CN1925851A - 二氯乙酸盐联合inotrope用于心脏保护 - Google Patents

二氯乙酸盐联合inotrope用于心脏保护 Download PDF

Info

Publication number
CN1925851A
CN1925851A CNA2004800424944A CN200480042494A CN1925851A CN 1925851 A CN1925851 A CN 1925851A CN A2004800424944 A CNA2004800424944 A CN A2004800424944A CN 200480042494 A CN200480042494 A CN 200480042494A CN 1925851 A CN1925851 A CN 1925851A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dca
patient
inotrope
heart
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800424944A
Other languages
English (en)
Inventor
G·D·罗帕舒克
R·科林斯－纳凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Alberta
Original Assignee
University of Alberta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Alberta filed Critical University of Alberta
Publication of CN1925851A publication Critical patent/CN1925851A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供通过联合施用二氯乙酸盐(DCA)和inotrope，维持心脏功能的组合物和方法。

Description

二氯乙酸盐联合inotrope用于心脏保护
                    背景技术
目前，需要开发保护心脏不受可能由于局部缺血事件和在局部缺血后再灌注期间所发生的损伤，以及在其后将心脏的功能维持在预定水平的方法。
临床上，局部缺血-再灌注可能发生在心脏手术的情况中。为了进行许多手术方法，必需中断冠状血流从而导致心脏局部缺血。这种局部缺血不仅限制手术操作的时间，而且一旦恢复冠状血流其也可能导致收缩功能障碍。这不仅在正在经历冠状动脉分流手术(CABG)或其它外科手术方法的成人患者中是个问题，其在纠正新生儿先天性心脏缺损的外科心脏手术期间也是一个很重要的临床问题。
当前旨在改善成人、幼儿和新生儿患者心脏手术后收缩功能的治疗常常涉及试图使用inotropes(例如，钙、多巴胺、肾上腺素、麻黄素、去氧肾上腺素、多巴酚丁胺)来增加收缩功能。尽管已报道收缩剂如多巴酚丁胺可增加心肌的搏出量和作功，但是也报道它们增加心肌的耗氧量，因此可能不提高机械效率(参考文献1)。实际上，已将inotropes增加耗氧量更大程度上超过提高收缩功能的潜能称作氧耗效应(参考文献2，3)。也报道收缩药物与增加细胞内的钙浓度和心率有关，其也可能潜在地有害，特别是在能量平衡受损的心脏中(参考文献4)。
                        发明概述
本发明涉及通过与inotrope联合施用二氯乙酸盐(“DCA”)，在局部缺血事件期间和之后以及在再灌注期间维持和改善心脏功能的方法。一方面，本发明的方法提高局部缺血事件后心脏功能的恢复和新陈代谢，如患者心脏手术(包括心肺分流术和先天性缺损)，以及心血管障碍如出血性休克、缺氧和创伤。
根据本发明的一个方面，DCA与inotropes的联合疗法将能够降低术后维持收缩功能所需施用的inotrope的剂量。
本发明的一个方面涉及降低将患者的心脏功能维持在预定水平所需inotrope剂量的方法，其包括向所述患者施用心脏保护量的二氯乙酸盐(DCA)。根据该方面，可以推注至少约50mg/kg的DCA。根据一个实施方案，推注DCA后以约12.5mg/kg/小时输注DCA，至少持续约24小时。
根据本发明的另一方面，提供一种在心脏手术后将患者的心脏功能维持在预定水平并且降低所述患者所需inotropes的方法，其包括向所述患者推注至少50mg/kg的DCA，随后以至少约12.5mg/kg/小时输注DCA，至少持续约24小时。
在另一方面，本发明提供一种在需要治疗的患者中将心脏功能维持在预定水平而且降低inotrope需要量的改良方法，其中改进包括在施用所述inotrope的15分钟内施用DCA。
在另一方面，本发明涉及一种在经历心脏手术的患者中降低inotrope评分的方法，其包括施用心脏保护量的DCA。
请注意，尽管本发明不限于特定剂量水平的DCA，但是根据本发明的方法，适于使用的剂量和给药方案包括下列情况。根据一个方面，连续施用DCA并且在患者中维持至少约1mM的血浆水平，保持至少约24小时。根据一个实施方案，维持至少约1mM的血浆水平，可选择地维持约1mM到约2mM。将血浆水平维持至少约1小时，可选择地至少约24小时。根据该实施方案的一个方面，在开始连续施用DCA前推注DCA。适当的推注剂量是至少约50mg/kg，可选择地至少约100mg/kg。推注的适当剂量范围包括至少约50mg/kg，可选择地从约50mg/kg到约100mg/kg。
本发明提供以一种包括DCA和inotrope的溶液的形式联合施用DCA和inotrope。这种联合施用的方法使得在经历心脏手术的患者中降低inotrope评分，其中施用心脏保护量的DCA。在本发明的另一方面，该方法需要推注如此处所述的DCA，随后静脉内联合施用，如通过静脉内输注。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合，包括心脏保护量的DCA和inotrope，inotrope可以治疗有效量浓度存在以提供比在缺乏DCA时治疗有效量的inotrope更小剂量的inotrope。
定义：
“inotrope”或“收缩药物”指增加心肌活动收缩性的一类药物制剂。常规用于维持心脏功能和收缩性的Inotropes包括多巴酚丁胺、肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、酚妥拉明、地高辛、氨力农以及本领域已知的其它药剂。
                    附图简述
图1所示的是标注了在实施例A所述研究中，患者术前和术后所用心脏药物治疗表。
图2描述了推注50mg/kg DCA或安慰剂后丙酮酸脱氢酶(PDH)活性图。见实施例A。
图3描述了在实施例A的研究中，经心脏旁路泵输注安慰剂或50mg/kg DCA后血浆乙酸水平图。
