CN1268052A - 含有氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐的药物组合物,含有这些组合物的药盒,以及用这些组合物治疗患有心绞痛,动脉粥样硬化,合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。本发明还涉及氨氯地平和阿多伐他丁的加合和协同组合物,这些协同组合物被用于治疗患有心绞痛,动脉粥样硬化,合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏危险症状的患者(包括人类)。

Description

含有氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物
本发明涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁(atorvastatin)或其可药用盐的药物组合物，含有这种组合物的药盒，以及用这种组合物治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。本发明还涉及氨氯地平和阿多伐他丁的加合和协同组合物，而这些加合和协同组合物被用于治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。
                    发明背景
从3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)到甲羟戊酸酯的转变是胆固醇生物合成过程中的早期和限速步骤。该步骤靠酶HMG-CoA还原酶催化。抑制类素抑制HMG-CoA还原酶催化这个转变过程。因此，抑胃酶氨酸是极具潜力的降脂药。
公开于美国专利5,273,995(该文在此引作参考)的阿多伐他丁钙目前以Lipitor商品名出售，其结构式如下：
Figure A9880846000111
阿多伐他丁钙是HMG-CoA的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿多伐他丁钙是有效的降脂化合物。阿多伐他丁的游离羧酸形式主要以下式的内酯形式存在，
Figure A9880846000121
它公开于美国专利4,681,893，该文在此引作参考。
氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作氨氯地平磺酸盐)。氨氯地平和氨氯地平磺酸盐都是有效及长效钙通道阻断剂。因此，氨氯地平，氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。美国专利5,155,120也公开了氨氯地平及其可药用酸加成盐作为治疗充血性心力衰竭的用途。氨氯地平磺酸盐目前以Norvasc商品名出售。氨氯地平的结构式如下：
Figure A9880846000122
动脉粥样硬化是以不规则分布的脂肪沉积在动脉内膜中为特征的疾病，所说动脉包括冠状动脉，颈动脉和末梢动脉。动脉粥样硬化冠心病(本文称为“CHD”)占心血管疾病总死亡率的53％。用于CHD的费用占整个美国心血管保健开支的近一半(约500-600亿美元)和每年全国医疗费用的约6％。尽管人们试图改善继发症的危险因素，例如，尤其是吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及通过改进食谱和药物治疗来治疗异常脂血症，但CHD仍然是美国最普遍的死亡原因。
高浓度血胆固醇和血脂是引起动脉粥样硬化的症状。众所周知，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA还原酶)的抑制剂可以有效降低血浆胆固醇浓度，特别是人体内的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Brown和Goldstein，《新英格兰医学杂志》(New EnglandJournal of Medicine)，1981，305，No.9，515-517)。现在已经建立起降低LDL-C从而防止冠心病的方法(例如，见斯堪的纳维亚西姆伐他丁存活性研究组：对4444名患有冠心病的患者进行降低胆固醇随机试验：斯堪的纳维亚西姆伐他丁存活性研究(4S)，Lancet，1994，344，1383-89；及Shepherd，J等人，“用帕伐他丁预防高血胆固醇的人患冠心病”，《新英格兰医学杂志》，1995，333，1301-07)。
心绞痛是在胸内剧烈收缩的疼痛，常常从心口辐射到左肩，并下至左臂。通常心绞痛是由于心脏缺血而且常常由冠心病引起。
目前，对症状性心绞痛的治疗各国之间明显不同。在美国，常用手术或PTCA方法治疗患有稳定心绞痛症状的患者。经过PTCA或其它治疗心绞痛的手术方法治疗的患者常常会伴生并发症如(心瓣)再狭窄。这种再狭窄既可以表现为对血管成形术引起的创伤的短期增生反应，也可以表现为在移植血管和血管成形的节段中的动脉粥样硬化过程的长期发展过程。
对心绞痛症状的处理涉及到大量药物的使用，通常联合使用下面几类药物中的两种或多种：β阻断剂，硝酸盐和钙通道阻断剂。即使不是全部，大多数患者一般也需要用降血脂药进行治疗。国家胆固醇教育规划(NCEP)认为作为特殊类型患有冠心病的患者需要主动提高LDL-C的治疗。
氨氯地平通过降低总的外周阻力或者后负荷有助于预防患有劳累性心绞痛的患者的心肌缺血，氨氯地平可降低速率压力产物，从而降低在任何特定的锻炼水平下心肌氧的需求量。对于患有血管痉挛性心绞痛的患者，已经证明，氨氯地平能阻止收缩，因此恢复心肌氧的供应。另外，氨氯地平已经表现出通过扩张冠状动脉增加心肌氧供应。
高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血压治疗的患者一般好于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对患者是有利的。
冠心病是多因素疾病，其发病率和严重程度受脂肪轮廓、糖尿病的存在和患者性别的影响。发病率还受吸烟和左心室肥大的影响，左心室肥大是高血压的继发症。为了长久地降低冠心病的危险，控制全部危险谱是非常重要的。例如，高血压干预试验已经无法证明由于冠心病心血管死亡率中的完全正常化。用胆固醇合成抑制剂对患有和没患有冠心病的患者进行治疗降低了心血管发病率和死亡率的危险。
Framingham心脏研究，一项对成年男女发展前景的研究，已经表明某些危险因素可以被用来预测冠心病的进展情况(见Wilson等人，《美国心脏杂志》(Am.J.Cardiol.)，1987，59(14)：91G-94G)。这些因素包括年龄，性别，总胆固醇水平，高密度脂蛋白(HDL)水平，收缩血压，吸烟情况，葡萄糖不耐性和心脏扩张(心电图或心脏回声图上表现为左心室肥大，X光胸透表现为心脏增大)。可以用多变量对数函数很容易地给计算器和计算机编程，对心血管病的发病概率进行计算。基于对参加Framingham研究的5,209名男女志愿者的测定，估计冠心病的危险在跟踪的各个时期是不同的。在任意选取的6年间隔中典型的发病率范围从小于1％至大于80％。但是，这些发病率一般低于10％，对男人很少超过45％，对女人很少超过25％。
Kramsch等人在《人类高血压杂志》(Journal of HumanHypertension)，1995(Suppl.1)，53-59上公开了钙通道阻断剂，包括氨氯地平用于治疗动脉粥样硬化方面。该文献还建议可以用氨氯地平与降脂药的联合治疗动脉粥样硬化。人体试验表明，钙通道阻断剂可以有效地影响早期动脉粥样硬化损害的治疗。(例如，参见Lichtlen，P.R.等人的“用心痛定延缓冠心病的血管造影的进展”，《柳叶刀》(Lancet)，1990，335，1109-13；及Water等人的“评价钙通道阻断剂对冠状动脉粥样硬化进展影响的对比性临床试验”，《循环》(Circulation)，1990，82，1940-53)。美国专利4,681,893公开了某些抑胃酶氨酸，包括阿多伐他丁，它们是降血脂药并被用于治疗动脉粥样硬化。Jukema等人在《循环》，1995(Suppl.1)，1-197上公开了钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是帕伐他丁联合协同治疗的证据。Orekhov等人在《心血管药物与治疗》(Cardiovascular Drug and Therapy)，1997，11，350上公开了氨氯地平与拉伐他丁联合治疗动脉粥样硬化的用途。
                       发明概述
本发明涉及以下称为“组合物A”的药物组合物，它含有：a)一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐；b)一定量的阿多伐他丁或其可药用盐；及c)可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物AA”的药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物A。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物AB”的药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物AA。
