CN1589143A - 癌症治疗的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合在制备治疗癌症患者的药物中的应用，该组合包含作为活性成分的a)由包含如说明书和权利要求所定义的式(I)化合物的药物组合物组成的组分和b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。

Description

癌症治疗的方法
本发明涉及一种药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用，该药物组合包含作为活性成分的
a)由包含式I化合物或所述化合物的药用盐或酯的药物组合物组成的组分，
Figure A0282304200111
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨(可商购，商品名Gemzar，Lilly，Indianapolis，IN)作为活性成分的药物组合物组成的组分。本发明还涉及试剂盒，方法，以及药物组合物。
已知以下式I的化合物是细胞周期抑制剂和编程性细胞死亡诱导物，其具有针对各种各样的肿瘤的抗增殖和抗肿瘤活性，特别是在实体瘤如乳腺癌和结肠癌中。参见例如EP 328026B1和EP 1064279A1。
吉西他滨是通过在细胞周期的S-期中抑制DNA合成显示抗肿瘤活性的核苷类似物。参见例如Physicians′Desk Reference(第54版，2000)，1586页等以下。
现在已经发现当与吉西他滨组合施用时式I的化合物在癌症治疗中有效而无显著增加的毒性。此外，因为这两种化合物通过影响不同的细胞机制发挥抗肿瘤作用，两种化合物的治疗组合改善在某些肿瘤中的抗肿瘤活性和/或防止或延迟对药物治疗的抗性。
本发明还涉及试剂盒，其包含：a)包含一个或多个口服单位剂量形式的活性成分的、包含活性成分的组分，其中所述活性成分是选自式I的化合物或所述化合物的药用盐或酯，
Figure A0282304200121
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)包含一只小瓶或一系列小瓶的组分，每只小瓶包含单个可注射溶液剂量或多个可注射溶液剂量，每个剂量包含作为活性成分的吉西他滨。
本发明还涉及制备用于治疗癌症，特别是实体癌肿瘤的药物的方法，该方法使用一种药物组合，其包含
a)由包含式I化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分，
Figure A0282304200122
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
最后本发明涉及用于治疗癌症，特别是实体癌肿瘤的包含一种药物组合的药物组合物，所述药物组合包含由包含式I化合物作为活性成分的药物组合物组成的组分和由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
现在已经发现所述组合具有比所述组合物的单独组分大的治疗活性，而无毒性增加。化疗化合物的组合在肺癌，胰腺癌，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫癌和前列腺癌的治疗中特别有效。
本发明允许在保留理想的治疗指数同时减少至少一种组分的量(与在单独治疗(monotherapy)中典型给予的量相比)。在优选实施方案中，减少两种组分的量(与在单独治疗(monotherapy)中典型给予的量相比)，提供减小的毒性，同时仍保持理想的治疗指数。
现在已经发现包含有效量的式I化合物和吉西他滨的组合，所述组合物具有与单独治疗相比的治疗益处。
除非另外指出，列出下列定义来阐明和定义本文用来描述本发明的各种术语的含意和范围。
术语“抗肿瘤的”或“抗癌”是指抑制或防止恶性细胞的发育，成熟或增殖。
在本文中术语“伴随的(concomitant)”是指在相同的24小时期间，优选在彼此一或两小时内两种组分的给药。
术语式I化合物的“药用酯”是指常规酯化的含有羧基的式I化合物，其酯保留式I化合物的生物有效性和性能。
本文所用的术语式I化合物的“药用盐”是任何常规盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性能，且与适当的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。优选的盐是例如碱金属的阳离子盐，特别是钠盐。
在本文中“顺序的(sequential)”(如在顺序给药中)是指一种组分在另一组分超过24小时后，优选在另一组分2-15天内施用。
在本文中，“治疗有效”或“有效量”是指药物，或组合或组合物的量，其经给药患者后有效用于产生期望的治疗效果，例如遏制生长，或导致癌肿瘤的收缩。
“治疗指数”是本领域普遍认可的术语，是选择用于临床试验的抗癌剂的重要参数。治疗指数考虑了抗癌剂的功效，药物动力学，代谢和生物利用度。参见例如J.Natl.Cancer Inst.81(13)：988-94(July 5，1989)。
在本文中，如果它在治疗上优越，即比任一单独使用(在单独治疗中)的组分毒性更小和/或对某些肿瘤更有效和/或防止或延迟某些肿瘤的抗药性，药物组合物的组合显示“治疗益处”。
“肿瘤控制”是指可测量损害的垂直直径从最后一次测量没有增加25％或更多。参见例如关于癌症治疗结果报告的世界卫生组织(“WHO”)手册，日内瓦(1979)。
本发明涉及药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用，所述组合包含
a)由包含式I化合物或所述化合物的药用盐或酯的药物组合物组成的组分，
Figure A0282304200141
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
在按照本发明的应用中两种化合物可以伴随或备选地顺序施用。
