CN101433539A - 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 - Google Patents

含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101433539A
CN101433539A CNA2007101771849A CN200710177184A CN101433539A CN 101433539 A CN101433539 A CN 101433539A CN A2007101771849 A CNA2007101771849 A CN A2007101771849A CN 200710177184 A CN200710177184 A CN 200710177184A CN 101433539 A CN101433539 A CN 101433539A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
salt
preparation
amlodipine
diluent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007101771849A
Other languages
English (en)
Inventor
王海勇
陈艳明
付俊昌
王雷波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING RUIKANG MEDICINE TECHN Co Ltd
Original Assignee
BEIJING RUIKANG MEDICINE TECHN Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING RUIKANG MEDICINE TECHN Co Ltd filed Critical BEIJING RUIKANG MEDICINE TECHN Co Ltd
Priority to CNA2007101771849A priority Critical patent/CN101433539A/zh
Priority to CN2008801155977A priority patent/CN101854931B/zh
Priority to PCT/CN2008/001872 priority patent/WO2009070974A1/zh
Publication of CN101433539A publication Critical patent/CN101433539A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及包含烟酸氨氯地平和他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物、其制备方法，及其联合用药的药盒。本发明组合物含有以下成分：a)一定量的烟酸氨氯地平；b)一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及c)可药用载体或稀释剂。上述组合物或药盒可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

Description

含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
技术领域
本发明涉及烟酸氨氯地平和他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，本发明还涉及包含烟酸氨氯地平和他汀类化合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。
背景技术
随着人类疾病结构的改变，由高血脂症引发的疾病成为威胁健康的大敌。全球每年有800～1000万人死于心血管病和脑中风，高脂血症引起的动脉硬化是造成冠心病、高血压、脑血管疾病的主要原因。冠状动脉粥样硬化斑块中的主要成分即是胆固醇，血胆固醇水平越高，患冠心病的几率就越大。因此，降低血胆固醇水平对预防和治疗冠心病至为重要。因此调血脂药已成为医药市场很受关注的药品。
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制该酶的活性，就能有效地减少体内胆固醇的合成，使血浆和组织细胞内的胆固醇浓度均降低进而促进胆固醇浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，同时减少VLDL向LDL的转化。胆固醇生物合成酶抑制剂是该酶抑制剂的代表药物，由于降血脂效果显著，其已成为降血脂的首选药物，也一直是研究开发的热点，目前发现的HMG-CoA还原酶抑制剂以compactin类似物为主，由于这类药物的英文名称均含有“statin”，故常简称为他汀类药物。在西立伐他汀(cerivastatin)由于造成横纹肌溶解的严重副反应而被世界一些国家相继停用后，目前国际上常用的有5种他汀类药物：洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及阿托伐他汀(atrovastatin)等，参见王海勇，王林.降血脂药物的研究进展[J].国外医学·药学分册，2004，31(3)：160-165。他汀类调脂药是近年全球最为热销的类别，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都进入单品种销售额领先前20位排名表，例如阿托伐他汀在全球已有6000万以上的患者在服用；辛伐他汀在我国已有800万以上患者在服用，有的已服用多年。特别是辉瑞的阿托伐他汀钙(立普妥)已成为全球首个销售额破百亿美元的药品，在2005年，立普妥占据了全球调血脂市场的半数达122亿美元，2006年更是高达129亿美元。阿托伐他汀钙的结构式如下：
Figure A200710177184D00041
它公开于美国专利5,273,995，该文在此引作参考，阿托伐他汀钙是HMG-CoA的选择性、竞争性抑制剂，其游离酸形式主要以下式的内酯形式存在，
它公开于美国专利4,681,893，该文在此引作参考。
氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。中国专利CN00,124,812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。
