NO320267B1 - Farmasoytisk sammensetning omfattende amlodipin og atorvastatin og anvendelse derav. - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning omfattende amlodipin og atorvastatin og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320267B1 NO320267B1 NO20000998A NO20000998A NO320267B1 NO 320267 B1 NO320267 B1 NO 320267B1 NO 20000998 A NO20000998 A NO 20000998A NO 20000998 A NO20000998 A NO 20000998A NO 320267 B1 NO320267 B1 NO 320267B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atorvastatin
- pharmaceutical composition
- composition according
- amlodipine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 55
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 55
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 50
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 23
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 claims description 23
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 21
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 26
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 20
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- -1 hemisuccinate Chemical compound 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071200 Carbohydrate intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000497429 Obus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende amlodipin og atorvastatin og anvendelse derav.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Omdannelsen av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) til mevalonat er et tidlig og hastighetsbestemmende trinn i biosyntesen av kolesterol. Dette trinn katalyseres av enzymet HMG-CoA-reduktase. Statiner hemmer HMG-CoA-reduktase i å katalysere denne omdannelse. Som sådanne er statiner samlet aktive lipidsenkende midler.
Atorvastatin-kalsium, beskrevet i US patent nr. 5,273,995, som det her skal henvises til, selges som Lipitor® og har formelen
Atorvastatin-kalsium er en selektiv, konkurrerende inhibitor av HMG-CoA. Som sådan er atorvastatin-kalsium en aktive lipidsenkende forbindelse. Den frie karboksylsyreform av atorvastatin eksisterer hovedsakelig som laktonet med formelen og er beskrevet i US patent 4,681,893, som det her skal henvises til. Amlodipin og beslektede dihydropyridinforbindelser er beskrevet i US patent 4,572,909, som det her skal henvises til, som aktive antiischemiske og antihypertensive midler. US patent 4,879,303, som det også henvises til, beskriver amlodipin-benzensulfonatsalt (også betegnet som amlodipin-besylat). Amlodipin og amlodipin-besylat er aktive og langtidsvirkende kalsiumkanal-blokkeringsmidler. Som sådanne har amlodipin, amlodipin-besylat og andre farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av amlodipin anvendelse som antihypertensive midler og som antiischemiske midler. Amlodipin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav er også beskrevet i US patent nr. 5,155,120 som nyttige ved behandling av kongestiv hjertesvikt. Amlodipin-besylat selges som Norvasc®. Amlodipin har formelen
Aterosklerose er en tilstand som kjennetegnes ved uregelmessig fordelte lipidavleiringer i intima i arterier, innbefattet koronare, karotide og perifere arterier. Aterosklerotisk koronar hjertelidelse (i det følgende betegnet som "CHD") er ansvarlig for 53% av alle dødsfall som skyldes en kardiovaskulær svikt. CHD er ansvarlig for nesten halvparten (ca. 50-60 milliarder dollar) av de totale US kardiovaskulære helseutgifter og ca. 6% av den samlede nasjonale helseregning hvert år. Til tross for forsøk på å modifisere sekundære risikofaktorer som for eksempel, bl.a. røking, fedme og mangel på mosjon, og behandling av dyslipidemi med tilpassede dietter og legemiddelbehandling, holder CHD seg som den vanligste dødsårsak i USA.
Høye nivåer av blodkolesterol og blodlipider er tilstander som er delaktige ved begynnende aterosklerose. Det er velkjent at inhibitorer av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase) er effektive til å senke mengden av blodplasma-kolesterol, særlig lav-tetthet-lipoprotein-kolesterol (LDL-C), hos mennesker (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9, 515-517). Det er nu funnet at en senkning av LDL-C-nivåene fører til beskyttelse mot koronar hjertesykdom (se for eksempel The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344,1383-89; and Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333,1301 -07).
Angina pectoris er en alvorlig sammentrekkende smerte i brystet, som ofte stråler ut fra prekordium til venstre skulder og ned venstre arm. Angina pectoris skyldes ofte ischemi i hjertet og forårsakes vanligvis av en karsykdom.
For tiden varierer behandlingen av symptomatisk angina pectoris betydelig fra land til land. I USA behandles pasienter som har symptomatisk, stabil angina pectoris, ofte ved kirurgiske inngrep eller PTCA. Pasienter som gjennomgår PTCA eller andre kirurgiske inngrep for behandling av angina pectoris, får ofte komplikasjoner så som restenose. Denne restenose kan vise seg enten som en kortvarig proliferativ reaksjon på angioplasti-fremkalte skader eller som langvarig progresjon av den aterosklerotiske prosess i både overførte kar og i angioplastiserte segmenter.
Den symptomatiske behandling av angina pectoris omfatter anvendelse av en rekke legemidler, vanligvis som en kombinasjon av to eller flere av de følgende klasser: beta-blokkere, nitrater og kalsiumkanal-blokkeringsmidler. De fleste av, hvis ikke alle, disse pasienter krever også behandling med et lipidsenkende middel. The National Cholesterol Education Program (NCEP) anerkjenner pasienter med eksisterende koronararterie-lidelse som en spesiell klasse som krever kraftig behandling av øket LDL-C.
Amlodipin hjelper til med å hindre myokardial ischemi hos pasienter med eksertional angina pectoris ved å redusere total perifer motstand eller etterbelastning, som reduserer hastighet-trykk-produktet og således myokardialt oksygenbehov ved ethvert spesielt mosjonsnivå. Hos pasienter med vasospastisk angina pectoris er amlodipin funnet å blokkere sammensnevring og således gjenopprette myokardial oksygentilførsel. Dessuten er det vist at amlodipin øker myokardial oksygentilførsel ved å utvide de koronare arterier.
Hypertensjon forekommer ofte sammen med hyperlipidemi, og begge anses som hoved-risikofaktorer for utvikling av hjertesykdom som i siste instans resulterer i uheldige hjerteepisoder. Denne opphopning av risikofaktorer er potensielt forårsaket av en felles mekanisme. Videre er det generelt lettere for pasienter å klare behandling av hypertensjon enn av hyperlipidemi. Det vil derfor være fordelaktig for pasienter å ha en enkelt behandling som er rettet mot begge disse tilstander.
Koronar hjertelidelse er en lidelse som er satt sammen av mange faktorer hvor forekomst og grad påvirkes av lipid-profilen, forekomst av diabetes og individets kjønn. Forekomsten påvirkes også av røking og hypertrofi i venstre hjertekammer, som er en sekundærvirkning av hypertensjon. For å oppnå en meningsfylt reduksjon av risikoen for koronar hjertesykdom, er det viktig å bekjempe hele risiko-spekteret. Foreksempel har forsøk med behandling av hypertensjon ikke vist full normalisering i kardiovaskulær dødelighet på grunn av koronar hjertesykdom. Behandling med kolesterolsyntese-inhibitorer hos pasienter med og uten koronar arteriesykdom reduserer risikoen for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet.