在组合中每种组分的量是使组合对于治疗或改善癌肿瘤治疗有效。按照本发明施用的每种组分的量可以是，但不必须是本身治疗有效的。即，本发明特别包括其中在组合中化合物I的量和/或吉西他滨的量少于根据在单独治疗中推荐的量判断的治疗有效量的组合(即“最适度下的”量)。
本发明的两种组分，即包含式I化合物的药物组合物和包含吉西他滨的药物组合物，可以在该时间段内伴随或顺序施用以便获得最大治疗效果。如以下证明，当将组分顺序施用时，可以首先施用任何一种组分。在优选实施方案中，将两种组分伴随施用。
按照本发明，两种组分伴随或顺序的给药，与在单独治疗中每种组分的单独施用相比增强了癌症的治疗。组合作用导致与单独的任一种试剂相比改善的治疗指数，同时毒性保持可接受的程度。
优选地，将式I化合物以口服单位剂量形式，更优选以胶囊或片剂形式施用于患者。将另外一种，吉西他滨通过肠胃外，优选通过静脉内给药，与如本文所述的式I化合物组合施用。
以有效保持或减小肿瘤大小的任何量和任何持续时间施用本发明的两种组分。
优选的式(I)化合物是：
这是一种已知的化合物。参见EP 328023B1，在本文引用作为参考。其它优选的式(I)化合物是
Figure A0282304200152
以上化合物(III)和(IV)也是已知的化合物。参见EP 1064279A1，在本文引用作为参考。
肿瘤控制(也称为“保持”)或收缩(也称为“消退”)的确定是通过已知方法进行的。例如，通过患者症状的评估，身体检查，X-射线，MRI或CAT扫描或其它普遍接受的评估形式。
在优选实施方案中，包含式I化合物的组合物和包含吉西他滨的组合物的给药发生在21-28天周期(即3-4周重复周期)的第一天。包含式I化合物的组合物是每日施用达约14天，优选约7天，更优选约4天。优选在21-28天周期的第1、第8和第15天，更优选在21-28天周期的第1和第8天施用包含吉西他滨的组合物，重复总共达约16-34剂量。
在本发明的优选实施方案中，式I化合物的量是约1040mg/m2至约3000mg/m2，更优选1480mg/m2至约2360mg/m2，并在可达约14天的期间内施用。
在本发明的另一优选实施方案中，在约7天的期间内，式I化合物的量是约1040mg/m2至约3000mg/m2，更优选1480mg/m2至约2360mg/m2。
在本发明的另一优选实施方案中，在约4天的期间内，式I化合物的量是约780mg/m2至约2250mg/m2，更优选1110mg/m2至约1770mg/m2。
在本发明的优选实施方案中，式I化合物的剂量强度是约260mg/m2/周至约750mg/m2/周，更优选约370mg/m2/周至约590mg/m2/周。
在优选实施方案中，在21天周期的第一天，优选在包含式I化合物的组合物给药后约16小时内施用包含吉西他滨的组合物。
在另一优选实施方案中，在21天周期的第一天，优选在包含吉西他滨的组合物给药后约8小时内施用包含式I化合物的组合物。
尽管在约21至约28天之间的任何的周期也是有效的和被考虑的，优选周期期间是21或28天。当施用包含式I化合物的组合物约4至约7天，优选21天治疗周期。当施用包含式I化合物的组合物约14天时，优选28天的治疗周期。在每个周期21-28天结束时，重复剂量给药周期，只要临床上容许和肿瘤在控制下或直至肿瘤消退。肿瘤“控制”是普遍认可的临床参数，定义如上。在优选实施方案中，重复剂量给药的周期达约16个循环。
在备选的优选实施方案中，在3周(21天)或4周(28天)周期，优选3周周期的第1和第8天施用包含吉西他滨的组合物。
式I化合物的剂量强度是约260mg/m2/周至约750mg/m2/周。对于约21-28天期间的式I化合物的总的全部剂量是约780mg/m2至约3000mg/m2。以平方米(“m2”)表示的患者身体测量，即“BSA(体表面积)测量”，典型地为约1.4m2至约2.2m2。因此，如下计算在治疗周期中传递的式I化合物的总量(mg)：
[剂量强度(mg/m2/周)]×[BSA(m2)]×[治疗周期中的周数]
将上述式I化合物的量优选分成等剂量(尽管不是必需的)，并作为单剂量或每日分成两个或更多剂量，优选每日两次，最优选以12小时间隔(“Q12”或“BID”)每日施用。优选治疗周期的长度为约3至约4周。
优选地，在约1-14天的期间内每天施用式I化合物两次。式I化合物给药的优选治疗方案在下面表1A-1C中总结。
                                   表1A
                          式I化合物的优选剂量方案：
                                  3周周期
  剂量强度(mg/m2/周)   总剂量范围/周期(mg/m2)   BSA范围(m2)   剂量给药天数   单个剂量(mg/m2BID)
  所需   260-750   780-2250   1.4-2.2   4   95-285
  优选   370-590   1110-1770   1.4-2.2   4   135-225
                                   表1B
                           式I化合物的优选剂量方案：
                                   4周周期
    剂量强度(mg/m2/周)   总剂量范围/周期(mg/m2)     BSA范围(m2)     剂量给药天数   单个剂量(mg/m2BID)
    所需     260-750   1040-3000     1.4-2.2     7   70-215
    优选     370-590   1480-2360     1.4-2.2     7   100-170
                                    表1C
                             式I化合物的优选剂量方案：
                                    4周周期