动脉粥样硬化是以不规则分布的脂肪沉积在动脉内膜中为特征的疾病，所说动脉包括冠状动脉，颈动脉和末梢动脉。动脉粥样硬化冠心病(本文称为“CHD”)占心血管疾病总死亡率的53％。用于CHD的费用占整个美国心血管保健开支的近一半(约500-600亿美元)和每年全国医疗费用的约6％。尽管人们试图改善继发症的危险因素，例如，尤其是吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及通过改进食谱和药物治疗来治疗异常脂血症，但CHD仍然是美国最普遍的死亡原因。高浓度血胆固醇和血脂是引起动脉粥样硬化的原因。众所周知，HMG-CoA还原酶的抑制剂可以有效降低血浆胆固醇浓度，特别是人体内的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Brown和Goldstein，《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine，1981，305(9)，515-517)。现在已经建立起降低LDL-C从而防止冠心病的方法(例如，见斯堪的纳维亚西姆伐他汀存活性研究组：对4444名患有冠心病的患者进行降低胆固醇随机试验：斯堪的纳维亚西姆伐他汀存活性研究(4S)，Lancet，1994，344，1383-89；及Shepherd，J等人，“用普伐他汀预防高血胆固醇的人患冠心病”，《新英格兰医学杂志》，1995，333，1301-07)。
心绞痛是在胸内剧烈收缩的疼痛，常常从心口辐射到左肩，并下至左臂。通常心绞痛是由于心脏缺血而且常常由冠心病引起。目前，对症状性心绞痛的治疗各国之间明显不同。在美国，常用手术或PTCA方法治疗患有稳定心绞痛症状的患者。经过PTCA或其它治疗心绞痛的手术方法治疗的患者常常会伴生并发症如(心瓣)再狭窄。这种再狭窄既可以表现为对血管成形术引起的创伤的短期增生反应，也可以表现为在移植血管和血管成形的节段中的动脉粥样硬化过程的长期发展过程。对心绞痛症状的处理涉及到大量药物的使用，通常联合使用下面几类药物中的两种或多种：β阻断剂，硝酸盐和钙通道阻断剂。即使不是全部，大多数患者一般也需要用降血脂药进行治疗。美国国家胆固醇教育规划(NCEP)认为作为特殊类型患有冠心病的患者需要主动提高LDL—C的治疗。
氨氯地平通过降低总的外周阻力或者后负荷有助于预防患有劳累性心绞痛的患者的心肌缺血，氨氯地平可降低速率压力产物，从而降低在任何特定的锻炼水平下心肌氧的需求量。对于患有血管痉挛性心绞痛的患者，已经证明，氨氯地平能阻止收缩，因此恢复心肌氧的供应。另外，氨氯地平已经表现出通过扩张冠状动脉增加心肌氧供应的活性。
高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血压治疗的患者一般好于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对患者是有利的。冠心病是多因素疾病，其发病率和严重程度受脂肪轮廓、糖尿病的存在和患者性别的影响。发病率还受吸烟和左心室肥大的影响，左心室肥大是高血压的继发症。为了长久地降低冠心病的危险，控制全部危险谱是非常重要的。例如，高血压干预试验已经无法证明由于冠心病心血管病死亡中血压完全正常化的情况。用胆固醇合成抑制剂对患有和没患有冠心病的患者进行治疗降低了心血管发病率和死亡率。
美国专利4,681,893公开了某些抑胃酶氨酸，包括阿托伐他汀，它们是降血脂药并被用于治疗动脉粥样硬化。Jukema等人在《循环》，1995(Suppl.1)，1-197上公开了钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMG-COA还原酶抑制剂)，特别是普伐他汀联合协同治疗的证据。Orekhov等人在《心血管药物与治疗》-(Cardiovascular Drug and therapy，1997，11，350上公开了氨氯地平与拉伐他汀联合治疗动脉粥样硬化的用途。CN98,808,460发明描述了苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物，含有这些组合物的药盒，以及用这些组合物治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏，危险症状的患者(包括人类)的方法。CN02,815,040描述含有阿托代他汀钙和氨氯地平或者其药学可接受盐两种成分混合形成固体剂量形式的最后的组合物，以及制备组合物的方法，含有这样的组合物的试剂，和使用治疗有效量的药物组合物治疗心绞痛。
然而，苯磺酸氨氯地平在水中没有足够好的溶解度，众所周知，氨氯地平本身即具有起效较缓慢的弱点，这将进一步影响氨氯地平的生物利用度及起效时间，此外，苯磺酸氨氯地平没有足够的耐光性。因而以其为成分的组合物将有进一步的空间改善其在水溶液中的溶解度及提高耐光性。因此，本发明的一个目的是提供具有好的生物利用度的稳定制剂。本发明的另一个目的是提供具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物，所述的杂质和/或降解可能发生于组合物的制备和/或随后的贮存期间。氨氯地平和他汀类化合物能配制成稳定的单一剂量形式，并且和分开的剂量形式各自施用具有等价的生物利用率，并且含有非常低水平的杂质和/或降解产物。
发明概述
烟酸类化合物属B族维生素，包括烟酸及其衍生物。烟酸又名维生素B3、维生素PP、尼克酸、抗癞皮病因子等。烟酸性质稳定，在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏。在高压下，120℃20分钟也不被破坏。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优异的的稳定性。
因而，本发明的第一方面提供了一种涉及含有以下成分的“组合物”：
a)一定量的烟酸氨氯地平；
b)一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及
C)可药用载体或稀释剂，
其能够改善组合物中氨氯地平的溶解性及改善光稳定性，进而增强组合物的药理活性。此外，成盐的烟酸不仅仅是成盐的辅助成分，其本身也具有有益的药理作用。同时，在生产过程中使用苯磺酸存在缺点，即苯磺酸因腐蚀性和毒性而难以在工业上处理，其高度吸湿性要求特定的运输、输送和使用步骤，此外，另一个缺点在于苯磺酸的水含量太高，约等于10％。