本发明还涉及以下称为“组合物B”的第一种药物组合物，它与为在患有高血压和高脂血症的哺乳动物身上实现抗高血压作用和降血脂作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的抗高血压和降血脂效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物BA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物B。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物BB”的第一种药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物BA。
本发明还涉及以下称为“组合物C”的第一种药物组合物，它与为在患有高血压和高脂血症的哺乳动物身上实现抗高血压作用和降血脂作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的抗高血压和降血脂效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物CA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物C。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物CB”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐的组合物CA。
本发明还涉及以下称为“组合物D”的第一种药物组合物，它与为在患有高血压和高脂血症的哺乳动物身上实现抗高血压作用和降血脂作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的抗高血压和降血脂效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物DA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物D。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物DB”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐的组合物DA。
本发明还涉及以下称为“组合物E”的第一种药物组合物，它与为在患有高血压和高脂血症的哺乳动物身上实现抗高血压作用和降血脂作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的抗高血压和降血脂效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物EA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物E。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物EB”的第一种药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物EA。
本发明还涉及以下称为“组合物F”的第一种药物组合物，它与为在患有心绞痛的哺乳动物身上实现抗心绞痛作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的抗心绞痛效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物FA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物F。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物FB”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐的组合物FA。
本发明还涉及以下称为“组合物G”的第一种药物组合物，它与为在患有心绞痛的哺乳动物身上实现抗心绞痛作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的抗心绞痛效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物GA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物G。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物GB”的第一种药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物G。
本发明还涉及以下称为“组合物H”的第一种药物组合物，它与为在患有心绞痛的哺乳动物身上实现抗心绞痛作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的抗心绞痛效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物HA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物H。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物HB”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐的组合物HA。
本发明还涉及以下称为“组合物J”的第一种药物组合物，它与为在患有心绞痛的哺乳动物身上实现抗心绞痛作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的抗心绞痛效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物JA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物J。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物JB”的第一种药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物JA。
本发明还涉及以下称为“组合物K”的第一种药物组合物，它与为在哺乳动物身上实现抗动脉粥样硬化作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的抗动脉粥样硬化效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物KA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物K。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物KB”的第一种药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物KA。
本发明还更具体地涉及以下称为“组合物KC”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过减缓动脉粥样硬化斑块的发展来体现的组合物KB。
本发明还更具体地涉及组合物KC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在冠状动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物KB组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在颈动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物KB组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在末梢动脉系统中减缓。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物KD”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过动脉粥样硬化斑块的消退来体现的组合物KB。
本发明还更具体地涉及组合物KD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
本发明还具体涉及组合物KD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
本发明还具体涉及组合物KD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
本发明还涉及以下称为“组合物L”的第一种药物组合物，它与为在哺乳动物身上实现抗动脉粥样硬化作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的抗动脉粥样硬化效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物LA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物L。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物LB”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐的组合物LA。