图4描述了用DCA(推注50mg/kg)治疗的患者与用安慰剂治疗的患者的inotrope评分图，与安慰剂相比，DCA治疗的患者的1小时inotrope记分相对降低。见实施例B。
图5描述了与安慰剂相比，用DCA(推注50mg/kg)治疗的患者的ICU时间减少的图。见实施例B。
图6描述了与安慰剂相比，用DCA(推注50mg/kg)治疗的患者的呼吸机时间减少的图。见实施例B。
图7A描述了在实施例C的研究中术前或术后用inotropes治疗的患者的总结。
图7B描述了术前或术后向心脏手术患者，如在实施例B和C所述研究中的患者，常规给予的血液动力药物列表。
图8描述了与给予安慰剂相比，在患者心脏手术后中推注50mg/kgDCA后再以25mg/kg/小时输注对inotrope评分影响的图。见实施例C。
图9描述了与安慰剂相比，在儿科患者中术后推注100mg/kg DCA和以12.5mg/kg/小时输注DCA对inotrope评分影响的图。见实施例C。
图10描述了与安慰剂相比，患者术后推注50mg/kg DCA和以25mg/kg/小时输注DCA对减少ICU时间影响的图。见实施例C。
图11描述了与安慰剂相比，术后推注50mg/kg DCA和以12.5mg/kg/小时输注DCA治疗对减少患者ICU时间影响的图。见实施例C。
图12描述了与安慰剂相比，术后推注50mg/kg DCA和以25mg/kg/小时输注DCA对减少患者呼吸机时间影响的图。见实施例C。
图13描述了与安慰剂相比，术后推注100mg/kg DCA和以12.5mg/kg/小时输注DCA治疗对减少患者呼吸机时间影响的图。见实施例C。
                    发明详述
心脏代谢
在正常需氧情况下，脂肪酸的氧化是心脏中能量(ATP)产生的主要来源，能量较少来自乳酸和葡萄糖。然而，在局部缺血期间(如发生在心脏手术期间)，当氧的供应受到限制时，无氧糖酵解起着更重要的作用，脂肪酸和碳水化合物氧化降低(参考文献5，6)。在局部缺血后的再灌注期间，ATP生产、三羧酸(TCA)循环活性以及耗氧量都迅速恢复。脂肪酸氧化也迅速恢复，提供全部ATP产量的90％以上(参考文献7，8)。据报道，这种脂肪酸氧化增加的原因是由于局部缺血诱导心肌脂肪酸氧化的控制发生了改变(参考文献9，10)，以及循环的脂肪酸水平增加(参考文献11，12)。具有肾上腺素拮抗剂性质的inotropes的使用也可能促使这些高血浆水平的脂肪酸。局部缺血后心脏过度使用脂肪酸可能对心脏的功能和心脏的效率有不利的影响。
在局部缺血事件期间和之后，不同能量底物的利用率和心脏所用能量底物的类型可能对心脏的功能恢复具有深远的影响。具体地，脂肪酸的高速氧化可能有助于显著降低心脏效率，其次有助于抑制葡萄糖氧化(参考文献5，6，7)。然而，如果在再灌注期间刺激葡萄糖氧化，那么能显著提高心脏的效率，同时能改善心脏的功能(参考文献11)。这在一定程度上是由于产生等量ATP所需要的氧降低(参考文献7，13)。刺激葡萄糖氧化也降低了心脏中质子的产生，因而降低了维持心脏中离子稳态所需的ATP的量。
在胎儿生命中，糖酵解和乳酸氧化是ATP产生的主要来源。然而，出生后脂肪酸氧化迅速成熟，其迅速成为新生儿心脏中ATP产生的主要来源(参考文献13，19，20)。在需氧情况下，与成人心脏相比，新生儿心脏的葡萄糖氧化率更低(参考文献21，22)。同时测量新生儿心脏中的糖酵解和葡萄糖氧化已经证明了糖酵解率大大高于葡萄糖氧化率，提示经丙酮酸脱氢酶(PDH)的流量低，是葡萄糖氧化的限速酶(参考文献21)。因此，当在开放心脏手术期间新生儿心脏经历局部缺血-再灌注损伤时，脂肪酸氧化增加可能是特别有害，由于在这些心脏中葡萄糖氧化途径还没有完全成熟。在未完全发育的兔子心脏的研究表明，添加丙酮酸，刺激PDH活性的底物，能显著增加主动脉流量、心脏作功以及发生压(参考文献23)。基于这些研究，我们相信代谢疗法，其在损害脂肪酸氧化的条件下刺激葡萄糖氧化，将在局部缺血后提高心脏的恢复。
二氯乙酸盐对心脏的保护作用
我们已经发现二氯乙酸盐(DCA)在刺激心脏葡萄糖氧化方面特别有效。据报道，DCA能刺激心脏中葡萄糖氧化的限速酶，丙酮酸脱氢酶(PDH)(参考文献14，15)。这种刺激似乎通过DCA抑制PDH激酶而发生，其常磷酸化并抑制PDH。在对分离的大鼠心脏的实验研究中，我们证明在严重局部缺血事件后的心脏再灌注期间，DCA显著提高了功能恢复和心脏效率(参考文献9，16，17)。DCA的这种有益效果归结为显著刺激葡萄糖氧化并将心脏所使用的能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖代谢(参考文献15，7)。DCA也显著降低再灌注局部缺血心脏中的质子产生，这是再灌注期间DCA诱导的心脏效率改善的主要原因(参考文献16)。
由于已在我们的关于对局部缺血心脏的心脏保护性影响的研究中证明了DCA具有这种显著效果，因此其可在临床上在成人和儿科患者心脏手术的背景中用于维持和改善心脏的功能(包括收缩性)。已观察到在心脏手术后的再灌注期间，脂肪酸的血浆水平显著增加。观察到这种增加在儿科患者中最高，包括三周龄的小患者(参考文献10)。游离脂肪酸的提高可能导致心肌耗氧量的增加，其可能加强局部缺血损伤(参考文献11)。
在心脏手术后经常向患者施用inotropes以改善心脏的收缩功能。然而，inotropes的一些效果可能不是期望的。例如，已报道肾上腺素，一种收缩剂，能增加糖酵解和葡萄糖氧化之间的解偶联，导致从葡萄糖代谢产生的质子量显著增加(参考文献24)。再灌注期间，在心脏试图清除在局部缺血期间所产生的先前存在的质子负荷时，这可能潜在地加速酸中毒，并且将是inotrope用途的另一种不期望的作用(参考文献8，1)。
尽管不想束缚于特定的理论，但是我们相信通过刺激葡萄糖氧化，DCA的施用将减少所需的inotropes(或者inotrope的剂量)和其它术后使用的血液动力药物。我们已经证明DCA在经历开放心脏手术的成人、儿科患者以及新生儿中具有心脏保护作用。本发明的实施例描述了确定当与inotropes联合使用时，DCA减少所需inotrope剂量的研究。
在一个方面，本发明涉及二氯乙酸盐(DCA)用于在开放心脏手术(心肺分流术和先天性缺损)后提高患者的心脏功能恢复和代谢以及减少施用inotropes所需的量，如果施用inotropes，那么也将降低将心脏的功能(包括收缩性)维持在所期望的预定水平所需要的inotrope剂量的用途。施用DCA将减少inotropes和其它血液动力药剂的需要量。结果，与DCA的联合疗法将允许降低所用inotropes的量和剂量。
我们相信，儿科患者在心脏手术期间将从DCA中获得甚至更大的益处，因为如前面所提到的，它们在心脏手术期间和之后具有最高的脂肪酸水平，同时伴随着最低的葡萄糖氧化速度。在需要开放心脏手术的40名儿科患者(年龄在0.03-15.1岁)的研究中(见实施例B)，在刚好释放十字夹前，向主动脉根部推注50mg/kg DCA。与安慰剂相比，DCA组中一小时Inotrope评分显著降低(这表明更好的心脏功能)。在DCA组中ICU天数和呼吸机小时数也降低。该研究证明了当与inotropes联合使用时，DCA在紧接着的术后期间将减少inotropes的需要量。