The Framingham Heart Study, en pågående fremtidsundersøkelse av voksne menn og kvinner, har vist at visse risikofaktorer kan benyttes til å forutsi utvikling av koronar hjertesykdom (se Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14):91G-94G). Disse faktorer omfatter alder, kjønn, totalt kolesterolnivå, høytetthet-lipoprotein (HDL)-nivå, systolisk blodtrykk, sigarettrøking, glukose-intoleranse og hjerteforstørrelse (venstre hjertekammer-hypertrofi på elektrokardiogram, ekkokardiogram eller forstørret hjerte ved røntgen av brystet). Datamaskiner kan lett programmeres under anvendelse av en multivariat logistisk funksjon som tillater beregning av betingelsesbestemt sannsynlighet for kardiovaskulære episoder. Disse bestemmelser, basert på erfaring med 5209 menn og kvinner som deltok i Framingham-undersøkelsen, anslår risikoen for koronar hjertesykdom over variable oppfølgingsperioder. Modellerte forekomstgrader varierer fra under 1% til over 80% over en vilkårlig valgt seksårs periode. Disse grader er typisk mindre enn 10% og sjelden over 45% hos menn og 25% hos kvinner.
Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59 beskriver anvendelse av kalsiumkanal-blokkeringsmidler, innbefattet amlodipin, for behandling av aterosklerose. Artikkelen foreslår også at aterosklerose kan behandles med en kombinasjon av amlodipin og et lipid-reduserende middel. Forsøk på mennesker har vist at kalsiumkanal-blokkeringsmidler har gunstige virkninger ved behandling av tidlige aterosklerotiske skader (se for eksempel Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression o coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,1109-13 og Waters, D. et. al., Å controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82,1940-53). US patent 4,681,893 angir at visse statiner, innbefattet atorvastatin, er hypolipidemiske midler og er som sådanne nyttige ved behandling av aterosklerose. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197, angir at det er bevis på at kalsiumkanal-blokkerende midler virker synergistisk i kombinasjon med lipid-nedsettende midler (for eksempel HMG-CoA reduktaseinhibitorer), særlig pravastatin. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997,11, 350 angir anvendelse av amlodipin i kombinasjon med lovastatin for behandling av aterosklerose.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse angår følgelig en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter.
(a) amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt
derav; (b) atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (c) en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen angår særlig en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin-besylat.
Oppfinnelsen er mer spesielt rettet mot en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at (b) er atorvastatin-hemikalsium.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin-besylat og (b) er atorvastatin-hemikalsium.
Oppfinnelsen angår særlig en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 20 mg.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, kjennetegnet ved at (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 160 mg, eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium tilstede i en ekvivalent mengde på fra 2,5 mg til 160 mg av atorvastatin.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 5 og 6, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin-besylat tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 20 mg og (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 160 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium tilstede i en mengde tilsvarende fra 2,5 mg til 160 mg atorvastatin.
Oppfinnelsen er særlig rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde på fra 5 mg til 10 mg.
Oppfinnelsen er mer spesielt rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, kjennetegnet ved at (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 10 mg til 80 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium tilstede i en mengde som tilsvarer fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 8 og 9, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde på fra 5 mg til 10 mg og (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 10 mg til 80 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium er tilstede i en mengde som tilsvarer fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
Oppfinnelsen er særlig rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde ekvivalent med fra 2,5 mg til 20 mg amlodipin-besylat.
Oppfinnelsen er mer spesielt rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde som tilsvarer fra 2,5 mg til 20 mg amlodipin-besylat.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde som tilsvarer fra 5 mg til 10 mg amlodipin-besylat.
Oppfinnelsen er særlig rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, kjennetegnet ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde ekvivalent i fra 5 mg til 10 mg amlodipin-besylat.
Oppfinnelsen er mer spesielt rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, kjennetegnet ved at (b) er tilstede i en mengde ekvivalent med fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
Denne oppfinnelse er også rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, kjennetegnet ved at (b) er til stede i en mengde som er ekvivalent med fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
Oppfinnelsen er særlig rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16, for anvendelse som et medikament.
Oppfinnelsen er mer spesielt rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, for anvendelse ved behandling av hypertensjon og hyperlipidemi, angina pectoris, aterosklerose og hjerterisiko.
Denne oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av en sammensetning ifølge krav 18, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hypertensjon og hyperlipidemi, angina pectoris, aterosklerose og hjerterisiko.
Oppfinnelsen er særlig rettet mot en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 21, eller anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilke som helst av kravene 22 til 25, idet nevnte farmasøytiske sammensetning er egnet for oral administrering.
Oppfinnelsen er mer spesielt rettet mot en farmasøytisk sammensetning eller anvendelse derav ifølge krav 26, idet nevnte farmasøytiske sammensetning er i tablett- eller kapselform.
Amlodipin er en racemisk forbindelse på grunn av symmetrien i 4-stilling i dihydropyridinringen. R- og S-enantiomerene kan fremstilles som beskrevet av Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986. 29,1696. Den kalsiumkanal-blokkerende virkning av amlodipin er i det vesentlige begrenset til S(-)isomeren og til den racemiske blanding inneholdende R(+) og S(-)formene (se internasjonal patentsøknad PCT/EP94/02697). R(+)isomeren har liten eller ingen kalsiumkanal-blokkerende virkning. Imidlertid er R(+)isomeren en aktiv inhibitor for migrering av glatte muskelceller. R(+)isomeren er således nyttig til behandling eller forebyggelse av aterosklerose (se internasjonal patentsøknad PCT/EP95/00847). Basert på det ovenstående kan en fagmann velge R(+)isomeren, S(-)isomeren eller den racemiske blanding av R(+)isomeren og S(-)isomeren for anvendelse i sammensetningen ifølge oppfinnelsen.
Som her anvendt betyr betegnelsen "hjerterisiko" sannsynligheten for at et individ vil erfare en fremtidig skadelig hjerteepisode som for eksempel myokardialt infarkt, hjertestans, hjertesvikt og hjerte-ischemi. Hjerterisiko beregnes under anvendelse av Framingham Risk Equation angitt ovenfor. Betegnelsen "behandling av hjerterisiko" betyr at risikoen for fremtidige skadelige hjerteepisoder i vesentlig grad reduseres.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter amlodipin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav og atorvastatin eller et farmasøytisk godtagbart alt derav.
Amlodipin kan lett fremstilles som beskrevet i US patent 4,572,909 som det skal henvises til. Amlodipin-besylat, som selges under navnet Norvasc®, kan fremstilles som beskrevet i US patent 4,879,303, som det henvises til. Amlodipin og amlodipin-besylat er aktive og langtidsvirkende kalsiumkanal-blokkerende midler.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" skal forstås å omfatte, men ikke være begrenset til slike salter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, acetat, besylat, succinat, citrat, metansulfonat (mesylat) og p-toluensulfonat(tosylat)salter.
Andre syreaddisjonssalter av amlodipin kan fremstilles ved omsetning av den frise baseform av amlodipin med den passende syre. Når saltet er av en enverdig syre (for eksempel hydroklorid, hydrobromid, p-toluensulfonat, acetat), hydrogenformen av en toverdig syre (for eksempel hydrogensulfat, succinat) eller dihydrogenformen av en treverdig syre (for eksempel dihydrogenfosfat, citrat) anvendes minst én molar ekvivalent og vanligvis et molart overskudd av syren. Når imidlertid slike salter som sulfat, hemisuccinat, hydrogenfosfat eller fosfat ønskes, anvendes generelt de riktige og nøyaktige kjemiske ekvivalenter av syren. Den frie base av amlodipin og syren blandes vanligvis i et felles oppløsningsmiddel fra hvilket saltet utfelles eller kan isoleres på annen måte ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-oppløsende middel.