本发明还更具体地涉及以下称为“组合物LC”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过减缓动脉粥样硬化斑块的发展来体现的组合物LB。
本发明还更具体地涉及组合物LC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在冠状动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物LC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在颈动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物LC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在末梢动脉系统中减缓。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物LD”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过动脉粥样硬化斑块的消退来体现的组合物LB。
本发明还更具体地涉及组合物LD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
本发明还具体涉及组合物LD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
本发明还具体涉及组合物LD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
本发明还涉及以下称为“组合物M”的第一种药物组合物，它与为在哺乳动物身上实现抗动脉粥样硬化作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的抗动脉粥样硬化效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物MA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物M。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物MB”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐的组合物MA。
本发明还更具体地涉及以下称为“组合物MC”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过减缓动脉粥样硬化斑块的发展来体现的组合物MB。
本发明还更具体地涉及组合物MC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在冠状动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物MC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在颈动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物MC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在末梢动脉系统中减缓。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物MD”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过动脉粥样硬化斑块的消退来体现的组合物MB。
本发明还更具体地涉及组合物MD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
本发明还具体涉及组合物MD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
本发明还具体涉及组合物MD组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
本发明还涉及以下称为“组合物N”的第一种药物组合物，它与为在哺乳动物身上实现抗动脉粥样硬化作用的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的抗动脉粥样硬化效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物NA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物N。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物NB”的第一种药物组合物，即含有阿多伐他丁半钙盐的组合物NA。
本发明还更具体地涉及以下称为“组合物NC”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过减缓动脉粥样硬化斑块的发展来体现的组合物NB。
本发明还更具体地涉及组合物NC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在冠状动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物NC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在颈动脉中减缓。
本发明还具体涉及组合物NC组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展在末梢动脉系统中减缓。
本发明更具体地涉及以下称为“组合物ND”的组合物，即其中所说的抗动脉粥样硬化作用通过动脉粥样硬化斑块的消退来体现的组合物NB。
本发明还更具体地涉及组合物ND组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
本发明还具体涉及组合物ND组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
本发明还具体涉及组合物ND组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
本发明还涉及以下称为“组合物P”的第一种药物组合物，它与使有患上不利心脏疾病危险的哺乳动物免于心脏病威胁的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的避免心脏病威胁的效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物PA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物P。
本发明更具体地涉及组合物PA的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐。
本发明还涉及以下称为“组合物Q”的第一种药物组合物，它与使有患上不利心脏疾病危险的哺乳动物免于心脏病威胁的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一和第二种药物组合物给药所得到的避免心脏病威胁的效果之和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物QA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物Q。
本发明更具体地涉及含有阿多伐他丁半钙盐的第一种药物组合物QA。
本发明还涉及以下称为“组合物R”的第一种药物组合物，它与使有患上不利心脏疾病危险的哺乳动物免于心脏病威胁的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的避免心脏病威胁的效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物RA”的第一种药物组合物，即含有氨氯地平磺酸盐的组合物R。
本发明更具体地涉及药物组合物RA的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁半钙盐。
本发明还涉及以下称为“组合物S”的第一种药物组合物，它与使有患上不利心脏疾病危险的哺乳动物免于心脏病威胁的第二种药物组合物一起使用，其作用比分别进行第一或第二种药物组合物给药所得到的避免心脏病威胁的效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明具体涉及以下称为“组合物SA”的第一种药物组合物，即其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐的组合物S。
本发明更具体地涉及含有阿多伐他丁半钙盐的第一种药物组合物S。
