ES2558799T3 - Agente reductor de triglicéridos y agente de mejora del hiperinsulinismo - Google Patents

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Abstract

Uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para - producir un agente reductor de triglicéridos o - para producir un agente preventivo y/o terapéutico para la hipertrigliceridemia.

Description

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DESCRIPCION
Agente reductor de trigliceridos y agente de mejora del hiperinsulinismo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente reductor de trigliceridos que exhibe un excelente efecto reductor de trigliceridos y a un agente de mejora de la hiperinsulinemia.
Tecnica anterior
Los trigliceridos son los componentes predominates de los lfpidos neutros en sangre y, fisiologicamente, se usan como fuente de energfa en el tejido periferico. Se piensa que la hipertrigliceridemia, que implica un aumento de los niveles de trigliceridos en sangre, es un factor de riesgo de arteriosclerosis y realmente se usa como patron diagnostico para el smdrome metabolico. Por tanto, para pacientes que sufren o que se sospecha que sufren hipertrigliceridemia, es deseable reducir los trigliceridos en sangre hasta un nivel adecuado mediante el uso de un farmaco o a traves de otros metodos.
La hiperinsulinemia es una enfermedad causada por hipersecrecion de insulina en los islotes de Langerhans del pancreas, de modo que la hipersecrecion compensa la hiperglucemia que se produce en la diabetes o en un estado prediabetico. Cuando se ha hipersecretado insulina, la capacidad para secretar hormona pancreatica y el uso de azucar en los tejidos perifericos estan alterados y la insulina en sangre se mantiene en niveles elevados, lo que produce diversas complicaciones. Por ejemplo, se producen retinopatfa, empeoramiento de la nefropatfa e induccion de la diferenciacion de los adipocitos u otras celulas. Por tanto, la mejora de la hiperinsulinemia es eficaz para la prevencion de dichas complicaciones y de la obesidad, en particular la prevencion de la acumulacion de grasa visceral. Por tanto, existe demanda de un agente de mejora de la hiperinsulinemia de alta eficacia.
Las afecciones patologicas y enfermedades mencionadas anteriormente estan muy relacionadas con el smdrome metabolico, cuyos patrones para el diagnostico se han publicado recientemente y se clasifican como enfermedades relacionadas con el estilo de vida, incluida la hiperlipidemia. De acuerdo con el patron para el diagnostico, el smdrome metabolico se define como una afeccion en la que la obesidad con incremento de grasa visceral se complica con dos o mas de hiperglucemia, hipertension e hiperlipidemia.
Se administran estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) a los pacientes de hiperlipidemia, ya que se preve que ejerzan una intensa accion reductora del colesterol.
Se sabe que las estatinas tienen una accion sobre los lfpidos neutros; especfficamente, una ligera accion reductora de trigliceridos concomitante a la accion reductora del colesterol (vease, por ejemplo, el documento no patente 1). No obstante, cuando se usa una estatina de forma individual, su accion reductora de trigliceridos es insuficiente. Por tanto, se ha propuesto el uso de estatinas en combinacion con un agente reductor de trigliceridos; por ejemplo, un farmaco de tipo fibrato. No obstante, se ha notificado que se produce rabdomiolisis como efecto secundario adverso en pacientes con un trastorno renal, cuando se usan combinados un farmaco de tipo fibrato que tiene una fuerte accion reductora de trigliceridos y estatinas. Por tanto, esta administracion combinada debe llevarse a cabo muy cuidadosamente.
Tambien se sabe que las estatinas tienen una accion sobre la insulina; especfficamente, una ligera accion de mejora de la resistencia a la insulina concomitante a la accion reductora del colesterol (vease, por ejemplo, el documento no patente 2). Sin embargo, no se conoce ningun efecto de las estatinas en la mejora de la hiperinsulinemia. Cuando una estatina se usa de forma individual, su accion de mejora de la resistencia a la insulina es insuficiente. Por tanto, se ha propuesto el uso de estatinas en combinacion con otros agentes de mejora de la resistencia a la insulina, tal como metformina o glitazonas, y su uso en combinacion con un agente hipoglucemico tal como un agente sulfonilurea. No obstante, cuando la estatina se usa con otro agente, tal como un agente de mejora de la resistencia a la insulina o un agente hipoglucemico, el control de los niveles de azucar en sangre es diffcil, lo que posiblemente produzca un estado hipoglucemico mortal. Por tanto, esta administracion combinada debe llevarse a cabo tambien muy cuidadosamente.