Atorvastatin kan lett fremstilles som beskrevet i US patent 4,681,892, som det her skal henvises til. Hemikalsiumsaltet av atorvastatin, som selges under navnet Lipitor®, kan lett fremstilles som beskrevet i US patent 5,273,995 som det her skal henvises til.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare salter" omfatter både farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og farmasøytisk godtagbare kationiske salter. Uttrykket "farmasøytisk godtagbare kationiske salter" skal forstås å omfatte, men ikke være begrenset til slik salter som alkalimetallsaltene, (for eksempel av natrium og kalium), jordalkalimetallsaltene (for eksempel av kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter og salter med organiske aminer så som benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), dietylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol) og prokain. Uttrykket "farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" skal forståes å omfatte, men ikke være begrenset til slike salter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, acetat, succinat, citrat, metansulfonat (mesylat) og p-toluensulfonat (tosylat) salter.
Andre farmasøytisk godtagbare kationiske salter av atorvastatin kan lett fremstilles ved omsetning av den frie syreform av atorvastatin med en passende base, vanligvis én ekvivalent, i et felles oppløsningsmiddel. Typiske baser er natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, kaliummetoksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, benzatin, kolin, dietanolamin, piperazin og trometamin. Saltet isoleres ved konsentrering til tørrhet eller ved tilsetning av et ikke-oppløsende middel. I mange tilfeller fremstilles saltene fortrinnsvis ved å blande en oppløsning av syren med en oppløsning av et annet salt av kationet (for eksempel natrium- eller kalium-etylheksanoat, magnesiumoleat) og å anvende et oppløsningsmiddel (for eksempel etylacetat) fra hvilket det ønskede kationiske salt utfelles. Saltene kan også isoleres ved konsentrering av reaksjonsoppløsningen og/eller ved tilsetning av et ikke-oppløsende middel.
Syreaddisjonssaltene av atorvastatin kan lett fremstilles ved omsetning av den frie baseform av atorvastatin med den passende syre. Når saltet er en enverdig syre (for eksempel hydroklorid, hydrobromid, p-toluensulfonat, acetat), hydrogenformen av en toverdig syre (for eksempel hydrogensulfat, succinat) eller dihydrogenformen av en treverdig syre (for eksempel dihydrogenfosfat, citrat) anvendes minst én molar ekvivalent og vanligvis et molart overskudd over syren. Når imidlertid slike salter som sulfat, hemisuccinat, hydrogenfosfat eller fosfat ønskes, anvendes vanligvis de passende og nøyaktige kjemiske ekvivalenter av syren. Den frie base og syren kombineres vanligvis i et felles oppløsningsmiddel fra hvilket det ønskede salt utfelles eller på annen måte isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-oppløsende middel.
I tillegg kan amlodipin, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, atorvastatin og farmasøytisk godtagbare salter derav forekomme som hydrater eller solvater. Slike hydrater og solvater faller også inn under oppfinnelsens ramme.
De farmasøytiske sammensetningene og metoder ifølge oppfinnelsen er alle tilpasset til terapeutisk anvendelse som midler for behandling av aterosklerose, angina pectoris og en tilstand som kjennetegnes ved tilstedeværelse av både hypertensjon og hyperlipidemi hos pattedyr, særlig mennesker. Siden disse sykdommer og tilstander er nært knyttet til utvikling av hjertesykdom og skadelige hjertetilstander, er disse kombinasjoner og metoder på grunn av sin virkning som aterosklerotiske, antianginale, antihypertensive og antihyperlipidemiske midler, dessuten nyttige ved bekjempelse av hjerterisiko.
Nytten av sammensetningene ifølge oppfinnelsen som medisinske midler ved behandling av aterosklerose hos pattedyr (for eksempel mennesker), demonstreres ved den aktivitet som sammensetningene ifølge oppfinnelsen har i vanlige undersøkelser og den kliniske protokoll som er beskrevet nedenfor:
Virkning av amlodipin oa atorvastatin. alene
og i kombinasjon, på behandling
av aterosklerose
Denne undersøkelse er en fremtidig vilkårlig vurdering av virkningen av en kombinasjon av amlodipin og atorvastatin på progresjon/regresjon av koronar og karotid arteriesykdom. Undersøkelsen tjener til å vise at en kombinasjon av amlodipin og atorvastatin er effektiv til å senke eller stanse progresjonen eller forårsake regresjon av eksisterende koronar arteriesykdom (CAD) som påvist ved forandringer i koronar angiografi eller karotid ultralyd, hos individer med fastslått sykdom.
Denne undersøkelsen er en angiografisk dokumentasjon av koronar arteriesykdom utført som et dobbelt-blindt, placebo-kontrollert forsøk med et minimum på ca. 500 individer og fortrinnsvis ca. 780 til ca. 1200 individer. Det er særlig foretrukket å undersøke ca. 1200 individer ved denne undersøkelse. Individene godtas for undersøkelsen etter at de tilfredsstiller visse inngangskriterier som er angitt nedenfor.
Inn<g>an<g>skriterier: Individer som godtas for opptagelse i dette forsøk må tilfredsstille visse kriterier. Individet må således være en voksen person, mann eller kvinne, alder 18-80 år, hvor koronar angiografi er klinisk tilrådelig. Individer vil ha angiografisk tilstedeværelse av en betydelig fokal skade så som 30% til 50% ved påfølgende vurdering ved kvantitativ koronar angiografi (QCA) i et minimum på ett segment (ikke-PTCA, ikke-forbipassert eller ikke-MI-kar) som bedømmes til ikke å kreve inngrep i løpet av de neste 3 år. Det er nødvendig at segmentene som skal underkastes analyse, ikke har vært gjenstand for inngrep. Ettersom perkutan, transluminal hjerteangioplasti (PTCA) påvirker segmentene ved innføring av et ballongkateter, må ikke-PTCA-segmenter benyttes for analyse. Det er også nødvendig at segmentene som skal analyseres ikke har vært utsatt for noen trombotisk episode, så som et myokardialt infarkt (Ml). Derfor kravet om ikke-MI-kar. Segmenter som vil bli analysert, omfatter: venstre hoved-, proksimal-, mid- og distal-venstre-anterior-nedgående, første og annen diagonale gren-, proksimal- og distal-venstre-circumflex-, første eller største rom-obus-marginal-, proksimal-, mid- og distal høyre koronar arterie. Individer vil ha en utstøtnings-andel på over 30% bestemt ved kateterisering eller radionuklid-ventrikulografi eller ECHO-kardiogram på tidspunktet for det kvalifiserende angiogram eller i løpet av de foregående tre måneder før godtagelse av det kvalifiserende angiogram forutsatt at det ikke har forekommet noen skadelige episoder så som en trombotisk episode eller prosedyre så som PTCA.
