SK284958B6 - Farmaceutická kompozícia, jej použitie a použitie amlodipinu a atorvastatinu - Google Patents

Farmaceutická kompozícia, jej použitie a použitie amlodipinu a atorvastatinu Download PDF

Info

Publication number
SK284958B6
SK284958B6 SK204-2000A SK2042000A SK284958B6 SK 284958 B6 SK284958 B6 SK 284958B6 SK 2042000 A SK2042000 A SK 2042000A SK 284958 B6 SK284958 B6 SK 284958B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
atorvastatin
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
amlodipine
present
Prior art date
Application number
SK204-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2042000A3 (en
Inventor
Jan Buch
Robert Andrew Donald Scott
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22009597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284958(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK2042000A3 publication Critical patent/SK2042000A3/sk
Publication of SK284958B6 publication Critical patent/SK284958B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) amlodipin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou; (b) atorvastatin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou; a (c) farmaceuticky prijateľný nosič alebo riedidlo. Použitie (a) amlodipinu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a (b) atorvastatinu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie alebo hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy alebo kardinálneho rizika.

Description

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície, ktorá je vhodná na liečenie na použitie na liečenie hypertenzie a hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy alebo zvládnutie kardiálneho rizika (rizika vzniku srdcovej príhody) a odvodených aspektov založených na novej kombinácii účinných látok.
Doterajší stav techniky
Premena 3-hydroxy-3-mctylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je časným a rýchlosť obmedzujúcim stupňom pri biosyntéze cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktáza. Statiny inhibujú HMG-CoA reduktázu pri katalýze tejto premeny. Preto sú statiny účinné činidlá znižujúce koncentráciu lipidov.
Vápenatá soľ atorvastatinu, opísaná v U. S. patente č. 5273995, ktorý je tu uvedený ako odkaz, je v súčasnosti predávaná pod názvom LipitorR a má vzorec:
Vápenatá soľ atorvastatinu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA. Preto je vápenatá soľ atorvastatinu účinným činidlom znižujúcim koncentrácie lipidov. Atorvastatin vo forme voľnej karboxylovej kyseliny existuje predovšetkým ako laktón vzorca:
a je opísaný v U. S. patente č. 4681893, ktorýje tu uvedený ako odkaz.
Amplodipin a príbuzné dihydropyridínové zlúčeniny sú opísané v U. S. patente č. 4572909, ktorýje tu uvedený ako odkaz, a sú to účinné antiischemické a antihypertenzné činidlá. U. S. patent č. 4897303, ktorýje tu uvedený ako odkaz, opisuje benzénsulfonátovú soľ amlodipinu (tiež označovanú ako amlodipinbezylát). Amlodipin a amlodipinbezylát sú účinné a dlhodobo pôsobiace blokátory vápnikového kanálu. Preto sú amlodipin, amlodipinbezylát a iné farmaceutický prijateľné adičné soli amlodipinu s kyselinami použiteľné ako antihypertenzné činidlá a antiischemické činidlá. Amlodipin a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú tiež opísané v U. S. patente č. 5155120 a tu sa opisuje, že sú tiež použiteľné pri liečbe hromadivého srdcového zlyhania. Amlodipinbezylát je v súčasnosti predávaný ako NorvascR. Amlodipin má vzorec:
H
CH Nx CH2OCH2CH2NH2
í '^'COjCHjCHj
° A vz-Cl ||
y
Ateroskleróza jc stav charakterizovaný nepravidelne
rozloženými depozitmi lipidov v intime artérií vrátane koronárnych artérií, karotidov a periférnych artérií. Ateroskleróza koronárnych ciev (tu ďalej „CHD“) je príčinou 53 % všetkých úmrtí na kardiovaskulárne ochorenia. CHD sa prisudzuje takmer polovica (približne 50 - 60 biliónov S) celkových nákladov na liečbu kardiovaskulárnych ochorení v USA a približne 6 % celkových nákladov na zdravotníctvo. I napriek pokusom o ovplyvnenie sekundárnych rizikových faktorov, ako je okrem iných fajčenie, obezita a nedostatok telesnej aktivity a liečbe dyslipidémie pomocou dietetických opatrení a liekovej terapii zostáva CHD najčastejšou príčinou úmrtí v USA.
Vysoká hladina cholesterolu a lipidov v krvi sú charakteristické pri nástupe aterosklerózy. Je dobre známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) sú účinné pri znižovaní hladín cholesterolu v krvi, najmä cholesterolu lipoproteinov s nízkou denzitou (LDL-C), u ľudí (Brown and Goldstein, New England Joumal of Medicíne, 1981, 305, č. 9: 515 - 517). Teraz bolo zistené, že zníženie hladín LDL-C znižuje riziko ochorení koronárnych artérií (pozri napríklad Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383 - 89; a Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Joumal ofMedicine, 1995,333,1301 - 07).
Angína pectoris je silná zvieravá bolesť v hrudnom koši, ktorá často vyžaruje z prekordia do ľavého ramena a do ľavej paže. Angína pectoris je často spôsobená ischémiou a príčinou je zvyčajne ochorenie koronárnych artérií.
Súčasná terapia symptomatickej angíny pectoris sa významne líši v rôznych krajinách. V USA sú pacienti so symptomatickou, stabilnou angínou pectoris často liečení chirurgicky alebo PTCA. U pacientov po PTCA alebo inom chirurgickom zákroku na liečbu angíny pectoris dôjde často ku komplikáciám, ako je restenóza. Táto restenóza sa môže prejaviť buď ako krátkodobá proliferativna odpoveď na angioplastikou indukovanú traumu, alebo ako dlhodobá progresia aterosklerotického procesu tak v transplantovaných cievach, ako i v segmentoch, na ktorých bola vykonaná angioplastika.
Symptomatická liečba angíny pectoris obsahuje použitie mnohých liekov, často použitie kombinácie liekov z dvoch alebo viacerých nasledujúcich tried: betablokátorov, nitrátov a blokátorov vápnikového kanálu. Súčasne je pri väčšine - pokiaľ nie pri všetkých - takých pacientoch nutná terapia činidlom znižujúcim hladiny lipidov. National Cholesterol Education Program (NCEP) určil pacientov s existujúcim ochorením koronárnych artérií ako osobitnú triedu vyžadujúcu agresívnu terapiu zvýšených hladín LDL-C.
Amplodipin pomáha brániť ischcmii myokardu pri pacientoch s námahovou angínou pectoris tým, že znižuje celkový periférny odpor, čiže „afterload“, čo znižuje tlak a tak požiadavky myokardu na kyslík, pri akejkoľvek určitej intenzite cvičenia. Bolo preukázané, že pri pacientoch s va zospastickou angínou pectoris blokuje amlodipin konstrikciu a tak obnovuje dodávku kyslíka do myokardu. Ďalej bolo preukázané, že amlodipin zvyšuje zásobenie myokardu kyslíkom tak, že dilatuje koronárne artérie.
Hypertenzia sa často vyskytuje spoločne s hyperlipidémiou a obidva tieto stavy sú považované za hlavné rizikové faktory pre vznik ochorenia srdca, ktoré môžu nakoniec viesť k srdcovej príhode. Toto združenie rizikových faktorov je pravdepodobne spôsobené spoločným mechanizmom. Ďalej, spolupráca pacienta pri liečbe hypertenzie je všeobecne lepšia ako spolupráca pacienta pri liečbe hyperlipidémie. Preto bude výhodné pre pacienta, keď mu bude podaná jedna terapia na liečbu obidvoch týchto stavov.