本发明的第二方面涉及制备上述组合物的方法，包括：
1、碱化试剂法制备组合物，包括：
[A]他汀类化合物或其盐颗粒化
[B]最后的配制。
2、包合法制备组合物，包括：
[A]包合物的制备
[B]最后的配置。
3、微囊化法制备组合物，包括：
[A]微囊的制备
[B]最后的配置。
本发明的第三方面涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的该组合物制剂的制备。
本发明的第四方面涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：
a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；
b)含有一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；
c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
本发明的第五方面涉及上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。
由于二氢吡啶环的4位不对称，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S对映体可按Arrowsmith等人(J Med Chem，1986，26，1696)所述方法制备。氨氯地平的钙通道阻断活性基本上局限在S-异构体，在异构体的外消旋混合物中(见国际专利申请PCT/EP94/02697)R异构体没有多少，或者说根本没有钙通道阻断活性。但是，R(+)异构体是有效的平滑肌细胞迁移抑制剂。因此，R(+)异构体被用于治疗或预防动脉粥样硬化(见国际专利申请PCT95/00847)。基于上述观点，专业技术人员可以选择R(+)异构体，S(-)异构体以及R(+)异构体和S(-)异构体的外消旋混合物联合用于本发明。
发明详述
本发明涉及含有烟酸氨氯地平和/或他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物。
氨氯地平可以很容易地按照美国专利4,572,909所述方法制备，该文在此引作参考。烟酸氨氯地平可以很容易地按照中国专利CN00,124,812所述方法制备，该文在此引作参考。氨氯地平和烟酸氨氯地平都是有效的和长效钙通道阻断剂。
所述的“他汀类”化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐，优选阿托伐他汀及其钙盐。
洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀可以很容易地分别采用美国专利4,342,767、4,346,227、4,444,784及4,739,073所述方法制备，这些专利在此引作参考。阿托伐他汀可以很容易地用美国专利4,681,892所述方法制备，该文在此引作参考。目前以Lipitor商品名出售的阿托代他汀半钙盐也可以很容易地用美国专利5,273,995所述方法制备，该文在此引作参考。
术语“可药用盐”既包括可药用酸加成盐，也包括可药用阳离子盐。术语“可药用阳离子盐”是要定义(但不限于)以下盐：碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐，氨盐和与有机胺形成的盐，有机胺包括苯乍生(即N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(即N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(即N-苄基乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。
其它阿托伐他汀可药用阳离子盐可以通过阿托伐他汀的游离酸形式与适当的一般为二当量的碱在共溶剂中反应很容易地制成。典型的碱包括氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苯乍生、胆碱、二乙醇胺，依唤和葡甲胺。通过浓缩或通过添加非溶剂分离该盐。在多数情况下，优选将酸溶液与不同阳离子盐(如己基己酸钠或钾，油酸镁)在溶剂(如乙酸乙酯)中混合，通过沉淀得到所要的盐。也可以通过浓缩反应溶液和/或添加非溶剂分离出盐。
此处所述的组合物可自身施用于人患者，或其与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于“Remington′spharmaceutical”Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990。
合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。
可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊或压片方法。
因此，根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种生理学上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如上述Remington′s药学中所述的。
对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体赋形剂与本发明药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料后将产生的混合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。特别是，合适的赋形剂，特别是充填剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。