På grunn av det store antall pasienter og de fysiske begrensninger på hvert enkelt sted utføres undersøkelsen vanligvis på flere steder. Ved undersøkelsens begynnelse gjennomgår forsøkspersonene kvantitativ koronar angiografi og dessuten B-type karotid arterie ultrasonografi og bedømmelse av karotid arterie-forlikelighet på de utpekte forsøkssentere. Dette fastlegger basislinjer for hver person. Etter at de er tatt med på forsøket fordeles personene vilkårlig for å motta amlodipin-besylat (10 mg) og placebo eller atorvastatin-kalsium (80 mg) og placebo eller amlodipin-besylat (10 mg) og atorvastatin-kalsium (80 mg). Alle doser angitt i denne protokoll er doser pr. dag. Mengden av amlodipin-besylat kan varieres etter ønske. Generelt vil en person starte med å ta 10 mg og mengden vil bli titrert ned til så lite som 5 mg bestemt av legen som har pasienten under oppsikt. Mengden av atorvastatin-kalsium vil tilsvarende titreres med fra 80 mg hvis dette blir funnet av legen å være til beste for personen. Det vil være kjent for en fagmann at den frie baseform eller andre saltformer av amlodipin-besylat eller den frie baseform eller andre saltformer av atorvastatin-kalsium vil kunne anvendes ifølge oppfinnelsen. Beregning av dosemengden for disse andre former av atorvastatin-kalsium og amlodipin-besylat foretas lett ved å beregne et enkelt forhold avhengig av molekylvekten hos de aktuelle komponenter.
Individene overvåkes over en periode på ett til tre år, idet tre år vanligvis foretrekkes. B-type karotid ultralydundersøkelse av karotid arterie-aterosklerose og forlikelighet foretas ved regelmessig mellomrom under undersøkelsen.
Vanligvis er mellomrom på seks måneder passende. Typisk foretas undersøkelsen under anvendelse av B-type ultralydutstyr. En fagmann kan imidlertid anvende andre metoder for å foreta denne undersøkelse. Koronar angiografi foretas ved slutten av behandlingsperioden på ett til tre år. Angiogrammene fra basislinjen og etter-behandling og karotid arterie B-type ultrasonogrammene som er tatt i mellomtiden, undersøkes med hensyn til skader eller progresjon av eksisterende aterosklerotiske skader. Arterie-foriikelighetsmålinger bedømmes på bakgrunn av forandringer fra basislinjen og over bedømmelsesperiodene på 6 måneder.
Hovedformålet med denne undersøkelse er å vise at kombinasjonen av amlodipin eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og atorvastatin eller farmasøytisk godtagbare salter derav reduserer progresjonen av aterosklerotiske skader som målt ved kvantitativ koronar angiografi (QCA) hos individer med klinisk koronar arteriesykdom. QCA måler åpningen i hulrommene i de undersøkte arterier.
Det primære sluttpunkt for undersøkelsen er endringen i gjennomsnittlig middelsegmentdiameter i det koronare arterietre. Således måles diameteren i et arteriesegment på forskjellige steder langs segmentets lengde. Den gjennomsnittlige diameter av segmentet bestemmes deretter. Etter at den gjennomsnittlige segmentdiameter for mange segmenter er bestemt blir gjennomsnittet av alle segmentgjennomsnitter bestemt for å komme frem til gjennomsnittlig middelsegmentdiameter. Middelsegmentdiameteren for individer som tar atorvastatin eller farmasøytisk godtagbare salter derav og amlodipin eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav vil avta langsommere, eller vil stanse helt eller det vil bli en økning i middelsegmentdiameteren. Disse resultater representerer henholdsvis redusert progresjon av aterosklerose, stanset progresjon av aterosklerose og regresjon av aterosklerose.
Det sekundære mål ved denne undersøkelse er å vise at kombinasjonen av amlodipin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav og atorvastatin eller et farmasøytisk salt derav reduserer progresjonsgraden for aterosklerose i karotidarterier som målt ved helningen av maksimal intimal-medial tykkelse-målinger som gjennomsnitt over 12 separate veggsegmenter (Mean Max) som en funksjon av tiden, i høyere grad enn hva amlodipin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav eller atorvastatin eller et farmasøytisk godtagbart salt derav gjør alene. Den intimal-mediale tykkelse hos individer som tar atorvastatin eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og amlodipin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav vil øke meget langsomt, vil opphøre å øke eller vil avta. Disse resultater representerer henholdsvis nedsatt progresjon av aterosklerose, stanset progresjon av aterosklerose og regresjon av aterosklerose.
Nytten av sammensetningene ifølge oppfinnelsen som medisinske midler ved behandling av angina pectoris hos pattedyr (for eksempel mennesker) demonstreres ved aktiviteten av forbindelsene ved vanlige undersøkelser og den kliniske protokoll som er beskrevet nedenfor:
Virkning av amlodipin og atorvastatin. alene
og i kombinasjon, på behandling
av angina
Denne undersøkelsen er en dobbelt blind, parallell arm, randomisert undersøkelse for å vise effektiviteten av amlodipin eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og atorvastatin eller farmasøytisk godtagbare salter derav gitt i kombinasjon ved behandling av symptomatisk angina.
Inngangskriterier: Forsøkspersoner er menn eller kvinner mellom 18 og 80 år med en historie med typisk brystsmerte knyttet til ett av de følgende objektive tegn på hjerte-ischemi: (1) stresstest-segmentøkning på ca. 1 mm eller mer fra ECG; (2) positiv tredemøllestresstest; (3) bevegelsesabnormalitet fra ny vegg ved ultralyd; eller (4) koronart angiogram med betydelige tegn på stenose. Generelt anses en stenose på ca. 30-50% for å være betydelig.
Hvert individ vurderes i ca. 10 til 32 uker. Minst 10 uker er vanligvis
nødvendig for å fullføre undersøkelsen. Ved undersøkelsen anvendes tilstrekkelig antall individer til å sikre at ca. 200 til 800 individer og fortrinnsvis ca. 400 individer anses å kunne fullføre undersøkelsen. Forsøkspersonene siktes for å finne om de oppfyller inngangskriteriene, som angitt nedenfor, i løpet av en innledningsfase på 4 uker. Etter at utsilingskriteriene er oppfylt, "vaskes" individene fri for den antianginale medisin de har fått hittil og stabiliseres med et langtidsvirkende nitrat som for eksempel nitroglycerol, isosorbid-5-mononitrat og isosorbid-dinitrat. Betegnelsen "vasket" som anvendt i forbindelse med denne undersøkelse, betyr at man trekker tilbake den hittil brukte antianginale medisinering slik at tilnærmet all denne medisinering fjernes fra individets kropp. En periode på 8 uker tillates fortrinnsvis for både utvaskingsperiode og for etablering av individet på stabile doser av nevnte nitrat. Individer som har ett eller to angrep av angina pr. uke mens de er på stabile doser av langtidsvirkende nitrat, tillates vanligvis å utelate utvaskingsfasen. Etter at individene er stabilisert på nitrater, går individene inn i randomiseringsfasen forutsatt at individene fortsetter å ha ett eller to anginaangrep pr. uke. I randomiseringsfasen anbringes individene vilkårlig i én av de fire armer av undersøkelsen beskrevet nedenfor. Etter fullførelse av utvaskingsfasen vil individer som oppfyller inngangskriteriene, gjennomgå 24 timer oppegående elektrokardiogram (ECG) så som Holter-overvåkning, mosjonsstress-testing så som en tredemølle, og vurdering av myokardial perfusjon under anvendelse av
PET (foton-emisjons-tomografi) scanning for å etablere en basislinje for hvert individ. Når stresstesten foretas kan tredemøllens hastighet og gradient reguleres av en tekniker. Tredemøllens hastighet og gradientens vinkel økes generelt under undersøkelsen. Tidsintervallene mellom hver hastighet- og gradient-økning bestemmes generelt under anvendelse av en modifisert Bruce Protocol.
