CN109925295A - 一种HMG-CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种HMG‑CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法。该微囊的制备是通过将原料药包埋进小微囊中，实现与外界环境的隔离，避免在制剂制备中使用抗氧化剂及致酸剂，提高用药的安全性。该微囊通过水溶性载体材料制备形成均相溶液，且可控粒径较小，可提高药品的溶出度。通过该方法制成的HMG‑CoA还原酶抑制剂型的溶出快，稳定性高，该制备工艺提高了生产效率。

Description

一种HMG-CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种HMG-CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法。

背景技术

HMG-CoA还原酶抑制剂，又称他汀类药物，是目前临床上用于调节血脂药物中重要的一类，其主要作用是降低胆固醇。辛伐他汀由美国MERCK公司开发，以洛伐他汀为原料半合成而得。辛伐他汀本身无活性，其口服吸收后的水解产物能在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，主要作用在肝脏，使胆固醇的合成减少，低密度脂蛋白受体合成增加，因此，对动脉粥样硬化和冠心病有防治作用。

服药1.7～2.1小时在体内达到血药浓度峰值，现有市场上辛伐他汀片采用干法压片工艺或采用包合制备组合物等方法制备辛伐他汀片，溶出不稳定，临床上达不到患者需求疗效。

辛伐他汀在制备成剂型的过程中主要有两个制约因素，一是其对高温、高湿、氧化等环境较为敏感，容易发生水解及氧化反应。目前解决辛伐他汀稳定性的主要方式是通过加入抗氧化剂及致酸剂，但是作为一种治疗慢性病的药物，长期的致酸剂的使用会胃肠道分泌过多胃液，增加胃肠道负担，造成病人不适。而抗氧化剂在药品的使用中有严格的控制，在辛伐他汀中广泛使用的叔丁基-4-羟基茴香醚被认为是具有致癌风险。二是辛伐他汀水溶性差，直接口服时，生物利用度很低。目前常用的解决方式是将辛伐他汀微粉化或使用比表面积大的载体材料，但对制备技术的要求高，工艺复杂。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明旨在提供一种辛伐他汀微囊制剂及其制备方法，本发明在于改善药物溶出度、提高产品稳定性以及简化产品制剂工艺，从而提高药物生物利用度，提高临床疗效。

具体而言，本发明采用如下技术方案：

一种辛伐他汀微囊制剂含辛伐他汀、明胶和阿拉伯胶制成的载体材料、微晶纤维素、乳糖与预胶化淀粉的一种或几种组成的稀释剂、浓度为5%的乙酸水溶液pH调节剂、体积百分比为30～40%的甲醛或戊二醛溶液的一种或几种制成的交联剂。

将上述微囊材料通过如下步骤进行微囊的制备：

1）复合囊材溶液的制备：将明胶与阿拉伯胶分别制成重量体积比为5～10%的水溶液，取相同浓度的明胶与阿拉伯胶水溶液进行等体积混合；

2）混悬液制备：将辛伐他汀与稀释剂混合均匀后，加入到复合囊材溶液中，混悬均匀；

3）凝聚：将步骤2）的混悬液升温至50℃～55℃，用乙酸溶液调节pH至4.0～4.5，静置10～20min；

4）稀释：向步骤3）静置后的溶液中加入1～3倍的水，静置10～20min；

5）交联固化：将步骤4）的溶液降温至0～10℃后，加入交联剂直至得到不粘连的球形微囊；

6）微囊成形：将步骤5)所得微囊水洗至无交联剂，即得辛伐他汀微囊。

将制得的辛伐他汀微囊与药学上可接受的辅料直接压片制成辛伐他汀片剂或与直接灌装制成胶囊。

针对辛伐他汀不稳定，易发生水解及氧化反应的特点，本发明通过将辛伐他汀微囊化，将原料药包埋进入微囊，与整体制剂环境进行隔离，避免使用抗氧化剂及致酸剂，提高顺应性同时大幅度减少辛伐他汀所受外界环境的影响，可控制辛伐他汀的杂质增长，保证了产品的稳定性。该微囊通过水溶性载体材料制备形成均相溶液，且可控粒径较小，可提高药品的溶出度及生物利用度。

与现有技术相比，本发明涉及的辛伐他汀微囊制剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步性：提高了药物的溶出速率，增强了药物的稳定性，提高了生产效率。

附图说明

图1为三种样品在0.4%吐温80-水介质中的溶出度曲线；

图2为三种样品在0.4%吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度曲线；

图3为三种样品在0.4%吐温80-pH4.5醋酸溶液中的溶出度曲线。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例对本发明中的技术方案做出进一步的阐述。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得。

实施例1

辛伐他汀微囊胶囊剂及其制备方法

1）复合囊材溶液的制备：称取25g明胶加入475mL水中，溶胀搅拌制成5%的水溶液，称取25g阿拉伯胶加入475mL水中制成5%的水溶液，取400mL明胶水溶液与400mL阿拉伯胶水溶液混合；

2）混悬液制备：称取100g辛伐他汀与100g微晶纤维素、20g预胶化淀粉混合均匀后，加入到复合囊材溶液中，混悬均匀；

3）凝聚：将步骤2）的混悬液升温至50℃，用乙酸溶液调节pH至4.0，静置15min；

4）稀释：向步骤3）静置后的溶液中加入2倍的水，静置15min；

5）交联固化：将步骤4）的溶液降温至0～10℃后，加入35%的甲醛溶液直至得到不粘连的球形微囊；

6）微囊成形：将步骤5)所得微囊水洗至无交联剂，即得辛伐他汀微囊。

7）胶囊灌装：将处方量辛伐他汀微囊灌装于明胶嚢壳中，得辛伐他汀胶囊。

实施例2

辛伐他汀微囊片剂及其制备方法

1）复合囊材溶液的制备：称取50g明胶加入500mL水中，溶胀搅拌制成10%的水溶液，称取50g阿拉伯胶加入500mL水中制成10%的水溶液，取400mL明胶水溶液与400mL阿拉伯胶水溶液混合；