阴离子表面活性剂包括多库酯钠、月桂基硫酸钠；粘合剂包括阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉和玉米醇溶蛋白；阳离子表面活性剂，包括苯扎氯胺、苯索氯胺；稀释剂包括碳酸钙、硫酸钙、右旋糖、糊精、葡聚精、二碱价磷酸钙二水合物、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、滑石和三碱价磷酸钙；崩解剂包括羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸钠淀粉和淀粉；矫味剂包括乙基麦芽糖醇、乙基香草醛、麦芽酚、薄荷醇和香草醛；助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸二氢钙；制粒剂包括阿拉伯胶、葡萄糖、明胶、聚乙烯吡咯酮、淀粉和黄着胶；润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂硅镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰延富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌；非离子型表面活性剂包括油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、和脱水山梨糖醇酯：防腐剂包括醇、苯扎氯胺、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲铵、洗必太、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基己基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠和硫汞撒；增溶剂包括苯扎氯胺、苄索氯胺、苯甲酸苄酯、环糊精、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯和硬脂酸；悬浮剂包括阿拉伯胶、膨润土、木炭、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；胶体二氧化硅、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、硅酸镁铝、麦芽糖醇溶液、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯酮、粉末纤维素、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄着胶和黄原酸胶。
为锭剂核提供合适的包衣。为此目的，可用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或定性不同活性化合物剂量的组合。
可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分，该成分与充填剂，如乳糖，粘合剂，如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的流体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。
对于口腔施用，组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。
化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。
除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮下或肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或离子交换树脂，或微溶衍生物，例如，微溶盐制备。
在粉末剂中，载体是细分散固体，它是在和细分散活性成分的混合物中。
或者，可使用疏水药学化合物的其它递药系统。脂质体和乳剂为递送疏水药物的介质或载体的众所周知的实例。也可使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜，尽管通常具有更大的毒性。此外，可使用持续释放体系递送化合物，如包含治疗药物的固体疏水聚合体的半透性基质。已建立各种持续释放的材料，并为本领域技术人员所熟知。依赖于其化学性质，持续释放的胶囊可释放化合物几周，多达100多天。依赖于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可使用稳定蛋白的其它策略。
用于本发明药学组合物的许多化合物可为具有可药用平衡离子的盐。可药用盐可以许多的酸形成，这些酸包括，但不局限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性趋于大于相应的游离酸或碱形式。
适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分，以实现其预期目的。更具体地，有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据此处提供的详细公开。
药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂，包装含有制剂分散量，例如小包片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末剂。还有，单位剂量形式其本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者它可以是适当数目的包装形式。
具体地说，本发明涉及含有以下成分的“组合物”：
a)一定量的烟酸氨氯地平；
b)一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及
C)可药用载体或稀释剂。
烟酸氨氯地平的量为0.1-100mg，优选1-25mg，更优选2.5-10mg。
所述的“他汀类”化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐，优选阿托伐他汀及其钙盐。“他汀类”化合物的量为0.1-1000mg，优选1-200mg，更优选2.5-100mg，例如阿托伐他汀钙盐的量为0.1-1000mg，优选1-100mg，更优选5-80mg。可药用载体或稀释剂如上述或如Remington′s药学中所述。
本发明还涉及到制备上述组合物的方法，包括：
1、碱化试剂法制备组合物
[A]他汀类化合物或其盐颗粒化，包括：
步骤1：将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂；