本发明还涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：a)含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；b)含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
本发明具体涉及以下称为“药盒AA”的药盒，即含有氨氯地平磺酸盐的药盒A。
本发明更具体涉及以下称为“药盒AB”的药盒，即含有阿多伐他丁半钙盐的药盒AA。
本发明还更具体地涉及以下称为“药盒AC”的药盒，即其中所说的治疗效果指治疗高血压和高脂血症效果的药盒AB。
本发明还更具体地涉及以下称为“药盒AD”的药盒，即其中所说的治疗效果指治疗心绞痛效果的药盒AB。
本发明还具体涉及以下称为“药盒AE”的药盒，即其中所说的治疗效果指避免心脏病危险效果的药盒AB。
本发明还具体涉及以下称为“药盒AF”的药盒，即其中所说的治疗效果指治疗动脉粥样硬化效果的药盒AB。
本发明还更具体地涉及以下称为“药盒AG”的药盒，即其中所说的动脉粥样硬化治疗指减缓动脉粥样硬化斑块发展的药盒AF。
本发明还涉及以下称为“药盒AH”的药盒，即其中所说的动脉粥样硬化斑块发展在冠状动脉中被减缓的药盒AG。
本发明还涉及以下称为“药盒AJ”的药盒，即其中所说的动脉粥样硬化斑块发展在颈动脉中被减缓的药盒AG。
本发明还涉及以下称为“药盒AK”的药盒，即其中所说的动脉粥样硬化斑块发展在末梢动脉系统中被减缓的药盒AG。
本发明还涉及以下称为“药盒AL”的药盒，即其中所说的动脉粥样硬化治疗指引起动脉粥样硬化斑块消退的药盒AF。
本发明还涉及药盒AL，其中所说的动脉粥样硬化斑块消退发生在冠状动脉中。
本发明还涉及药盒AL，其中所说的动脉粥样硬化斑块消退发生在颈动脉中。
本发明还涉及药盒AL，其中所说的动脉粥样硬化斑块消退发生在末梢动脉系统中。
本发明还涉及给需要治疗的哺乳动物进行治疗的以下称为“方法A”的方法，包括给所说哺乳动物施用：a)一定量的第一种化合物，所说第一种化合物是氨氯地平或其可药用酸加成盐；b)一定量的第二种化合物，所说第二种化合物是阿多伐他丁或其可药用盐；其中所说的第一和第二种化合物各自任选且独立地与可药用载体或稀释剂一起施用。
本发明具体涉及以下称为“方法B”的方法，即包括氨氯地平磺酸盐的方法A。
本发明更具体涉及以下称为“方法C”的方法，即包括阿多伐他丁半钙盐的方法B。
本发明还更具体地涉及以下称为“方法D”的方法，即其中所说第一种化合物和第二种化合物同时给药的方法A。
本发明还更具体地涉及以下称为“方法E”的方法，即其中所说第一种化合物和第二种化合物依次连续给药的方法A。
本发明还具体涉及以下称为“方法F”的方法，即其中所说第一种化合物和第二种化合物同时给药的方法C。
本发明还涉及以下称为“方法G”的方法，即其中所说第一种化合物和第二种化合物依次连续给药的方法C。
本发明还涉及方法A，其中所说的治疗包括抗高血压治疗和抗高脂血症治疗。
本发明还涉及方法F，其中所说的治疗包括抗高血压治疗和抗高脂血症治疗。
本发明还涉及方法G，其中所说的治疗包括抗高血压治疗和抗高脂血症治疗。
本发明还涉及方法A，其中所说的治疗包括抗心绞痛治疗。
本发明还涉及方法F，其中所说的治疗包括抗心绞痛治疗。
本发明还涉及方法G，其中所说的治疗包括抗心绞痛治疗。
本发明还涉及方法A，其中所说的治疗包括心脏病危险控制。
本发明还涉及方法F，其中所说的治疗包括心脏病危险控制。
本发明还涉及方法G，其中所说的治疗包括心脏病危险控制。
本发明还涉及方法A，其中所说的治疗包括抗动脉粥样硬化治疗。
本发明还涉及方法F，其中所说的治疗包括抗动脉粥样硬化治疗。
本发明还涉及方法G，其中所说的治疗包括抗动脉粥样硬化治疗。
由于二氢吡啶环的4位对称，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S对映体可按Arrowsmith等人(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1986，26，1696)所述方法制备。氨氯地平的钙通道阻断活性基本上局限在S(-)异构体和含有R(+)和S(-)异构体的外消旋混合物中(见国际专利申请PCT/EP94/02697)。R(+)异构体没有多少，或者说根本没有钙通道阻断活性。但是，R(+)异构体是有效的平滑肌细胞迁移抑制剂。因此，R(+)异构体被用于治疗或预防动脉粥样硬化(见国际专利申请PCT/EP95/00847)。基于上述观点，专业技术人员可以选择R(+)异构体，S(-)异构体以及R(+)异构体和S(-)异构体的外消旋混合物联合用于本发明。
本文所用术语“心脏病危险”指患者将患上不利的心脏病，如心肌梗塞，心动停止，心力衰竭，心肌缺血的可能性。心脏危险用上述Framingham危险方程(Framingham Risk Equation)计算。术语“心脏病危险控制”指基本上减少了将来患上不利心脏病的风险。
                       发明详述
本发明涉及含有氨氯地平或其可药用酸加成盐和/或阿多伐他丁或其可药用盐的药物组合物。
氨氯地平可以很容易地按照美国专利4,572,909所述方法制备，该文在此引作参考。目前以Norvasc商品名出售的氨氯地平磺酸盐可以按照美国专利4,879,303所述方法制备，该文在此引作参考。氨氯地平和氨氯地平磺酸盐都是有效的和长效钙通道阻断剂。
术语“可药用酸加成盐”是要定义(但不限于)如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，乙酸盐，磺酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲磺酸盐这样的盐。
其它氨氯地平酸加成盐可以通过氨氯地平的游离碱与适当酸反应制成。当盐是一碱价酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，对甲磺酸盐，乙酸盐)，二元酸的氢盐形式(如硫酸氢盐，琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐形式(如磷酸二氢盐，柠檬酸盐)时，至少使用1摩尔当量，但通常是过量摩尔的酸。但是，如果需要如硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐和磷酸盐这样的盐，则通常使用合适且化学当量准确的酸。氨氯地平的游离碱与酸常常在共溶剂中混合，形成所需的盐沉淀，或者通过浓缩和/或添加非溶剂进行分离。
阿多伐他丁可以很容易地用美国专利4,681,892所述方法制备，该文在此引作参考。目前以Lipitor商品名出售的阿多伐他丁半钙盐也可以很容易地用美国专利5,273,995所述方法制备，该文在此引作参考。
术语“可药用盐”既包括可药用酸加成盐，也包括可药用阳离子盐。术语“可药用阳离子盐”是要定义(但不限于)以下盐：碱金属盐(如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(如钙盐和镁盐)，铝盐，铵盐和与有机胺形成的盐，有机胺包括苯乍生(即N，N’-二苄基乙二胺)，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(即N-甲基葡糖胺)，苄乙胺(即N-苄基苯乙胺)，二乙胺，哌嗪，氨丁三醇(即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。术语“可药用酸加成盐”是要定义(但不限于)以下盐：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，乙酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲磺酸盐。
其它阿多伐他丁可药用阳离子盐可以通过阿多伐他丁的游离酸形式与适当的一般为1当量的碱在共溶剂中反应很容易地制成。典型的碱包括氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，甲醇钾，氢氧化镁，氢氧化钙，苯乍生，胆碱，二乙醇胺，哌嗪和葡甲胺。通过浓缩至干或通过添加非溶剂分离该盐。在多数情况下，优选将酸溶液与不同阳离子盐(如乙基己酸钠或钾，油酸镁)在溶剂(如乙酸乙酯)中混合，通过沉淀得到所要的盐。也可以通过浓缩反应溶液和/或添加非溶剂分离出盐。
阿多伐他丁的酸加成盐可以通过阿多伐他丁的游离碱形式与适当的酸反应很容易地制成。如果所说盐是一碱价酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，对甲磺酸盐，乙酸盐)，二元酸的氢盐形式(如硫酸氢盐，琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐形式(如磷酸二氢盐，柠檬酸盐)，则至少使用1摩尔当量，常常是摩尔过量的酸。但是，如果所要的盐是硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐或磷酸盐，则需要使用合适的化学当量准确的酸。游离碱和酸通常在共溶剂中混合，形成所要的盐沉淀，或者可以通过浓缩和/或添加非溶剂进行分离。
此外，氨氯地平及其可药用盐和阿多伐他丁及其可药用盐可以水合物或溶剂化物的形式出现。所说水合物和溶剂化物也属于本发明范围。
本发明药物组合物和方法都适用用作治疗药物，用于治疗哺乳动物(特别是人类)的动脉粥样硬化，心绞痛，以及高血压和高脂血症并存的病症。而且由于这些疾病和症状与心脏病和不利的心脏症状的发展密切相关，由于其作为抗动脉粥样硬化药、抗心绞痛药、抗高血压和抗高脂血症药，所以这些组合物和方法被用于心脏病危险控制。