En general, en muchos pacientes que sufren hiperlipidemia, diabetes, smdrome metabolico etc., se produce hipetrigliceridemia debido a la obesidad o a la alteracion de una funcion metabolica. Asimismo, en muchos se produce hiperinsulinemia debido a la hiperfuncion secretora de insulina del pancreas, hiperfuncion que compensa la hiperglucemia. Por tanto, se ha producido una demanda de un farmaco que reduzca los efectos secundarios adversos y que estimule una eficaz accion reductora de trigliceridos, ademas de la demanda de un farmaco que estimule la accion de mejora de la hiperinsulinemia en la que los farmacos se usen en combinacion con una estatina que sirve como agente de tratamiento de la hiperlipidemia.
Entretanto, se usa un antagonista del calcio como agente terapeutico para la hipertension y la angina de pecho, pero no se preve su uso como accion reductora de trigliceridos ni accion de mejora de la hiperinsulinemia, en vista del
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mecanismo de accion del antagonista. Adicionalmente, se ha notificado que el besilato de amlodipino, un antagonista del calcio, aumenta los niveles de trigliceridos de los pacientes con hipertension (vease el documento no patente 3). Asimismo, se ha comunicado que amlodipino no proporciona un efecto significativo sobre los niveles plasmaticos de trigliceridos de los pacientes con hipertension (vease el documento no patente 4). En modelos animales, cuando se administra a ratas con hipertrigliceridemia cargadas con fructosa, el besilato de amlodipino no tiene una accion significativa reductora de trigliceridos o una accion de mejora de la hiperinsulinemia (vease el documento no patente 5).
Es notable que la accion principal de los antagonistas de calcio es una actividad hipotensora basandose en la union selectiva a los canales de calcio dependientes del potencial de membrana de la celula, lo que reduce el flujo de los iones de calcio al interior de las celulas y relaja el musculo liso de los vasos coronarios y perifericos. Hasta ahora no se ha notificado una accion directa de descomposicion de lfpidos ni una accion de biosmtesis, secrecion y descomposicion de insulina.
Las estatinas tienen una accion reductora del colesterol, mientras que un antagonista del calcio tiene una accion hipotensora. Por tanto, en el campo clmico, los dos agentes se administran en combinacion a los pacientes que sufren ambas cosas, hiperlipidemia e hipertension. En algunos documentos cientificos se refiere la administracion de atorvastatina y amlodipino en combinacion a pacientes que sufren una enfermedad de las arterias coronarias. En los estudios no se han hallado diferencias entre un nivel de trigliceridos en plasma del grupo de administracion combinada y el de un grupo de administracion de atorvastatina de forma individual (veanse los documentos no patente 6 y 7). Ademas, estos documentos no divulgan niveles de insulina en plasma. De un modo similar, en modelos animales (ratones modificados geneticamente) no se han hallado diferencias entre los niveles plasmaticos de trigliceridos de un grupo de administracion de atorvastatina individualmente y los de un grupo de administracion combinada de atorvastatina-amlodipino (vease el documento no patente 8). El documento no describe que la administracion combinada produce un efecto sobre los niveles de insulina en plasma. Algunas publicaciones de patentes (abiertas a consulta por el publico) divulgan la administracion combinada de estatina y amlodipino (veanse los documentos patente 1 a 3). No obstante, estos documentos patentes no mencionan los efectos de la administracion combinada de estatina y un antagonista del calcio sobre la accion reductora de los trigliceridos y sobre la hiperinsulinemia.