步骤2：在制粒设备中混合他汀类化合物或其盐及形成pH值在4-10之间的碱化试剂，对于不同的他汀类化合物或其盐需要调节的pH视其结构而定，例如阿托伐他汀钙需要调节的pH应当大于5，填料/稀释剂、填料/稀释剂/崩解剂，和崩解剂；
步骤3：将来自步骤2的粉末混合物和来自步骤1的溶液在制粒机设备制粒；
步骤4：在干燥设备中干燥颗粒；
[B]最后的配制，包括：
步骤1：向他汀类配方中加入烟酸氨氯地平，填料/稀释剂，崩解剂，助流剂。
步骤2：粉末混合物过80目筛；和
步骤3：在混合机中混合均匀组合物和润滑剂，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
2、包合法制备组合物，包括：
[A]包合物的制备
步骤1：制备主体的饱和水溶液，主体可以是环糊精的同系物，也可以是尿素，主体可以单独使用，也可以混合使用。
步骤2，向主体的饱和水溶液中加入定量的客体物质并使溶解，客体物质可以是烟酸氨氯地平，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀钙。
步骤3，采用一定的方法制备包合物，这些方法是重结晶法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法和溶液-搅拌法中的任何一种。
步骤4，干燥包合物的温度应该控制在0-100摄氏度之间，优选10-60摄氏度之间。
[B]最后的配置
步骤1：将包合物粉碎，目数控制在60-120目之间。
步骤2：将包合物细粉和另外一种未包合的客体细粉(60-120目之间)在混合机中和润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
3、微囊化法制备组合物
[A]微囊的制备
步骤1：制备主体材料的溶液，主体可以是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉、羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素盐、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚酯、聚合物酸酐等中的一种或几种合用。
步骤2：在主体材料的溶液中加入定量的客体物质使成溶解状态、或者是分散成混悬液或乳状液，客体物质可以是烟酸氨氯地平，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀钙。
步骤3：单凝聚法制备微囊，可以采用降低温度、调节pH或加入脱水剂、非溶剂等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球，或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，其中温度控制范围在0-100摄氏度之间，优选10-80摄氏度之间，酸调pH值应该控制在1.5-6.5之间，优选2-5之间，碱调pH值应该控制在5-11之间，优选7-10之间。此外本发明也包括相分离复凝聚法、溶剂-非溶剂法和改变温度法制备客体的微囊，以及液中干燥法、喷雾干燥法和缩聚法制备客体的微囊。
步骤4：对获得的微囊进行低温干燥，温度控制在10-70摄氏度之间，优选20-60摄氏度之间。
[B]最后的配置
步骤1：将烘干的微囊粉碎，目数控制在60-120目之间。
步骤2：将微囊化物细粉和另外一种未被微囊囊化的客体细粉(60-120目之间)在混合机中和润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
本发明还涉及制备在哺乳动物身上获得治疗效果的该组合物制剂，其由上述方法处理后用于制备包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。
本发明还涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：
a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；
b)含有一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；
c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
本发明的第五方面涉及将上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。
根据本发明，以阿托伐他汀钙为例，下面是优选的药物组合物中使用的固定的双重治疗剂量组合。
Figure A200710177184D00121
本发明涉及使用可以以治疗包或试剂盒中有低水平降解产物和/或杂质的固体剂量形式给药的如上所述活性成分的组合，对例如患有心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血合并症和/或血胆固醇过多的患者的疾病和症状的治疗和对出现心脏病危险征兆的患者的治疗。试剂盒包括固体剂量形式和容器。典型地，试剂盒包括剂量形式给药说明。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，例如，纸盒，玻璃瓶或塑料瓶。
本发明的药物组合物和方法全部适合用作对哺乳动物，哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类，如猴、猩猩及猿和人，特别是对人治疗，心绞痛，动脉粥样硬化和特征在于出现高血压和高脂血合并症。
此外，因为这些疾病和症状与心脏病的发生和不利的心脏状况的出现密切相关，这些组合和方法凭借它们作为抗心绞痛和抗高脂血的作用，在心脏风险处理中是有用的。
这里使用的术语“心脏危险”意思是患者遭受不利的心脏症状，例如，心肌梗塞、心搏停止、心脏衰竭，心肌缺血。利用上面给出的Framingham危险等式计算心脏危险。术语“心脏危险管理”意思是未来不利的心脏症状的危险实质上被减少。
说明书和权利要求书中提到的下面的剂量和其它地方提到的其它剂量是针对体重平均是约65kg-70kg的患者。根据患者的用药历史和受试者存在的疾病，例如糖尿病，技术人员能容易地确定体重在65kg-70kg之外的受试者需要的剂量。说明书和权利要求书中提到的所有的剂量是日剂量。例如，本领域技术人员认识到在本发明中可以使用阿托伐他汀钙的游离碱形式或者其它盐形式。
附图说明
附图1a：对照品0天时的有关物质HPLC图；
附图1b：研究品0天时的有关物质HPLC图；
附图2a：对照品4周时的有关物质HPLC图；