利用本发明化合物作为治疗哺乳动物(如人)动脉粥样硬化的药物可以通过下述常规测定法和临床记录本发明化合物的活性加以说明：
单独或联合使用氨氯地平和阿多伐他丁治疗动脉粥样硬化的效果
该项研究是对氨氯地平和阿多伐他丁组合物对冠状动脉和颈动脉疾病进展/消退的作用进行预期性随机评估。该项研究被用来说明氨氯地平和阿多伐他丁组合物对减缓或阻止已患冠状动脉疾病(CAD)的发展或引起消退方面的效果，用患者的冠状血管造影或颈动脉超声结果加以证明。
该项研究是对最少约500个受验者，优选约780个至1200个受验者进行的关于冠状动脉疾病的双盲安慰剂对比试验的血管造影文件的提供。特别优选对约1200个受验者进行研究。在满足以下一些进入标准后允许受验者加入到研究中来。
进入标准：允许进入本试验的受验者必须满足某些标准。受验者必须是成年人，男性或女性均可，18-80岁，在其冠状血管造影中表明临床症状。在接下来的评估中受验者将有显著的病灶如30-50％的血管造影存在，评估通过一个最小节段(无PTCA，无旁路或无MI血管)的定量冠状血管造影术(QCA)进行，该节段被判定不可能在以后3年需要治疗。要求待分析的节段尚未受到干扰。由于经皮透照的心脏血管成形术(PTCA)是通过一个插入的气囊导管来干扰节段的，所以分析中还需要无PTCA节段。还要求所要分析的节段上还没血栓形成，如心肌梗塞(MI)。因此，要求无MI血管。将要分析的节段包括：左侧主要的、近处的、中间的和远侧的左前下行的(冠状动脉)，第一和第二对角线分支的(冠状动脉)，近处和远侧的左卷曲的(冠状动脉)，第一或最大的空间迟钝边缘的、近处的、中间的和远侧的右冠状动脉。受验者将有一个大于30％的排出部分由在限定的血管造影图像时或在接受限定的血管造影图像的前3个月时间内进行的血管插入术或放射性核素脑室造影术或ECHO心电图测定，条件是没有干扰事件如血管形成事件或手术如PTCA发生。
总之，由于患者的数量和任何一个设备条件的限制，研究只能在多个场所进行。在参与研究时受验者都要经过定量性质的冠状血管造影以及B型颈动脉超声成像，而且要在指定的试验中心对颈动脉的动脉顺应性进行评价。这就给每个受验者建立基线。一旦允许进入试验，受验者会随机地接受氨氯地平磺酸盐(10mg)和安慰剂，或阿多伐他丁钙(80mg)和安慰剂，或氨氯地平磺酸盐(10mg)和阿多伐他丁钙(80mg)。上述配方是每天的剂量。氨氯地平磺酸盐的用量可以根据需要变化。总之，受验者开始时将摄入10mg，然后根据临床医师的决定逐渐降至比如5mg。如果医生考虑到受验者的最佳利益，也可以将阿多伐他丁钙的用量从80mg往下降。本领域技术人员应该理解，氨氯地平磺酸盐的游离碱形式或其它盐的形式，或者阿多伐他丁钙的游离碱或其它盐的形式都可以用于本发明。这些其它形式的阿多伐他丁钙和氨氯地平磺酸盐的剂量计算可以通过所涉及的化合物种类的分子量的简单比值很容易地实现。
监视受验者1-3年，一般最好是3年。对颈动脉粥样硬化和通畅与否进行的B型颈动脉超声评价在整个研究过程中应按规则间隔进行。
一般间隔为6个月较为合适。通常用B型超声仪进行评价。但是，本领域技术人员也可用其它方法进行评价。冠状血管造影术在1-3年的治疗期结束时进行。基线和治疗后的血管造影成像以及插入式颈动脉B超成像可用来评估新的损害或已存在的动脉粥样硬化损害的进展情况。通过测量动脉通畅与否来评价相对于基线和6个月观察期的变化。
本项研究的首要目的是要显示氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐的组合物能减少动脉粥样硬化损害的进展，这要通过对患有临床冠状动脉疾病的受验者进行定量冠状血管造影术(QCA)来测量。QCA测量被测动脉腔通畅程度。
本研究的初级终点是冠状动脉树的平均节段直径中的变化。因此，动脉节段的直径可沿着该节段的长度方向在各个部分进行测量，然后计算该节段的平均直径。在测得许多这样的节段的平均直径后就可确定所有节段的平均直径。服用了阿多伐他丁或其可药用盐和氨氯地平或其可药用酸加成盐的受验者的平均节段直径衰减将会更慢、将完全停止，或使平均节段直径增加。这些结果分别代表减缓了动脉粥样硬化的进展，停止了动脉粥样硬化的发展，以及使动脉粥样硬化消退。
本研究的第二个目的是要显示氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐的组合物能减少颈动脉中动脉粥样硬化的进度，对12个单独壁节段通过最大内膜-中膜厚度测量值的平均随着时间变化的斜率测得，使用组合物比单独使用氨氯地平或其可药用酸加成盐或者阿多伐他丁或其可药用盐的效果大。服用了阿多伐他丁或其可药用盐和氨氯地平或其可药用酸加成盐的受验者的内膜-中膜厚度的增加速度将会减慢，增加将会停止，甚至会减少。这些结果分别代表减缓了动脉粥样硬化的进展，防止了动脉粥样硬化的发展，以及使动脉粥样硬化消退。
利用本发明化合物作为治疗哺乳动物(如人)心绞痛的药物可以通过下述常规测定法和临床记录本发明化合物的活性加以说明：
单独或联合使用氨氯地平和阿多伐他丁治疗心绞痛的效果
该项研究是双盲的、平行分支的、随机化的研究，是要表现联合使用氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐对治疗心绞痛症状的效果。
进入标准：受验者是年龄为18-80岁的男性或女性，有典型的胸痛病史，并伴有下列心肌缺血症状之一：(1)应激试验的节段从ECG升高约1mm以上；(2)正向踏车应激试验；(3)超声波所反映的新壁运动异常；或(4)冠状血管造影图像有显著的限定狭窄。一般狭窄达到约30-50％就被认为是显著的。
每个受验者要被评估10-32星期。完成此项研究至少需要10星期。要有充足的受验者供筛选以保证约有200-800个受验者参与研究，整个研究优选有约400个受验者参加。在4星期试验期间依照下述进入标准筛选受验者。符合筛选准则之后将受验者从他们目前的抗血管造影药物中清洗出来，并对长效硝酸盐如硝酸甘油，异山梨糖醇-5-单硝酸盐或异山梨糖醇二硝酸盐逐渐稳定。术语“清洗”如果与筛选连用，表示戒除当前使用的抗血管造影药物，使基本上所有所说的药物都从受验者体内清除。8星期时间是优选的清洗期和受验者对所说硝酸盐建立稳定剂量的时期。每星期发作一或两次心绞痛而用长效硝酸盐剂量稳定的受验者一般允许跳过这个清洗期。当受验者用硝酸盐稳定后受验者进入随机化阶段，条件是受验者继续每星期一或两次的心绞痛发作。在随机化阶段受验者被随机地放入下述4个研究分支之一。在完成清洗阶段之后受验者依照进入标准经受24小时走动式心电图(ECG)如Holter的监测，锻炼应激试验如踏车和用PET(光子发射X射线断层照相术)扫描进行心肌灌注的评估，以建立每个受验者的基线。在进行应激试验时踏车的速度和踏车的坡度应由技师控制。踏车的速度和坡度的角度应在试验期间逐渐增加。每次速度和坡度增加之间的时间间隔一般用修改的Bruce方案确定。
在基线普查完成之后受验者接受本研究4个分支中之一种初始化：(1)安慰剂；(2)阿多伐他丁钙(约2.5-160mg)；(3)氨氯地平磺酸盐(约2.5-20mg)；或(4)上述剂量的氨氯地平磺酸盐和阿多伐他丁钙的组合物。监视受验者2-24星期。本领域技术人员都会认为氨氯地平磺酸盐的游离碱形式或其它盐的形式和阿多伐他丁钙的游离碱或其它盐的形式可以用于本发明。这些其它形式的阿多伐他丁钙和氨氯地平磺酸盐用量的可以用与所涉及种类的分子量的简单比值很容易地计算。
监视期结束后受验者将经历以下调查：(1)24小时走动式ECG如Holter的监测；(2)锻炼应激试验(如用所说的修改后的Bruce方案进行踏车)；及(3)用PET扫描完成心肌灌注的评估。患者要坚持每日记录疼痛缺血发作和硝酸甘油的消耗。一般需要准确记录试验期间患者的心绞痛发作的次数。由于患者一般都要服用硝酸甘油以减轻心绞痛发作所产生的疼痛，所以，患者服用硝酸甘油的次数可以相当准确地记录心绞痛发作的次数。
为了说明本发明药物组合物的效果和确定本发明药物组合物的用量，指导试验的医生要对参与所述试验的受验者进行评价。成功的治疗会使ECG探测到的缺血发作的常数较低，并允许受验者以较长时间或较高密度进行踏车锻炼，或者在踏车时没有疼痛，或在光子发射X射线断层照相术(PET)上反映出产生较好的灌注效果或较少的灌注缺点。
利用本发明化合物作为治疗患有高血压和高脂血症合并症的哺乳动物(如人)高血压和高脂血症的药物可以通过下述常规测定法和临床记录本发明化合物的活性加以说明：单独或联合使用氨氯地平和阿多伐他丁治疗同时患有高血压和高脂血
                   症的患者的效果
该项研究是双盲的、平行分支的、随机化的研究，是要表现结合使用氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐对控制患有轻微、中等或严重的高血压和高脂血病的患者的高血压和高脂血症两者的效果。
每个受验者要被评估10-20星期，优选14星期。要有充足的受验者供筛选以保证约有400-800个受验者受到评价，从而完成这项研究。
进入标准：受验者是年龄为18-80岁的同时患有高脂血症和高血压的男性或女性。通过估算与某些阳性危险因素有关的受验者的低密度脂蛋白(LDL)水平就能证实高脂血症的存在。如果受验者根本没有冠心病(CHD)并且阳性危险因素小于2，则如果受验者的LDL大于等于190，受验者被认为有高脂血症。如果受验者根本没有CHD并且阳性危险因素大于等于2，则如果受验者的LDL大于等于160，受验者被认为有高脂血症。如果受验者有CHD，则如果受验者的LDL大于等于130，受验者被认为有高脂血症。