Etter at undersøkelsene for å fastlegge basislinjen er fullført underkastes forsøkspersonene én av de følgende fire behandlinger for undersøkelsen: (1) placebo, (2) atorvastatin-kalsium (ca. 2,5 mg til ca. 160 mg); (3) amlodipin-besylat (ca. 2,5 mg til ca. 20 mg); eller (4) en kombinasjon av de ovennevnte doser av amlodipin-besylat og atorvastatin-kalsium sammen. Individene overvåkes deretter i 2 til 24 uker. Det vil være klart for en fagmann at den frie baseform eller andre saltformer av amlodipin-besylat eller den frie baseform eller andre saltformer av atorvastatin-kalsium kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Beregning av dosemengden av disse andre former for atorvastatin-kalsium og amlodipin-besylat utføres enkelt ved å foreta en enkel beregning av forhold basert på molekylvektene av de anvendte forbindelser.
Etter at overvåkningsperioden er avsluttet gjennomgår individene de følgende undersøkelser: (1) 24 timer ambulerende ECG, så som Holter-overvåkning; (2) undersøkelse av mosjonsstress (for eksempel tredemølle under anvendelse av nevnte modifiserte Bruce Protocol); og (3) evaluering av myokardial perfusjon under anvendelse av PET scanning. Pasientene fører dagbok over smertefulle ischemiske episoder og nitroglycerolforbruk. Det er vanligvis ønskelig å ha den nøyaktige registrering av antall anginale anfall som pasienten har under forsøkets varighet. Ettersom en pasient vanligvis tar nitroglycerol for å lindre smerten ved et anginalt anfall, vil det antall ganger pasienten tar nitroglycerol representere en rimelig nøyaktig registrering av antall anginale anfall.
For å påvise effektiviteten av legemiddelkombinasjonen ifølge oppfinnelsen og for å bestemme dosemengdene av kombinasjonen, vil personen som foretar forsøket vurdere individet som underkastes den beskrevne undersøkelse. Vellykket behandling vil føre til færre tilfeller av ischemiske episoder som påvist ved ECG, vil tillate individet å mosjonere lenger og med høyere intensitetsnivå på tredemøllen, eller å trene lenger uten smerte på tredemøllen, eller vil oppnå bedre perfusjon eller færre perfusjonsmangler ved fotoemisjon-tomografi (PET).
Nytten av sammensetningene ifølge oppfinnelsen som medisinske midler ved behandling av hypertensjon og hyperlipidemi hos pattedyr (for eksempel mennesker) som lider av en kombinasjon av hypertensjon og hyperlipidemi, demonstreres ved den aktivitet som kombinasjonen ifølge oppfinnelsen har ved vanlige undersøkelser og den nedenfor beskrevne kliniske protokoll:
Virkning av amlodipin oa atorvastatin. alene
og i kombinasjon, på behandling av individer som har både hypertensjon og hyperlipidemi
Denne undersøkelse er en dobbelt blind, parallellarm, randomisert undersøkelse for å vise effektiviteten av amlodipin eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og atorvastatin eller farmasøytisk godtagbare salter derav gitt i kombinasjon for å regulere både hypertensjon og hyperlipidemi hos individer som har mild, moderat eller alvorlig hypertensjon og hyperlipidemi.
Hvert individ bedømmes i 10 til 20 uker og fortrinnsvis i 14 uker. Det anvendes et tilstrekkelig antall individer ved undersøkelsen for å sikre at ca. 400 til 800 individer anses å ville fullføre undersøkelsen.
Inngangskriterier: Forsøkspersonene er voksne kvinner og menn mellom 18 og 80 år som har både hyperlipidemi og hypertensjon. Tilstedeværelsen av hyperlipidemi fremgår ved vurdering av lavtetthet-lipoprotein (LDL) nivået hos individet i forhold til visse klare risikofaktorer. Hvis individet ikke har noen koronar hjertelidelse (CHD) og har mindre enn to klare risikofaktorer, anses individet for å ha hyperlipidemi hvis LDL hos individet er høyere enn eller lik 190. Hvis individet ikke har noe CHD og har to eller flere klare risikofaktorer, anses individet for å ha hyperlipidemi hvis LDL hos individet er over eller lik 160. Hvis individet har CHD, anses vedkommende for å ha hyperlipidemi hvis LDL hos individet er over eller lik 130.
Klare risikofaktorer omfatter (1) mann over 45, (2) kvinne over 55 hvor kvinnen ikke gjennomgår hormon-erstatningsterapi (HRT), (3) familiehistorie med meget tidlig kardiovaskulær sykdom, (4) individet er røker, (5) individet har diabetes, (6) en HDL på under 45 og (7) individet har hypertensjon. En HDL på over 60 anses å være en negativ risikofaktor og vil derfor motvirke noen av de ovennevnte positive risikofaktorer.
Tilstedeværelsen av hypertensjon fremgår ved et sittende diastolisk blodtrykk (BP) på over 90 eller sittende systolisk BP over 140. Alle blodtrykk bestemmes vanligvis som gjennomsnitt av tre målinger tatt med 5 min. mellomrom.
Individene siktes med hensyn til oppfyllelse av de ovennevnte inngangskriterier. Etter at alle sikte-kriterier er oppfylt, "vaskes" individene ut fra sin antihypertensive og lipidsenkende medisinbehandling som hittil er benyttet og settes på NCEP ATP II Trinn 1 dietten. NCEP ATP II (voksent behandlingspanel, 2. revisjon) Trinn 1 dietten angir mengden av mettet og umettet fett som kan inntas som en andel av det totale kaloriinntak. Betegnelsen "vasket ut" når det anvendes i forbindelse med denne sikting, betyr at man opphører med all antihypertensiv og lipidsenkende medisinbehandling som hittil er benyttet slik at all nevnte medisin fjernes fra individets kropp. Nylig diagnostiserte individer holdes vanligvis ubehandlet inntil forsøket begynner. Disse individer får også NCEP Trinn 1 dietten. Etter den fire ukers utvaskings- og diettstabiliseringsperiode gjennomgår individene følgende basislinje-undersøkelser: (1) blodtrykk og (2) lipidundersøkelse i passende tilstand. Lipidundersøkelsen i fastende tilstand bestemmer basislinje-lipidnivåene i fastende tilstand hos et individ. Vanligvis avstår individet fra mat i 12 timer, hvoretter lipidnivåene måles.
Etterat basislinje-undersøkelsene er foretatt, igangsettes individene med én av de følgende behandlinger: (1) en fast dose av amlodipin-besylat, vanligvis ca. 2,5 til 10 mg; (2) en fast dose atorvastatin-kalsium, vanligvis ca. 10-80 mg; (3) en kombinasjon av de ovennevnte doser av amlodipin-besylat og atorvastatin-kalsium sammen. Individene holdes på disse doser i et minimum på 6 uker og vanligvis i ikke mer enn 8 uker. Det vil være klart for en fagmann at den frie baseform eller andre saltformer av amlodipin-besylat eller den frie baseform eller andre saltformer av atorvastatin-kalsium kan benyttes i følge oppfinnelsen. Beregning av dosemengdene av disse andre former for atorvastatin-kalsium og amlodipin-besylat gjøres lett ved å foreta en enkel forhåndsberegning basert på molekylvekten av de anvendte komponenter. Individene vender tilbake til forsøkssenteret etter fullførelse av forsøksperioden på 6 til 8 uker slik at basislinje-undersøkelser kan gjenstås. Blodtrykket hos individet ved undersøkelsens slutt sammenlignes med blodtrykket som individet hadde ved begynnelsen. Lipid-siktingsmålingene med total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, apoB, VLDL (meget lav tetthet-lipoprotein) og andre komponenter i individets lipidprofil. Forbedringer i de oppnådde verdier etter behandling i forhold til veridene før behandling viser nytten av legemiddelkombinasjonen.