    剂量强度(mg/m2/周)   总剂量范围/周期(mg/m2)     BSA范围(m2)     剂量给药天数     单个剂量(mg/m2BID)
    所需     260-750   1040-3000     1.4-2.2     14     35-110
    优选     370-590   1480-2360     1.4-2.2     14     50-85
在本发明的优选实施方案中，在可达约8天的期间内施用的吉西他滨的量为约1200mg/m2至约2400mg/m2，更优选约1600mg/m2至约2000mg/m2。
在本发明的第二个优选实施方案中，在可达约15天的期间内施用的吉西他滨的量为约1800mg/m2至约3600mg/m2，更优选约2400mg/m2至约300mg/m2。
在本发明的一个优选实施方案中，吉西他滨的剂量强度是约460mg/m2/周至约800mg/m2/周，更优选约530mg/m2/周至约670mg/m2/周。
吉西他滨的剂量强度为约300mg/m2/周至约900mg/m2/周。在21-28天期间内施用的吉西他滨的总剂量为约1200mg/m2至约3600mg/m2。在优选实施方案中，在21天周期的第1和第8天以静脉内输注给予吉西他滨，然后重复疗法达约8个周期。
在第二个优选实施方案中，在28天周期的第1和第8天以静脉内输注给予吉西他滨，然后重复疗法达约8个周期。
在第三个优选实施方案中，在28天周期的第1、第8和第15天以静脉内输注给予吉西他滨，然后重复疗法达约8个周期。
尽管吉西他滨的剂量不用相等，它们通常是相等的。在最优选的实施方案中，在21天周期的第1和第8天通过大约短的时间静脉内输注，典型地在约30分钟的期间内向患者施用全部剂量的吉西他滨。
关于吉西他滨给药的优选治疗方案在下面表2A-2C中总结。
                                        表2A
                            吉西他滨的优选剂量方案：3周周期
  剂量强度(mg/m2/周)   总剂量范围/周期(mg/m2)   BSA范围(m2)  剂量给药天数   单个剂量(mg/m2BID)
  所需   460-800   1400-2400   1.4-2.2  2(第1，第8天)   700-1200
  优选   530-670   1600-2000   1.4-2.2  2(第1，第8天)   800-1000
                                        表2B
                            吉西他滨的优选剂量方案：4周周期
  剂量强度(mg/m2/周)   总剂量范围/周期(mg/m2)     BSA范围(m2)  剂量给药天数   单个剂量(mg/m2BID)
  所需   300-600   1200-2400     1.4-2.2  2(第1，第8天)   600-1200
  优选   400-500   1600-2000     1.4-2.2  2(第1，第8天)   800-1000
                                        表2C
                           吉西他滨的优选剂量方案：4周周期
  剂量强度(mg/m2/周)   总剂量范围/周期(mg/m2)   BSA范围(m2)   剂量给药天数   单个剂量(mg/m2BID)
所需   450-900   1800-3600   1.4-2.2   3(第1、第8，第15天)   600-1200
优选   600-750   2400-3000   1.4-2.2   3(第1、第8，第15天)   800-1000
取决于患者的需要和治疗患者的反应，内科医师可以修改每种组分的剂量水平以低于或高于本文所述。剂量可以按照由内科医师按照患者要求确定的任何剂量时间表施用剂量。例如，可以在数天期间内或交替每日日程(alternating daily schedule)，以单一剂量或分剂量施用两种组分的每一种的剂量。
优选地，每21天或者从毒性中恢复允许后立即重复4天治疗计划，只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退。优选每28天重复7、14和15天治疗计划。优选地，重复这些治疗周期总共达约8个周期(即总共约24或约32周)。
在具体的实施方案中，本发明涉及药物组合在治疗癌症，优选实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
其中在可达约14天的给药期间每日施用作为口服缓释剂的组分的活性成分，以约780mg/m2至约3000mg/m2的总量在给药期间分剂量施用；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分，其中在21-28天周期的第一天开始，在约15天内以约1200mg/m2至约3600mg/m2的总量施用吉西他滨；任选地每21-28天重复所述治疗周期。
可以重复21-28天周期，只要肿瘤保持在控制下并且疗法在临床上容许。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A0282304200202
其中在从28天周期的第一天开始以约70mg/m2/天至约220mg/m2/天的量施用式II的化合物达约14天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在28天周期的第1、第8和第15天以约800mg/m2至约1000mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述28天周期。
可以重复28天周期只要肿瘤保持在控制下。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A0282304200211