DCA作为心脏保护剂和用于降低Inotropes需要量的用途
在实施例A中所描述的研究证明，施用DCA将增加人心脏中的PDH活性并且提高碳水化合物的氧化。
在实施例A中，在18名成人冠状动脉旁路移植(CABG)患者中的研究证明推注给予DCA在产生所期望的DCA代谢效应方面是有效的。给予DCA后，术后心脏PDH酶的活性显著增加。同样地，DCA也显著降低血浆乳酸水平。
在实施例B和C所描述的研究中，我们观察到术后向经历心脏手术的儿科患者推注DCA能显著降低支持收缩功能所需的inotropes的剂量，并且能减少在重症监护病房(ICU)所花费的时间。
当使用推注和输注方案施用DCA，在心脏手术再灌注的24小时期间维持DCA的治疗水平时，在存在临床上推荐的其它血液动力药物时，维持DCA的治疗益处能降低inotropes的需要量，显著降低患者在呼吸机上和在ICU中所花费的时间。
在实施例B中，其中使用推注DCA的剂量方案，在由40名进行心脏手术的儿科患者所构成的研究中证明了DCA的临床益处。该试验的数据显示与用安慰剂治疗的患者相比，用DCA治疗的患者显著降低Inotrope评分，减少在ICU中的时间并且减少使用呼吸机的时间。在实施例B所述的研究中，推注50mg/kg的DCA后所观察到的结果鼓励我们继续使用DCA方案用于实施例C的所述研究。
已经证明大约1mM DCA的剂量范围在经分离的灌注心脏中在提高PDH水平和改善心肌功能上是有效的。(该剂量范围也得到实施例A中所述推注50m/kg DCA研究数据的支持)。在实施例C所述的研究中，推注和输注施用在术后关键的24小时期间以血浆中1mM的DCA治疗水平提供DCA的治疗益处(7，9，16，17)。使用推注和输注方案，实施例C中所述研究(其由51名儿科患者构成)的数据显示，这种治疗导致降低收缩药物的需要量。(如在实施例C中记录的，最终的结果是基于47名患者，51名患者中有4个输入泵失败病例)。
在实施例C所述的研究中，在存在临床推荐的治疗水平的血液动力药物时使用两种不同的剂量DCA给药方案：A组最初推注50mg/kg和以25mg/kg/小时输注；B组推注100mg/kg和以12.5mg/kg/小时输注。(在实施例C所述的研究中，心脏外科医生获得了好的结果，因此使用较少的inotropes便可维持所有患者的心脏指数)。
在实施例C所述的研究中，在A和B组中DCA患者的DCA治疗范围水平显示在1-6小时期间DCA治疗性血浆水平从0.229mM到2.22mM，以及在24小时期间从1.74mM到高至3.9mM是有益的(表I)。在A和B组的每一组中都有11名DCA患者，在下面表I中注释的n＝DCA患者数，其中在每个时间间隔测量DCA的血浆水平。
表I
平均DCA血浆水平(实施例C)
  在1小时时的mM   在6小时时的mM   在12小时时的mM   在24小时时的mM
  A组推注50mg/kg和25mg/kg/小时输注   .460(n＝11)   1.134(n＝10)   1.771(n＝9)   2.724(n＝11)
  B组推注100mg/kg和12.5mg/kg/小时输注   1.131(n＝11)   .894(n＝11)   1.427(n＝11)   2.231(n＝10)
实施例C中所述研究的不同时间间隔的DCA治疗的最佳方式是基于与安慰剂相比具有最大程度临床益处(心脏指数、ICU和呼吸机时间)的DCA患者的结果。这些DCA血浆范围结果是来自于单纯开放心脏手术和复杂开放心脏手术患者，B组的1小时间隔，以及A组的12和24小时间隔。在下面的表II中总结了最佳DCA治疗剂量水平的平均值。
表II
DCA血浆水平的平均最佳均值(实施例C)
A组和B组n＝具有最大程度临床益处的DCA患者数量的数据
  在1小时时的mM   在6小时时的mM   在12小时时的mM   在24小时时的mM
  A组推注50mg/kg和25mg/kg/小时输注   1.0   0.916(m＝5)   1.523(m＝5)   2.288(m＝6)
  B组推注100mg/kg和12.5mg/kg/小时输注   1.012(n＝7)   1.0   1.0   1.0
在B组中在1-6小时的时间间隔观察到已知的1mM的DCA治疗剂量水平的均值(DCA血浆水平范围为.229mM到2.22mM)。在A组中在24小时期间观察到均值为2.29mM的不同的最佳DCA治疗量水平(DCA血浆水平范围为1.73mM到3.91mM)。
在23名患者心脏手术后推注50mg/kg和以25mg/kg/小时输注DCA的A组方案中，最终的数据显示与安慰剂相比，术后在ICU的时间(图10)减少了60小时(降低41％)。与安慰剂相比，Inotrope评分(图8)到1小时时减少50％，到12小时时减少45％，到24小时时减少38％。与安慰剂相比，呼吸机时间(图12)减少46小时(降低47％)。
在24名患者心脏手术后推注100mg/kg和以12.5mg/kg/小时输注DCA的B组方案中，最终的数据显示与安慰剂相比，术后24小时期间在ICU的时间(图11)减少了50小时(降低40％)。与安慰剂相比，Inotrope评分(图9)到1小时时平均减少57％，到12小时时减少49％，到24小时时减少45％。与安慰剂相比，呼吸机时间(图13)减少19小时(降低23％)。
用推注和输注给予DCA将减少收缩药物的优点得到了实施例C中所述的研究中，心脏术后整个24小时期间每1小时期间数据的支持。
体外模型试验的测量结果数据(17)表明，在存在临床高水平的血液动力药物时，以1mM的恒定治疗水平施用DCA能维持其益处。在存在临床上可接受的更低水平的血液动力药物时，观察到以恒定的最佳治疗均值水平(基于最佳结果)施用DCA将提供显著的心脏保护益处并降低与联用这种血液动力剂可能发生的有害影响。在实施例中所述的研究中，我们发现在特定时间间隔时DCA血浆范围的最佳均值水平包括：在1-6小时期间1mM(.229mM到2.22mM DCA血浆范围)，在12小时时间间隔1.52mM(.38mM到3.07mM血浆范围)，以及在24小时时间间隔2.29mM(1.73mM到3.91mM DCA血浆范围)。
结合起来考虑，在24小时期间在存在临床推荐剂量水平的血液动力药物时，通过以约1mM的恒定治疗水平使用DCA可维持提高心脏保护益处，以及改善的心脏功能。在存在临床高水平的血液动力药物时，通过使用我们的DCA方案维持在1-6小时期间1mM、在12小时时间间隔1.5mM，以及在24小时时间间隔2.29mM的恒定治疗范围，能提高心脏保护益处，也能维持改善的心脏功能。
DCA的施用和剂量