Nytten av sammensetningene ifølge oppfinnelsen som medisinske midler ved bekjempelse av hjerterisiko hos pattedyr (for eksempel mennesker) med risiko for skadelig hjerteepisoder demonstreres ved den virkning som sammensetningene ifølge oppfinnelsen har ved vanlige undersøkelser og den nedenfor beskrevne kliniske protokoll.
Virkning av amlodipin og atorvastatin. alene
og i kombinasjon, på individer ved risiko for fremtidige kardiovaskulære episoder
Denne undersøkelse er en dobbelt blind, parallellarm, randominsert undersøkelse for å finne om amlodipin eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og atorvastatin eller farmasøytisk godtagbare salter derav gitt i kombinasjon, er effektive til å redusere den totale beregnede risiko for fremtidige episoder hos individer som har en risiko for fremtidig kardiovaskulære episoder. Risikoen beregnes ved anvendelse av Framingham Risk Equation. Et individ anses å ha en risiko for en fremtidig kardiovaskulær episode hvis individet har mer enn ett standardavvik over den middelverdi som beregnes ved Framingham Risk Equation. Undersøkelsen benyttes for å vurdere effektiviteten av en bestemt kombinasjon av amlodipin og atorvastatin til kontroll av kardiovaskulær risiko ved å bekjempe både hypertensjon og hyperlipidemi i pasienter som har både mild til moderat hypertensjon og hyperlipidemi.
Hvert individ vurderes i 10 til 20 uker og fortrinnsvis 14 uker. Det anvendes tilstrekkelig antall individer til at man sikrer at ca. 400 til 800 individer anses å kunne fullføre undersøkelsen.
Inngangskriterier: Forsøkspersonene som tas med i undersøkelsen, er voksne menn eller kvinner mellom 18 og 80 år med en basislinje på fem års risiko som er over middelverdien for individets alder og kjønn, som definert ved Framingham Heart study, som er en pågående fremtidsundersøkelse av voksne menn og kvinner som viser at visse risikofaktorer kan benyttes for å forutsi utvikling av koronar hjertesykdom. Alder, kjønn, systolisk og diastolisk blodtrykk, røkevaner, tilstedeværelse eller fravær av karbohydrat-intoleranse, tilstedeværelse eller fravær av hypertrofi i venstre hjertekammer, serumkolesterol og høy tetthet-lipoprotein (HDL) med mer enn ett standardavvik over normen for Framingham Population, anses alle å bestemme hvorvidt en pasient er utsatt for en risiko for skadelig hjerteepisode. Verdiene for risikofaktorene innføres i Framingham Risk Equation og benyttes til å bestemme hvorvidt et individ har en risiko for en fremtidig kardiovaskulær episode.
Individene siktes med hensyn til de ovenfor angitte inngangskriterier. Etter at alle inngangskriterier er oppfylt, "vaskes" pasientene ut fra sin tidligere antihypertensive og lipidsenkende medisinbehandling, og enhver annen medisinbehandling vil påvirke resultatene av sikte-undersøkelsen. Pasientene settes deretter på NCEP ATP II Trinn 1 dietten, som beskrevet ovenfor. Nylig diagnostiserte individer holdes vanligvis ubehandlet inntil forsøket begynner. Disse individer settes også på NCEP ATP II Trinn 1 dietten. Etter fire ukers vaske- og diettstabiliseringsperiode gjennomgår individene de følgende basislinje-undersøkelser: (1) blodtrykk; (2) fasting; (3) lipidsikting; (4) glukosetoleransetest; (5) ECG; og (6) hjerte-ultralyd. Disse undersøkelser foretas som standardmetoder som er velkjent for fagfolk. ECG og hjerte-ultralyd anvendes vanligvis for å måle tilstedeværelsen eller fraværet av hypertrofi i venstre hjertekammer.
Etter at basislinjeundersøkelsene er foretatt, vil pasientene få én av de følgende behandlinger: (1) en fast dose amlodipin (ca. 2,5 til 10 mg); (2) en fast dose atorvastatin (ca. 10 til 80 mg); eller (3) kombinasjonen av de ovennevnte doser av amlodipin og atorvastatin. Det vil være klart for en fagmann at den frie baseform eller andre saltformer av amlodipin-besylat eller den frie baseform eller andre saltformer av atorvastatin-kalsium kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Beregning av dosemengden av disse former for atorvastatin-kalsium og amlodipin-besylat foretas lett ved å beregne et enkelt forhold avhengig av molekylvektene av de anvendte komponenter. Pasientene holdes på disse doser og blir bedt om å komme tilbake om 6 til 8 uker slik at basis-linje-vurderingene kan gjentas. På dette tidspunkt innføres de nye verdier i Framingham Risk Equation for å bestemme hvorvidt individet har en mindre, høyere eller ingen endring i risiko for fremtidig kardiovaskulær episode.
De ovenfor beskrevne undersøkelser som viser effektiviteten av amlodipin eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og atorvastatin eller farmasøytisk godtagbare salter derav ved behandling av angina pectoris, aterosklerose, hypertensjon og hyperlipidemi sammen, og behandling av hjerterisiko, og representerer også et middel med hvilket virkningene av de enkelte komponenter som anvendes ifølge oppfinnelsen, kan sammenlignes seg imellom og med virkningen av andre kjente komponenter. Resultatene av disse sammenligninger er nyttige for å bestemme dosenivåene i pattedyr, innbefattet mennesker, for behandling av slike sykdommer.
De følgende dosemengder og andre dosemengder som er angitt ellers i beskrivelsen og i kravene, gjelder for et gjennomsnittlig menneske med en vekt på ca. 65 til ca. 70 kg. En vanlig lege vil lett kunne bestemme dosemengden som er nødvendig for et individ som faller utenfor området 65 til 70 kg, basert på personens medisinske historie og tilstedeværelse av sykdommer, for eksempel diabetes, hos individet. Alle de her og i kravene angitte doser er daglige doser.
Amlodipin-besylat administreres generelt i en dose på ca. 2,5 mg til ca. 20 mg. Amlodipin-besylat administreres fortrinnsvis i en dose på ca. 5 til ca. 10 mg. Det vil være klart for en fagmann at den frie baseform eller andre saltformer av amlodipin-besylat kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Beregning av dosemengden for disse andre former eller den frie baseform eller andre saltformer for amlodipin-besylat foretas lett ved å gjøre en enkel forholdsberegning med hensyn til molekylvekten av de anvendte komponenter.