其中在从28天周期的第一天开始以约200mg/m2/天至约340mg/m2/天的量施用式II的化合物达约7天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在28天周期的第1和第8天以约600mg/m2至约1200mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述28天周期。
可以重复28天周期只要肿瘤保持在控制下。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A0282304200221
其中在从21天周期的第一天开始以约270mg/m2/天至约450mg/m2/天的量施用式II的化合物达约4天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在28天周期的第1、第8和第15天以约800mg/m2至约1000mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述28天周期。
可以重复28天周期只要肿瘤保持在控制下。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A0282304200222
其中在从21天周期的第一天开始以约270mg/m2/天至约450mg/m2/天的量施用式II的化合物达约4天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在21天周期的第1和第8天以约800mg/m2至约1000mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述21天周期。
可以重复21天周期只要肿瘤保持在控制下。
在另一具体实施方案中，本发明涉及药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A0282304200231
其中在从21天周期的第一天开始以约190mg/m2/天至约570mg/m2/天的量施用式II的化合物达约4天，和
b)由包含活性成分吉西他滨的注射液组成的组分，在21天周期的第1和第8天以约700mg/m2至约1200mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述21天周期。
可以重复21天周期只要肿瘤保持在控制下。
在最优选实施方案中，从21天周期的第1天开始每日两次施用约95mg/m2至约285mg/m2的化合物II(每日总剂量约190mg/m2至约570mg/m2)达连续4天。此外在周期的第1天，优选大约在化合物II的第1个剂量的同时以静脉内输注施用约700mg/m2至约1200mg/m2的吉西他滨。在周期的第8天重复吉西他滨的剂量。只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退，每21天或者从毒性中恢复允许后立即重复该治疗。优选地，重复周期总共达8个周期(即24周)。
在另一最优实施方案中，从21天周期的第1天开始每日两次施用约135mg/m2至约225mg/m2的化合物II(每日总剂量约270mg/m2至约450mg/m2)达连续4天。同样在周期的第1天，优选大约在化合物II的第1个剂量的同时以静脉内输注施用约800mg/m2至约1000mg/m2的吉西他滨。在周期的第8天重复吉西他滨的剂量。只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退，每21天或者从毒性中恢复允许后立即重复该治疗。优选地，重复周期总共达8个周期(即24周)。
在另一最优实施方案中，从28天周期的第1天开始每日两次施用约70mg/m2至约215mg/m2的化合物II(每日总剂量约200mg/m2至约340mg/m2)达连续7天。同样在周期的第1天，优选大约在化合物II的第1个剂量的同时以静脉内输注施用约600mg/m2至约1200mg/m2的吉西他滨。在周期的第8天重复吉西他滨的剂量。只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退，每28天或者从毒性中恢复允许后立即重复该治疗。优选地，重复周期总共达8个周期(即32周)。
在另一最优实施方案中，从28天周期的第1天开始每日两次施用约100mg/m2至约170mg/m2的化合物II(每日总剂量约200mg/m2至约340mg/m2)达连续7天。同样在周期的第1天，优选大约在化合物II的第1个剂量的同时以静脉内输注施用约800mg/m2至约1000mg/m2的吉西他滨。在周期的第8天重复吉西他滨的剂量。只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退，每28天或者从毒性中恢复允许后立即重复该治疗。优选地，重复周期总共达8个周期(即32周)。
在另一最优实施方案中，从28天周期的第1天开始每日两次施用约35mg/m2至约110mg/m2的化合物II(每日总剂量约70mg/m2至约220mg/m2)达连续14天。同样在周期的第1天，优选大约在化合物II的第1个剂量的同时以静脉内输注施用约800mg/m2至约1000mg/m2的吉西他滨。在周期的第8天和第15天重复吉西他滨的剂量。只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退，每28天或者从毒性中恢复允许后立即重复该治疗。优选地，重复周期总共达8个周期(即32周)。
在另一最优实施方案中，从28天周期的第1天开始每日两次施用约50mg/m2至约85mg/m2的化合物II(每日总剂量约100mg/m2至约170mg/m2)达连续14天。同样在周期的第1天，优选大约在化合物II的第1个剂量的同时以静脉内输注施用约800mg/m2至约1000mg/m2的吉西他滨。在周期的第8天和第15天重复吉西他滨的剂量。只要肿瘤在控制下并且患者忍受治疗方案或肿瘤消退，每28天或者从毒性中恢复允许后立即重复该治疗。优选地，重复周期总共达8个周期(即32周)。