Ochorenie koronárnych artérií je multifaktoriálne ochorenie, ktorého incidencia a závažnosť je ovplyvnená lipidovým profilom, prítomnosťou diabetes a pohlavím jedinca. Incidencia je tiež ovplyvnená fajčením a hypertrofiou ľavej komory, ktorá je sekundárna pri hypertenzii. S cieľom významného znížiť riziko ochorení koronárnych artérií je významné liečiť celé spektrum rizík. Napríklad štúdie liečby hypertenzie zlyhali v plnej normalizácii kardiovaskulárnej mortality spôsobenej ochorením koronárnych artérií. Liečba pacientov s ochorením a bez ochorení koronárnych artérií inhibítormi syntézy cholesterolu znižovala riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Framingham Heart Study, prebiehajúca prospektívna štúdia dospelých mužov a žien, ukázala, že niektoré rizikové faktory môžu byť použité na určenie vývoja ochorenia koronárnych artérií (pozri Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G - 94G). Medzi tieto faktory patrí vek, pohlavie, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL), systolický krvný tlak, fajčenie cigariet, glukózová intolerancia a zväčšenie srdca (hypertrofia ľavej komory na EKG, echokardiograme alebo zväčšené srdce na RTG pľúc). Pomocou multivariantnej logistickej funkcie môžu byť ľahko naprogramované počítače, ktoré umožnia výpočet pravdepodobnosti kardiovaskulárneho akútneho stavu. Tieto výpočty, založené na skúsenostiach s 5209 mužmi a ženami vo Framingham štúdii, hodnotia riziko ochorení koronárnych artérií počas variabilného sledovania. Modelované incidencie sú v rozsahu od menej ako 1 % do viac ako 80 % počas arbitrážne stanoveného 6-ročného intervalu. Ale zvyčajne sú tieto incidencie menej ako 10 % a vzácne presahujú 45 % u mužov a 25 % u žien.
Kramsch et al., Joumal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53 - 59, opisujú použitie blokátorov vápnikového kanálu vrátane amlodipinu, na liečbu aterosklcrózy. Táto práca tiež ďalej naznačuje, že ateroskleróza môže byť liečená kombináciou amlodipinu a činidla znižujúceho hladiny lipidov. Štúdie vykonané na ľuďoch ukázali, že blokátory vápnikového kanálu majú priaznivé účinky na liečbu časných aterosklerotických lézií (pozri napríklad Lichtlen, P. R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335: 1109 - 13; a Waters, D. et al., A controlled trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82: 1940 - 1953). U. S. 4681893 opisuje, že niektoré statiny vrátane atorvastatinu, sú hypolipidemickými činidlami a samy osebe sú účinné v liečbe aterosklerózy. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl.1) 1 - 197, opisujú, že existujú dôkazy, že blokátory vápnikového kanálu pôsobia synergisticky v kombinácii s hypolipidemickými činidlami (napríklad inhibitory HMGCoA reduktázy), najmä pravastatinom. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Thcrapy, 1997, 11: 350, opisujú po užitie amlodipinu v kombinácii s lovastatinom na liečbu aterosklerózy.
Podstata vynálezu
Prvým aspektom predmetu vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje
a) amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou;
b) atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou; a
c) farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Prvý aspekt predmetu vynálezu zahŕňa viaceré výhodné prevedenia, z ktorých je možné uviesť nasledujúce
- zložkou (a) je amlodipinbezylát;
- zložkou (b) je hemivápenatá soľ atorvastatinu;
- zložkou (a) je amlodipinbezylát a zložkou (b) je hemivápenatá soľ atorvastatinu;
- zložkou (a) je amlodipinbezylát, ktorý je prítomný v množstve 2,5 mg až 20 mg;
- zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 2,5 mg až 160 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 2,5 mg až 160 mg atorvastatinu;
- zložkou (a) je amlodipinbezylát, ktorý je prítomný v množstve 5 mg až 10 mg.;
- zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 10 mg až 80 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 10 mg až 80 mg atorvastatinu;
- zložkou (a) je amlodipin bezylát, ktorý je prítomný v množstve 5 mg až 10 mg a zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 10 mg až 80 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 10 mg až 80 mg atorvastatinu;
- zložkou (a) je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ odlišná od amlodipinbezylátu, prítomná v množstve ekvivalentnom 2,5 mg až 20 mg amlodipinbezylátu.;
- zložkou (a) je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ odlišná od amlodipinbezylátu, prítomná v množstve ekvivalentnom 5 mg až 10 mg amlodipinbezylátu.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu je farmaceutická kompozícia podľa niektorého z uvedených prevedení na použitie ako liečivo alebo na použitie na liečenie hypertenzie a hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy alebo zvládnutie kardiálneho rizika (rizika vzniku srdcovej príhody).
Ešte ďalším aspektom predmetu vynálezu je použitie uvedenej farmaceutickej kompozície na prípravu liečiva na liečenie uvedených chorôb.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu je prednostne vo forme vhodnej na perorálne podávanie, ako vo forme tablety alebo tobolky.
Ešte ďalším aspektom predmetu vynálezu je použitie (a) amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (b) atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie alebo hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy alebo na zvládnutie kardiálneho rizika.
Amlodipin je racemická zlúčenina, čo spôsobuje symetrie v pozícii 4 dihydropyridínového kruhu. R a S enantioméry môžu byť pripravené spôsobom opísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 26, 1696. Aktivita blokátoru vápnikového kanálu je obmedzená na S(-) izomér a na racemické zmesi obsahujúce R(+) a (S-) formy, (pozri Medzinárodnú patentovú prihlášku č. PCT/EP94/02697). R(+) izomér má žiadnu alebo len slabú aktivitu blokátoru vápnikových kanálov. Napriek tomu je R(+) izomér účinný inhibítor migrácie buniek hladkého svalu. Preto je R(+) izomér užitočný v liečbe a prevencii aterosklerózy (pozri Medzinárodnú patentovú prihlášku č. PCT/EP95/00847). Na základe uvedených skutočností môžu odborníci v odbore vybrať na použitie v kombináciách podľa predkladaného vynálezu R(+) izomér, S(-) izomér alebo racemickú zmes R(+) izoméru a S(-) izoméru.
Termín „riziko vzniku srdcovej príhody“, ako je tu použitý, znamená pravdepodobnosti toho, že u jedinca v budúcnosti dôjde k vzniku srdcovej príhody, ako je napríklad infarkt myokardu, zástava srdca, srdcové zlyhanie, srdcová ischémia. Riziko vzniku srdcovej príhody je vypočítané pomocou Framingham Risk Equation, ako je uvedené. Termín „prevencia vzniku srdcovej príhody“ označuje zníženie rizika vzniku srdcovej príhody v budúcnosti.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a/alebo atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Amlodipin môže byť ľahko pripravený spôsobom opísaným v U. S. patente č. 4572909, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Amlodipinbezylát, ktorý je v súčasnosti predávaný ako NorvascR, môže byť pripravený spôsobom opísaným v U. S. patente č. 4897303, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Amlodipin a amlodipinbezylát sú účinné a dlhodobo pôsobiace blokátory vápnikového kanálu.
Termín „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ označuje napríklad soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, octan, bezylát, jantaran, citrát, metánsulfonát (mezylát) a p-toluénsulfonát (tozylát).
Ďalšie adičné soli amlodipinu s kyselinou môžu byť pripravené reakciou amlodipinu vo forme voľnej bázy s vhodnou kyselinou. Pokiaľ ide o soľ monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, octan), vodíkovú formu dibázickej kyseliny (napríklad hydrogensíran, jantaran), alebo dvojvodíkovú formu tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogenfosforečnan, citrát), tak je použitý aspoň jeden molámy ekvivalent a zvyčajne je použitý molámy nadbytok kyseliny. Ale, pokiaľ sú pripravované soli, ako je síran, hemisukcinát, hydrogenfosforečnan alebo fosforečnan, tak sú zvyčajne použité vhodné a presné chemické ekvivalenty kyseliny. Amlodipin vo forme voľnej bázy a kyselina sú zvyčajne zmiešané v spoločnom rozpúšťadle, v ktorom sa požadovaná soľ zráža, alebo z ktorého môže byť inak izolovaná koncentrovaním a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.
Atorvastatin môže byť ľahko pripravený spôsobom opísaným v U. S. patente č. 4681892, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Hemivápenatá soľ atorvastatinu, ktorý je v súčasnosti predávaný ako LipitorR, môže byť ľahko pripravená spôsobom opísaným v U. S. patente č. 5273995, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Termín „farmaceutický prijateľné soli“ zahŕňa tak farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ako i farmaceutický prijateľné katiónové soli. Termín „farmaceutický prijateľné katiónové soli“ označuje také soli, ako sú napríklad soli alkalických kovov (napríklad sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápenaté a horečnaté soli), hlinité soli, amónne soli, a soli s organickými amínmi, ako je benzatín (N,N'-dibenzyletyléndiamín), cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín (N-metylglukamín), benetamín (N-benzylfenyletylamin), dietylamín, piperazín, trometamín (2-amino-2-hydroxymetyl-l,3-propándiol) a prokaín. Termín „farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami“ označuje soli, ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, octan, jantaran, citrát, metánsulfonát (mezylát) a p-toluénsulfonát (tozylát).
Iné farmaceutický prijateľné katiónové soli atorvastatinu môžu byť ľahko pripravené reakciou atorvastatinu vo forme voľnej bázy s vhodnou bázou, zvyčajne s jedným ekvivalentom, v spoločnom rozpúšťadle. Typickými bázami sú hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanolamín, piperazín a trometamín. Soľ sa zvyčajne izoluje koncentrovaním do sucha alebo adíciou non-rozpúšťadla. V mnohých prípadoch sú soli výhodne pripravené zmiešaním roztoku kyseliny s roztokom inej soli katiónu (napríklad ctylhexanoátu sodného alebo draselného, magnéziumoleátu) a použitím rozpúšťadla (napríklad etylacetátu), v ktorom sa požadovaná katiónová soľ vyzráža. Soli môžu byť tiež izolované koncentrovaním reakčného roztoku a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.
Adičné soli atorvastatinu s kyselinou môžu byť pripravené reakciou atorvastatinu vo forme voľnej bázy s vhodnou kyselinou. Pokiaľ ide o soľ monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, octan), vodíkovú formu dibázickej kyseliny (napríklad hydrogensíran, jantaran), alebo dvojvodíkovú formu tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogenfosforečnan, citrát), tak je použitý aspoň jeden molámy ekvivalent a zvyčajne je použitý molámy nadbytok kyseliny. Ale, pokiaľ sú pripravované soli, ako je síran, hemisukcinát, hydrogenfosforečnan alebo fosforečnan, tak sú zvyčajne použité vhodné a presné chemické ekvivalenty kyseliny. Atorvastatin vo forme voľnej bázy a kyselina sú zvyčajne zmiešané v spoločnom rozpúšťadle, v ktorom sa požadovaná soľ zráža, alebo z ktorého môže byť inak izolované koncentrovaním a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.
Okrem toho, amlodipin, jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, atorvastatin a jeho farmaceutický prijateľné soli môžu existovať ako hydráty alebo solváty. Uvedené hydráty alebo solváty patria tiež do rozsahu predkladaného vynálezu.
Farmaceutické kombinácie a spôsoby podľa predkladaného vynálezu sú všetky upravené na terapeutické použitie pri liečbe aterosklerózy, angíny pectoris, a stavov charakterizovaných prítomnosťou tak hypertenzie, ako aj hyperlipidémie u cicavcov, najmä u ľudí. Ďalej, pretože tieto ochorenia úzko súvisia so vznikom srdcových ochorení, sú tieto kombinácie a spôsoby - vďaka svojmu účinku antiaterosklerotickému, antianginóznemu, antihypertenznému a antihypcrlipidcmickému - užitočné pri prevencii srdcových ochorení.
Užitočnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako liečiv na liečbu aterosklerózy u cicavcov (napríklad ľudí) je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole opísanom ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatne a v kombinácii, pri liečbe aterosklerózy
Táto štúdia je prospektívna randomizovaná štúdia hodnotiaca efekt kombinácie amlodipinu a atorvastatinu na progresiu/regresiu postihnutia koronárnych artérii a karotidov. Štúdia jc použitá na preukázanie toho, že amlodipin a atorvastatin sú účinné v spomalení alebo zastavení progresie alebo v spôsobení regresie existujúceho ochorenia koronárnych artérii (CAD), ako je preukázané zmenami v koronárnej angiografii alebo ultrazvukovom vyšetrení karotidov, u jedincov s pokročilým ochorením.
Táto štúdia je angiografickou dokumentáciou postihnutí koronárnych artérii aje uskutočnená ako dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia na minimálne 500 jedincoch a výhodne na približne 780 až 1200 jedincoch. Jc výhodné, aby sa štúdie zúčastnilo približne 1200 jedincov. Jedinci sú zaradení do štúdie, pokiaľ spĺňajú vstupné kritériá uvedené ďalej.
Vstupné kritériá: Jedinci zaradení do tejto štúdie musia spĺňať určité vstupné kritériá. Musí ísť o dospelého jedinca, muža alebo ženu, vo veku 18-80 rokov, u ktorého je klinicky indikovaná koronárna angiografia. U jedinca musí byť angiograficky preukázaná významná ložisková lézia, ako je napríklad 30 % až 50 % na hodnotenie kvantitatívnej koronárnej angiografie (QCA) v minimálne jednom segmente (non-PTCA, non-by-pass, non-MI cieva), o ktorej sa súdi, že nebude vyžadovať intervenciu počas nasledujúcich 3 rokov. Je vyžadované, aby analyzovaný segment nebol predmetom interferencie. Pretože perkutánna transluminálna srdcová angioplastika (PTCA) interferuje so segmentmi z dôvodov inzercie balónkového katétru, sú na analýzu vyžadované non-PTCA segmenty. Je tiež nutné, aby analyzované segmenty neboli trombotizované, ako je to pri infarkte myokardu (MI). Preto sú vyžadované non-Ml cievy. Analyzované segmenty zahŕňajú: ľavý hlavný, proximálny, stredný a ľavý distálny predný zostupný, prvé a druhé diagonálne vetvenie, proximálny a distálny ľavý okruh, prvý alebo najväčší marginálny, proximálny, stredný a distálny segment pravej koronárnej artérie. Jedinci musia mať ejekčnú frakciu vyššiu ako 30 % určenú katetrizáciou alebo rádionuklidovou ventrikulografiou alebo ECHO kardiogramom v čase kvalifikačného angiogramu alebo počas predchádzajúcich 3 mesiacov pred kvalifikačným angiogramom s podmienkou, že nedošlo k žiadnej intervencii, ako je trombóza alebo postup, ako je napríklad PTCA.