尽管不作为对本发明特定给药方式的限制，一种给药方式是静脉内给药方式，如采用通过静脉内滴注方式给药。其它方式包括(但不限于)用导管给药。另一种方式涉及直接注射到主动脉，例如，用导管。其它的给药途径包括皮下、舌下和口服途径以达到降低维持心脏功能在预定水平所需inotrope的量。
不作为对DCA的特定剂量的限制。考虑各种暂时方案。考虑推注给药以及连续给药。在一个实施方案中，推注大约100mg/ml溶液的至少100mg/kg DCA(如二氯乙酸钠)(每次推注1.0cc/kg)，其后立即以大约12.5mg/kg/小时输注二氯乙酸盐10个小时以上，更优选地，24小时或更长时间。
根据本发明的一个方面，向患者施用DCA，在这种情况下使得所述受试者的血液(例如，血清或血浆)中DCA的浓度高于大约200μM，可选择地高于500μM，甚至高于1mM，超过1小时，可选择地超过6小时，甚至24小时或更长。在一个实施方案中，以推注方式给予DCA，随后连续给药。
可使用比上述那些剂量更高的剂量。我们观察到DCA没有显著的副作用，尽管一些患者有轻微的嗜睡。
为了帮助理解，本发明现在将通过下列实施例进一步举例说明。由于这些实施例涉及本发明，因此当然不应当被解释为特定地限制本发明，本发明的这些变化，无论是现在已知的或是以后衍生的，其都将在本领域技术人员的范围内，都应当被认为是落在如这里所描述的和在以下所要求的本发明的范围内。
                    实施例
    在实施例A到C所述的研究中所使用的方法
实施例A到C所述的研究描述了在心脏手术期间和/或术后向患者施用时，DCA作用的三种不同的临床研究。
实施例A中所述的研究涉及成人患者，其研究DCA对心脏代谢的作用。向经历选择性心脏旁路移植手术(CABG)的患者施用DCA。该项研究是在冠状动脉旁路移植中，在存在临床推荐剂量的血液动力药物时进行的。
实施例B中所述的研究涉及向进行心脏手术以纠正先天性心脏缺损的儿科患者施用一次推注剂量的DCA。在存在临床推荐的血液动力药物时进行该方案，确定了与DCA联用时这些药剂的剂量和总量将减少。
实施例C中所述的研究涉及在24小时期间使用推注和输注方案向经历心脏手术以纠正先天性心脏缺损的儿科患者施用DCA。该方案也是在存在临床推荐的血液动力药物时进行的，并且确定了与DCA联用时这些药剂的剂量和总量将降低。
实施例A
研究方案的描述
向18名经历选择性心脏旁路移植手术(CABG)的患者施用DCA或盐水，恰好在除去主动脉十字夹前以双盲随机方式向主动脉根部注射DCA(50mg/kg，溶于100ml盐水)或安慰剂。根据DCA的药代动力学，我们预期这将产生大约1mM的血浆浓度。该研究由8名用DCA治疗的患者和10名用安慰剂治疗的患者组成。
1、干预
a.“常规”治疗
常规应用对正常施用CABG患者的所有操作和药物。在图1中显示了提供给这些患者的药物列表。
b.“干预”疗法
干预涉及恰好在除去主动脉十字夹前向主动脉根部内注射DCA(50mg/kg)或安慰剂。配制coded溶液，使得1ml/kg的剂量提供适当剂量的DCA或安慰剂。基于DCA的药代动力学，预计这使DCA的血浆水平在治疗范围内(1mM)。通过HPLC分析所有血液标本中的DCA浓度。
2.标本处理
使用将DCA从其它血浆成分中分离的高效液相层析(HPLC)技术对血浆标本进行处理，分析DCA的水平。简要地，将20μl血浆标本注射到含有IonoBpher 5A柱(250×4.6mm LxID)和AX Guard柱的Beckman Gold HPLC内。柱的流动相由10-3M 1，2，4，5-苯四酸盐(pyromellitate)缓冲液(pH＝4.0)构成。HPLC的流速设定为3.0ml/min，通过将DCA的洗脱时间与乙酸、一氯乙酸和三氯乙酸标准进行比较，检测从柱上洗脱下的DCA。在释放十字夹和心肌再灌注后，在0、20分钟、1小时采集心室活检标本，并立即冷冻在液氮中。也在术后0到24小时之间再灌注期间的不同时间间隔采集血液标本。
使用放射性同位素法测量心室活检中的PDH活性，其测定由14C-草酰乙酸盐和从PDH中衍生的乙酰CoA所形成的14C-柠檬酸的产量(8)。使用标准酶试验测量血液中的乳酸盐、脂肪酸和葡萄糖水平。
3.统计分析
使用非配对的t检验(连续变量)和x2检验(离散变量)比较组间的人口统计。使用非参数的非配对的检验比较组间的心脏指数。将p＜0.05定义为有统计学意义。由Alberta大学的Epicore中心进行数据处理和统计分析。
研究结果
在本研究的18名成人心血管手术患者中，在存在其它临床推荐剂量的血液动力药物时向8名成人患者推注50mg/kg剂量的DCA(图1)。心脏手术后，在冠状血流恢复前立即施用DCA。在用DCA治疗的患者中，与安慰剂相比，在再灌注早期采集的心肌活检标本中PDH的活性显著增加(图2)。DCA也显著降低乳酸水平(图3)，表明DCA在再灌注期间增加碳水化合物氧化。在安慰剂组中有一个死亡，而在DCA组中没有死亡。
也在施用DCA后1小时测量了患者的DCA的血浆水平。DCA的血浆水平大约1mM，一种我们已在试验动物研究中证明了在刺激葡萄糖氧化中有效的浓度(9，16)。
                表III
  经心肺分流泵输注50mg/kg二氯乙酸钠后二氯乙酸盐的血浆水平
  血浆的二氯乙酸盐水平(mM)(n＝8)
  0.948±0.061
结合起来，在本研究中成人患者的数据证明了我们的剂量方案：1)在心脏手术后的关键的再灌注早期产生治疗水平的DCA，和2)该DCA剂量增加心脏PDH的活性并降低循环的血浆乳酸水平。
实施例B
研究方案的描述
本研究是随机的，安慰剂控制的，双盲的，一名外科医生参与的，在40名需要心脏手术以纠正复杂的先天性心脏缺损的高风险的儿科患者中使用DCA的研究。
1.研究群体
在本试验中，招募40名儿童参加一名外科医生的研究，其中18名儿童接受DCA治疗，22名儿童接受安慰剂治疗。1995power计算是基于n＝40名患者的CPB-1试验的分离。
2.纳入研究的标准
a.年龄小于1岁。
b.父母或监护人同意。
c.需要进行开放心脏手术以纠正复杂的先天性心脏缺损(例如，法乐四联症)。
d.外科医生、麻醉师和心脏病学家同意。
e.没有妨碍研究方案实施的严重的心脏并发症。
3.排除标准
a.缺少父母的同意
b.外科医生或麻醉师或心脏病学家拒绝其加入
4.随机性、数据采集以及致盲方法
由Alberta大学的Epicore中心对研究药物通过计算机进行随机化。在整个研究中患者和所有研究人员都不知道药物的真实情况。仅在根据患者的医生或研究人员的意见，研究药物的信息对于患者的安全来说是必需的情况时，才进行非盲的方法。
5.干预
a.“常规”治疗
常规给予经历心肺分流术的婴儿正常给予的所有操作和药物。在图7B中显示了所提供的药物列表。
b.“干预”疗法
干预涉及恰好在除去主动脉十字夹前向主动脉根部内注射DCA(50mg/kg)或安慰剂。配制coded溶液，使得1ml/kg的剂量提供适当剂量的DCA或安慰剂。基于DCA的药代动力学，预计这使DCA的血浆水平在治疗范围内(1mM)。通过HPLC分析所有血液标本中的DCA浓度。