本发明还涉及试剂盒，其包含：
a)包含一个或多个口服单位剂量形式的活性成分的组分，每个单位包含约50mg至约200mg活性成分，其中所述活性成分是选自式I的化合物或所述化合物的药用盐或酯，
Figure A0282304200251
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)包含一只小瓶或一系列小瓶的组分，每只小瓶包含单个可注射溶液的剂量或多个可注射溶液剂量，每个剂量包含约200mg至约1g吉西他滨作为活性成分。
优选地，第一组分包含足够数量的单位，这样在约4-14天的期间患者可以施用高达约600mg/天的活性成分，第二组分包含足够数量的剂量，这样在约3天的期间患者可以施用高达2600mg/天。
本发明的另一实施方案是制备治疗癌症，特别是实体癌肿瘤的药物的方法，该方法使用药物组合，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
本发明还涉及用于治疗癌症，特别是实体癌肿瘤的、包含一种药物组合的药物组合物，所述药物组合包含
a)由包含式I化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
按照本发明，在药物组合物中，抗肿瘤组合与放射疗法组合或备选地与另一种抗癌剂组合。
本发明可以通过不限制地举例说明本发明的以下实施例例举。
                              实施例
通过下列实验证明本发明的组合对实体瘤的功效：
                          实施例1：体外测定
肿瘤细胞系和培养物的描述：
H1299细胞是从国家癌症研究院获得的。A549细胞购自ATCC。细胞在分会合条件下培养以保持对数生长期。使用胰蛋白酶-EDTA(分别0.05％和0.53mM)移动细胞以传代。
四氮唑染色扩增测定：
通过四氮唑染色测定评估细胞增殖。以适当的接种密度将来自对数生长培养物的细胞平板接种于最适培养基中，以在测定期间内提供对数生长。将平板在37℃下在湿润的CO2气氛中温育过夜以允许在开始测定之前从胰蛋白酶消化中回收。在DMSO(二甲基亚砜)中制备化合物II的贮存液并将等分部分保存在-20℃。将纯化的吉西他滨稀释在无菌盐水中。将每种药物稀释8次直至在包含0.4％DMSO的培养基中的终浓度。将八分之一最终孔体积的每个稀释液一式三份加至包含细胞的平板。将等体积的培养基中的0.4％DMSO加入单个药物孔，将两倍体积的培养基中的0.4％DMSO加入对照孔行，以使在所有孔中DMSO的终浓度为0.2％。将平板返回至37℃并在允许在未处理的对照培养物中至少3次群体加倍的时刻通过MTT(3-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四氮唑溴鎓)测定增殖。将MTT加入每个孔以产生1mg/ml的终浓度并将平板返回至37℃2.5小时。在温育后，通过吸气去除包含MTT的培养基并将产生的甲臢代谢物溶解在50μl乙醇中。以650nm参考在570nm的波长下读取吸光度。使用下式计算抑制百分比：
抑制百分比＝1-[实验孔的平均吸光度/对照孔的平均吸光度]×100发现：
使用四氮唑鎓染色测定在两种来源于非小细胞肺癌的不同肿瘤细胞系中体外评估化合物II与吉西他滨组合的抗增殖活性。以下表3显示在使用A549(非小细胞肺癌)和H1299(非小细胞肺癌)肿瘤细胞的细胞培养研究中，化合物II与吉西他滨组合产生比相同浓度的任一化合物单独产生的在统计学上显著更大的生长抑制作用。体外研究证明化合物II与吉西他滨的剂量组合，提供与在单独治疗中这些相同制剂的对应剂量相比优越的抗增殖活性。
                                          表3
                      化合物II与吉西他滨各种体外组合的统计学比较
细胞系     在化合物II处理培养物中的抑制百分比     在吉西他滨处理的培养物中的抑制百分比     在组合处理的培养物中的抑制百分比   化合物II与组合对比p值*   吉西他滨与组合对比p值
H1299     38.9±5.10     43.0±0.09     81.6±8.16   0.002   0.001
    38.9±5.10     43.5±2.30     68.9±2.75   ＜0.001   ＜0.001
    40.0±1.36     43.0±0.09     82.2±7.80   ＜0.001   ＜0.001
A549     44.2±1.24     42.0±0.88     65.1±7.94   0.011   0.007
    44.2±1.24     40.2±1.81     55.3±1.71   ＜0.001   ＜0.001
    47.9±1.44     42.0±0.88     63.9±1.47   ＜0.001   ＜0.001
关于各种化合物II和吉西他滨组合的*P值是使用不成对t-检验(SigmaStat)将化合物II处理的培养物的3个值与组合处理的培养物的3个值比较和将测定的吉西他滨处理的培养物的3个值与组合处理的培养物的3个值比较来测定的。
                       实施例2：体内测定
体内移植：
关于小鼠中的移植，用胰蛋白酶-EDTA移动A549细胞，用1xD-PBS洗涤并重悬浮在不含血清的培养基中。使用27规格的针和1ml注射器将肿瘤细胞皮下移植于小鼠中。允许肿瘤建立直至在处理开始前它们可触知和具有适当的肿瘤体积(基于先前肿瘤发生研究)。按照初始肿瘤体积将动物随机分配到各组，将肿瘤细胞接种的日子认为是研究第0天。
小鼠：
雌BALB/c nu/nu小鼠获自Charles River实验室(Wilmington，MA)。让小鼠住在AALAC批准的设施中并按照学会政策(完全符合NIH和Roche动物保护和使用委员会指导方针)接受标准照料。