Atorvastatin administreres generelt i en dose på ca. 2,5 til ca. 160 mg. Fortrinnsvis administreres atorvastatin i en dose på ca. 10 til ca. 80 mg. Det vil være klart for en fagmann at den frie baseform eller andre saltformer av atorvastatin-kalsium kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Beregning av dosemengden for disse andre former eller den frie baseform eller andre saltformer av atorvastatin-kalsium gjøres lett ved å foreta en enkel forholdsberegning med hensyn til molekylvekten av de anvendte komponenter.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres generelt i fonn av en farmasøytisk kombinasjon som inneholder minst én av de anvendte forbindelser sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel eller fortynningsmiddel. Forbindelsene kan således administreres enten hver for seg eller sammen i en hvilken som helst oral, parenteral eller transdermal doseringsform.
For oral administrering kan en farmasøytisk sammensetning være i form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende.
Tabletter inneholdende forskjellige hjelpestoffer så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat anvendes sammen med forskjellige oppspaltningsmidler så som stivelse og fortrinnsvis potet eller tapioka-stivelse og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasiegummi. Dessuten er smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte nyttige i tabletter. Faste kombinasjoner av lignende type anvendes også som fyll i myke eller harde gelatinkapsler. Foretrukne materialer i denne sammenheng omfatter også laktose eller melkesukker så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer ønskes for oral administrering, kan forbindelsene som anvendes, kombineres med forskjellige søtningsmidler, smaksstoffer, fargemidler, emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler, så vel som slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner av disse.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også administreres som et preparat med regulert frigjøring så som et preparat med langsom eller hurtig frigjøring. Slike preparater av sammensetningen ifølge oppfinnelsen for kontrollert frigjøring kan fremstilles under anvendelse av i og for seg kjente fremgangsmåter. Den foretrukne administreringsmetode vil bli bestemt av den behandlende lege eller en annen fagperson etter vurdering av pasientens tilstand og krav. Den vanligvis foretrukne form for amlodipin er Norvasc®. Den generelt foretrukne form for atorvastatin er Lipitor®.
For parenteral administrering vil oppløsninger i sesamolje eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol kunne anvendes, så vel som sterile, vandige oppløsninger av de tilsvarende vann-oppløselige salter. Slike vandige oppløsninger kan eventuelt hensiktsmessig bufres, og det flytende fortynningsmiddel gjøres først isotonisk med tilstrekkelig salt eller glukose. Disse vandige oppløsninger er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal injeksjon. I denne sammenheng er de anvendte sterile vandige media alle lett tilgjengelige ved standardmetoder som er velkjente for fagfolk.
Fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige farmasøytiske preparater med en viss mengde aktiv komponent er kjent eller vil fremgå for fagfolk på bakgrunn av denne beskrivelsen. Se for eksempel Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15m Edition (1975).
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inneholde 0,1% til 95% av den (de) aktive forbindelse(r), fortrinnsvis 1 % til 70%. I ethvert tilfelle vil sammensetningen eller preparatet som administreres inneholde en mengde av en aktiv forbindelse eller aktive forbindelser som er effektiv til å behandle tilstanden eller sykdommen hos individet som trenger behandling.
Claims (27)
1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter: (a) amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; (b) atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (c) en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at (a) er amlodipin-besylat.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at (b) er atorvastatin-hemikalsium.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at (a) er amlodipin-besylat og (b) er atorvastatin-hemikalsium.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at (a) er amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 20 mg.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 160 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium tilstede i en ekvivalent mengde på fra 2,5 mg til 160 mg av atorvastatin.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 5 og 6,
karakterisert ved at (a) er amlodipin-besylat tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 20 mg og (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 2,5 mg til 160 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium tilstede i en mengde tilsvarende fra 2,5 mg til 160 mg atorvastatin.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at (a) er amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde på fra 5 mg til 10 mg.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 10 mg til 80 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium tilstede i en mengde som tilsvarer fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 8 og 9, karakterisert v ed at (a) er amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde på fra 5 mg til 10 mg og (b) er atorvastatin tilstede i en mengde på fra 10 mg til 80 mg eller atorvastatin-hemikalsium eller et farmasøytisk akseptabelt salt forskjellig fra atorvastatin-hemikalsium er tilstede i en mengde som tilsvarer fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde ekvivalent med fra 2,5 mg til 20 mg amlodipin-besylat.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde som tilsvarer fra 2,5 mg til 20 mg amlodipin-besylat.
13 Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde som tilsvarer fra 5 mg til 10 mg amlodipin-besylat.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at (a) er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syre addisjonssalt derav forskjellig fra amlodipin-besylat og er tilstede i en mengde ekvivalent i fra 5 mg til 10 mg amlodipin-besylat.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at (b) er tilstede i en mengde ekvivalent med fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved at (b) er tilstede i en mengde som er ekvivalent med fra 10 mg til 80 mg atorvastatin.
17. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16, for anvendelse som et medikament.
18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, for anvendelse ved behandling av hypertensjon og hyperlipidemi.
19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, for anvendelse ved behandling av angina pectoris.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, for anvendelse ved behandling av aterosklerose.
21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, for anvendelse ved behandling av hjerterisiko.
22. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 18, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hypertensjon og hyperlipidemi.
23. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 19, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av angina pectoris.
24. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 20, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av aterosklerose.
25. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 21, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for håndtering av hjerterisiko.
26. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 21, eller anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilke som helst av kravene 22 til 25, idet nevnte farmasøytiske sammensetning er egnet for oral administrering.