6.标本采集
在下列时间从患者中获得动脉血标本：
a.在手术室中在动脉线插入后立即采集，即，在手术开始时。
b.推注DCA后30分钟，无论是否已经中止心肺分流术。
c.中止心肺分流术后1小时。
d.中止心肺分流术后6小时。
e.中止心肺分流术后12小时。
f.中止心肺分流术后24小时。
7.标本处理
从内在的动脉线中采集血液标本，置于含有柠檬酸的试管内(0.5ml血液标本)。将标本在微离心机中旋转，分离血浆并立即冷冻用于以后的分析。将所有血浆标本贮藏在-80℃，直到进一步处理。分别使用Sigma葡萄糖试剂盒和涉及乳酸脱氢酶的分光光度分析测定血浆中的血糖和乳酸。使用ELISA系统和WAKO游离脂肪酸试剂盒测量血浆的脂肪酸水平。
8.Inotrop药物评分
在心肺分流术结束时在手术室和在重症监护病房中，为在前一小时内所给予的每次推注或输注的每个水平指定一个点，根据术后第一个24小时期间每小时测量的结果对非肠道药物进行评价。因此，在24小时结束时评分越高表明心脏的功能越差。
9.指数的确认
在本研究中，我们预期在1小时时间间隔Inotrope评分降低30％。
10.反应变量的确认
a.数据采集
手术室中的药物评分表由麻醉师填写。在儿科重症监护病房中，研究协调人负责完成药物评分表，由护理人员、ICU人员和医生证实。脂肪酸、葡萄糖、DCA和乳酸水平由不知道治疗种类的技术人员测定。
b.数据监控和安全问题
在本研究中要仔细注意安全预防措施。数据监控委员会具有终止将发生严重有害副作用的研究的权利。在以前的试验研究中，没有记录到DCA的副作用。
c.数据分析
如果进行干预治疗患者的Inotrope评分显著低于用安慰剂治疗的患者，那么则认为DCA是有益的。
11.统计分析
使用非配对t检验(连续变量)和x2检验(离散变量)比较组间的人口统计。使用非参数的非配对的检验比较组间的心脏指数。将p＜0.05定义为有统计学意义。由Epicore中心进行数据处理和统计分析。
研究结果
施用DCA能显著减少术后关键的前1小时期间收缩药物的需要量(图4)。这种向儿科患者(40)推注施用DCA的数据也证明术后施用DCA能减少ICU的时间(图5)和呼吸机的时间(图6)。在有40名儿科患者的该方案中，18名儿科患者接受推注50mg/kg DCA。DCA患者(35％对26％)的超声心动图检查证明与安慰剂患者相比，具有更小的分数。
实施例C
研究方案的描述
本研究是一种随机的，安慰剂控制的，双盲的，一名外科医生参加的，在51名需要心脏手术以纠正复杂先天性心脏缺损的高危儿科患者中使用DCA的研究。
1.研究群体
在本试验中，征募53名婴儿参加研究，其中在父母同意后51名患者符合纳入研究的标准。分析最初10名患者的数据后改变研究组的剂量方案，得到两个剂量组。分析1号到10号患者DCA治疗性血液水平和治疗效果的数据。研究组建议增加DCA推注的剂量和降低DCA输注的剂量，将DCA的剂量范围维持在1mM，持续24小时。目的是在20号患者中施用新的方案。1997 Epicore power计算是基于将研究组分成n＝20名患者的A组和n＝31名患者的B组。
以双盲，随机的方式，每个组的一半患者接受不同剂量的DCA，另一半患者则接受安慰剂。从每周的手术名单和从由心脏外科医生通知的患者中征募进入研究的候选者。
2.纳入研究的标准
a)年龄小于1岁。
b)父母或监护人同意。
c)需要开放心脏手术以纠正复杂先天性心脏缺损(例如，法乐四联症)。
d)外科医生、麻醉师以及心脏病学家同意。
3.排除标准
a)缺少父母的同意。
b)外科医生或麻醉师或心脏病学家拒绝其加入。
c)没有妨碍研究方案实施的严重的心脏并发症。
4.随机化、数据采集以及致盲方法
由Epicore中心通过计算机对研究药物进行随机化。整个研究中患者和所有研究人员都不知道药物的真实情况。仅在根据患者的医生或研究人员的意见，研究药物的信息对于患者的安全来说是必需的情况时，才进行非盲的方法。
5.干预
a)“常规”治疗
常规给予经历心肺分流术的婴儿正常给予的所有操作和药物。在图7A和7B中显示了所提供的药物列表。
b.“干预”疗法
本研究两组中的干预如下：
(i)A组
恰好在除去主动脉十字夹前向主动脉根部内注射DCA(50mg/kg)或安慰剂。配制coded溶液，使得1ml/kg的剂量能提供DCA血浆浓度为1mM的DCA治疗水平，或者安慰剂溶液。其后立即以25mg/kg/小时开始输注DCA或者相同体积的安慰剂，持续24小时。基于DCA的药代动力学，预计这将DCA的血浆水平维持在(0.2-1mM)的治疗范围内。然而，第1小时后DCA的血浆浓度低于1mM，24小时血浆浓度提高，高于24小时时间间隔的1mM DCA水平，决定修改剂量方案。剂量方案的这种修改得到了伦理学委员会的批准，但是直到在24号患者才开始实施。通过HPLC分析所有血液标本中的DCA浓度。
(ii)B组
恰好在除去主动脉十字夹前向主动脉根部内注射DCA(100mg/kg)或安慰剂。配制coded溶液，使得1ml/kg的剂量能提供DCA的血浆浓度为1mM的DCA治疗水平，或者安慰剂溶液。其后立即以12.5mg/kg/小时开始输注DCA或者相同体积的安慰剂，持续24小时。基于DCA的药代动力学，预计这将DCA的血浆水平维持在(0.2-1mM)的治疗范围内。通过HPLC分析所有血液标本中的DCA浓度。
6.标本采集
在下列时间从患者中获得动脉血标本：
a.在手术室中在动脉线插入后立即采集(即，在手术开始时)。
b.推注DCA后30分钟，无论是否已经中止心肺分流术。
c.中止心肺分流术后1小时。
d.中止心肺分流术后6小时。
e.中止心肺分流术后12小时。
f.中止心肺分流术后24小时。
在24小时结束时，中止DCA或安慰剂输注。
7.标本处理
从内在的动脉线中采集血液标本，置于含有柠檬酸的试管内(0.5ml血液标本)。将标本在microfuge中旋转，分离血浆并立即冷冻用于以后的分析。将所有血浆标本贮藏在-80℃，直到进一步处理。分别使用Sigma葡萄糖试剂盒和涉及乳酸脱氢酶的分光光度分析测定血浆中的血糖和乳酸。使用ELISA系统和WAKO游离脂肪酸试剂盒测量血浆的脂肪酸水平。
8.Inotrop药物评分
在心肺分流术结束时在手术室和在重症监护病房中，为在前一小时内所给予的每次推注或输注的每个水平指定一个点，根据术后第一个24小时期间每小时测量的结果对非肠道药物进行评价。因此，在24小时结束时评分越高表明心脏的功能越差。
9.指数的确认
在本研究中，我们预期在1小时Inotrope评分降低30％。我们的意图是通过推注施用DCA后在整个24小时期间输注DCA，与安慰剂相比在整个24小时期间维持好的收缩功能或者提高收缩功能。通过提高心脏功能，我们预期每名患者的ICU时间减少。
10.反应变量的确认
a)数据采集
手术室中的药物评分表由麻醉师填写。在儿科重症监护病房中，研究协调人负责完成药物评分表，由护理人员、ICU流程表和医生的医嘱证实。脂肪酸、葡萄糖、DCA和乳酸水平由不知道治疗种类的技术人员测定。