药物制备和治疗：
使用溶剂提取方法，用离子聚合物，Eudragit L-100-55(在USP/NF中描述为“甲基丙烯酸共聚物”)微沉淀化合物II。Eudragit L-100-55(在USP/NF中描述为“甲基丙烯酸共聚物”)是基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物。在最终制剂中药物对聚合物的比率为50％w/w化合物II和50％w/w Eudragit L100-55。对于口服给药，将配置的化合物II或纯Eudragit L100-55(施用于载体对照组)悬浮在0.2％CMC(羧甲基纤维素)溶液(Aqualon Hercules，Inc.，Parlin，NJ)中。在向动物剂量给药以前立即加入CMC溶液。将Gemzar(Lilly，Indianapolis，IN)加样至40μm的高效Whatman C-18柱上。用水在60ml/min下将柱洗脱50分钟，接着用40％CH3CN/水洗脱直至UV清除。然后将溶液蒸发和冻干。纯化的吉西他滨在使用H1299细胞的MTT测定中具有与Gemzaro相同的效力(Gemzar的IC503.8nM/IC905.9nM对纯化的吉西他滨的IC503.8nM/IC906.0nM)。
测量和统计学分析：
重量减轻图示为组平均体重的百分比变化，使用公式：
                     ((W-W0)/W0)×100，
其中‘W’表示在某一天处理组的平均体重，‘W0’表示在处理开始时相同处理组的平均体重。也使用上述公式表示最大重量减轻，其表示在对于某一组的整个实验期间的任何时间观察到的最大重量减轻百分比。
将功效图示为平均肿瘤体积±平均值的标准偏差(SEM)。使用公式：
                     100×((T-T0)/(C-C0))，
将处理组的肿瘤体积表示为对照组肿瘤体积的百分比(％T/C)，其中‘T’表示在实验期间的特定一天处理组的平均肿瘤体积，‘T0’表示在处理的第一天相同处理组的平均肿瘤体积；‘C’表示在实验期间的特定一天对照组的平均肿瘤体积，‘C0’表示在处理第一天相同处理组的平均肿瘤体积。
使用椭球公式：
                        (D×(d2))/2，
计算肿瘤体积(mm3)，其中‘D’表示肿瘤的大直径，‘d’表示小直径。在一些情形下，使用公式：
                        ((T-T0)/T0)×100
计算肿瘤消退和/或肿瘤体积的百分比变化，其中‘T’表示在某一天处理组的肿瘤体积，‘T0’表示在处理开始时相同处理组的平均肿瘤体积。
通过秩和检验(SigmaStat，2.0版，Jandel Scientific，San Francisco，CA)测定统计学分析。当概率值(p)＜0.05时认为对照和实验组之间的差异显著。
发现：
下面表4显示通过组合低剂量的作为单一试剂较不有效的化合物II和吉西他滨产生显著功效(肿瘤生长抑制)。该特殊的组合耐受良好，显示很少增强毒性的证据。体内研究证明化合物II与吉西他滨的剂量组合，与在单独治疗中使用这些相同试剂的相应治疗方案相比提供优越的治疗指数。
                    表4：在A549 NSCLC异种移植模型中化合物II与吉西他滨组合的功效和毒性
    组   n途径   肿瘤体积(平均值+SEM)(第30天)   肿瘤体积(平均值+SEM)(第47天)     ％T/C*(第47天)     p值(第47天)     体重变化(第47天)(％)   最大重量减轻(％)   药物相关死亡(％)
    单一药物
    载体(Eudragit/CMC)   9PO   110+16   337+82     -     -     2   0   0
    CII**：50mg/kg   9PO   104+18   217+32     50     0.470     5   0   0
    CII：100mg/kg   9PO   148+28   213+35     29     0.121     6   0   0
    CII：200mg/kg   9PO   99+17   141+21     18     0.008     4   0   0
    载体(盐水)   9IP   117+23   273+62     -     -     6   0   0
    G***：30kg/kg   10IP   97+15   210+44     72     0.427     5   0   0
    G：60mg/kg   10IP   111+17   188+27     49     0.206     6   0   0
    G：120mg/kg   10IP   98+20   193+36     61     0.253     7   0   0
    同时组合
    载体(Eudragit/CMC&盐水)   9PO/IP   106+21   243+42     -     -     2   0   0
    CII：50mg/kg&G：30mg/kg   0PO/IP   142+24   217+42     55     0.111     5   0   0
    CII：100mg/kg&G：30mg/kg 0PO/IP     115+9     192+28     57     0.094     6   0     0
    CII：100mg/kg&G：60mg/kg 0PO/IP     125+26     190+30     48     0.037     5   0     0
    CII：200mg/kg&G：120mg/kg 0PO/IP     119+17     146+20     19     0.002     -8   -13(第45天)     0
    正向顺序组合(化合物II，接着吉西他滨)