Documento de patente 1:
Publicacion Internacional folleto WO01/11259
Documento de patente 2:
Publicacion Internacional folleto WO01/11260
Documento de patente 3:
Publicacion Internacional folleto WO01/11263
Documento no patente 1:
Clin. Cardiol., 19 (9): 683-9, 1996
Documento no patente 2:
Therapeutic Research, 24: 1383-1389, 2003
Documento no patente 3:
Curr. Med. Res. Opin., 21(6): 951-8, 2005
Documento no patente 4:
Br. J. Clin. Pharmacol., 39 (5): 471-6, 1995
Documento no patente 5:
Hypertension, 45: 1012-18, 2005
Documento no patente 6:
Am. J. Hypertension, 17: 823-827, 2004
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Documento no patente 7:
Am. J. Cardiol., 95: 249-253, 2005 Documento no patente 8:
J. Mol. Cell. Cardiol., 35: 109-118, 2003 Divulgacion de la invencion Problemas que ha de resolver la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un farmaco que tiene una accion reductora de trigliceridos y una accion de mejora de la hiperinsulinemia excelentes y que tenga efectos secundarios adversos reducidos.
Medios para resolver los problemas
En vista de lo anterior, los presentes inventores han realizado extensos estudios y, sorprendentemente, han hallado que se puede obtener una importante accion reductora de trigliceridos y una accion de mejora de la hiperinsulinemia mediante el uso en combinacion de un compuesto de pitavastatina, tal como pitavastatina calcica, y amlodipino, conocido como antagonista del calcio, o una sal del mismo. La presente invencion se ha conseguido sobre la base de este hallazgo.
De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona un agente reductor de trigliceridos caracterizado porque contiene un compuesto de pitavastatina y amlodipino, o una sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un agente preventivo y/o terapeutico para la hipertrigliceridemia, caracterizado porque contiene un compuesto de pitavastatina, y amlodipino o una sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un agente de mejora de la hiperinsulinemia caracterizado porque contiene un compuesto de pitavastatina y amlodipino, o una sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un agente preventivo y/o terapeutico para la hiperinsulinemia, caracterizado porque contiene un compuesto de pitavastatina, y amlodipino o una sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un agente de mejora del smdrome metabolico caracterizado porque contiene un compuesto de pitavastatina y amlodipino, o una sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un agente preventivo y/o terapeutico para el smdrome metabolico, caracterizado porque contiene un compuesto de pitavastatina, y amlodipino o una sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para reducir los niveles de trigliceridos, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo a un sujeto que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de la hipertrigliceridemia, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo a un sujeto que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para mejorar la hiperinsulinemia, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo a un sujeto que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de la hiperinsulinemia, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo a un sujeto que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para mejorar el smdrome metabolico, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo a un sujeto que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para la prevencion y/o el tratamiento del smdrome metabolico, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo a un sujeto que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para producir un agente reductor de trigliceridos.
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La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para producir un agente preventivo y/o terapeutico para la hipertrigliceridemia.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para producir un agente de mejora de la hiperinsulinemia.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para producir un agente preventivo y/o terapeutico para la hiperinsulinemia.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para producir un agente de mejora del smdrome metabolico.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para producir un agente preventivo y/o terapeutico para el smdrome metabolico.
Efectos de la invencion
De acuerdo con la presente invencion se puede proporcionar un agente reductor de trigliceridos y un agente preventivo y/o terapeutico para la hipertrigliceridemia, que exhiba un efecto excelente reductor de trigliceridos y menos efectos secundarios adversos. De acuerdo con la presente invencion se puede proporcionar un agente de mejora de la hiperinsulinemia y un agente preventivo y/o terapeutico para la hiperinsulinemia, que exhiba un efecto excelente de mejora de la hiperinsulinemia y menos efectos secundarios adversos. De acuerdo con la presente invencion, la hipertrigliceridemia y la hiperinsulinemia de un paciente con hiperlipidemia se pueden prevenir y/o tratar con eficacia mediante la administracion de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo combinados. De acuerdo con la presente invencion se puede efectuar la prevencion y el tratamiento del smdrome metabolico y mejorar el estado del smdrome metabolico.
Breve descripcion de las figuras
Fig. 1: Un grafico que muestra un efecto de la administracion individual o combinada de pitavastatina calcica (descrita simplemente como pitavastatina) y besilato de amlodipino (descrito simplemente como amlodipino) sobre los niveles plasmaticos de trigliceridos.
Fig. 2: Un grafico que muestra un efecto de la administracion individual o combinada de pitavastatina calcica (descrita simplemente como pitavastatina) y besilato de amlodipino (descrito simplemente como amlodipino) sobre los niveles plasmaticos de insulina.