阳性危险因素包括(1)男性超过45岁；(2)女性超过55岁，其中所说的女性没有受过激素置换治疗(HRT)；(3)早熟的心血管病家族史；(4)受验者目前是吸烟者；(5)受验者患有糖尿病；(6)HDL小于45；及(7)受验者患有高血压。HDL大于60被认为是阴性危险因素而且会抵销上述阳性危险因素之一。
如果舒张压大于90或收缩压大于140证明有高血压存在。所有血压值通常由相隔5分钟的3次测量的平均值来确定。
依照上述进入标准对受验者进行筛选。在所有筛选准则符合之后清洗受验者目前所有的抗高血压药和降脂药，并且将受验者置于NCEPATP II的饮食步骤1。在NCEP ATP II(成年人治疗名单，第二版)的饮食步骤1摄入一定量的饱和及不饱和脂肪，它可以作为摄入总热量的一部分被消耗。术语“清洗”如果与筛选连用，表示戒除当前使用的抗高血压和降血脂药物，使基本上所有所说的药物都从受验者体内清除。最新诊断过的受验者一般都保持在非治疗状态直到试验开始。这些受验者也被置于NCEP的饮食步骤1。4星期的清洗和饮食稳定期后受验者将经过以下基线普查：(1)血压和(2)禁食脂筛选。脂禁食筛选决定处于绝食状态的受验者的脂的基线水平。总之，让受验者回避食物12小时，在此期间测量脂的水平。
在基线普查进行之后受验者开始接受下列药物之一：(1)固定剂量的氨氯地平磺酸盐，一般约2.5-10mg；(2)固定剂量的阿多伐他丁钙，一般约10-80mg；或(3上述剂量的氨氯地平磺酸盐和阿多伐他丁钙的组合物。给受验者保持这个剂量最多6星期，通常不超过8星期。本领域技术人员都会认为氨氯地平磺酸盐的游离碱形式或其它盐的形式和阿多伐他丁钙的游离碱或其它盐的形式可以用于本发明。这些其它形式的阿多伐他丁钙和氨氯地平磺酸盐用量的可以用与所涉及种类的分子量的简单比值很容易地计算。受验者在6-8星期结束时又回到试验中心，然后重新进行基线评估。将研究结束时受验者的血压与受验者进入时的血压进行比较。脂筛选测量总胆固醇，LDL胆固醇，HDL胆固醇，甘油三脂，阿朴B，VLDL(极低密度脂蛋白)和受验者总脂量的其它分量。在与治疗有关的预治疗值指出药物组合物的使用情况之后该值得到改善。
利用本发明化合物作为使哺乳动物(如人)在有不利的心脏发作危险时心脏病危险控制的药物可以通过下述常规测定法和临床记录本发明化合物的活性加以说明：单独或联合使用氨氯地平和阿多伐他丁对将来有心血管病危险的受验
                       者的效果
该项研究是双盲的、平行分支的、随机化的研究，是要表现结合使用氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐对将来有心血管病危险的受验者减小其将来患病的(整个计算的)危险性的效果。
每个受验者要被评估10-20星期，优选14星期。要招募充足的受验者以保证约有400-800个受验者受到评价，从而完成这项研究。
进入标准：受验者是年龄为18-80岁的成年男性或女性，基线是5年的危险，此危险在所说受验者的年龄和性别的中间值之上，如“Framingham心脏研究”所定义的，该文是对成年男女的发展着的预见性研究，它表明某些危险因素可以用来预测冠心病的发展。年龄，性别，收缩压和舒张压，吸烟习惯，不耐碳水化合物性的存在或不存在，左心室肥大的存在或不存在，超过“Framingham人口”规范一个标准偏差以上的血浆胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)都要在确定患者是否有患不利心脏病危险时进行评估。将危险因素的值插到“Framingham危险”方程中并进行计算，以确定受验者是否将来有患心血管病的危险。
依照上述进入标准对受验者进行筛选。在所有筛选准则符合之后清洗受验者目前所有的抗高血压药和降脂药，以及会影响筛选结果的所有其它药物。将受验者置于上述NCEP ATP II的饮食步骤1。最新诊断过的受验者一般都保持在非治疗状态直到试验开始。这些受验者也被置于NCEP的饮食步骤1。4星期的清洗和饮食稳定期后受验者将经过以下基线普查：(1)血压；(2)禁食；(3)脂筛选；(4)耐葡萄糖试验；(5)ECG；及(6)心脏超声。这些试验用本领域技术人员已知的标准方法进行。ECG和心脏超声用来测量左心室肥大的存在与否。
在基线普查之后受验者开始接受下列药物之一：(1)固定剂量的氨氯地平(约2.5-10mg)；(2)固定剂量的阿多伐他丁(约10-80mg)；或(3上述剂量的氨氯地平和阿多伐他丁的组合物。本领域技术人员都会认为氨氯地平磺酸盐的游离碱形式或其它盐的形式和阿多伐他丁钙的游离碱或其它盐的形式可以用于本发明。这些其它形式的阿多伐他丁钙和氨氯地平磺酸盐用量的可以用与所涉及种类的分子量的简单比值很容易地计算。给受验者保持这个剂量，并叫受验者在6-8星期后回到试验中心，以便重新进行基线评估。将这时的新值加到“Framingham危险”方程中以确定受验者将来患心血管病的危险是否降低、增大或没有变化。
以上测定说明，氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐在治疗心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血症合并症，以及心脏病危险控制方面是有效的，而且提供了将本发明化合物的活性与其它已知化合物的活性进行比较的手段。这些比较的结果被用于确定在治疗哺乳动物(包括人)的这些疾病时的剂量水平。
下述剂量和在本说明书其它地方以及在权利要求书中提到的其它剂量都是针对一个体重约为65-70kg的人类受验者提出的。熟练的操作人员应该能够很容易地确定体重在65-70kg范围之外的受验者所需要的剂量，根据是受验者的用药史及其所患的疾病，如糖尿病。这里和所附权利要求书中涉及的所有剂量均为日剂量。
总之，根据本发明，氨氯地平磺酸盐一般是以约2.5-20mg的剂量给药，优选以约5-10mg的剂量给药。本领域技术人员都会认为氨氯地平磺酸盐的游离碱形式或其它形式的盐可以用于本发明。氨氯地平磺酸盐的其它形式或游离碱形式或其它盐的形式的剂量的计算可以用与所涉及种类的分子量有关的简单比值很容易地完成。
总之，根据本发明，阿多伐他丁一般是以约2.5-160mg的剂量给药，优选以约10-80mg的剂量给药。本领域技术人员都会认为阿多伐他丁钙的游离碱形式或其它形式的盐可以用于本发明。阿多伐他丁钙的其它形式或游离碱形式或其它盐的形式的剂量的计算可以用与所涉及种类的分子量有关的简单比值很容易地完成。
本发明化合物一般以至少含有一种本发明化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物形式给药。因此，本发明化合物可以通过常用的口服或胃肠外或透皮剂型分开或一起给药。
对于口服给药药物组合物可以溶液，悬浮液，片剂，丸剂，胶囊剂，粉剂等形式给药。含有多种赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂中还可以加入多种崩解剂如淀粉，优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石也常常被用于制备片剂。相似类型的固体组合物也被用作软-和硬-填充的明胶胶囊的填充物；其中优选材料还包括乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇。当需要用水性悬浮液和/或酏剂口服给药时本发明化合物可以与多种甜味剂，矫味剂，着色剂，乳化剂和/或悬浮剂，和作为稀释剂的水，乙醇，丙二醇，以及它们的各种组合形式一起给药。
本发明组合物还可以控制释放剂型如缓释剂型或快释剂型形式给药。本发明组合物的这些控制释放剂型可以用本领域技术人员熟知的方法制备。优选的给药方式由参与的医生或本领域其它技术人员在对受验者的病情和需要评估之后作出决定。一般优选的氨氯地平制剂是Norvasc，而优选的阿多伐他丁制剂一般为Lipitor。
对于胃肠外给药可以使用在芝麻油或花生油或在丙二醇水溶液中形成的溶液，以及对应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，这些水溶液可以被适当缓冲，并且可用充足的盐水或葡萄糖首先进行等渗作用的液体稀释剂。这些水溶液特别适用于静脉内，肌肉内，皮下和腹膜内注射给药。其中，所用的无菌水介质可用本领域技术人员熟知的标准工艺很容易地得到。
对于本领域技术人员来说，各种含有一定量活性成分的药物组合物的制备方法是已知的，或者在本公开的指引下是显而易见的。例如，见《Remington药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easter，Pa，第15版(1975)。
本发明药物组合物可以含有0.1-95％本发明化合物，优选1-70％。在任何情况下，所要给药的组合物或制剂都要含有对所要治疗的对象的病情或疾病有效剂量的本发明化合物。
由于本发明涉及用可以分开给药的活性成分的组合物治疗疾病和症状，本发明还涉及将分开的药物组合物组合成药盒形式。该药盒包含两种分别的药物组合物：氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐。该药盒还包括用于盛放分别的组合物的容器，如分开的瓶子或分开的锡纸包，但是，分别的组合物也可以被装在一个单一的不分开的容器中。通常，药盒中装有指导各成分给药的说明。当各种成分优选以不同剂型(如口服和胃肠外)和以不同的剂量间隔给药时，或者当组合物的各成分需要处方医生滴定时，药盒就可以发挥其特殊的优势。