    载体(Eudragit/CMC&盐水) 9PO/IP     106+21     243+42     -     -     2   0     0
    CII：50mg/kg&G：30mg/kg 0PO/IP     98+12     182+42     62     0.361     7   0     0
    CII：100mg/kg&G：30mg/kg 0PO/IP     101+16     142+27     30     0.006     7   -1(第32天)     0
    CII：100mg/kg&G：60mg/kg 0PO/IP     110+16     134+15     18     0.001     7   0     0
    CII：200mg/kg&G：120mg/kg 0PO/IP     125+22     175+55     36     0.017     -5   -13(第38天)     50
   反向顺序组合(吉西他滨，接着化合物II)
   载体(Eudragit/CMC&盐水)  9PO/IP     106+21     243+42     -     -     2   0     0
   G：30mg/kg&CII：50mg/kg  0IP/PO     122+24     144+28     16     0.005     3   -1(第32天)     0
   G：30mg/kg&CII：100mg/kg  0IP/PO     120+17     155+26     25     0.005     3   0     0
   G：60mg/kg&CII：100mg/kg  0IP/PO     102+17     130+17     21     0.010     1   -3(第44天)     0
   G：120mg/kg&CII：200mg/kg  0IP/PO     97+8     137+17     29     0.014     -4   -18(第43天)     20
*将％T/C值与适当的载体组比较。
**CII＝化合物II
***G＝吉西他滨
上述体外和体内数据确定化合物II和吉西他滨的剂量组合有效而具有最小的毒性，在抗增殖活性和/或功效方面优于在单独治疗中所用的相应剂量的每种药物。

Claims (38)

1.一种药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用，该药物组合包含作为活性成分的
a)由包含式I化合物或所述化合物的药用盐或酯的药物组合物组成的组分，
Figure A028230420002C1
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
2.权利要求1的应用，其中伴随施用两种化合物。
3.权利要求1的应用，其中顺序施用两种化合物
4.权利要求1至3中任何一项的应用，其中由包含式I化合物的药物组合物组成的组分是口服单位剂量形式。
5.权利要求1至4中任何一项的应用，其中所述式I的化合物是下式的化合物或其药用盐或酯：
6.权利要求1至5中任何一项的应用，其中所述式I的化合物是下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A028230420003C1
7.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述式I的化合物是下式的化合物或其药用盐或酯：
8.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述式I化合物的量是在可达约14天的期间内施用的约1040mg/m2至约3000mg/m2。
9.权利要求8的应用，其中所述式I化合物的量是约1480mg/m2至约2360mg/m2。
10.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述式I化合物的量是在约7天的期间内约1040mg/m2至约3000mg/m2。
11.权利要求10的应用，其中所述式I化合物的量是约1480mg/m2至约2360mg/m2。
12.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述式I化合物的量是在约4天的期间内约780mg/m2至约2250mg/m2。
13.权利要求12的应用，其中所述式I化合物的量是在约4天的期间内约1110mg/m2至约1770mg/m2。
14.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述式I化合物的剂量强度是约260mg/m2/周至约750mg/m2/周。
15.权利要求14的应用，其中所述式I化合物的剂量强度是约370mg/m2/周至约590mg/m2/周。
16.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述吉西他滨的量为在可达约8天的期间内施用的约1200mg/m2至约2400mg/m2。
17.权利要求16的应用，其中所述吉西他滨的量为在可达约8天的期间内施用的约1600mg/m2至约2000mg/m2。
18.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述吉西他滨的量为在可达约15天的期间内施用的约1800mg/m2至约3600mg/m2。
19.权利要求18的应用，其中所述吉西他滨的量为在可达约15天的期间内施用的约2400mg/m2至约300mg/m2。
20.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述吉西他滨是在21天治疗周期的第1天和第8天施用。
21.权利要求20的应用，其中所述吉西他滨的剂量强度是约460mg/m2/周至约800mg/m2/周。