附图2b：对照品4周时的有关物质HPLC图；
附图3：烟酸氨氯地平的结构式
下面的非限制性实施例详细说明制备和使用本发明的药物组合物的方法。
实施例
实施例1 制备阿托伐他汀钙微囊的一般方法
分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于蒸馏水中，搅拌使之充分溶解，在阿拉伯树胶中加入阿托伐他汀钙，羟乙基纤维素，超生乳化30min，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为300rpm，水浴加热，温度保持在50℃-55℃，调节体系的pH值3.8-4.2，凝聚反应1小时，将体系的温度降至5℃-10℃，加入质量浓度为20％甲醛和质量浓度为5％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.5-9.5，交联固化2小时，用蒸馏水冲洗产物2-3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为5％的单宁酸溶液，后处理10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
实施例2 使用阿托伐他汀钙微囊制备阿托伐他汀钙/
烟酸氨氯地平片剂的一般方法
将上述干燥的阿托伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与适量烟酸氨氯地平及适量的赋形剂在混合机中均匀，得到固体剂量形式的均匀混合的药物组合物，压片，具体各种规格见表1。
表1.阿托伐他汀钙微囊/烟酸氨氯地平普通片(g/1000片)
Figure A200710177184D00141
实施例3 制备烟酸氨氯地平包合物的一般方法
称取β-环糊精，用适量加热至60℃的蒸馏水溶解，另称取烟酸氨氯地平，用水溶解，搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声30min后，过滤，得溶液。所得溶液进行冷冻干燥，得一白色粉末。
实施例4 使用烟酸氨氯地平包合物制备阿托伐他汀
钙/烟酸氨氯地平片剂的一般方法
将上述干燥的烟酸氨氯地平包合物的白色粉末过80目筛，与适量阿托伐他汀钙及适量的赋形剂在混合机中混合均匀，得到固体剂量形式的均匀混合的药物组合物，加水作为润湿剂及粘合剂制成软材、制粒，加入处方量的硬脂酸镁压片，具体各种规格见表2。
表2.烟酸氨氯地平包合物/阿托伐他汀钙普通片(g/1000片)
Figure A200710177184D00142
Figure A200710177184D00151
实施例5 耐光性试验
研究品烟酸氨氯地平(5mg)和阿托伐他汀钙(80mg)的药物组合物如实施例1-4所述。对照品苯磺酸氨氯地平(5mg)和阿托伐他汀钙(80mg)的药物组合物按照CN98,808,460制备。将研究品与对照品暴露在50℃和置于样品上方30cm处的白炽灯(220V，100W)下4周，结果是对照品变色成浅黄色，研究品没有颜色改变。图1a表示0周时对照品的HPLC图谱；图1b表示0周时研究品的HPLC图谱；图2a表示4周后对照品的HPLC图谱；图2b表示4周后研究品的HPLC图谱。从上述结果明显看出的，与对照品相比，研究品表现出改善的耐光性。

Claims (12)

1.一种含有以下成分的“组合物”：
a)一定量的烟酸氨氯地平；
b)一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及
C)可药用载体或稀释剂。
2.权利要求1所述的组合物，烟酸氨氯地平的量为1-25mg。
3.权利要求1-2所述的组合物，烟酸氨氯地平的量为2.5-10mg。
4.权利要求1所述的组合物，所述的“他汀类”化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐。
5.权利要求1或4所述的组合物，所述的“他汀类”化合物指阿托伐他汀或其可药用盐。
6.权利要求1或5所述的组合物，所述的“他汀类”化合物的量为1-200mg。
7.权利要求1、4-6所述的组合物，所述的“他汀类”化合物的量为1-100mg。
8.权利要求1、6-9所述的组合物，所述的阿托伐他汀钙盐的量为5-80mg。
9.制备权利要求1所述组合物的方法，包括：
1、碱化试剂法制备组合物
[A]他汀类化合物或其盐颗粒化，包括：
步骤1：将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂；
步骤2：在制粒设备中混合他汀类化合物或其盐及形成pH值在4-10之间的碱化试剂，对于不同的他汀类化合物或其盐需要调节的pH视其结构而定，填料/稀释剂、填料/稀释剂/崩解剂，和崩解剂；
步骤3：将来自步骤2的粉末混合物和来自步骤1的溶液在制粒机设备制粒；
步骤4：在干燥设备中干燥颗粒；
[B]最后的配制，包括：
步骤1：向他汀类配方中加入烟酸安氯地平，填料/稀释剂，崩解剂，助流剂。
步骤2：粉末混合物过80目筛；和
步骤3：在混合机中混合均匀组合物和润滑剂，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物；
2、包合法制备组合物，包括：
[A]包合物的制备
步骤1：制备主体的饱和水溶液，主体可以是环糊精的同系物，也可以是尿素，主体可以单独使用，也可以混合使用；
步骤2：向主体的饱和水溶液中加入定量的客体物质并使溶解，客体物质可以是烟酸氨氯地平，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀钙；
步骤3：采用一定的方法制备包合物，这些方法是重结晶法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法和溶液-搅拌法中的任何一种；
步骤4：干燥包合物的温度应该控制在10-60摄氏度之间；
[B]最后的配置
步骤1：将包合物粉碎，目数控制在60-120目之间；
步骤2：将包合物细粉和另外一种未包合的客体细粉(60-120目之间)在混合机中和润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物；
3、微囊化法制备组合物
[A]微囊的制备