Mejores modos para llevar a cabo la invencion
El compuesto de pitavastatina usado en la presente invencion abarca pitavastatina, una sal del mismo, una forma lactona del mismo, un hidrato de cualquiera de ellos y un solvato de cualquiera de ellos con el disolvente que es farmaceuticamente aceptable. El compuesto de pitavastatina tiene una actividad inhibidora de la smtesis de colesterol basada en la inhibicion de la HMG-CoA reductasa y se sabe que sirven como agente terapeutico para la hiperlipidemia. Los ejemplos de la sal de pitavastatina incluyen sales de metales alcalinos, tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalino terreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales de aminas organicas tales como una sal de fenetilamina, y una sal de amonio. De estas, se prefieren las sales de pitavastatina, siendo particularmente preferidas la sal de calcio y la sal de sodio.
El compuesto de pitavastatina se puede producir mediante un metodo divulgado en la patente de Estados Unidos n.° 5.856.336 o en la solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica (kokai) n.° 1-279866.
Como se ha mencionado anteriormente, el amlodipino o una sal del mismo usado en la presente invencion es un antagonista del calcio. Entre estas especies, el besilato de amlodipino esta disponible facilmente como producto comercial. No se impone limitacion particular alguna sobre la sal de amlodipino, siempre que la sal sea farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales de acido inorganico tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato y fosfato; y sales de acido organico tales como acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, lactato, tartrato, citrato, succinato, malonato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, besilato (bencenosulfonato), camsilato (alcanforsulfonato), etanosulfonato y nicotinato. De estos, se prefieren el besilato y el camsilato, siendo el besilato particularmente preferido.
De acuerdo con la presente invencion, un compuesto de pitavastatina y amlodipino, o una sal del mismo, se administran en combinacion. Como se muestra en el ejemplo siguiente del presente documento, cuando un compuesto de pitavastatina y amlodipino se administran en combinacion a ratas con hipertrigliceridemia cargadas con fructosa (grupo de evaluacion), los niveles plasmaticos de trigliceridos y los niveles plasmaticos de insulina disminuyen considerablemente y la hipertrigliceridemia y la hiperinsulinemia mejoran, en comparacion con el caso en el que cada uno de los dos agentes se administra por separado. Por tanto, el farmaco de la presente invencion es util para la prevencion y/o tratamiento de la hipertrigliceridemia y la hiperinsulinemia.
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El compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo contenidos en el farmaco de la presente invencion se pueden administrar a traves de una v^a seleccionada de forma adecuada de acuerdo con las afecciones de un paciente que lo necesite. Se puede usar cualquiera de estas formas de dosificacion, incluyendo polvo, granulos, jarabe seco, comprimidos, capsulas e inyecciones. Las formas de dosificacion se pueden producir mezclando un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo con un vehfculo farmaceuticamente aceptable y procesando a traves de un metodo de rutina conocido por los expertos en la tecnica.
En un procedimiento de preparacion de una formulacion solida oral, a los agentes se anade un vehnculo y un aditivo opcional, tal como un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un agente edulcorante o un agente aromatizante, y la mezcla se procesa, a traves de un metodo de rutina, en forma de comprimidos, granulos, polvo, capsulas etc. Dichos aditivos pueden ser aquellos generalmente usados en la tecnica. Los ejemplos del vehfculo incluyen lactosa, cloruro sodico, glucosa, almidon, celulosa microcristalina y acido silfcico. Los ejemplos del aglutinante incluyen agua, etanol, propanol, jarabe simple, lfquido de gelatina, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato calcico y poli(vinilpirrolidona). Los ejemplos del disgregante incluyen polvo de agar, hidrogenocarbonato de sodio, laurilsulfato sodico y monoglicerido de estearilo. Ejemplos del lubricante incluyen talco purificado, una sal de acido estearico, borax y polietilenglicol. Los ejemplos del colorante incluyen p-caroteno, sesquioxido de hierro amarillo y caramelo. Los ejemplos del agente edulcorante incluyen sacarosa y piel de naranja amarga.