22.权利要求21的应用，其中所述吉西他滨的剂量强度是约530mg/m2/周至约670mg/m2/周。
23.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述吉西他滨是在21-28天治疗周期的第1天和第8天施用。
24.权利要求1至6中任何一项的应用，其中所述吉西他滨是在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天施用。
25.药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
其中在可达约14天的给药期间每日施用作为口服缓释剂的组分的活性成分，以约780mg/m2至约3000mg/m2的总量在给药期间分剂量施用；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分，其中在21-28天周期的第一天开始，在约15天内以约1200mg/m2至约3600mg/m2的总量施用吉西他滨；任选地每21-28天重复所述治疗周期。
26.药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
其中在从28天周期的第一天开始以约70mg/m2/天至约220mg/m2/天的量施用式II的化合物达约14天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在28天周期的第1、第8和第15天以约800mg/m2至约1000mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述28天周期。
27.药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
其中在从28天周期的第一天开始以约200mg/m2/天至约340mg/m2/天的量施用式II的化合物达约7天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在28天周期的第1和第8天以约600mg/m2至约1200mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述28天周期。
28.药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A028230420006C2
其中在从21天周期的第一天开始以约270mg/m2/天至约450mg/m2/天的量施用式II的化合物达约4天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在21天周期的第1和第8天以约800mg/m2至约1000mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述21天周期。
29.药物组合在治疗癌症，特别是实体癌肿瘤中的应用，所述药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分：
Figure A028230420007C1
其中在从21天周期的第一天开始以约190mg/m2/天至约570mg/m2/天的量施用式II的化合物达约4天，和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的注射液组成的组分，在21天周期的第1和第8天以约700mg/m2至约1200mg/m2的量施用吉西他滨，任选地重复所述21天周期。
30.一种试剂盒，其包含：
a)包含一个或多个口服单位剂量形式的活性成分的组分，每个单位包含约50mg至约200mg活性成分，其中所述活性成分是选自式I的化合物或所述化合物的药用盐或酯，
Figure A028230420007C2
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)包含一只小瓶或一系列小瓶的组分，每只小瓶包含单个可注射溶液的剂量或多个可注射溶液剂量，每个剂量包含约200mg至约1g吉西他滨作为活性成分。
31.按照权利要求30的试剂盒，其包含
a)例如包含足够数量的单位，这样患者可以在约4至约14天的期间施用约600mg/天的式I化合物或所述化合物的药用盐或酯的组分，和
b)例如包含足够数量的剂量，这样患者可以在约3天的期间施用约2600mg/天的吉西他滨的组分。
32.按照权利要求30或31的试剂盒，其中所述选自式I的活性成分是
Figure A028230420008C1
33.按照权利要求30或31的试剂盒，其中所述选自式I的活性成分是
34.按照权利要求30或31的试剂盒，其中所述选自式I的活性成分是
Figure A028230420009C1
35.制备用于治疗癌症，特别是实体癌肿瘤的药物的方法，其特征在于使用一种药物组合，该药物组合包含
a)由包含下式化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分，
Figure A028230420009C2
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
36.一种用于治疗癌症，特别是实体癌肿瘤的、包含一种药物组合的药物组合物，所述药物组合包含
a)由包含式I化合物或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的组分，
其中R1选自-H，-CH3，和-CH2OH，并且R2是-CH3；和
b)由包含吉西他滨作为活性成分的药物组合物组成的组分。
37.按照权利要求38的药物组合物，其中所述药物组合是与放射治疗组合或备选地与另一种抗癌剂组合。
38.如前所述的新的应用，试剂盒和方法药物以及组合物。
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