步骤1：制备主体材料的溶液，主体可以是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉、羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素盐、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚酯、聚合物酸酐等中的一种或几种合用；
步骤2：在主体材料的溶液中加入定量的客体物质使成溶解状态、或者是分散成混悬液或乳状液，客体物质可以是烟酸氨氯地平，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀钙；
步骤3：单凝聚法制备微囊，可以采用降低温度、调节pH或加入脱水剂、非溶剂等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球，或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，其中温度控制范围在0-100摄氏度之间，优选10-80摄氏度之间，酸调pH值控制在2-5之间，碱调pH值应该控制在7-10之间；
步骤4：对获得的微囊进行低温干燥，温度控制在20-60摄氏度之间；
[B]最后的配置
步骤1：将烘干的微囊粉碎，目数控制在60-120目之间；
步骤2：将微囊化物细粉和另外一种未被微囊囊化的客体细粉(60-120目之间)在混合机中和润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
10.包含权利要求1所述的组合物的制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。
11.包含权利要求1所述组合物的药盒，它由以下几部分组成：
a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；
b)含有一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；
c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
12.权利要求1-11所述的组合物或药盒在治疗哺乳动物(包括人)心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。
CNA2007101771849A 2007-11-12 2007-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 Pending CN101433539A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007101771849A CN101433539A (zh) 2007-11-12 2007-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN2008801155977A CN101854931B (zh) 2007-11-12 2008-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
PCT/CN2008/001872 WO2009070974A1 (en) 2007-11-12 2008-11-12 Therapeutic composition containing amlodipine nicotinate and statins

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007101771849A CN101433539A (zh) 2007-11-12 2007-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101433539A true CN101433539A (zh) 2009-05-20

Family

ID=40708281

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101771849A Pending CN101433539A (zh) 2007-11-12 2007-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN2008801155977A Expired - Fee Related CN101854931B (zh) 2007-11-12 2008-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801155977A Expired - Fee Related CN101854931B (zh) 2007-11-12 2008-11-12 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN101433539A (zh)
WO (1) WO2009070974A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101780081A (zh) * 2010-03-31 2010-07-21 海南美兰史克制药有限公司 烟酸辛伐他汀药物组合物缓释片
CN103861117A (zh) * 2014-03-18 2014-06-18 王洪安 一种普伐他汀钠分散片及其制备方法
CN109925295A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 江苏开元药业有限公司 一种HMG-CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法
CN110812326A (zh) * 2019-11-04 2020-02-21 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2741689C1 (ru) * 2020-07-17 2021-01-28 Инна Александровна Семенец Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
CN100420673C (zh) * 2002-09-11 2008-09-24 韩林制药株式会社 S-(-)-氨氯地平烟酸盐及其制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101780081A (zh) * 2010-03-31 2010-07-21 海南美兰史克制药有限公司 烟酸辛伐他汀药物组合物缓释片