2）混悬液制备：称取100g辛伐他汀与110g乳糖、10g预胶化淀粉混合均匀后，加入到复合囊材溶液中，混悬均匀；

3）凝聚：将步骤2）的混悬液升温至55℃，用乙酸溶液调节pH至4.5，静置20min；

4）稀释：向步骤3）静置后的溶液中加入3倍的水，静置15min；

5）交联固化：将步骤4）的溶液中降温至0～10℃后，加入30%的戊二醛溶液至得到不粘连的球形微囊；

6）微囊成形：将步骤5)所得微囊水洗至无交联剂，即得辛伐他汀微囊。

7）压片：以辛伐他汀微囊标示量计算片重进行微囊压片，得辛伐他汀片。

实施例3

辛伐他汀微囊片剂及其制备方法

1）复合囊材溶液的制备：称取20g明胶加入500mL水中，溶胀搅拌制成4%的水溶液，称取20g阿拉伯胶加入500mL水中制成4%的水溶液，取400mL明胶水溶液与400mL阿拉伯胶水溶液混合；

2）混悬液制备：称取100g辛伐他汀与110g乳糖、10g预胶化淀粉混合均匀后，加入到复合囊材溶液中，混悬均匀；

3）凝聚：将步骤2）的混悬液升温至55℃，用乙酸溶液调节pH至4.5，静置20min；

4）稀释：向步骤3）静置后的溶液中加入3倍的水，静置15min；

5）交联固化：将步骤4）的溶液中降温至0～10℃后，加入30%的戊二醛溶液至得到不粘连的球形微囊；

6）微囊成形：将步骤5)所得微囊水洗至无交联剂，即得辛伐他汀微囊。

7）压片：以辛伐他汀微囊标示量计算片重进行微囊压片，得辛伐他汀片。

1．取上述实施例2片剂C及现有国产上市辛伐他汀片B、进口原研辛伐他汀片A，进行辛伐他汀溶出试验测定。结果见图1，2，3：

由图1,2,3可知，在0.4%吐温80-水介质、0.4%吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液、0.4%吐温80-pH4.5醋酸溶液三种介质中，本发明实施例片剂C在0～30min内呈平缓上升趋势，而市售片剂B释放很快，易造成药物量累积过量；本发明实施例片剂C约在1.5小时至2小时可达到溶出度90%以上，进口原研样品A在相同时间段溶出度明显略低于本实施例片剂C；所以采用本发明实施例中的片剂C明显优于片剂B和片剂A。

2．取实施例1、实施例2、实施例3中制得的微囊，分别测定其载药量及包封率；按以下公式计算：

载药量=×100%

包封率=×100%

载药量采用溶剂提取法，针对本发明实施例，采用乙醇提取，分别测定实施例1、实施例2、实施例3的载药量；采用离心法，分别测定实施例1、实施例2、实施例3 的包封率。结果见表1：

由表1可知，本发明实施例1、及实施例2所制备辛伐他汀微囊经测定包封率均符合药典规定，由实施例3数据表明，降低复合囊材的浓度，在此条件下，无法很好的胶凝，从而产品包封率不符合规定。因此，本发明实施例中的辛伐他汀微囊可满足工艺的需求。

表1 三种样品的载药量和包封率

3．取上述实施例1样品D、实施例2样品C,现有国产上市辛伐他汀片剂B、进口辛伐他汀片剂A进行辛伐他汀片影响因素的有关物质考察。 结果见表2：

由表可知，0天时，现有市售产品B、自制样品C及样品D，有关测定均与进口原研A无明显差别；高温及高湿30天及加速条件下2个月时，样品C、样品D与进口原研A杂质无明显增长，而片剂B有明显增长趋势，无法保证其产品质量。因此，本发明实施例中的辛伐他汀微囊稳定性明显优于产品B，略优于产品A。

表2 辛伐他汀片影响因素的有关物质考察

Claims (8)

1.一种HMG-CoA还原酶抑制剂微囊制剂及其制备方法，其特征在于，包括原辅料：辛伐他汀、载体材料、稀释剂、pH调节剂、交联剂。

2.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，所述的载体材料为明胶和阿拉伯胶。

3.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖与预胶化淀粉的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂为浓度为5%的乙酸水溶液。

5.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，所述的交联剂为体积百分比为30～40%的甲醛或戊二醛溶液的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）复合囊材溶液的制备：将明胶与阿拉伯胶分别制成重量体积比为5～10%的水溶液，取相同浓度的明胶与阿拉伯胶水溶液进行等体积混合；

（2）混悬液制备：将辛伐他汀与稀释剂混合均匀后，加入到复合囊材溶液中，混悬均匀；

（3）凝聚：将步骤（2）的混悬液升温至50℃～55℃，用乙酸溶液调节pH至4.0～4.5，静置10～20min；

（4）稀释：向步骤（3）静置后的溶液中加入1～3倍的水，静置10～20min；

（5）交联固化：将步骤（4）的溶液降温至0～10℃后，加入交联剂直至得到不粘连的球形微囊；

（6）微囊成形：将步骤（5)所得微囊水洗至无交联剂，即得辛伐他汀微囊。

7.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，由辛伐他汀微囊与药学上可接受的辅料直接压片而成。

8.根据权利要求1所述的微囊制剂及其制备方法，其特征在于，由辛伐他汀微囊直接灌装而成的胶囊。