27. Farmasøytisk sammensetning eller anvendelse derav ifølge krav 26, idet nevnte farmasøytiske sammensetning er i tablett eller kapselform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5727597P | 1997-08-29 | 1997-08-29 | |
| PCT/IB1998/001225 WO1999011259A1 (en) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000998L NO20000998L (no) | 2000-02-28 |
| NO20000998D0 NO20000998D0 (no) | 2000-02-28 |
| NO320267B1 true NO320267B1 (no) | 2005-11-14 |
Family
ID=22009597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000998A NO320267B1 (no) | 1997-08-29 | 2000-02-28 | Farmasoytisk sammensetning omfattende amlodipin og atorvastatin og anvendelse derav. |
Country Status (49)
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| US7129265B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-10-31 | Mason R Preston | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy |
| AP2001002324A0 (en) * | 1999-04-23 | 2001-12-31 | Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine atorvastatin. |
| MXPA01012125A (es) | 1999-05-27 | 2002-06-04 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos mutuos de amilodipino y atorvastatina. |
| HN2000000050A (es) * | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| CA2314517A1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-01-26 | Gust H. Bardy | System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system |
| JP2003511452A (ja) | 1999-10-11 | 2003-03-25 | ファイザー・インク | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての５−（２−置換−５−ヘテロシクリルスルホニルピリド−３−イル）−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン |
| US6336903B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-01-08 | Cardiac Intelligence Corp. | Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof |
| US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
| AU2001283085A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | R. Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin |
| WO2002017913A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| US20030044459A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-06 | Pfizer Inc. | Biomodulated multiparticulate formulations |
| US7670612B2 (en) * | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
| US20040198789A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
| WO2004103959A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005097191A2 (en) * | 2004-04-04 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION |
| CN101068546A (zh) * | 2004-10-06 | 2007-11-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法 |
| BRPI0519919A2 (pt) | 2004-12-15 | 2009-04-07 | Solvay Pharm Gmbh | composições farmacêuticas compreendendo inibidores da nep, inibidores do sistema de produção de endotelina endógena e inibidores da hmg coa redutase |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| EP2000137B1 (en) | 2006-03-29 | 2015-10-21 | Kowa Company, Ltd. | Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent |
| JP2008044870A (ja) * | 2006-08-11 | 2008-02-28 | Elmed Eisai Kk | 医薬組成物及びその製造方法 |
| WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| CA2677623C (en) | 2007-02-09 | 2015-04-07 | Alphapharm Pty Ltd | A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| CA2686157A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Joaquim Trias | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitors and spla2 inhibitor combination therapies |
| US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
| CN101433538B (zh) * | 2007-11-12 | 2012-07-25 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物 |
| CN101433539A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
| EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
| CN105758967B (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-27 | 中国药科大学 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群 |
| CN110915354B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-11-23 | 重庆市农业科学院 | 一种马铃薯种薯自动切块机 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (no) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
| US4804770A (en) | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5273985A (en) * | 1988-07-04 | 1993-12-28 | Eisai Co., Ltd. | Glycerin derivative and its pharmacological use |
| AU636122B2 (en) | 1988-10-13 | 1993-04-22 | Novartis Ag | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and-heptanoic acids and derivatives |
| US4920123A (en) | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5155120A (en) * | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
| DE4309553A1 (de) | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
| IN176897B (no) | 1993-10-29 | 1996-09-28 | Cadila Lab Ltd | |
| US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| EP0738510A3 (fr) | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
| TW474809B (en) * | 1995-07-03 | 2002-02-01 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition for arteriosclerosis or xanthoma consisting of HMG-CoA reductase inhibitors and insulin sensitizers |
| DE19539363A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| EP0858336B1 (en) * | 1995-11-02 | 2006-12-20 | Warner-Lambert Company Llc | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration |
| US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| MXPA01012125A (es) * | 1999-05-27 | 2002-06-04 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos mutuos de amilodipino y atorvastatina. |
| HN2000000050A (es) * | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| US20030092745A1 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-15 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| US7925624B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-04-12 | Amazon Technologies, Inc. | System and method for providing high availability data |
-
1998
- 1998-08-10 GT GT199800127A patent/GT199800127A/es unknown
- 1998-08-11 EA EA200000164A patent/EA003549B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 ME MEP-2008-790A patent/ME00545B/me unknown
- 1998-08-11 RS YUP-21/00A patent/RS50485B/sr unknown
- 1998-08-11 AT AT98936587T patent/ATE277615T1/de active
- 1998-08-11 PL PL339092A patent/PL192360B1/pl unknown
- 1998-08-11 DE DE69826683T patent/DE69826683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 ES ES98936587T patent/ES2227865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 PT PT04013754T patent/PT1491193E/pt unknown
- 1998-08-11 DK DK98936587T patent/DK1003503T3/da active
- 1998-08-11 NZ NZ527158A patent/NZ527158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 AT AT04013754T patent/ATE332689T1/de active
- 1998-08-11 SI SI9830696T patent/SI1003503T1/xx unknown
- 1998-08-11 ES ES04013754T patent/ES2266961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 CN CN98808460A patent/CN1268052A/zh active Pending
- 1998-08-11 CZ CZ20000511A patent/CZ301081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 CN CNA200710110238XA patent/CN101062035A/zh active Pending
- 1998-08-11 IL IL13430398A patent/IL134303A0/xx unknown
- 1998-08-11 CA CA002301732A patent/CA2301732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 NZ NZ537880A patent/NZ537880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PA PA19988457101A patent/PA8457101A1/es unknown
- 1998-08-11 EP EP04013717A patent/EP1468682A1/en not_active Ceased
- 1998-08-11 JP JP2000508362A patent/JP2001514222A/ja active Pending
- 1998-08-11 AU AU85548/98A patent/AU755636B2/en not_active Expired
- 1998-08-11 TR TR2000/00561T patent/TR200000561T2/xx unknown
- 1998-08-11 BR BR9812030-1A patent/BR9812030A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 EP EP98936587A patent/EP1003503B1/en not_active Revoked
- 1998-08-11 ID IDW20000377A patent/ID23670A/id unknown
- 1998-08-11 PT PT98936587T patent/PT1003503E/pt unknown
- 1998-08-11 DE DE69835245T patent/DE69835245T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 KR KR1020007002144A patent/KR20010023498A/ko active Search and Examination
- 1998-08-11 SI SI9830843T patent/SI1491193T1/sl unknown
- 1998-08-11 WO PCT/IB1998/001225 patent/WO1999011259A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-11 SK SK204-2000A patent/SK284958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 DK DK04013754T patent/DK1491193T3/da active
- 1998-08-11 EP EP04013754A patent/EP1491193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 HU HU0003656A patent/HUP0003656A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 HN HN1998000132A patent/HN1998000132A/es unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000771A patent/PE107199A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 DZ DZ980206A patent/DZ2596A1/xx active
- 1998-08-26 MA MA25227A patent/MA26535A1/fr unknown
- 1998-08-26 TN TNTNSN98156A patent/TNSN98156A1/fr unknown
- 1998-08-26 TW TW087114067A patent/TW592696B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 UY UY25157A patent/UY25157A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 CO CO98049138A patent/CO4970694A1/es unknown
- 1998-08-27 MY MYPI98003935A patent/MY123993A/en unknown
- 1998-08-27 AR ARP980104288A patent/AR012269A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 AP APAP/P/1998/001334A patent/AP1225A/en active
- 1998-08-28 HR HR980473A patent/HRP980473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 ZA ZA9807844A patent/ZA987844B/xx unknown
- 1998-11-08 UA UA2000021173A patent/UA71897C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5343A patent/IS2029B/is unknown
- 2000-01-31 IL IL134303A patent/IL134303A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 OA OA1200000039A patent/OA11290A/en unknown
- 2000-02-22 BG BG104177A patent/BG64665B1/bg unknown
- 2000-02-25 US US09/512,914 patent/US6455574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 NO NO20000998A patent/NO320267B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-07 US US10/214,058 patent/US20030008904A1/en active Pending
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,781 patent/US20040048906A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-19 JP JP2004080799A patent/JP2004210797A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-07 US US11/448,100 patent/US20060223865A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-21 LU LU91253C patent/LU91253I2/fr unknown
- 2006-07-21 CY CY20061101012T patent/CY1105108T1/el unknown
- 2006-08-07 US US11/499,753 patent/US20060270717A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-25 CY CY200700003C patent/CY2007003I2/el unknown
- 2007-08-10 GE GEAP200710225A patent/GEP20084338B/en unknown
-
2009
- 2009-04-21 US US12/427,420 patent/US20090297598A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-01 GE GEAP200911279A patent/GEP20104874B/en unknown
-
2010
- 2010-01-07 JP JP2010002257A patent/JP2010111693A/ja active Pending
- 2010-03-10 US US12/721,065 patent/US20100168187A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-21 US US13/091,622 patent/US20110201654A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-12 US US13/445,339 patent/US20120208854A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-17 US US13/743,897 patent/US20130131125A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-09 US US14/049,286 patent/US20140039017A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1491193B1 (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipine and atorvastatin | |
| EP1180097B1 (en) | Mutual salt of amlodipine and atorvastatin | |
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| NO323987B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett | |
| US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
| MXPA00002087A (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |