CN101433538B - 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和烟酸的药用组合物,含有这些组合物的药盒,以及用这些组合物治疗患有心绞痛,动脉粥样硬化,合并高血压和高血脂症的患者和主要症状是心脏危险症状的患者的方法,本发明还涉及氨氯地平和烟酸的加和协同组合物,这些协同组合物被用于治疗疗患有心绞痛,动脉粥样硬化,合并高血压和高血脂症的患者和主要症状是心脏危险症状的患者。
Description
技术领域
本发明涉及含有氨氯地平或其药学可接受的盐和烟酸的药物组合物,含有这些组合物的药盒,以及用这些组合物治疗患有冠心病、动脉粥样硬化、心绞痛、合并高血压和高血脂症的患者和主要症状是心脏危险症状的患者。
背景技术
高血压是危害人类健康的最常见心血管疾病之一,是全球范围内重大公共卫生课题,大量的循证医学研究已经证实:随着血压升高,心血管危险性明显增加,血压从115/75mmHg起,每增加20/10mmHg,心血管危险性增加一倍,而积极的治疗可以有效减少心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭的发病率和死亡率,降低医疗资源消耗。
高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一,而且随着我国人口老龄化及生活水平的提高,特别是饮食习惯的改变,高血脂病人也在增多。
高血压通常与高血脂共存,它们二者都被认为是发展成心脏病,最终导致不利的心脏病发作的主要危险因素。此外,进行高血压治疗的患者一般好于进行高血脂症治疗的患者,因此,对这两种疾病进行单一治疗对患者是有利的。
动脉粥样硬化是以不规则分布的脂肪沉积在动脉内膜中为特征的疾病,所说的动脉包括冠状动脉、颈动脉,和末梢动脉,动脉粥样硬化冠心病(本文称为“CHD”)占心血管疾病总死亡率的53%。用于CHD的费用占整个美国心血管保健开支的近一半,尽管人们试图改善续发症的危险因素,例如:忌烟、锻炼、减轻体重,以及通过改善食谱和药物治疗来治疗血脂异常,但CHD仍是最普遍引起死亡的原因。
心绞痛是在胸内剧烈收缩的疼痛,常常从心口辐射到左肩,并下至左臂。通常心绞痛是由于心脏缺血引起,心脏缺血常常由冠心病引起。
对心绞痛症状的处理涉及到大量药物的使用,通常联合使用下面几类药物中的两种或多种:β阻断剂,硝酸甘油和钙通道阻断剂。即使不是全部,大多数患者一般也需要用降血脂药进行治疗。
冠心病是多因素疾病,其发病率和严重程度受脂肪轮廓、糖尿病的存在和患者的性别的影响。发病率还受吸烟和左心室肥大的影响,左心室肥大是高血压的续发症。为了长久的降低冠心病的危险,控制全部危险谱是非常重要的。
氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4572909,它们是有效的抗缺血和抗高血压药。美国专利4879303,公开了氨氯地平和氨氯地平磺酸盐。氨氯地平和氨氯地平磺酸盐都是有效及常效钙通道阻断剂,因此,氨氯地平、氨氯地平磺酸盐,和氨氯地平及其可药用盐可用作抗高血压和抗局部缺血药。美国专利5155120也公开了氨氯地平及其可药用盐作为治疗充血性心力衰竭的用途。苯磺酸氨氯地平(氨氯地平苯磺酸盐)目前以Norvasc商品名出售。苯磺酸氨氯地平结构式如下:
烟酸属维生素B类,又名维生素B3、维生素PP、尼克酸、抗癞皮病因子等,其化学名为:吡啶-3-甲酸,分子式:C6H5NO2,分子量123.11,其化学结构式为:
烟酸性质稳定,在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏,120℃20分钟也不被破坏。早在60年代即开始应用于临床的降脂治疗,由于其独特而全面的降脂作用,所以一直是高脂血症及动脉粥样硬化疾病的一线治疗用药。80年代后发现烟酸对动脉粥样硬化的独立危险因素Lp(a)有很强的抑制作用,是目前唯一降低Lp(a)的调脂药物,使得烟酸的应用更具有临床意义。
脂蛋白是血脂成分与血液中的载脂蛋白(Apo)、类脂共同构成的亲水性球状巨分子。通常根据其大小、密度及组成成分分为4类:CM(乳糜微粒)、VLDL-C(极低密度脂蛋白胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)。CM的作用是将食物中的TG(甘油三酯)从小肠转运到肝脏,富含TG,可能与动脉粥样硬化有关;VLDL-C转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,富含TG,有研究表明高TG血症患者的冠状动脉事件的发病率明显升高,降低血浆TG水平能够减慢冠状动脉粥样硬化的进程并降低心肌梗死后存活患者冠心病事件的发生率;LDL-C转运内源性胆固醇到肝外组织,富含TC,是首要的致动脉粥样硬化因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL-C,小而密的LDL-C具有更强的致动脉粥样硬化作用。5项大规模里程碑意义的临床试验,4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS均证实降低LDL-C可有效降低心脑血管事件的发生率及死亡率;HDL-C将胆固醇从周围组织转运到肝脏,具有抗动脉粥样硬化的作用,是冠心病的保护因子。Framingham心脏研究(FHS)、脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF)、冠状动脉一级预防试验(CTTP)和多重危险因素干预试验(MRFIT)的研究结果一致表明,无论男性或女性,血浆HDL-C水平每升高0.03mmol/L(1mg/dL)可降低冠心病的危险2%-3%。即使在校正了其他冠心病危险因素后也是如此。因此药物调脂和冠心病一级和二级预防干预的核心是降低LDL-C及TG,升高HDL-C。
Lp(a)既包含了一个完整的LDL颗粒,又包含了一个与纤溶酶原高度同源的Apo(a),因而使其具有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。有研究证实Lp(a)是冠心病的独立危险因素。如同时伴有LDL-C的升高,则冠心病的相对危险增加5倍。并且Lp(a)的水平越高,冠心病的发病越早。
目前的降脂药物主要分为4大类:烟酸、树脂,贝特及他汀。降LDL-C的效果他汀及树脂的效果最好,烟酸次之;降低TG方面,贝特和烟酸效果最好,作用相当;降低Lp(a)方面,烟酸是唯一可降低Lp(a)的调脂药物,另外一个可降低Lp(a)的非调脂药物是雌激素,其他调脂药物均无此作用;升高HDL-C的作用烟酸最大,贝特次之。因此可见烟酸有较为全面的调脂作用,可降低TC及LDL-C 15-30%;TG20-50%;Lp(a)20-50%;升高HDL-C 15-35%。尤其表现在升高HDL-C、降低TG和降低Lp(a)方面。既往研究表明烟酸可显著降低急性心肌梗死患者再发事件率及死亡率。有效抑制冠心病的进程,减少终点事件。
中国专利公告号CN1268052A,公开日2000年9月27日,名称为:氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物,公开了氨氯地平和阿多伐他丁组合物,和该组合物用于抗高血压治疗和抗高血脂治疗、抗心绞痛治疗,抗动脉粥样硬化治疗和心脏病危险控制。该氨氯地平和阿多伐他丁组合物实现的对高血压,高血脂的双重控制,能够控制冠心病、动脉粥样硬化,及心绞痛的两个危险谱,从而降低冠心病,动脉粥样硬化,及心绞痛的发生,然而冠心病由多个因素引起,控制两个危险因素仍然不够,并且该组合物中的阿多伐他丁,虽然能够有效的降低LDL-C,但其升高HDL-C不明显,也不能降低冠心病的另一独立危险因素Lp(a)的水平,不能全面的降低高血脂的危险因素。
发明内容
1.发明目的
本发明克服了现有技术的不足,提供了能够控制冠心病,动脉粥样硬化,及心绞痛多个危险谱,从而预防或降低冠心病,动脉粥样硬化及心绞痛的发生的组合物,该组合物还可用于治疗哺乳动物(包括人类)高血脂伴高血压,该组合物还可以用于有不利心脏危险的哺乳动物(包括人类)身上达到心脏病危险控制效果。该组合物包含两种有效活性成分,烟酸和氨氯地平或其可药用的盐,该组合物用于对以上疾病的治疗时其效果远远大于分别单独应用氨氯地平或其可药用的盐和单独应用烟酸之和。另外本发明还提供了制备该组合物的方法。
2.技术方案
本发明的技术方案是:发明了一种组合物,该组合物含有:一定量的烟酸;一定量的氨氯地平或其可药用盐;及可药用载体或稀释剂。其中,氨氯地平可药用的盐可为:苯磺酸氨氯地平(氨氯地平苯磺酸盐)、马来酸氨氯地平(氨氯地平马来酸盐)、甲磺酸氨氯地平(氨氯地平甲磺酸盐),烟酸氨氯地平(氨氯地平烟酸盐)。氨氯地平或其可药用盐与烟酸的重量比组成为1∶0.1-2000,优选1∶1-500,更优选1∶50-400;其中氨氯地平或其可药用盐(以氨氯地平计)的量为:0.1-25mg,优选1-10mg,更优选5-10mg;该组合物,能使患有高血压和高血脂症的哺乳动物(包括人类)达到抗高血压和降血脂效果,其效果比分别进行含烟酸的组合物和含氨氯地平或其可药用盐的组合物所达到的抗高血压和降血脂效果的总和要大。该组合物,能使患有心绞痛的哺乳动物(包括人类)达到抗心绞痛效果,其效果比分别进行含烟酸的组合物和含氨氯地平或其可药用盐的组合物所达到抗心绞痛效果的总和要大。该组合物,能够在哺乳动物(包括人类)身上达到抗动脉粥样硬化效果,其效果比分别进行含烟酸的组合物和含氨氯地平或其可药用盐的组合物所达到的抗动脉粥样硬化效果的总和要大。该组合物,能够在有不利心脏危险的哺乳动物(包括人类)身上达到心脏病危险控制效果,其效果比分别进行含烟酸的组合物和含氨氯地平或其可药用盐的组合物所达到的心脏病危险控制效果的总和要大。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中获得治疗效果的药盒,含有:第一种单位剂量形式的治疗有效量的氨氯地平或其可药用盐及药用载体或稀释剂;第二种单位剂量形式的烟酸及可药用载体或稀释剂及用来盛放所说第一种和第二种剂型的容器。
本文所用术语“心脏病危险”指患者将患上如:心肌梗塞,心动停止,心肌缺血的可能性,心脏危险用Framingham危险方程(Framingham Risk Equationg)计算。术语“心脏病危险控制”指基本上减少了将来患上不利心脏病的风险。
术语:“可药用盐”是要定义(但不限于)如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、天门冬氨酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、烟酸盐这样的盐。
氨氯地平可药用盐可以通过氨氯地平的游离碱与适当酸反应制成。当盐是一碱价酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐,乙酸盐)、二元酸的氢盐形式(如硫酸氢盐,琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐形式(如磷酸二氢盐,柠檬酸盐)时,至少为1摩尔当量,但通常是过量摩尔的酸。氨氯地平的游离碱与酸常常在溶剂中混合,形成所需的盐沉淀,或者通过浓缩和/或添加非溶剂进行分离。
此外氨氯地平及其可药用盐可以水合物或溶剂化物的形式出现,所说的水合物或溶剂化物也属于本发明范围。
此处所述的组合物可自身施用于人类患者,或其与其它活性成分,或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。
合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者,可以局部而不是全身的方式施用化合物,例如,以储库型或缓释制剂的形式。此外,可以目标药物递送系统施用药物,例如,以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。
可以用已知的方式生产本发明的药学组合物,例如,通过传统的混合、溶解、制粒、成形、研磨、乳化、包囊、或压片方法。
因此,根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成,该方式使用一或多种生理学上可接受的载体,这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂。
对于口服施用,可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等,用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体赋形剂与本发明药学组合物混合获得,任选在需要时加入合适的辅料后将产生的混合物磨碎,并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。特别是,合适的赋形剂,特别是充填剂如:糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制剂例如:玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚维酮(PVP)。若需要,可加崩解剂,如交联聚维酮、琼脂或藻酸或其盐,如藻酸钠。阴离子表面活性剂包括多库酯钠、月桂基硫酸钠;粘合剂包括阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉和玉米醇溶蛋白;阳离子表面活性剂,包括苯扎氯胺、苯索氯胺;稀释剂包括碳酸钙、硫酸钙、右旋糖、糊精、葡聚精、二碱价磷酸钙二水合物、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、滑石和三碱价磷酸钙;崩解剂包括羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅、聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸钠淀粉和淀粉;矫味剂包括乙基麦芽糖醇、乙基香草醛、麦芽酚、薄荷醇和香草醛;助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、硬脂酸镁、滑石和磷酸三氢钙;制粒剂包括阿拉伯胶、葡萄糖、明胶、聚乙烯吡咯酮、淀粉和黄着胶;润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂硅镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰延富马酸钠、硬脂酸、纯化水、乙醇、滑石和硬脂酸锌;非离子型表面活性剂包括油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、和脱水山梨糖醇酯:防腐剂包括醇、苯扎氯胺、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲铵、洗必太、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基己基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠和硫汞撒;增溶剂包括苯扎氯胺、苄索氯胺、苯甲酸苄酯、环糊精、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯和硬脂酸;悬浮剂包括阿拉伯胶、膨润土、木炭、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠;胶体二氧化硅、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、硅酸镁铝、麦芽糖醇溶液、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯酮、粉末纤维素、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄着胶和黄原酸胶。
为锭剂核提供合适的包衣。为此目的,可用浓缩的糖溶液,其可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚维酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或定性不同活性化合物剂量的组合。
可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶囊以及增塑剂,如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分,该成分与充填剂,如乳糖,粘合剂,如淀粉和/或润滑剂,如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中,可将活性化合物溶解或悬浮于合适的流体,如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,可加入稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。
对于口腔施用,组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。
化合物还可制成直肠用组合物,如栓剂或保留灌肠剂,例如,包含传统的栓剂基质,如可可油或其它甘油酯。
除前述制剂外,化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入,例如,皮下或肌内。因此,例如,化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如,合适油中的乳剂)或离子交换树脂,或微溶衍生物,例如,微溶盐制备。
在粉末剂中,载体是细分散固体,它是在和细分散活性成分的混合物中。
或者,可使用疏水药学化合物的其它递药系统。脂质体和乳剂为递送疏水药物的介质或载体的众所周知的实例。也可使用某些有机溶剂,如二甲基亚砜,尽管通常具有更大的毒性。此外,可使用持续释放体系递送化合物,如包含治疗药物的固体疏水聚合体的半透性基质。已建立各种持续释放的材料,并为本领域技术人员所熟知。
用于本发明药学组合物的许多化合物可为具有可药用平衡离子的盐。可药用盐可以许多的酸形成,这些酸包括,但不局限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性趋于大于相应的游离酸或碱形式。
适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物,其中包含有效量的活性成分,以实现其预期目的。更具体地,有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内,尤其是根据此处提供的详细公开。
药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂,包装含有制剂分散量,例如小包片剂,胶囊,和小瓶或安成中的粉末剂。还有,单位剂量形式其本身可以是胶囊,片剂,扁囊剂或锭剂,或者它可以是适当数目的包装形式。
3.有益效果
该组合中氨氯地平或其可药用盐可有效的降低血压,同时氨氯地平还能通过降低总的外周阻力或者后负荷有助于预防患有劳累性心绞痛的患者的心肌缺血,氨氯地平可降低速率压力产物,从而降低在任何特定的锻炼水平下心肌的氧需求量。对于患有血管痉挛性心绞痛的患者,已经证明:氨氯地平能阻止收缩,因此恢复心肌氧的供应。另外,氨氯地平已经表现出通过扩张冠状动脉增加心肌氧供应。而烟酸为一全面降血脂药,它能够有效地降低LDL-C,TG,TC,升高HDL-C,同时还能降低冠心病的另一独立危险因素Lp(a)的水平,它是唯一可降低Lp(a)的调脂药物,另外烟酸还有周围血管扩张作用。因此氨氯地平或其可药用盐和烟酸联合应用可在体内发挥协同作用,最大限度的发挥药效,该组合物能够降低冠心病,动脉粥样硬化,及心绞痛的多个危险谱,因此能够有效地控制和预防冠心病,动脉粥样硬化,及心绞痛的发生。
该组合物用于治疗哺乳动物(包括人类)高血脂伴高血压时其效果远远高于单独应用烟酸或单独应用氨氯地平或氨氯地平可用于盐之和。该组合物用于治疗动脉粥样硬化时其效果也远远高于单独应用烟酸或单独应用氨氯地平或氨氯地平可用于盐之和。该组合物用于治疗哺乳动物(包括人类)心绞痛时其效果也远远高于单独应用烟酸或单独应用氨氯地平或氨氯地平可药用盐之和。该组合物用于治疗冠心病时其效果也远远高于单独应用烟酸或单独应用氨氯地平或氨氯地平可用于盐之和。
本发明药物组合物用作治疗药物,用于治疗哺乳动物(包括人类)的动脉粥样硬化,心绞痛,以及高血压和高血脂症并存的病症。而且由于这些疾病和症状与心脏病和症状与心脏病和不利的心脏病症状的发展密切相观,由于其作为抗动脉粥样硬化药,抗心绞痛药,抗高血压和抗高血脂药,所以该组合物可用于心脏病危险控制。该组合物用于有不利心脏危险的哺乳动物(包括人类)身上达到心脏病危险控制效果时其效果也远远高于单独应用单一烟酸或单一用氨氯地平或氨氯地平可用于盐之和。
由于具有以上优点因此本发明的组合物实现了1+1>2的效果,其对冠心病,动脉粥样硬化及心绞痛的防治产生巨大的意义。其对高血压伴高血脂的治疗意义同样重大。
具体实施方式
我们用如下的实施例对本发明进一步的说明,但这些实施例不会对本发明产生任何限制作用。
实施例1本组合物对高血压伴高血脂哺乳动物降血压和降血脂效果。
高血压伴高血脂动物模型建立
采用大白鼠与家鼠杂交生的大灰鼠(比纯种大白鼠较易诱发成功),4月龄,喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料,放入隔音室内笼养,噪音刺激可由电铃或扬声器发出,发音器是一个音频振荡器,连接一个20W高音扬声器。噪音刺激应经常在700~1000周/秒中变换,噪音刺激每30秒一次,亦可每隔1分钟刺激30秒。可随时变换毋须恒定,但噪音干扰须日夜不止,连续数月。噪音刺激连续3个月后血压普遍升高,大灰鼠正常平均收缩压为113±8mmHg,此时可升高到130~140mmHg,有40%动物收缩压可高达160mmHg。动物同时伴高胆固醇血脂症,血清胆固醇可长高至240mg/dl,造模成功。
分组:取造模成功大灰鼠80只,分成四组每组20只:测定各组血压及总胆固醇然后分别按以下给药。
空白对照组:不给药;氨氯地平给药组:给予氨氯地平0.5mg/kg;烟酸给药组:给予烟酸200mg/kg;本组合物给药组(含氨氯地平和烟酸):给予氨氯地平0.5mg/kg,给予烟酸200mg/kg。
给药方法:将各剂量组的药物,当天上午分别于试验前30分钟,研成细粉,用3%淀粉糊(淀粉,华北制药厂生产)制成灌服液,每天灌服3ml。
各组分别按以上给药1周后测定血压及总胆固醇,测定结果见表1至表2。
表1各组血压测定结果
给药前血压(mmHg) | 给药后血压(mmHg) | |
空白组氨氯地平给药组烟酸给药组本组合物组 | 139±8141±7138±9144±9 | 137±8125±9137±9121±8 |
表2各组总胆固醇测定结果
给药前总胆固醇(mg/dl) | 给药后总胆固醇(mg/dl) | |
空白组氨氯地平给药组烟酸给药组本组合物组 | 241±9239±10238±8240±7 | 240±7233±8216±8209±9 |
从表1我们可以看到本组合物的降血压效果大于单独应用氨氯地平和单独应用烟酸的效果之和。从表2我们可以看到本组合物的降胆固醇效果大于单独应用氨氯地平和单独应用烟酸的效果之和。
实施例2本组合物对哺乳动物(包括人类)动脉粥样硬化治疗效果。
动脉粥样硬化动物模型建造
兔诱发模型:选日本大白兔,体重2kg左右,每天喂服胆固醇1g,2个月后肉眼可见主动脉粥样硬化斑块;主动脉斑块发生率达100%,血清胆固醇可长高至540mg/dl。
分组:取造模成功白兔40只,分成四组每组10只:空白对照组:不给药;氨氯地平给药组:给予氨氯地平0.28mg/kg;烟酸给药组:给予烟酸110mg/kg;本组合物给药组(含氨氯地平和烟酸):给予氨氯地平0.28mg/kg,给予给予烟酸110mg/kg。
给药方法:将各剂量组的药物,当天上午分别于试验前30分钟,研成细粉,用3%淀粉糊(淀粉,华北制药厂生产)制成灌服液,每天灌服30ml。
进行治疗试验仍给喂服胆固醇1g并给药,2个月后观察主动脉斑块增加情况。结果见表3。
表3各组总胆固醇测定结果
给药前 | 给药后 | |
空白组氨氯地平给药组烟酸给药组本组合物组 | 主动脉斑块主动脉斑块主动脉斑块主动脉斑块 | 全部主动脉斑块增多9只动脉斑块增多3只主动脉斑块增多所有动物均未见主动脉斑块增多 |
从表3我们可以看到本组合物能够抑制主动脉斑块的形成。其效果大于单独应用氨氯地平和单独应用烟酸的效果之和。
实施例3本组合物对哺乳动物(包括人类)心脏危险的控制效果。
分组:取本实施例1建造的模型动物(造模成功大灰鼠)400只,分成四组,每组各100只,各组继续给予高脂饲料,继续连续噪音刺激。空白对照组:不给药;氨氯地平给药组:给予氨氯地平0.5mg/kg;烟酸给药组:给予烟酸200mg/kg;本组合物给药组(含氨氯地平和烟酸):给予氨氯地平0.5mg/kg,给予烟酸200mg/kg。
给药方法:将各剂量组的药物,当天上午分别于试验前30分钟,研成细粉,用3%淀粉糊(淀粉,华北制药厂生产)制成灌服液,每天灌服30ml。
各组喂养2年后,处死,解剖,观察心脏、动脉血管、脑血管情况,记录发生心脏梗塞、动脉梗塞、脑血管梗塞的动物数量(包括两年内因心肌梗塞、心动停止、心肌缺血、脑卒中等心脑血管疾病引起的死亡),计算心脏发生危险发生率(%)。
表4各组心脏危险发生率结果
心脏危险发生率(%) | |
空白组氨氯地平给药组烟酸给药组本组合物组 | 41253111 |
从表4我们可以看到本组合物能够防止心脏危险的发生。其效果大于单独应氨氯地平或其可药用盐和单独应用烟酸的效果之和。
实施例4复方苯磺酸氨氯地平烟酸缓释双层片。
本品为苯磺酸氨氯地平与烟酸的复方缓释双层片,其中烟酸为缓释部分,苯磺酸氨氯地平为速释部分。