应该理解，本发明不限于本文所述的具体实施方案。在不背离下面权利要求书所定义的新概念的精神和范围的情况下可以进行各种变化和改变。

Claims (93)

1.一种药物组合物，含有
a)一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐；
b)一定量的阿多伐他丁或其可药用盐；及
c)可药用载体或稀释剂。
2.权利要求1的药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
3.权利要求2的药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
4.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有高血压和高脂血症的哺乳动物达到抗高血压效果和降血脂效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗高血压和降血脂效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
5.权利要求4的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
6.权利要求5的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
7.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有高血压和高脂血症的哺乳动物达到抗高血压效果和降血脂效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗高血压和降血脂效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
8.权利要求7的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
9.权利要求8的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
10.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有高血压和高脂血症的哺乳动物达到抗高血压效果和降血脂效果，该效果比分别进行第一或第二种药物组合物给药所达到的抗高血压和降血脂效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
11.权利要求10的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
12.权利要求11的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
13.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有高血压和高脂血症的哺乳动物达到抗高血压效果和降血脂效果，该效果比分别进行第一或第二种药物组合物给药所达到的抗高血压和降血脂效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
14.权利要求13的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
15.权利要求14的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
16.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有心绞痛的哺乳动物达到抗心绞痛效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗心绞痛效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
17.权利要求16的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
18.权利要求17的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
19.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有心绞痛的哺乳动物达到抗心绞痛效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗心绞痛效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
20.权利要求19的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
21.权利要求20的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
22.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有心绞痛的哺乳动物达到抗心绞痛效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗心绞痛效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
23.权利要求22的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
24.权利要求23的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
25.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使患有心绞痛的哺乳动物达到抗心绞痛效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗心绞痛效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
26.权利要求25的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
27.权利要求26的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
28.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，为的是在哺乳动物身上达到抗动脉粥样硬化效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗动脉粥样硬化效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
29.权利要求28的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
30.权利要求29的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
31.权利要求30的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块发展速度的减慢表现出来的。
32.权利要求31的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在冠状动脉中减慢。
33.权利要求31的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在颈动脉中减慢。
34.权利要求31的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在末梢动脉系统中减慢。
35.权利要求30的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块的消退表现的。
36.权利要求35的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
37.权利要求35的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
38.权利要求35的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
39.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使哺乳动物达到抗动脉粥样硬化效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到的抗动脉粥样硬化效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
40.权利要求39的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