En un procedimiento de preparacion de una formulacion lfquida oral, a los agentes se anaden un aditivo tal como un agente edulcorante, un tampon, un estabilizante o un conservante y la mezcla se procesa, a traves de un metodo de rutina, en forma de lfquido oral, jarabe, elixir, etc. Dichos aditivos pueden ser los usados generalmente en la tecnica. Los ejemplos de agentes edulcorantes incluyen sacarosa. Los ejemplos de los tampones incluyen citrato sodico. Los ejemplos del estabilizante incluyen goma tragacanto. Los ejemplos de los conservantes incluyen ester de acido p- oxibenzoico.
En un procedimiento de preparacion de una inyeccion, a los agentes se anaden un regulador del pH, un estabilizante, un agente de tonicidad, etc., y la mezcla se procesa, a traves de un metodo de rutina, en inyecciones subcutaneas, intramusculares e intravenosas. Dichos aditivos pueden ser los empleados generalmente en la tecnica. Los ejemplos del regulador del pH incluyen fosfato sodico. Los ejemplos del estabilizante incluyen pirosulfito sodico. Los ejemplos del agente de tonicidad incluyen cloruro sodico.
Lo se imponen limitaciones concretas algunas sobre el modo de administracion del farmaco de la presente invencion. Los dos agentes se pueden administrar de forma simultanea o por separado con un intervalo. En otras palabras, un compuesto de pitavastatina y amlodipino, o una sal del mismo, se pueden formular en un solo farmaco o se pueden formar por separado en productos farmacologicos que se pueden incorporar en combinacion en un kit. Cuando los dos agentes se forman en productos farmacologicos separados, estos productos farmacologicos no tienen necesariamente la misma forma de farmaco. Estos agentes se pueden administrar a frecuencias diferentes.
En la presente invencion, cuando se administra un solo farmaco que contiene los dos agentes, la proporcion en masa entre el compuesto de pitavastatina y el amlodipino o una sal del mismo es, preferentemente, de 1:0.05 a 1:50, mas preferentemente de 1:0.1 a 1:10.
En la presente invencion, la dosis de cada agente se selecciona adecuadamente de acuerdo con la afeccion del paciente al que se administra el agente, siempre que la dosis sea una cantidad eficaz. Preferentemente, la dosis diaria de un compuesto de pitavastatina es de 0,01 a 50 mg, mas preferentemente de 0,1 a 10 mg, mientras que la dosis diaria de amlodipino o una sal del mismo es, preferentemente, de 1 a 50 mg, mas preferentemente de 2,5 mg a 20 mg. La administracion se puede realizar una vez al dfa o se puede dividir en dos veces o mas.
Ejemplos
A continuacion, la presente invencion se describira con mas detalle a modo de ejemplo, que no deberan interpretarse como limitantes de la invencion en relacion a esto.
Ejemplo 1
La pitavastatina calcica (en lo sucesivo en el presente documento denominada simplemente pitavastatina) y el besilato de amlodipino (en lo sucesivo en el presente documento denominado simplemente amlodipino) se administraron a un sujeto en combinacion, y la accion reductora de los niveles de trigliceridos en plasma y la accion de mejora de la hiperinsulinemia se evaluaron mediante el siguiente procedimiento de ensayo.
1. Animales analizados y condiciones de cna
Ratas macho Sprague Dawley de 7 semanas de edad (Clea Japan, Inc.) fueron alimentadas en una estancia de cna en la que se mantuvo un ciclo de luz y oscuridad (duracion de la luminosidad mediante luz en la estancia: De 7 de la manana a 7 de la tarde) a una temperatura y a una humedad de 23 ± 3 °C y 55 ± 15 % durante todo el periodo de
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ensayo. Se dejo que las ratas tomaran pienso solido (CE2; producto de Oriental Yeast Co., Ltd.) y fructosa acuosa al 25 %, a voluntad.
2. Preparacion de farmaco
Cada uno de pitavastatina y amlodipino se suspendio en una solucion acuosa al 1,0 % en masa de hidroxipropilmetilcelulosa (producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una cantidad tal que la dosis de la misma se ajusto a 1 ml/kg. La suspension se refrigero a 4 °C en un frasco tapado. Cada farmaco se preparo cada 7 dfas.