CN101780081B (zh) * 2010-03-31 2013-03-06 海南美兰史克制药有限公司 烟酸辛伐他汀药物组合物缓释片
CN103861117A (zh) * 2014-03-18 2014-06-18 王洪安 一种普伐他汀钠分散片及其制备方法
CN103861117B (zh) * 2014-03-18 2016-03-30 王洪安 一种普伐他汀钠分散片及其制备方法
CN109925295A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 江苏开元药业有限公司 一种HMG-CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法
CN110812326A (zh) * 2019-11-04 2020-02-21 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用
CN110812326B (zh) * 2019-11-04 2022-04-22 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101854931B (zh) 2012-11-07
WO2009070974A1 (en) 2009-06-11
CN101854931A (zh) 2010-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007288544B2 (en) Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising Dihydropyridine calcium channel blockers and HMG-CoA reductase inhibitors
US7915247B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
JP2018532808A (ja) 心血管疾患の処置のためのゲムカベンの組み合わせ
PL192079B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki
EA032766B1 (ru) Улучшенные композиции для активных фармацевтических компонентов с плохой проницаемостью
KR101502031B1 (ko) 약제학적 복합제제
WO2009127974A2 (ko) 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
JP2010532336A (ja) 水分散性の乾いた形態の医薬品の新規製造方法およびそれに伴い得られる医薬組成物
CN101854931B (zh) 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN101804029A (zh) 阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物
EP2400840A1 (en) Liquid statin formulations
CN101972260B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物
CN101468001A (zh) 含有氨氯地平系列盐和他汀类药物的治疗组合物
US20140093564A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with simvastatin
US20150037414A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
ES2342885T3 (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina.
WO2006102788A1 (fr) Les hypolipemiants complexes
ES2387913T3 (es) Preparaciones de combinación de sales del ácido O-acetilsalicílico
CN101433538B (zh) 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物
WO2008023958A1 (en) Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
EP2604258A1 (en) Pharmaceutical composition comprising Losartan for treating or preventing statin based drug-induced muscle toxicity
CN107811989B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法
WO2015066784A1 (en) Pharmaceutical composition, oral pharmaceutical form, capsule, bilayer tablet, uses, method of treating hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and/or mixed dyslipidemia, and method of preventing atherosclerosis, diabetes or secondary prevention of other cardiovascular diseases
CN101904845A (zh) 具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与他汀类药物的治疗组合物
CN101534825A (zh) 含有贝特类药物的制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090520