b)数据监控和安全问题
在本研究中要仔细注意安全预防措施。数据监控委员会具有终止将发生严重有害副作用的研究的权利。在以前的研究中，没有记录到DCA的副作用。
c)数据分析
如果进行干预治疗患者的Inotrope评分显著低于用安慰剂治疗的患者，那么则认为DCA是有益的。
11.统计分析
使用非配对的t检验(连续变量)和x2检验(离散变量)比较组间的人口统计。使用非参数的非配对的检验比较组间的心脏功能指数。将p＜0.05定义为有统计学意义。由Epicore中心进行数据处理和统计分析。
研究结果
由于DCA在体内的半寿期短，因此在儿科患者中开始本研究，其中在存在其它临床推荐剂量的血液动力药物时在24小时期间使用DCA推注和输注方案(图7A和7B)。本研究的目的是在24小时期间维持DCA的治疗水平，因为已知开放心脏术后在儿童中不良心肌收缩性和高乳酸水平(10)持续高达24小时。
在涉及51名需要开放心脏手术的儿科患者(3天到12岁)的双盲随机性临床研究中，推注给予DCA或安慰剂后输注DCA 24小时。在本研究的过程中，向A组中前10名患者(除24名患者外)施用该方案后，很明显，最初的A组输注率所产生的DCA的浓度到24小时时超过1mM。我们因此修改了A组的推注输注方案，如在本文件中B组的“方法”部分中所述。在A组中，12名患者接受推注DCA 50mg/kg后输注DCA(25mg/kg/小时)24小时。在B组中，14名患者接受推注DCA 100mg/kg后输注DCA(12.5mg/kg/小时)24小时。
从本研究中得到下列观察数据：与安慰剂相比，在DCA组中24小时期间Inotrope评分也趋于更低。与安慰剂相比，在DCA组中24小时期间重症监护病房(ICU)天数也趋于更少。与安慰剂相比，在DCA A组中呼吸机时间也趋于更少。呼吸机时间的这种降低低于DCAB组方案和在实施例B所述研究的DCA方案中所观察到的时间。在由于更复杂的情况和手术方法而最初功能更差的患者中，观察到ICU时间有更大的差异，这提示对于这些患者来说，DCA可能比安慰剂更有益。
对从本研究51名患者中所获得的数据的随后回顾揭示了下列事实。在本研究中剂量方案的改变是在25号患者(不是如所预期的在要求方案改变时在20号患者)开始，分配到每组中的患者的实际数量是A组24名患者，B组是27名患者。A组中24名年长儿科患者的患者记录和数据的随后回顾显示包括1名输注泵失败病例。在B组27名年幼儿科患者中，有3名输注泵失败病例。总计，在随后的数据搜集中仅除外4名输注泵失败病例。由于输注泵失败修正，本文件中在最终两组中所包括的患者的最终分配情况如下：A组，n＝23名患者，B组，n＝24名患者。进行Inotrope评分，而不是Na+CO3评分数据的药物评分编制。(Na+C03不是当前在所建议的外科心脏手术方案中常规使用的血液动力药物)。因此，在Inotrope评分数据的最后编制中除去Na+C03评分。记录向安慰剂和药物患者组施用的临床建议剂量的其它血液动力药物(见图7A和7B)。
1.Inotrope评分
在本研究中，显示了术后24小时期间Inotrope评分降低的趋势，与在实施例B所描述的研究中1-4小时期间所观察到的趋势类似(图4)。在接受DCA的A组和B组患者中记录到inotrope用量降低的趋势。A组(图8)和B组(图9)研究的数据显示使用两个剂量方案的推注/输注施用DCA在24小时期间对Inotrope评分的影响。在B组中(图9)，Inotrope评分降低(与安慰剂相比，每名患者平均降低51％)高于A组的结果(与安慰剂相比，每名患者平均降低44％)。应当注意到，在本研究中，所有A组和B组的患者平均得到比那些在实施例B所述研究中的患者所报道的更低的Inotrope评分，由于涉及不同的心脏外科医生。
2.ICU时间
在本研究A组和B组中，ICU时间减少的趋势与在实施例B所述研究中所观察到的趋势类似(图5)。记录了在接受DCA的A组和B组患者中24小时期间ICU减少的趋势。A组(图10)和B组(图11)的数据显示，使用两个不同的剂量方案，推注/输注施用DCA对ICU时间的影响。在A组中，减少的ICU时间(与安慰剂相比，减少60小时或减少41％)大于实施例B中所述研究(与安慰剂相比，减少19小时或减少23％)和B组(与安慰剂相比，减少50小时，或减少40％)的结果。
3.呼吸机时间
A组和B组的数据显示，呼吸机时间减少的趋势与在实施例B所述研究中所观察到的趋势类似(图6)。在接受DCA的A组和B组中记录了24小时期间呼吸机时间减少的趋势。A组(图12)和B组(图13)的数据显示使用两种不同的剂量方案，推注/输注施用DCA对呼吸机时间的影响。在A组中，呼吸机时间的减少(与安慰剂相比，减少46小时或减少47％)大于实施例B所述研究(与安慰剂相比，减少12小时或减少27％)和B组(与安慰剂相比，减少18小时或减少23％)的结果。
结论
概括地，通过测量值评分“心脏指数”，我们的发现支持我们最初的提高心脏功能的结果，其显示与安慰剂相比，术后inotropes需要量降低，ICU时间减少以及呼吸机时间减少。通过我们的三个研究，我们已经证实，作为添加剂和/或在与血液动力药物联合治疗中，DCA能提高心脏功能并能在新生儿和成人中在再灌注期间提供心脏保护作用。这些研究的数据支持DCA作为一种治疗成人和儿科心脏手术患者方法的用途。数据也支持在其它临床建议剂量的血液动力药物存在时DCA与inotropes的联合使用，并且证明了DCA能减少术后所需inotropes的量。
参考文献：
1.Bersin RM，Wolfe C，Kwasman M，Lau D，Klinski C，Tanaka K，Khorrami P.Henderson GN，DE Marco T，Chatterjee K：Improved hemodynamic function andmechanical efficiency in congestive heart failure withsodium dichloroacetate.JACC 1994；23(7)：1617-1624.
2.Chandler BM，Sonnenblick EH，Pool FE：Mechanochemistryof cardiac muscle III.Effects of norepinephrine onthe utilization of high energy phosphates.Circ Res1968；22：729-735.
3.Suga H，Hisano R，Goto Y，Yamada O，Igarashi Y：Effectof positive inotropic agents on the relation betweenoxygen consumption and systolic pressure volume areain canine left ventricle.Circ Res 1983；53：306-318.