3. Procedimiento de ensayo
Una vez que se hubo alimentado a las ratas a demanda con fructosa acuosa al 25 % durante dos semanas se midieron los niveles de trigliceridos por medio de un ensayo E de trigliceridos Wako (producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Entre las ratas, se retiraron las que teman niveles plasmaticos de trigliceridos indeseablemente bajos y se proporcionaron los siguientes grupos. Espedficamente, se dividio a 48 ratas en cuatro grupos (cada uno con 12 ratas) de forma que se igualaron los niveles plasmaticos promedio de trigliceridos. Los cuatro grupos fueron (1) un grupo control, (2) un grupo de administracion de pitavastatina individual (10 mg/kg), (3) un grupo de administracion de amlodipino (15 mg/kg) individual y (4) un grupo de administracion de pitavastatina (10 mg/kg) y amlodipino (15 mg/kg) combinados.
La pitavastatina y el amlodipino se administraron por via oral una vez al dfa (4 de la tarde) repetidamente durante 21 dfas. Al grupo control se administro por via oral una solucion acuosa a, 1,0 % en masa a 1 ml/kg una vez al dfa (4 de la tarde). Ahora cada grupo se obtuvo sangre de cada rata 22 horas tras la administracion final y se midieron los niveles de trigliceridos en plasma por medio de un ensayo E de trigliceridos de Wako (producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se midieron los niveles plasmaticos de insulina por medio de un kit de insulina Levis (producto de Shibayagi Co., Ltd.).
4. Analisis estadfstico y metodo de procesamiento de datos
Los niveles promedio determinados de cada grupo estan representados por el valor promedio ± desviacion estandar. La diferencia entre cada grupo de administracion y el grupo control se analizo mediante la prueba parametrica de Dunnett y los valores p del 5 % o menores (p < 0,05) se consideraron estadfsticamente significativos. El efecto sinergico se evaluo de acuerdo con la formula de Burgi.
Las Figs. 1 y 2 muestran los resultados. Como se muestra en la Fig. 1, los niveles plasmaticos de trigliceridos del grupo tratado con pitavastatina solo y del grupo tratado con amlodipino solo fueron casi equivalentes a los del grupo control. Por el contrario, mediante la administracion de los dos agentes en combinacion, los niveles plasmaticos de trigliceridos se redujeron significativamente (p<0,01). Mediante el calculo con la formula de Burgi, los niveles plasmaticos relativos de trigliceridos del grupo tratado con la combinacion de pitavastatina-amlodipino (0,554, basado en el grupo control) fueron menores que el producto de los niveles relativos de los grupos de tratamiento con el agente solo (0,966 x 0,831= 0,803), de modo que se confirma un efecto reductor sinergico.
Como se muestra en la Fig. 2, los niveles plasmaticos de insulina del grupo tratado con pitavastatina solo y del grupo tratado con amlodipino solo no cambiaron significativamente en comparacion con el grupo control. Por el contrario, los niveles plasmaticos de insulina disminuyeron significativamente (p < 0,05) mediante la administracion combinada. Mediante el calculo con la formula de Burgi, los niveles plasmaticos relativos de insulina del grupo tratado con la combinacion de pitavastatina-amlodipino (0,657, basado en el grupo control) fueron menores que el producto de los niveles relativos de los grupos de tratamiento con el agente solo (0,971 * 0,771 = 0,749), de modo que se confirma un efecto reductor sinergico.
Por tanto, se encontro que la administracion combinada de pitavastatina y amlodipino exhida un considerablemente excelente efecto de reduccion de los niveles plasmaticos de trigliceridos y de los niveles plasmaticos de insulina, en comparacion con los casos en los que los respectivos agentes se administraron de forma individual.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para
    5 - producir un agente reductor de trigliceridos o
    - para producir un agente preventivo y/o terapeutico para la hipertrigliceridemia.
  2. 2. Uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para
    10 - producir un agente de mejora de la hiperinsulinemia o
    - para producir un agente preventivo y/o terapeutico para la hiperinsulinemia.
  3. 3. Uso de un compuesto de pitavastatina y amlodipino o una sal del mismo para
    15 - producir un agente de mejora del smdrome metabolico o
    - para producir un agente preventivo y/o terapeutico para el smdrome metabolico.
  4. 4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto de pitavastatina es pitavastatina calcica.
    20
  5. 5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la sal de amlodipino es besilato de amlodipino.
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