41.权利要求40的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
42.权利要求41的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块发展速度的减慢表现的。
43.权利要求42的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在冠状动脉中减慢。
44.权利要求42的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在颈动脉中减慢。
45.权利要求42的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在末梢动脉系统中减慢。
46.权利要求41的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块的消退表现的。
47.权利要求46的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
48.权利要求46的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
49.权利要求46的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
50.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使哺乳动物达到抗动脉粥样硬化效果，该效果比分别进行第一或第二种药物组合物给药所达到的抗动脉粥样硬化效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
51.权利要求50的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
52.权利要求51的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
53.权利要求52的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块发展速度的减慢表现的。
54.权利要求53的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在冠状动脉中减慢。
55.权利要求53的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在颈动脉中减慢。
56.权利要求53的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在末梢动脉系统中减慢。
57.权利要求52的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块的消退表现的。
58.权利要求57的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
59.权利要求57的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
60.权利要求57的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
61.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使哺乳动物达到抗动脉粥样硬化效果，该效果比分别进行第一或第二种药物组合物给药所达到的抗动脉粥样硬化效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
62.权利要求61的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
63.权利要求62的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
64.权利要求63的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块发展速度的减慢表现的。
65.权利要求64的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在冠状动脉中减慢。
66.权利要求64的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在颈动脉中减慢。
67.权利要求64的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的发展速度在末梢动脉系统中减慢。
68.权利要求63的组合物，其中所说的抗动脉粥样硬化效果是通过动脉粥样硬化斑块的消退表现的。
69.权利要求68的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在冠状动脉中。
70.权利要求68的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在颈动脉中。
71.权利要求68的组合物，其中所说的动脉粥样硬化斑块的消退发生在末梢动脉系统中。
72.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使有不利心脏病危险的哺乳动物达到避免心脏病危险的效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到心脏病危险控制效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
73.权利要求72的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
74.权利要求73的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
75.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使有不利心脏病危险的哺乳动物身上达到心脏病危险控制效果，该效果比分别进行第一和第二种药物组合物给药所达到心脏病危险控制效果的总和还要大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
76.权利要求75的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
77.权利要求76的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
78.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使有不利心脏病危险的哺乳动物身上达到心脏病危险控制效果，该效果比分别进行第一或第二种药物组合物给药所达到心脏病危险控制效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂。
79.权利要求78的第一种药物组合物，含有氨氯地平磺酸盐。
80.权利要求79的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有阿多伐他丁的半钙盐。
81.与第二种药物组合物一起使用的第一种药物组合物，以使有不利心脏病危险的哺乳动物达到心脏病危险控制效果，该效果比分别进行第一或第二种药物组合物给药所达到心脏病危险控制效果大，而且，第二种药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂，而所说第一种药物组合物含有一定量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
82.权利要求81的第一种药物组合物，其中所说第二种药物组合物含有氨氯地平磺酸盐。
83.权利要求82的第一种药物组合物，含有阿多伐他丁的半钙盐。
84.在哺乳动物中获得治疗效果的药盒，含有：a)第一种单位剂量形式的治疗有效量的氨氯地平或其可药用酸加成盐以及可药用载体或稀释剂；b)  第二种单位剂量形式的治疗有效量的阿多伐他丁或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂；及c)  用来盛放所说第一种和第二种剂型的容器。
85.权利要求84的药盒，含有氨氯地平磺酸盐。
86.权利要求85的药盒，含有阿多伐他丁的半钙盐。
87.给需要治疗的哺乳动物进行治疗的方法，包括给所说哺乳动物施用：a)一定量的第一种化合物，所说第一种化合物是氨氯地平或其可药用酸加成盐；及b)一定量的第二种化合物，所说第二种化合物是阿多伐他丁或其可药用盐；其中所说第一种化合物和第二种化合物分别任选和单独地与可药用载体或稀释剂一起给药。
88.权利要求87的方法，包括氨氯地平磺酸盐。
89.权利要求88的方法，包括阿多伐他丁的半钙盐。
90.权利要求87的方法，其中所说的治疗包括抗高血压治疗和抗高脂血症治疗。
91.权利要求87的方法，其中所说的治疗包括抗心绞痛治疗。
92.权利要求87的方法，其中所说的治疗包括心脏病危险控制。
93.权利要求87的方法，其中所说的治疗包括抗动脉粥样硬化治疗。
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