Vzhľadom na počet pacientov a fyzikálne obmedzenia akejkoľvek vyšetrovne je štúdia uskutočnená na viacerých miestach. Pri vstupe do štúdie je u jedincov vykonaná kvantitatívna koronárna angiografia, rovnako ako ultrasonografia karotidov vykonaná v B-móde a je uskutočnené hodnotenie „kompliencie“ karotidov v označených testovacích centroch. Tak sú stanovené východiskové hodnoty pre každého jedinca. Po vstupe do štúdie sú jedinci randomizovaný do skupín, ktorým je podávaný amlodipinbezylát (10 mg) a placebo alebo vápenatá soľ atorvastatinu (80 mg) a placebo alebo amlodipinbezylát (10 mg) a vápenatá soľ atorvastatinu (80 mg). Všetky dávky uvedené v tomto protokole sú dávky na deň. Dávky amlodipinbezylátu sa môžu podľa potreby líšiť. Všeobecne začne subjekt dávkou 10 mg a toto množstvo môže byť postupne znižované až na 5 mg, podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Dávka vápenatej soli atorvastatinu môže byť podobným spôsobom znižovaná z počiatočných 80 mg, pokiaľ ošetrujúci lekár rozhodne, že je to najlepšie pre pacienta. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipin použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli a že atorvastatin môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinu a atorvastatinu môže byť ľahko vykonaný po mocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Jedinci sú sledovaní počas 1 až 3 rokov, zvyčajne počas 3 rokov. Ultrazvukové hodnotenie aterosklerózy karotidov v B-móde a poddajnosť karotidov sú vykonávané v pravidelných intervaloch počas štúdie.
Všeobecne sú vhodné 6-mesačné intervaly. Zvyčajne je toto hodnotenie vykonané ultrazvukovým prístrojom vybaveným B-módom, ale odborníci v odbore môžu uskutočniť toto hodnotenie inými spôsobmi. Koronárna angiografia je vykonaná v závere trojročnej liečby. Východiskové a poliečebné angiogramy a ultrasonogramy karotidov v B-móde urobené v medzičase sú hodnotené na nové lézie alebo na progresiu existujúcich aterosklerotických lézií. Merania poddajnosti artérii sú hodnotené na zmeny od východiskovej hodnoty a od hodnôt získaných v 6-mesačných intervaloch.
Primárnym predmetom tejto štúdie je dôkaz toho, že kombinácie amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou redukuje progresiu aterosklerotických lézií, ako sú merané kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) u jedincov s klinickým postihnutím koronárnych artérii. QCA meria rozšírenie priesvitu meraných artérii.
Primárnym hodnoteným parametrom v štúdii je priemerná zmena priemeru segmentu koronárnej artérie. Preto je priemer arteriálneho segmentu meraný v rôznych miestach v celej dĺžke segmentu. Potom je stanovený priemerný priemer segmentu. Po určení priemerného priemeru mnohých segmentov sa vypočíta priemerný priemer všetkých segmentov. Priemerný priemer segmentov u jedincov užívajúcich atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou sa bude preto znižovať pomalšie, nebude sa znižovať vôbec alebo sa bude zvyšovať. Tieto výsledky sú dôkazom spomalenej progresie aterosklerózy, stabilizácie aterosklerózy a regresie aterosklerózy, v príslušnom poradí.
Druhým predmetom tejto štúdie je dôkaz toho, že kombinácia amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou redukuje rýchlosť progresie aterosklerózy v karotidoch, ako je merané sklonom hodnôt maximálnej hrúbky intimy-média stanovených z 12 separátnych segmentov steny (MeanMax) v závislosti od času, kde tento sklon je väčší ako sklon krivky pre amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou samostatne alebo pre atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ samostatne. Hrúbka intimy-média sa u jedincov užívajúcich atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou zvyšuje pomalšie, zvyšovanie sa zastaví alebo sa hrúbka zníži. Tieto výsledky sú dôkazom spomalenej progresie aterosklerózy, stabilizácie aterosklerózy a regresie aterosklerózy, v príslušnom poradí.
Použiteľnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako liekov na terapiu angíny pectoris u cicavcov (napríklad ľudí) je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole opísanom ďalej.
Príklad 2
Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatne a v kombinácii, pri liečbe angíny pectoris
Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná a ktorá ukazuje účinnosť amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adič nej soli s kyselinou a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, keď sú podané v kombinácii na liečbu symptomatickej angíny pectoris.
Vstupné kritériá: Jedinci sú muži alebo ženy vo veku 18-80 rokov s anamnézou typickej bolesti na hrudi spojenej s jedným z nasledujúcich objektívnych príznakov srdcovej ischémie: (1) elevácia stresového segmentu o približne jeden milimeter alebo viac na EKG; (2) pozitívny námahový test; (3) nová abnormálna pohyblivosť steny na ultrazvukovom vyšetrení; (4) koronárny angíogram so signifikantnými stenózami. Obyčajne je za významnú považovaná stenóza na približne 30 - 50 %.
Každý jedinec je sledovaný počas 10 až 32 týždňov. Na dokončenie štúdie sa vyžaduje minimálne 10 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 200 - 800 jedincov, lepšie 400 jedincov dokončí štúdiu. Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené ďalej, počas štyroch týždňov. Pokiaľ sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antianginóznej medikácie a sú stabilizovaní na dlhodobo pôsobiacich nitrátoch, ako je napríklad nitroglycerín, izosorbit-5-mononitrát alebo izosorbitdinitrát. Termín „zbavení“ v tejto súvislosti znamená odobratie doterajšej antianginóznej medikácie tak, že v podstate všetok liek je eliminovaný z tela jedinca. Na vylúčenie doterajšej medikácie a na stabilizáciu jedinca na stabilných dávkach nitrátov je ponechaný zvyčajne čas 8 týždňov. Jedinci, ktorí majú jeden alebo dva ataky angíny pectoris za týždeň na stabilných dávkach dlhodobo pôsobiacich nitrátov zvyčajne vynechávajú vylučovaciu fázu. Po stabilizácii jedincov na nitrátoch sú jedinci zaradení do randomizačnej fázy pod podmienkou, že majú stále jeden alebo dva ataky angíny pectoris za týždeň. V randomizačnej fáze sú jedinci náhodne rozdelení do štyroch ramien štúdie, ktoré sú opísané ďalej. Po dokončení vylučovacej fázy je vykonaný u jedincov splňujúcich vstupné kritériá 24-hodinového ambulantného elektrokardiografického vyšetrenia (EKG), ako je napríklad Holterovo monitorovanie, námahový test, napríklad na pohyblivom chodníku, a hodnotenie perfúzie myokardu pomocou PET (pozitrónovej emisnej tomografie), čím sú stanovené základné hodnoty pre každého jedinca. Pri vykonávaní stresového testu je rýchlosť a sklon pohyblivého pásu kontrolovaná technikom. Rýchlosť a sklon pohyblivého pásu sa zvyčajne počas testu zvyšuje. Časové intervaly medzi každou rýchlosťou a vyšším sklonom sú zvyčajne určené podľa modifikovaného Bruce Protokolu.
Po dokončení vstupného vyšetrenia začnú jedinci liečbu v jednom z štyroch ramien štúdie: (1) placebo; (2) vápenatá soľ atorvastatinu (približne 2,5 mg až približne 160 mg); (3) amlodipinbezylát (približne 2,5 mg až približne 20 mg); alebo (4) kombinácia uvedených dávok amlodipinbezylátu a vápenatej soli atorvastatinu. Jedinci sú potom sledovaní počas dvoch až dvadsiatich štyroch týždňov. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipin použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli a že atorvastatin môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinu a atorvastatinu môže byť ľahko vykonaný pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Po dokončení sledovacieho obdobia sú u jedincov vykonané nasledujúce vyšetrenia: (1) 24-hodinové ambulantné elektrokardiografícké vyšetrenie (EKG), ako je napríklad Holterovo monitorovanie; (2) námahový test (napríklad na pohyblivom chodníku pri použití uvedeného modifikovaného Bruce protokolu); a (3) hodnotenie perfúzie myokardu pomocou PET. Pacienti majú diár bolestivých ischemických atakov a spotreby nitroglycerínu. Je dôležité, aby existovali presné záznamy počtu anginóznych atakov u pacienta počas trvania testu. Pretože si pacient pri anginóznych bolestiach zvyčajne vezme nitroglycerín, je počet užití nitroglycerínu dostatočne presným odrazom počtu anginóznych atakov.
Na demonštrovanie účinnosti kombinácie liečiv podľa predkladaného vynálezu a na určenie dávok kombinácie liečiv podľa predkladaného vynálezu hodnotí osoba vykonávajúca test jedincov podľa opísaných testov. Úspešná liečba povedie k menšiemu počtu ischemických atakov, ako sú detegované EKG, umožní dlhší čas cvičení alebo cvičenia s vyššou intenzitou na pohyblivom chodníku, alebo k lepšej perfúzii alebo k menšiemu počtu defektov perfúzie na fotoemisnej tomografii (PET).
Použiteľnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako liekov na terapiu hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov (napríklad ľudí) trpiacich kombináciou hypertenzie a hyperlipidémie je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole opísanom ďalej.
Príklad 3
Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatne a v kombinácii, pri liečbe jedincov trpiacich tak hypertenziou, ako i hyperlipidémiou
Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná a ktorá ukazuje účinnosť amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, keď sú podané v kombinácii, v liečbe tak hypertenzie, ako i hyperlipidémie u jedincov trpiacich miernou, strednou alebo ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý jedinec jc sledovaný počas 10 až 20 týždňov, výhodne počas 14 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 400 - 800 jedincov dokončí štúdiu.
Vstupné kritériá: Jedinci sú muži a ženy vo veku 18 až 80 rokov, pri ktorých je preukázaná tak hypertenzia, ako i hyperlipidémia. Prítomnosť hyperlipidémie je preukázaná hodnotením hladiny lipoproteínu s nízkou denzitou (LDL) vo vzťahu k niektorým pozitívnym rizikovým faktorom. Pokiaľ nemá jedinec ochorenie koronárnych ciev (CHD) a má menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo sa rovná 190. Pokiaľ nemá jedinec CHD a má dva alebo viac pozitívnych rizikových faktorov, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo sa rovná 160. Pokiaľ má jedinec CHD, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo sa rovná 130.
Pozitívnymi rizikovými faktormi sú: (1) muž nad 45 rokov veku, (2) žena nad 55 rokov veku, pri ktorej neprebieha hormonálna substitučná terapia (HRT), (3) rodinná anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia v časnom veku, (4) jedinec je fajčiar, (5) jedinec je diabetik, (6) HDL menšia ako 45, a (7) jedinec má hypertenziu. HDL vyššia ako 60 je považovaný za negatívny rizikový faktor a ruší jeden z uvedených pozitívnych rizikových faktorov.
Hypertenzia je preukázaná diastolickým krvným tlakom v sede vyššom ako 90 a systolickým tlakom v sede vyšším ako 140. Všetky hodnoty krvného tlaku sú stanovené ako priemer troch meraní vykonaných s odstupom 5 minút.
Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené. Pokiaľ sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antihyperteznej a hypolipidemickej medikácie aje im naordinovaná NCEP ATP II Step 1 diéta. NCEP ATP II (liečba dospelých, 2. revízia) Step 1 diéta určuje množstvo nasýtených a nenasýtených tukov, ktoré môže byť konzumované ako podiel celkového kalorického príjmu. Termín „zbavení“ v tejto súvislosti znamená odobratí doterajšej antihypertenznej a hypolipidemickej medikácie tak, že v podstate všetka medikácia je eliminovaná z tela jedinca. Novodiagnostikovaní jedinci zostávajú bez liečby do začiatku testu. Týmto jedincom je tiež naordinovaná NCEP Step 1 diéta. Po štvortýždennej vylučovacej perióde, pri ktorej sa jedinci stabilizujú na diéte, sa vykonajú nasledujúce východiskové vyšetrenia: (1) krvný tlak, a (2) lipidový profil na lačno. Lipidový profil na lačno určuje východiskové koncentrácie lipidov u jedinca na lačno. Zvyčajne sú jedinci lační 12 hodín a potom sa vykoná meranie lipidov.
Po vykonaní východiskových meraní sa začne jedna z nasledujúcich terapií: (1) fixná dávka amlodipinbezylátu, zvyčajne 2,5 - 10 mg; (2) fixná dávka vápenatej soli atorvastatinu, zvyčajne 10 až 80 mg; alebo (3) kombinácia uvedených dávok amlodipinbezylátu a vápenatej soli atorvastatinu. Tieto dávky sa podávajú jedincom počas minimálne 6 týždňov, zvyčajne nie dlhšie ako 8 týždňov. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipin použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli a že atorvastatin môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinu a atorvastatinu môže ľahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Na konci šiesteho až ôsmeho týždňa sa jedinci vrátia do testovacieho centra a opakujú sa východiskové merania. Krvný tlak jedinca na konci štúdie sa porovnáva s krvným tlakom jedinca pri vstupu do štúdie. Pri lipidovom vyšetrení sa stanoví celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoproteín s veľmi nízkou denzitou) a ďalšie zložky lipidového profilu jedinca. Zlepšenie hodnôt získaných po liečbe vzhľadom na východiskové hodnoty ukazuje na užitočnosť kombinácie liečiv.
Použiteľnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako liekov na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov (napríklad ľudí), pri ktorých je vysoké riziko vzniku srdcovej príhody, je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole opísanom ďalej.
Príklad 4
Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatne a v kombinácii, u jedincov s rizikom vzniku srdcovej príhody
Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná a ktorá ukazuje účinnosť amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, keď sú podané v kombinácii, v redukcii celkového vyrátaného rizika vzniku srdcovej príhody u pacientov, pri ktorých je vysoké riziko vzniku srdcovej príhody. Toto riziko je vyrátané pomocou Framingham Risk Equation. Jedinec je považovaný za rizikový z hľadiska srdcovej príhody, pokiaľ sa líši o viac ako jednu štandardnú odchýlku od priemeru vyrátaného Framingham Risk Equation. Štúdia je použitá na hodnotenie účinnosti fixnej kombinácie amlodipinu a atorvastatinu v kontrole rizika vzniku srdcovej príhody tým, že pri tejto terapii je kontrolovaná tak hypertenzia, ako i hyperlipidémia u jedincov trpiacich miernou, alebo stredne ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý jedinec je sledovaný počas 10 až 20 týždňov, výhodne počas 14 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 400 - 800 jedincov dokončí štúdiu.
Vstupné kritériá: Jedinci sú muži a ženy vo veku 18 až 80 rokov, pri ktorých existuje pri vstupe do štúdie riziko, ktoré je vyššie ako medián pre daný vek a pohlavie, ako je definované Framingham Heart Study, čo je prospektívna prebiehajúca štúdia na dospelých mužoch a ženách, ktorá ukazuje, že niektoré rizikové faktory môžu byť použité na stanovenie pravdepodobnosti vzniku ischemickej choroby srdcovej. Pri stanovení toho, či je u pacienta vyššie riziko vzniku srdcovej príhody sa hodnotí vek, pohlavie, systolický a diastolický krvný tlak, fajčiarstvo, prítomnosť alebo neprítomnosť intolerancie uhľovodanov, prítomnosť alebo neprítomnosť hypertrofie ľavej komory, sérový cholesterol a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL), ktoré sa líšia o viac ako jednu štandardnú odchýlku od normy pre Framingham populáciu. Hodnoty pre tieto rizikové faktory sú dosadené do Framingham risk rovnice, ktorá stanoví riziko vzniku srdcovej príhody pre jedinca.
Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené. Pokiaľ sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antihypertenznej a hypolipidemickej medikácie a akejkoľvek inej medikácie, ktorá by mohla ovplyvňovať výsledky testu. Dostanú naordinovanú NCEP ATP II Step 1 diétu, ako bola opísaná. Novodiagnostikovaní jedinci zostávajú bez liečby do začiatku testu. Týmto jedincom je tiež naordinovaná NCEP Step 1 diéta. Po štvortýždennej vylučovacej perióde, pri ktorej sa jedinci stabilizujú na diéte, sa uskutočnia nasledujúce východiskové vyšetrenia: (1) krvný tlak; (2) lačnenie; (3) lipidový profil; (4) glukózový tolerančný test; (5) EKG; a (6) ultrazvuk srdca. Tieto testy sú vykonané štandardnými spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. EKG a ultrazvuk srdca sú zvyčajne použité na meranie prítomnosti alebo neprítomnosti hypertrofie ľavej komory.
Po vykonaní východiskových meraní sa začne jedna z nasledujúcich terapií: (1) fixná dávka amlodipinbezylátu, zvyčajne 2,5-10 mg; (2) fixná dávka vápenatej soli atorvastatinu, zvyčajne 10 až 80 mg; alebo (3) kombinácia uvedených dávok amlodipinbezylátu a vápenatej soli atorvastatinu. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipin použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli a že atorvastatin môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinu a atorvastatinu môže byť ľahko vykonaný pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Tieto dávky užívajú pacienti počas 6 - 8 týždňov a potom sa vrátia do testovacieho centra a opakujú sa východiskové vyšetrenia. Vtedy sa do Framingham risk rovnice vložia nové hodnoty a určí sa, či má jedinec nižšie, vyššie alebo rovnaké riziko srdcovej príhody.
Uvedené testy preukazujú účinnosť amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v liečbe angíny pectoris, aterosklerózy, kombinovanej hypertenzie a hyperlipidémie a v prevencii vzniku srdcových príhod a tiež sú prostriedkom, pomocou ktorého môžu byť aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu porovnávané navzájom a s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky takých porovnaní sú dôležité na stanovenie dávok u cicavcov vrátane ľudí, vhodných na liečbu takých ochorení.
Nasledujúce dávky a iné dávky uvedené kdekoľvek v tejto prihláške a v pripojených patentových nárokoch sú dávkami pre priemerného človeka s hmotnosťou 65 až 70 kg. Odborníci v odbore ľahko určia dávky pre jedincov, ktorí nepatria do uvedeného rozmedzia 65 až 70 kg, na základe anamnézy a prítomnosti iných ochorení, ako je napríklad diabetes. Všetky dávky uvedené v prihláške a pripojených nárokoch sú denné dávky.
Zvyčajne je v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu podaný amlodipinbezylát v dávke približne 2,5 až približne 20 mg. Výhodne je amlodipinbezylát podaný v dávke približne 5 až približne 10 mg. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipin použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinu môže byť ľahko vykonaný pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Zvyčajne je v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu podaný atorvastatin v dávke približne 2,5 až približne 160 mg. Výhodne je atorvastatin podaný v dávke približne 10 až približne 80 mg. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť atorvastatin použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy atorvastatinu môže byť ľahko vykonaný pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zvyčajne podané vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané buď individuálne alebo spoločne, v akejkoľvek bežnej orálnej, parenterálnej alebo transdermálnej dávkovej forme.
Na orálne podanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme roztokov, suspenzií, piluliek, tabliet, kapsúl, práškov a podobne. Tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý sú použité s rôznymi činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je škrob, výhodne zemiakový alebo tapiokový škrob, a niektorými komplexnými kremičitanmi, spoločne so spojivami, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a akácia. Na tabletovanie sú ďalej zvyčajne užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z tuhej a mäkkej želatíny; výhodnými materiálmi na tento účel sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pokiaľ sú orálnymi prostriedkami suspenzie alebo elixíry, tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu kombinované s rôznymi sladidlami, chuťovými prísadami, farbivami, emulgačnými činidlami a/alebo suspendačnými činidlami, rovnako ako s rôznymi riedidlami, ako je voda, etanol, propylenglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.
Kombinácie podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané v prostriedku s kontrolovaným uvoľňovaním, ako sú prostriedky so spomaleným alebo so zrýchleným uvoľňovaním, Také dávkové formy s kontrolovaným uvoľňovaním obsahujúce kombináciu podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené pri použití spôsobov dobre v odbore známych. Výhodný spôsob podania bude určený ošctrujúcim lekárom alebo iným odborníkom po vyhodnotení stavu a požiadaviek jedinca. Výhodným prostriedkom obsahujúcim amlodipin je NorvascR. Výhodným prostriedkom obsahujúcim atorvastatin je LipitorK.
Na parenterálne podanie môžu byť použité roztoky pripravené v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, rovna ko ako sterilné vodné roztoky príslušných soli rozpustných vo vode. Také vodné roztoky môžu byť vhodne ošetrené tlmivými roztoky, pokiaľ je to nutné, a izotonickosť kvapaliny môže byť upravená dostatočným množstvom soli alebo glukózy. Tieto vodné roztoky sú osobitne vhodne na intravenózne, intramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne podanie. Na tento účel je možné použité sterilné vodné médiá ľahko získať štandardnými technikami, ktoré sú v odbore dobre známe.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov s určitým množstvom aktívnych činidiel sú známe, alebo sú jasné z tejto prihlášky. Ako príklady spôsobov pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydanie (1975).
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať 0,1 % až 95 % zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, výhodne 1 % až 70 %. V akomkoľvek prípade obsahuje podaný prostriedok podľa predkladaného vynálezu také množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré je účinné na liečbu ochorení liečeného jedinca.
Pretože sa predkladaný vynález týka liečby ochorení a stavov pomocou kombinácie aktívnych zložiek, ktoré môžu byť podané separované, týka sa vynález tiež kombinovania jednotlivých farmaceutických prostriedkov v kite. Kit obsahuje dva jednotlivé farmaceutické prostriedky.· amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Kit obsahuje kontejner pre jednotlivé prostriedky, ako je napríklad rozdelená liekovka alebo rozdelené balenie; tieto jednotlivé prostriedky však môžu byť obsiahnuté v jedinom nerozdelenom kontejnere. Zvyčajne obsahuje kit návod na podanie jednotlivých zložiek. Kit je osobitne výhodný vtedy, pokiaľ je výhodné podanie jednotlivých zložiek v rôznych dávkových formách (napríklad orálne a parenterálne), pokiaľ je výhodné ich podanie v rôznych dávkovacích intervaloch, alebo pokiaľ je žiaduca titrácia dávky jednotlivých zložiek ošetrujúcim lekárom.
Je potrebné si uvedomiť, že vynález nie je obmedzený opísanými príkladmi realizácie, ale že do rozsahu pripojených nárokov patria rôzne zmeny a modifikácie týchto rozpracovaní.

Claims (31)

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
a) amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou;
b) atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou; a
c) farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipinbezylát.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložkou (b) jc hemivápenatá soľ atorvastatinu.
4. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipinbezylát a zložkou (b) je herni vápenatá soľ atorvastatinu.
5. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipinbezylát, ktorý je prítomný v množstve
2,5 mg až 20 mg.
6. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laz 4, vyznačujúca sa tým, že zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 2,5 mg až 160 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 2,5 mg až 160 mg atorvastatinu.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipinbezylát, ktorý je prítomný v množstve 2,5 mg až 2 0 mg a zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 2,5 mg až 160 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 2,5 mg až 160 mg atorvastatinu.
8. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipinbezylát, ktorý je prítomný v množstve 5 mg až 10 mg.
9. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 10 mg až 80 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 10 mg až 80 mg atorvastatinu.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipin bezylát, ktorý je prítomný v množstve 5 mg až 10 mg a zložkou (b) je atorvastatin prítomný v množstve 10 mg až 80 mg alebo hemivápenatá soľ atorvastatinu alebo farmaceutický prijateľná soľ odlišná od hemivápenatej soli atorvastatinu prítomná v množstve ekvivalentnom 10 mg až 80 mg atorvastatinu.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ odlišná od amlodipinbezylátu, prítomná v množstve ekvivalentnom
2,5 mg až 20 mg amlodipinbezylátu.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, v y značujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ odlišná od amlodipinbezylátu, prítomná v množstve ekvivalentnom
2,5 mg až 2 0 mg amlodipinbezylátu.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ odlišná od amlodipinbezylátu, prítomná v množstve ekvivalentnom 5 mg až 10 mg amlodipinbezylátu.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, v y značujúca sa tým, že zložkou (a) je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ odlišná od amlodipinbezylátu, prítomná v množstve ekvivalentnom 5 mg až 10 mg amlodipinbezylátu.
15. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že zložka (b) je prítomná v množstve ekvivalentnom 10 mg až 80 mg atorvastatinu.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, v y značujúca sa tým, že zložka (b) je prítomná v množstve ekvivalentnom 10 mg až 80 mg atorvastatinu.
17. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 16 na použitie ako liečivo.
18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie na liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.
19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie na liečenie angíny pectoris.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie na liečenie aterosklerózy.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie na zvládnutie kardiálneho rizika.
22. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku
18 na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie alebo hyperlipidémie.
23. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku
19 na prípravu liečiva na liečenie angíny pectoris.
24. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku
20 na prípravu liečiva na liečenie aterosklerózy.
25. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku
21 na prípravu liečiva na zvládnutie kardiálneho rizika.
26. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 21 alebo použitie farmaceutickej kompozície podľa niektorého z nárokov 22 až 25, kde farmaceutická kompozícia je vo forme vhodnej na perorálne podávanie.
27. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety alebo tobolky.
28. Použitie (a) amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (b) atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie alebo hyperlipidémie.
29. Použitie (a) amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (b) atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie angíny pectoris.
30. Použitie (a) amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (b) atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie aterosklerózy.
31. Použitie (a) amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (b) atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na zvládnutie kardiálneho rizika.
SK204-2000A 1997-08-29 1998-08-11 Farmaceutická kompozícia, jej použitie a použitie amlodipinu a atorvastatinu SK284958B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5727597P 1997-08-29 1997-08-29
PCT/IB1998/001225 WO1999011259A1 (en) 1997-08-29 1998-08-11 Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2042000A3 SK2042000A3 (en) 2000-12-11
SK284958B6 true SK284958B6 (sk) 2006-03-02

Family

ID=22009597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK204-2000A SK284958B6 (sk) 1997-08-29 1998-08-11 Farmaceutická kompozícia, jej použitie a použitie amlodipinu a atorvastatinu

Country Status (49)

Country Link
US (11) US6455574B1 (sk)
EP (3) EP1491193B1 (sk)
JP (3) JP2001514222A (sk)
KR (1) KR20010023498A (sk)
CN (2) CN101062035A (sk)
AP (1) AP1225A (sk)
AR (1) AR012269A1 (sk)
AT (2) ATE332689T1 (sk)
AU (1) AU755636B2 (sk)
BG (1) BG64665B1 (sk)
BR (1) BR9812030A (sk)
CA (1) CA2301732C (sk)
CO (1) CO4970694A1 (sk)
CY (2) CY1105108T1 (sk)
CZ (1) CZ301081B6 (sk)
DE (2) DE69835245T2 (sk)
DK (2) DK1491193T3 (sk)
DZ (1) DZ2596A1 (sk)
EA (1) EA003549B1 (sk)
ES (2) ES2227865T3 (sk)
GE (2) GEP20084338B (sk)
GT (1) GT199800127A (sk)
HN (1) HN1998000132A (sk)
HR (1) HRP980473B1 (sk)
HU (1) HUP0003656A3 (sk)
ID (1) ID23670A (sk)
IL (2) IL134303A0 (sk)
IS (1) IS2029B (sk)
LU (1) LU91253I2 (sk)
MA (1) MA26535A1 (sk)
ME (1) ME00545B (sk)
MY (1) MY123993A (sk)
NO (1) NO320267B1 (sk)
NZ (2) NZ527158A (sk)
OA (1) OA11290A (sk)
PA (1) PA8457101A1 (sk)
PE (1) PE107199A1 (sk)
PL (1) PL192360B1 (sk)
PT (2) PT1003503E (sk)
RS (1) RS50485B (sk)
SI (2) SI1491193T1 (sk)
SK (1) SK284958B6 (sk)
TN (1) TNSN98156A1 (sk)
TR (1) TR200000561T2 (sk)
TW (1) TW592696B (sk)
UA (1) UA71897C2 (sk)
UY (1) UY25157A1 (sk)
WO (1) WO1999011259A1 (sk)
ZA (1) ZA987844B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) * 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
WO2000064443A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
ES2220426T3 (es) * 1999-05-27 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.
CA2314517A1 (en) * 1999-07-26 2001-01-26 Gust H. Bardy System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system
CN1378547A (zh) 1999-10-11 2002-11-06 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5－(2－取代的－5－杂环基磺酰基吡啶－3－基)－二氢吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮类化合物
US6336903B1 (en) 1999-11-16 2002-01-08 Cardiac Intelligence Corp. Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof
US20050119270A1 (en) * 2000-08-04 2005-06-02 Mason R. P. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release
US6835742B2 (en) * 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US20030044459A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-06 Pfizer Inc. Biomodulated multiparticulate formulations
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005097191A2 (en) * 2004-04-04 2005-10-20 Sepracor Inc. COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION
WO2006038661A1 (ja) * 2004-10-06 2006-04-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法
EP1827448A1 (en) 2004-12-15 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
CN101415425B (zh) * 2006-03-29 2014-11-26 兴和株式会社 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
JP2008044870A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Elmed Eisai Kk 医薬組成物及びその製造方法
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
EP2120878B1 (en) 2007-02-09 2014-07-30 Alphapharm PTY LTD A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
BRPI0811486A2 (pt) * 2007-05-03 2014-09-30 Anthera Pharmaceuticals Inc Tratamento de doença cardiovascular e dislipidemia usando inibidores de fosfolipase a2 secretória (spla2) e terapias de combinação com inibidor de spla2
CN101433539A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN101433538B (zh) * 2007-11-12 2012-07-25 北京瑞康医药技术有限公司 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
CN105758967B (zh) * 2016-03-24 2017-10-27 中国药科大学 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群
CN110915354B (zh) * 2019-12-05 2021-11-23 重庆市农业科学院 一种马铃薯种薯自动切块机
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (sk) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3807895A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US4804770A (en) 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
US5273985A (en) * 1988-07-04 1993-12-28 Eisai Co., Ltd. Glycerin derivative and its pharmacological use
JP2853227B2 (ja) 1988-10-13 1999-02-03 ノバルテイス・アクチエンゲゼルシヤフト ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法
US4920123A (en) 1988-10-21 1990-04-24 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5155120A (en) * 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
DE4309553A1 (de) 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
IN176897B (sk) 1993-10-29 1996-09-28 Cadila Lab Ltd
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
AU706628B2 (en) * 1995-07-03 1999-06-17 Sankyo Company Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19539363A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
EA000514B1 (ru) * 1995-11-02 1999-10-28 Варнер-Ламберт Компани Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
ES2220426T3 (es) * 1999-05-27 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.
US20030092745A1 (en) * 2000-02-25 2003-05-15 Pfizer Inc. Combination therapy
US7925624B2 (en) * 2006-03-31 2011-04-12 Amazon Technologies, Inc. System and method for providing high availability data

Also Published As

Publication number Publication date
UA71897C2 (uk) 2005-01-17
US20120208854A1 (en) 2012-08-16
DZ2596A1 (fr) 2003-02-22
US20060270717A1 (en) 2006-11-30
ATE277615T1 (de) 2004-10-15
SI1003503T1 (en) 2004-12-31
ES2227865T3 (es) 2005-04-01
US20040048906A1 (en) 2004-03-11
AR012269A1 (es) 2000-09-27
TNSN98156A1 (fr) 2005-03-15
HN1998000132A (es) 1999-02-09
BR9812030A (pt) 2000-09-26
CZ301081B6 (cs) 2009-10-29
DE69826683D1 (de) 2004-11-04
CA2301732C (en) 2005-03-29
IL134303A (en) 2006-10-05
CY2007003I2 (el) 2009-11-04
HUP0003656A3 (en) 2002-10-28
GT199800127A (es) 2000-02-01
IS5343A (is) 2000-01-14
UY25157A1 (es) 2000-12-29
RS50485B (sr) 2010-03-02
HRP980473B1 (en) 2005-10-31
DK1003503T3 (da) 2005-01-10
IL134303A0 (en) 2001-04-30
US20030008904A1 (en) 2003-01-09
AP1225A (en) 2003-11-20
EP1003503A1 (en) 2000-05-31
CN1268052A (zh) 2000-09-27
ID23670A (id) 2000-05-11
NZ537880A (en) 2007-04-27
EA003549B1 (ru) 2003-06-26
US20130131125A1 (en) 2013-05-23
NO20000998L (no) 2000-02-28
PA8457101A1 (es) 2000-05-24
PL339092A1 (en) 2000-12-04
MA26535A1 (fr) 2004-12-20
DK1491193T3 (da) 2006-10-16
BG104177A (en) 2000-12-29
US20140039017A1 (en) 2014-02-06
AU755636B2 (en) 2002-12-19
TW592696B (en) 2004-06-21
CY1105108T1 (el) 2010-03-03
KR20010023498A (ko) 2001-03-26
AP9801334A0 (en) 1998-09-30
EP1491193B1 (en) 2006-07-12
CN101062035A (zh) 2007-10-31
US20060223865A1 (en) 2006-10-05
DE69835245D1 (de) 2006-08-24
HUP0003656A2 (en) 2001-03-28
TR200000561T2 (tr) 2000-07-21
DE69835245T2 (de) 2007-07-19
JP2001514222A (ja) 2001-09-11
ES2266961T3 (es) 2007-03-01
CO4970694A1 (es) 2000-11-07
DE69826683T2 (de) 2005-10-20
NZ527158A (en) 2005-03-24
US6455574B1 (en) 2002-09-24
SK2042000A3 (en) 2000-12-11
PL192360B1 (pl) 2006-10-31
ME00545B (me) 2011-10-10
JP2004210797A (ja) 2004-07-29
EP1491193A1 (en) 2004-12-29
EP1003503B1 (en) 2004-09-29
NO20000998D0 (no) 2000-02-28
YU2100A (sh) 2002-11-15
SI1491193T1 (sl) 2006-10-31
CY2007003I1 (el) 2009-11-04
NO320267B1 (no) 2005-11-14
PT1491193E (pt) 2006-10-31
GEP20104874B (en) 2010-01-11
IS2029B (is) 2005-08-15
OA11290A (en) 2003-08-25
US20110201654A1 (en) 2011-08-18
HRP980473A2 (en) 1999-06-30
BG64665B1 (bg) 2005-11-30
EA200000164A1 (ru) 2000-10-30
EP1468682A1 (en) 2004-10-20
AU8554898A (en) 1999-03-22
MY123993A (en) 2006-06-30
LU91253I2 (fr) 2006-08-21
CA2301732A1 (en) 1999-03-11
ZA987844B (en) 2000-02-28
US20090297598A1 (en) 2009-12-03
PE107199A1 (es) 1999-11-06
WO1999011259A1 (en) 1999-03-11
GEP20084338B (sk) 2008-03-25
PT1003503E (pt) 2004-12-31
ATE332689T1 (de) 2006-08-15
US20100168187A1 (en) 2010-07-01
JP2010111693A (ja) 2010-05-20
CZ2000511A3 (cs) 2000-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284958B6 (sk) Farmaceutická kompozícia, jej použitie a použitie amlodipinu a atorvastatinu
AP1207A (en) Combination therapy.
NO323987B1 (no) Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett
SK16802001A3 (sk) Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu
US20070149578A1 (en) Combination Therapy
CZ2000319A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny
MXPA00002085A (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
MXPA00002087A (en) Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180811

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 59 5004-2006

Effective date: 20200707