒(如5ml注射用水)溶解，然后再注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注，这个中间的溶解过程会增加药物染菌的机会，也增加了临床应用的操作程序。
尽管采用本发明的方案，将亚硝铁氰化钠制成可注射的液体药剂后，可以获得上述相对于粉针剂的明显优势。然而，正如专利JP7126017所述的，亚硝铁氰化钠在制成溶液剂时，在某些情况下，经过较短的时间放置后，溶液会产生沉淀，本发明人对这一问题也是密切关注的。但是意外的发现是，正如本发明实施例部分中描述的试验结果，本发明的含有亚硝铁氰化钠，其溶媒主要是(或大部分是)醇性药用溶媒，特别是注射用水的量不超过40％(v/v)时，在常温(如25℃)或较高温度(如40℃)下较长时间(如6个月)放置后并未出现沉淀，而在相同条件下按专利JP7126017的方法制成的溶液却有明显的沉淀产生，这一点却是令人兴奋的，因为这一结果说明，采用本发明的方案，可以使药品在较长的时间保持足够的稳定，从而符合一般的药剂质量要求，特别是注射剂的质量要求。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，其制备方法简单，采用常规的溶液型注射剂的生产工艺即可完成生产。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，可以按以下步骤所述的方法进行制备：
(1)取亚硝铁氰化钠，加入适量(优选的，当约占配液体积一半的量时，是比较适宜的量；在使用混合型的醇性药用溶媒时，可使用混合均匀的醇性药用溶媒，也可使用对主要药理活性成分溶解性较好的其中一种醇性药用溶媒)的醇性药用溶媒，搅拌溶解，
(2)必要时，加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，
(3)加入醇性药用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，
(4)溶液过滤至澄清，再分装在药用玻璃瓶中，封口，灭菌，即得。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，每瓶可装0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等；每瓶中含主成分亚硝铁氰化钠的量可以是0.25mg～3000mg等不同的规格，可以是多剂量的包装，也可以是单剂量的包装，作为注射用的药剂，单剂量包装是更合适的。本发明的核心在于含有药物的溶液，对于包装容量(和/或剂量)上的差异并不重要，因为对于制成注射剂而言，单剂量是更合适的。
上述的制备过程，应当在符合药政管理部门规定的相关的生产条件下进行，如通常所说的GMP条件下进行。
上述过滤的滤器，可以列举出的有微孔滤膜、垂熔玻璃滤器、砂滤器等，但并不限于这几种。
为了便于过滤，在过滤过程中，可以采用正压过滤，还可以将药液适当加热(如加热到60℃±5℃时)，再进行过滤。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，是灭菌制剂，可以采用灭菌方法有过滤除菌法、流通蒸汽灭菌法、热压灭菌法等。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂是以注射的方式供临床应用，其中所用的原料药及辅料，应当符合注射用药的相关要求，如主成份以亚硝铁氰化钠二水合物投料时，应当符合2005年版《中华人民共和国药典(二部)》“硝普钠”中的各项规定；各种醇性药用溶媒也应当符合相关品种的药用标准规定。
本发明所用的各种醇性药用溶媒，都具有严格的药用安全性，都可以经注射用药的。由此制成的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂具有良好的临床使用的安全性。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，是灭菌注射剂，可以采用注射的方式供临床用药。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，在室温(24℃)下放置24个月后，与0月的制品相比，其中的主要药理活性成分亚硝铁氰化钠的含量保持在94.0％以上，澄明度也符合注射用药的要求，符合药物制剂的常规稳定性要求。本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，在高温(40℃)放置6个月后，与0月的制品相比，其中的主要药理活性成分亚硝铁氰化钠的含量保持在96.0％以上，澄明度也符合注射用药的要求，表明药物有良好的稳定性。同比之下，按现有技术制成的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂在室温(24℃)放置6个月后，与0月的结果相比，残余率降到85％以下；在高温(40℃)放置6个月后，与0月的结果相比，残余率降到85％以下；同时各样品在24℃和40℃下放置3个月之后，均出现沉淀。说明按本发明的技术方案制备的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂具有比现有技术制备的产品有更好的稳定性。
本发明进一步地提供了这种注射用的液体药剂在制备静脉注射用药物中的应用。
具体地，本发明注射用的液体药剂在制备注射用药物中的应用，所述的应用为静脉注射用药。
进一步地，本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂在制备注射用药物中的应用，所述的注射用的液体药剂，其中含有：
(a)治疗上有效量的亚硝铁氰化钠，和
(b)由一种或一种以上的醇性溶剂组成的醇性药用溶媒。
所述的“醇性药用溶媒”，是药学上可接受的具有溶媒作用的药用辅料，它们选自乙醇、1，2-丙二醇(通常称作丙二醇)、甘油、聚乙二醇类、异丙醇等。
本发明的含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂，符合注射用药的要求，可用等渗或高渗的静脉滴注液稀释后，制成可静脉滴注的药物，进行滴注给药。
本发明的注射用体内供氧溶液，可以采用静脉滴注的方式用药。
例如，临床使用前将本发明的液体药剂(含主药50mg)取出，再稀释于5％葡萄糖注射液250ml～1000ml中，采取适当的避光方式进行静脉滴注。当给予成人用时，静脉滴注，开始每分钟按体重0.5μg/Kg。根据治疗反应以每分钟0.5μg/Kg递增，逐渐调整剂量，常用剂量为每分钟按体重3μg/Kg，极量为每分钟按体重10μg/Kg。总量为按体重3.5mg/Kg。当小儿用药时，静脉滴注，每分钟按体重1.4μg/Kg，按效应逐渐调整用量。
这样，本发明提供了一种稳定、有效、安全的，以亚硝铁氰化钠为药理活性成份的注射用的液体药剂。本发明同时还提供了该液体药剂的制备方法，以及这种液体药剂在制备注射用药物中的应用。
【具体实施方式】
以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。以下的各实施例和对照例使用的亚硝铁氰化钠均为二水合物，但本发明并不仅限于二水合物。
实施例1：含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 25g
1，2-丙二醇 400ml
无水乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠，加400ml丙二醇和200ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入乙醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例2：含有亚硝铁氰化钠的注射用的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 25g
无水乙醇 300ml
聚乙二醇-300 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的无菌、无热原的亚硝铁氰化钠，加300ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入聚乙二醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，110℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例3：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 25g
无水乙醇 600ml
甘油 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠，加600ml无水乙醇和200ml甘油，搅拌溶解，加活性炭0.4g，再加入甘油至1000ml，搅拌均匀。
用0.45μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，110℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例4：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 0.5g
聚乙二醇-200 500ml。
聚乙二醇-300 加至1000ml
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠，加500ml聚乙二醇-200，搅拌溶解，再加入聚乙二醇-300至1000ml，搅拌均匀。
用G6垂熔滤器过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装0.5ml，充氮气，封口，110℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例5：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 150g
注射用水 400ml
枸椽酸一水合物 10g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的无菌、无热原的亚硝铁氰化钠，加入枸椽酸和400ml注射用水，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装20ml，充氮气，封口，110℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例6：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 100g
注射用水 250ml
酒石酸 1g
EDTA-2Na 2g
无水乙醇 200ml
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的无菌、无热原的亚硝铁氰化钠，加入酒石酸和250ml注射用水，搅拌溶解，加EDTA-2Na2g和无水乙醇200ml，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装1ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例7：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 25g
卡络磺钠 0.2
注射用水 50ml
甘油 100ml
乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠和卡络磺钠，加注射用水和甘油，搅拌溶解，再加入乙醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装1ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例8：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 1g
聚乙二醇-200 300ml
聚乙二醇-300 200ml
无水乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠，加聚乙二醇-200和聚乙二醇-300，搅拌溶解，加无水乙醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装20ml，充氮气，封口，100℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例9：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 10g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠，加500ml丙二醇，搅拌溶解，再加入1，2-丙二醇至1000ml，搅拌均匀。
用0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装10ml，充氮气，封口，110℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
实施例10：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 25g
冰乙酸 3ml
EDTA-2Na 0.2g
聚乙二醇-200/聚乙二醇-300(2∶1) 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的亚硝铁氰化钠、EDTA-2Na，加入聚乙二醇-200与聚乙二醇-300的体积比为2∶1的比例的混合物约500ml，搅拌溶解，再加入聚乙二醇-200与聚乙二醇-300的体积比为2∶1的比例的混合物至约950ml，加冰乙酸3ml，加聚乙二醇-200与聚乙二醇-300的体积比为2∶1的比例的混合物至1000ml，搅拌均匀。
用0.45μm微孔滤膜过滤至溶液澄清，滤液灌装在棕色安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，110℃灭菌15min，制成含有亚硝铁氰化钠的注射液。
对照例1：参考专利JP7126017中实施例1制备含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 3g
枸椽酸三钠 6g
注射用水 加至1000ml。
制备方法：按专利方法进行，用2ml棕色安瓿瓶装，并充氮气，110℃热压灭菌10min。
对照例2：参考专利JP7126017中实施例2制备含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 3g
山梨醇 2g
注射用水 加至1000ml。
制备方法：按专利方法进行，用2ml棕色安瓿瓶装，并充氮气，110℃热压灭菌10min。
对照例3：参考专利JP7126017中实施例3制备含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 3g
酒石酸 0.05g
无水磷酸氢二钠 0.1g
注射用水 加至1000ml。
制备方法：按专利方法进行，用2ml棕色安瓿瓶装，并充氮气，110℃热压灭菌10min。
对照例4：参考专利JP7126017中实施例4制备含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 3g
无水磷酸氢二钠 0.1g
枸椽酸 0.06g
注射用水 加至1000ml。
制备方法：按专利方法进行，用2ml棕色安瓿瓶装，并充氮气，110℃热压灭菌10min。
对照例5：按以下方法制备含有亚硝铁氰化钠的液体药剂
处方(按1000ml计)：
亚硝铁氰化钠 3g
注射用水 加至1000ml。
制备方法：亚硝铁氰化钠用注射用水溶解后并定容后，按对照例4的方法进行，用2ml棕色安瓿瓶装，并充氮气，但不进行灭菌。
实验例1：含有亚硝铁氰化钠的液体药剂的质量考察
考察样品：实施例1～实施例10的样品，对照例1～例5的样品。。
考察指标与方法：(1)各样品制备后在室温(24℃)下放置48小时，考察是否有沉淀物和含量(亚硝铁氰化钠，以二水合物计)；(2)各样品在100℃下加热2小时后考察是否有沉淀物。
沉淀物：肉眼观察安瓿内的溶液是否有沉淀。
含量(亚硝铁氰化钠)：照美国药典USP28中的“Sodium Nitroprussidefor Injection”品种含量测定项下的高效液相色谱法进行测定。结果以各样品每1ml中含有亚硝铁氰化钠的重量(mg/ml)表示。
试验结果见表1。
表1含有亚硝铁氰化钠的液体药剂的质量考察结果
| 样品 | 24℃ | 100℃沉淀物 | 样品 | 24℃ | 100℃沉淀物 | ||
| 沉淀物 | 含量mg/ml | 沉淀物 | 含量mg/ml | ||||
| 实施例1 | 无沉淀 | 25.07 | 无沉淀 | 实施例9 | 无沉淀 | 10.03 | 无沉淀 |
| 实施例2 | 无沉淀 | 24.96 | 无沉淀 | 实施例10 | 无沉淀 | 24.89 | 无沉淀 |
| 实施例3 | 无沉淀 | 24.91 | 无沉淀 | 对照例1 | 无沉淀 | 3.06 | 无沉淀 |
| 实施例4 | 无沉淀 | 0.53 | 无沉淀 | 对照例2 | 无沉淀 | 3.16 | 无沉淀 |
| 实施例5 | 无沉淀 | 150.71 | 无沉淀 | 对照例3 | 无沉淀 | 2.94 | 无沉淀 |
| 实施例6 | 无沉淀 | 100.34 | 无沉淀 | 对照例4 | 无沉淀 | 3.03 | 无沉淀 |
| 实施例7 | 无沉淀 | 25.17 | 无沉淀 | 对照例5 | 无沉淀 | 3.01 | 有沉淀 |
| 实施例8 | 无沉淀 | 1.06 | 无沉淀 | ||||
结果表明，本发明的10个实施例样品和对照例样品肉眼观察，均无沉淀。在100℃下加热2小时后本发明的各样品及对照例1～4的样品无沉淀，而对照例5的样品有非常明显的沉淀。药液中亚硝铁氰化钠含量(以mg/ml计)与理论投料的浓度基本一致。
另外，本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，其中所用的各种辅料都是药品制剂常规的辅料，不会存在安全性问题。因此本发明的液体药剂具有良好的临床用药的安全性。
实验例2：室温和高温长期留样的稳定性考察
(1)实验样品：实施例1～10的样品，对照例1～5的样品。
(2)考察方法：
室温留样：取各样品，在避光、24±2℃的室温处放置24个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月、12月、18月、24月取样，参照实验例1中的方法观察沉淀物。测定样品中亚硝铁氰化钠的含量(mg/ml)。以0月的结果为基准(100％)，求算6月主成份的残余率(％)(即6月时药液中主药含量(mg/ml)除以0月时药液中主药含量(mg/ml)的百分数，下同)。
高温留样：取各样品，在避光、40±2℃的恒温箱中放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样，参照实验例1中的方法观察沉淀物。测定样品中亚硝铁氰化钠的含量(mg/ml)。以0月的结果为基准(100％)，求算6月主成份的残余率(％)。
试验结果见表2。
表2含有亚硝铁氰化钠的液体药剂的长期留样考察结果
| 样品 | 24±2℃ | 40±2℃ | |||||||||||
| 澄明度(沉淀物) | 残余率％ | 澄明度(沉淀物) | 残余率％ | ||||||||||
| 0月 | 1月 | 3月 | 6月 | 12月 | 24月 | 6月 | 24月 | 0月 | 1月 | 3月 | 6月 | 6月 | |
| 实施例1 | × | × | × | × | × | × | 99.1 | 95.1 | × | × | × | × | 97.1 |
| 实施例2 | × | × | × | × | × | × | 99.8 | 96.4 | × | × | × | × | 96.3 |
| 实施例3 | × | × | × | × | × | × | 98.9 | 94.8 | × | × | × | × | 97.6 |
| 实施例4 | × | × | × | × | × | × | 99.3 | 96.7 | × | × | × | × | 96.9 |
| 实施例5 | × | × | × | × | × | × | 99.7 | 95.9 | × | × | × | × | 98.0 |
| 实施例6 | × | × | × | × | × | × | 99.4 | 95.4 | × | × | × | × | 96.5 |
| 实施例7 | × | × | × | × | × | × | 99.7 | 96.4 | × | × | × | × | 97.4 |
| 实施例8 | × | × | × | × | × | × | 99.6 | 95.8 | × | × | × | × | 97.9 |
| 实施例9 | × | × | × | × | × | × | 99.7 | 96.1 | × | × | × | × | 98.1 |
| 实施例10 | × | × | × | × | × | × | 99.0 | 95.3 | × | × | × | × | 97.1 |
| 对照例1 | × | × | √ | √ | √ | √ | 91.1 | 83.4 | × | √ | √ | √ | 84.4 |
| 对照例2 | × | √ | √ | √ | √ | √ | 88.7 | 81.2 | × | √ | √ | √ | 80.6 |
| 对照例3 | × | × | √ | √ | √ | √ | 90.2 | 83.0 | × | √ | √ | √ | 82.9 |
| 对照例4 | × | √ | √ | √ | √ | √ | 92.4 | 84.6 | × | √ | √ | √ | 83.2 |
| 对照例5 | × | √ | √ | √ | √ | √ | 84.7 | 70.2 | × | √ | √ | √ | 72.4 |
注：“×”表示未产生沉淀，“√”表示有沉淀生成。
从表中结果可见，与对照例的样品相比，本发明的含有亚硝铁氰化钠的液体药剂具有良好的稳定性。在40℃条件下放置6个月、以及室温条件下放置24个月后，样品仍保持稳定，满足液体药剂的基本的对稳定性的要求。
Claims (10)
1.一种含有亚硝铁氰化钠的液体药剂，其特征在于，其中含有：
(a)治疗上有效量的亚硝铁氰化钠，和
(b)醇性药用溶媒；
所述的醇性药用溶媒是由一种或一种以上的醇性溶剂组成。
2.如权利要求1所述的液体药剂，其特征在于，所述的醇性溶剂选自乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇类、异丙醇。
3.如权利要求2所述的液体药剂，其特征在于，所述的乙醇是无水乙醇，所述的聚乙二醇类是分子量为200～600的聚乙二醇。
4.如权利要求1～3任意一项所述的液体药剂，其特征在于，其中还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料选自注射用水、酸碱调节剂、光稳定剂、金属络合剂等。
5.如权利要求1～4任意一项所述的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)亚硝铁氰化钠 0.5g～150g
(b)注射用水 0ml～400ml
(c)酸碱调节剂 0g～10g
(d)光稳定剂 0g～10g
(d)金属络合剂 0g～2g
(e)醇性药用溶媒 加至1000ml
6.如权利要求1～5任意一项所述的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)亚硝铁氰化钠 1g～100g
(b)注射用水 0ml～250ml
(c)酸碱调节剂 0g～5g
(d)光稳定剂 0g～5g
(d)金属络合剂 0g～1g
(e)醇性药用溶媒 加至1000ml
7.如权利要求1～6任意一项所述的液体药剂的制备方法，其中包括以下步骤：
(1)取亚硝铁氰化钠，加入适量的醇性药用溶媒，搅拌溶解，
(2)必要时，加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，
(3)加入醇性药用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，
(4)溶液过滤至澄清，再分装在药用玻璃瓶中，封口，灭菌，即得。
8.如权利要求1～6任意一项所述的液体药剂在制备静脉注射用药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的液体药剂是用等渗或高渗的静脉滴注液稀释后，用于制备可静脉滴注的药物。
10.如权利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述的液体药剂中含有：
(a)治疗上有效量的亚硝铁氰化钠，和
(b)醇性药用溶媒；
所述的醇性药用溶媒是由一种或一种以上的醇性溶剂组成。
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