本品为苯磺酸氨氯地平与烟酸的复方缓释双层片,其中烟酸为缓释部分,苯磺酸氨氯地平为速释部分。分为四个规格,分别为:250/2.5(含烟酸250mg、苯磺酸氨氯地平2.5mg),500/2.5(含烟酸500mg、苯磺酸氨氯地平2.5mg),250/5(含烟酸250mg、苯磺酸氨氯地平5mg),500/5(含烟酸500mg、苯磺酸氨氯地平5mg)。处方如下:
缓释部分(1000片)处方:
规格 | 250/2.5 | 250/5 | 500/2.5 | 500/5 |
烟酸羟丙甲纤维素(粘度为100000)乳糖硬脂酸镁85%乙醇 | 25010027.52.5适量 | 25010027.52.5活量 | 50010027.52.5适量 | 50010027.52.5适量 |
速释部分(1000片)处方:
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)乳糖微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠微粉硅胶硬脂酸镁日落黄色淀 | 2.563.75050.3110.025 | 563.75050.3110.025 | 2.563.75050.3110.025 | 563.75050.3110.025 |
羟丙甲纤维素(低粘度2%水溶液) | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
制备工艺
烟酸及苯磺酸氨氯地平分别粉碎,过100目筛,备用;羟丙甲纤维素(HPMC,粘度100000)、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)、微粉硅胶、分别过80目筛,硬脂酸镁过40目筛,备用。
缓释部分颗粒制备按处方量称取烟酸、羟丙甲纤维素(HPMC,粘度100000)及乳糖混合,过40目筛混合5次。加入85%乙醇适量,制成软材,过20目筛制粒,于50℃干燥2~3小时,加入处方量的硬脂酸镁过20目筛整粒,得颗粒1。
速释部分颗粒制备称低粘度羟丙甲纤维素(HPMC,粘度4000)适量加水制成2%溶液,浸泡12h,搅拌至均匀,备用。按处方量称取苯磺酸氨氯地平、日落黄及微晶纤维素混合,过40目筛混合2次,加入乳糖混合,过40目筛混合5次。加入羟丙甲纤维素溶液适量,制成软材,过20目筛制粒,于50℃干燥2~3小时,加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶及硬脂酸镁,过20目筛整粒,得颗粒2。
检测颗粒含量和水份,压制成双层片,成品检验,包装。
实施例5复方烟酸氨氯地平烟酸缓释微丸及胶囊。
烟酸缓释微丸的制备
丸芯处方:
原辅料名称 | 用量 |
丸芯 (德国JRS公司 500/600) | 500g |
药物包衣液
原辅料名称 | 用量 |
烟酸聚维酮K30碳酸钠纯化水 | 1400g100g100g9000ml |
保护层包衣液
原辅料名称 | 用量 |
欧巴代Y-1-700095%乙醇纯化水 | 100900ml400ml |
缓释层包衣液
原辅料名称 | 用量 |
HPMC(6厘泊)苏丽丝(Surelease)纯化水 | 12g750ml750ml |
制备工艺
1、药物包衣液配制 按处方量称取聚维酮K30及碳酸钠溶解在9000ml水中,将烟酸慢的加入到聚维酮K30碳酸钠溶液中,搅拌,得药物混悬液。
2、保护层包衣液配制 取欧巴代Y-1-7000干粉100克搅拌下加入到900ml95%的乙醇中,在加水400ml搅拌混匀至均一混悬溶液,即得。
3、缓释包衣液配制 取HPMC(6厘泊)12g加水750ml溶解,溶解后加入苏丽丝(Surelease)750ml,搅拌混匀至均一混悬溶液,即得。
4、包衣取空白丸芯(德国JRS公司,粒径500/600um)500g,于流化床(德国glat流化床)中喷药物包衣液,(喷药速度10g/min,进风量100,进风温度50℃)进行药物上药。药物喷完后取出称重,计算上药率。之后喷保护层包衣液,喷完后取出称重,计算上药率。然后喷缓释包衣液。喷完后停止,取出称重,计算上药率,得烟酸缓释微丸,测定微丸中烟酸含量。
烟酸氨氯地平速释微丸的制备
丸芯处方:
原辅料名称 | 用量 |
丸芯 (德国JRS公司 710/850) | 500g |
药物包衣液
原辅料名称 | 用量 |
烟酸氨氯地平(以氨氯地平计)聚维酮K30纯化水 | 6g3.25g455ml |
保护层包衣液
原辅料名称 | 用量 |
欧巴代Y-1-700095%乙醇纯化水 | 26225ml100ml |
制备工艺
1、药物包衣液配制 按处方量称取聚维酮K30溶解在455ml水中,将烟酸氨氯地平缓慢地加入到聚维酮K30溶液中,搅拌,得药物混悬液。
2、保护层包衣液配制 取欧巴代Y-1-7000干粉26克搅拌下加入到225ml95%的乙醇中,在加水100ml搅拌混匀至均一混悬溶液,即得。
3、包衣取空白丸芯(德国JRS公司,粒径710/850um)500g,于流化床(德国glat流化床)中喷药物包衣液,(喷药速度10g/min,进风量100,进风温度50℃)进行药物上药。药物喷完后取出称重,计算上药率。之后喷保护层包衣液,喷完后取出称重,计算上药率。得烟酸氨氯地平速释微丸,测定微丸中烟酸氨氯地平含量。
胶囊的制备:根据测定微丸中烟酸和苯磺酸氨氯地平含量,按照计算两种微丸在胶囊中的比例,分别称取两种微丸,置混合机中,混合均匀,按计算的装量将混合微丸装入胶囊,测定含量,苯磺酸氨氯地平含量均匀度,烟酸释放度,合格后包装即得。
根据需要可装成:含烟酸250mg,含烟酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.25mg;含烟酸240mg,含烟酸氨氯地平0.5mg;含烟酸150mg,含烟酸氨氯地平1.25mg。当然药学人员还可根据需要装成其他不同比例的组合。
Claims (6)
1.一种含有以下成分的组合物:
a)氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计为0.1-25mg;
b)与氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计重量比为2750∶7的烟酸,或与氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计重量比为400∶1的烟酸;及
c)可药用载体或稀释剂。
2.权利要求1所述的组合物,其中氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计为1-10mg。
3.权利要求1或2所述的组合物,氨氯地平可药用盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平或天门冬氨酸氨氯地平。
4.包含权利要求1-3任意一项所述组合物的药盒,它由以下几部分组成:
a)含有氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计为0.1-25mg及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型;
b)含有与氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计重量比为2750∶7的烟酸,以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型;以及
c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
5.包含权利要求1-3任意一项所述组合物的药盒,它由以下几部分组成:
a)含有氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计为0.1-25mg及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型;
b)含有与氨氯地平或其可药用盐以氨氯地平计重量比为400∶1的烟酸,以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型;以及
c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
6.权利要求1-3任意一项所述组合物在制备药物中的用途,该药物用于治疗包括人在内的哺乳动物的冠心病、动脉粥样硬化、心绞痛、合并高血压和高血脂症的疾病。
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