4.Hasenfuss G，Mulieri LA，Allen PD，Just H，Alpert NR：Influence of isoproterenol and ouabain on excitation-contraction coupling，crossbridge function andenergetics in failing human myocardium.Circulation1996；94：3155-3160.
5.Lopaschuk GD：Alterations in fatty acid oxidationduring reperfusion of the heart after myocardialischemia.Am J Cardiol 1997；80(3A)：11A-16A.
6.Stanley WC，Lopaschuk GD，Hall JL，McCormack JG：Regulation of myocardial carbohydrate metabolism undernormal and ischemic conditions potential forpharmacological interventions Cardiovascular Res1997，33243-257
7.Lopaschuk GD，Saddik M：The relative contribution ofglucose and fatty acids to ATP production in heartsreperfused following ischemia.Mol Cell Biochem1992；116：111-116.
8.Collins-Nakai RL，Noseworthy D，Lopaschuk GD：Epinephrine increases ATP production in hearts bypreferentially increasing glucose metabolism.Am JPhysiol 1994；267：H1862-H1871.
9.Lopaschuk GD，Wambolt RB，Barr RL：An imbalancebetween glycolysis and glucose oxidation is a possibleexplanation for the detrimental effects of high levelsof fatty acids during aerobic reperfusion of ischemichearts.J pharmacol Exp Ther 1993；264：135-144.
10.Lopaschuk GD，Collins-Nakai R，Olley PM，Montague TJ，McNeil G，Gayle M，Penkoske P，Finegan BA：Plasmafatty acid levels in infants and adults aftermyocardial ischemia.Am Heart J 1994；128：61-67
11.Vik-Mo H，.Mjos OD：Influence of free fatty acids onmyocardial oxygen consumption and ischemic injury.AmJ Cardiol 1981；48：361-364.
12.Lopaschuk GD：Treating ischemic heart disease bypharmacologically improving cardiac energy metabolism.Am J Cardiol 1998；82：14K-17K.
13.Itoi T，Lopaschuk GD：The contribution of glycolysis，glucose oxidation，lactate oxidation，and fatty acidoxidation to ATP production in isolated biventricularworking hearts from 2-week old rabbits.Ped Res1993；34(6)：735-741.
14.Stacpoole PW，Henderson GN，Yan Z，Cornett R，JamesMO：Pharmacokinetics，metabolism and toxicology ofdichloroacetate.Drug Met Rev 1998；30(3)：499-538.
15.Saddik M，Gamble J，Witters LA，Lopaschuk GD：Acetyl-CoA carboxylase regulation of fatty acid oxidation inthe heart.J Biol Chem 1993；268(34)：25836-25845.
16.Lui B，Clanachan AS，Schulz R，Lopaschuk GD：Cardiacefficiency is improved after ischemia by altering boththe source and fate of protons.Circ Res 1996；79：940-948.
17.McVeigh JJ，Lopaschuk GD：Dichloroacetate stimulationof glucose oxidation improves recovery of ischemic rathearts Am J Physiol 1990，259H1079-H1085
18.Bersin RM，Stacpoole PW：Dichloroacetate as metabolictherapy for myocardial ischemia and failure.Am HeartJ 1997；134：841-855.
19.Lopaschuk GD，Collins-Nakai RL，Itoi T：Developmentalchanges in energy substrate use by the heart.Cardiovasc Res 1992；26：1172-1180.
20.Makinde A，Kantor PF，Lopaschuk GD：Maturation offatty acid and carbohydrate metabolism ih the newbornheart.Mol Cell Biochem 1998；188：49-56.
21.Itoi T，Huang L，Lopaschuk GD：Glucose use in neonatalrabbit hearts reperfused after global ischemia.Am JPhysiol 1993；265：H427-H433.
22.Lopaschuk GD，Spafford MA：Energy substrateutilization by isolated working hearts from newbornrabbits.Am J Physiol 1990；258：H1274-H1280.
23.Saiki Y，Lopaschuk GD，Dodge K，Yamaya K，Morgan C，Rebeyka TM：Pyruvate augments mechanical function viaactivation of the pyruvate dehydrogenase complex inreperfused ischemic immature rabbit hearts.J Surg Res1998；79：164-169.

Claims (14)

1.一种降低将患者的心脏功能维持在预定水平所需inotrope量的方法，其包括向所述患者施用心脏保护量的二氯乙酸盐(DCA)。
2.根据权利要求1的方法，其中推注至少约50mg/kg DCA。
3.根据权利要求1的方法，其中联合施用DCA和inotrope。
4.根据权利要求2的方法，其中推注DCA后以约12.5mg/kg/小时输注DCA，持续至少约24小时。
5.根据权利要求4的方法，其中输注包括DCA联合inotrope。
6.一种在术后将患者的心脏功能维持在预定水平并且降低所述患者所需inotropes量的方法，包括向所述患者推注施用至少50mg/kgDCA，随后以至少约12.5mg/kg/小时输注DCA，持续至少约24小时。
7.根据权利要求6的方法，其中推注施用DCA后连续施用DCA，持续至少约24小时。
8.权利要求6的方法，其中输注包括DCA联合inotrope。
9.权利要求1的方法，其中通过皮下、舌下或口服施用DCA。
10.一种在经历心脏手术的患者中降低Inotrope评分的方法，其包括向所述患者施用心脏保护量的DCA。
11.根据权利要求10的方法，其中推注DCA后连续施用DCA，持续至少24小时。
12.权利要求11的方法，其中连续施用DCA包括DCA联合inotrope。
13.一种在所需治疗的患者中将心脏功能维持在预定水平而且减少inotrope需要量的方法，该改良包括在施用所述inotrope 15分钟内施用DCA。
14.一种药物组合物，包括心脏保护量的DCA和inotrope。
CNA2004800424944A 2004-01-16 2004-01-16 二氯乙酸盐联合inotrope用于心脏保护 Pending CN1925851A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2004/000662 WO2005077353A1 (en) 2004-01-16 2004-01-16 Dichloroacetate in combination with an inotrope for cardioprotection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1925851A true CN1925851A (zh) 2007-03-07

Family

ID=34746643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800424944A Pending CN1925851A (zh) 2004-01-16 2004-01-16 二氯乙酸盐联合inotrope用于心脏保护

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1708692B1 (zh)
JP (1) JP2007517853A (zh)
CN (1) CN1925851A (zh)
AT (1) ATE473000T1 (zh)
AU (1) AU2004315552A1 (zh)
CA (1) CA2489853A1 (zh)
DE (1) DE602004028046D1 (zh)
WO (1) WO2005077353A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111773204A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 上海市浦东新区浦南医院 二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060194878A1 (en) * 2002-10-07 2006-08-31 Lopaschuk Gary D Methods of cardioprotection using dichloroacetate in combination with an inotrope
RU2644305C1 (ru) * 2017-01-20 2018-02-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России Способ снижения гепатоцитолиза в условиях частичной сосудистой изоляции печени в эксперименте
LT6874B (lt) 2020-04-17 2021-12-10 Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Valpro rūgšties ir dichloroacetato druskų derinio taikymas vėžio gydymui

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2202397C (en) * 1994-10-17 2002-07-16 Peter W. Stacpoole Compositions comprising carbonate/bicarbonate buffered dichloroacetic acid and methods for treatment of metabolic and cardiovascular disorders
GB9410320D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
US6076528A (en) * 1996-05-09 2000-06-20 Cypros Pharmaceutical Corp. Injection of fructose-1,6-diphosphate (FDP) prior to coronary artery bypass grafting surgery
WO1999017763A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 The Governors Of The University Of Alberta Postsurgical treatment with dichloroacetate
US20040039055A1 (en) * 2002-06-20 2004-02-26 Lopaschuk Gary D. Dichloroacetate in combination with clinically high levels of cardioprotective or hemodynamic drugs
US6693133B1 (en) * 2002-10-07 2004-02-17 University Of Alberta Methods of cardioprotection using dichloroacetate in combination with an inotrope

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111773204A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 上海市浦东新区浦南医院 二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途
CN111773204B (zh) * 2019-04-03 2023-01-24 上海市浦东新区浦南医院 二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2489853A1 (en) 2005-07-16
DE602004028046D1 (de) 2010-08-19
AU2004315552A1 (en) 2005-08-25
EP1708692B1 (en) 2010-07-07
JP2007517853A (ja) 2007-07-05
WO2005077353A8 (en) 2005-12-15
EP1708692A1 (en) 2006-10-11
ATE473000T1 (de) 2010-07-15
WO2005077353A1 (en) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1466454A (zh) 治疗普通感冒、过敏性鼻炎和呼吸道相关感染的症状的方法
CN1123342C (zh) 肾素－血管紧张素系统的抑制剂的用途
CN1529614A (zh) 减少癌症患者的化疗副作用的方法
CN1915222A (zh) 一种脂质体组合物及其制备方法
CN101074962A (zh) Abo血型反定型试剂
CN1313149C (zh) 具有血管活性肠肽的生物学活性的化合物在治疗结节病中的用途
CN1924583A (zh) Abo血型反定型试剂
CN1034134A (zh) 用于治疗后病毒合并癌症的组合物及制备方法
CN1925851A (zh) 二氯乙酸盐联合inotrope用于心脏保护
CN1698888A (zh) 干扰素口腔贴片及其制备方法
CN1843356A (zh) 注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂及其制备方法
US20210380946A1 (en) Reduced intensity conditioning with melphalan
CN1084061A (zh) 白内障治疗剂及其制备方法
CN1739793A (zh) 一种人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂及其制备方法
CN1895218A (zh) 一种吡诺克辛和其钠盐的眼用凝胶制剂及其制备方法
CN101028518A (zh) 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物
CN1108095A (zh) 用于预防和治疗近视的组合物
CN1634496A (zh) 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法
CN1319557C (zh) 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法
CN1589143A (zh) 癌症治疗的方法
CN1217008C (zh) 一种预测acei类降压药药效的方法
CN1240381C (zh) 5－羟甲基糠醛在制备防治神经退行性疾病和认知损害的药品和保健品中的用途
CN1198840C (zh) 人类乳头瘤病毒11l1－e7重组蛋白及其应用
CN1058148A (zh) 过敏性结膜炎的治疗方法
CN1147296C (zh) 牛磺酸制备抗缺血性脑血管病和颅脑外伤药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication