CN104800179B - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙片，含有瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。本发明所述的瑞舒伐他汀钙片具有累计溶出度高、缓慢持续释放，生物利用度高，稳定性好，制备工艺简单，适合工业化生产等优点。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺

技术领域

本发明属于西药制剂领域，具体而言涉及一种含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂。

背景技术

近年来，随着饮食习惯改变、生活水平的提高和工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。流行病学研究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1％，冠心病发生的风险就会降低2％。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。

瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀类降血脂药物，可选择性抑制3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。其中，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，可催化HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇的前体)转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞内TC含量减低，从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL前体和LDL从循环中清除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏内VLDL、ApoB-100的合成和减少富含TG的脂蛋白的合成与分泌。总的来说，瑞舒伐他汀钙可降低总胆固醇(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、ApoB、非HDL-C(nonHDL-C)和TG水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝脏(对肝脏细胞有高度选择性)，其次是脾与肾上腺，未见其对睾丸、肾、肌肉与脑中的TC有抑制作用。其心血管发病率和死亡率未做检测。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀钙降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物。

WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量仍增加较快，且无长效稳定性考察。

CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀钙和药用辅料组成，采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。

CN200610000665.8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量，提高了药物疗效。但其工艺也较繁锁。

目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为胶囊剂和片剂。片剂主要为普通片和分散片，由于瑞舒伐他汀钙原料难溶于水，普通片剂存在累计溶出度低，生物利用度低的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体，然后制备含有瑞舒伐他汀钙的片剂，采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、体外缓慢持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。

具体而言，本发明的涉及一种瑞舒伐他汀钙片，包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。

在本发明的一个具体实施方案中，所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8-10:2-3:6-8。优选地，瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8:2:6。

在本发明的一个具体实施方案中，其中填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。

优选地，羧甲基淀粉钠和交联聚维酮二者配比为3:2。

在本发明的一个具体实施方案中，其中各组分的重量配比为，瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0.5-1.5份。

在本发明的一个具体实施方案中，还含有润滑剂、矫味剂；润滑剂可以为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种；矫味剂为本领域常用甜味剂，芳香剂，例如阿斯巴甜。

在本发明的一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。

优选地，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。

更优选地，其中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8:2:6。

在本发明的另一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9份、崩解剂2份和表面活性剂0.5份。

在本发明的再一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂12份、崩解剂3份和表面活性剂1.5份。

本发明脂质体的制备方法包括：1)将瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为4-7.5的缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理30-60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。

本发明片剂的制备方法，包括1)取处方量的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

本发明另一方面涉及瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中的应用。

本发明的有益效果在于，本发明通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体，然后制备含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂，所述的瑞舒伐他汀钙脂质体渗透率低，同时具有抗氧化作用；本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、在体外缓慢持续释放、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1：瑞舒伐他汀钙脂质体的制备：

1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂80g、维生素E20g、泊洛沙姆60g溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。

实施例2：瑞舒伐他汀钙脂质体的制备：

1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂100g、维生素E30g、泊洛沙姆80g溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。

实施例3：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

实施例4：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

实施例5：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

对比例1：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的瑞舒伐他汀钙原料细粉，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙原料细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

对比例2：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

对比例3：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

对比例4：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：

1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、泊洛沙姆、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。

实施例6：瑞舒伐他汀钙片的稳定性试验

将本发明实施例3-5和对比例1制备的瑞舒伐他汀钙片，放在加速条件下(40℃75％RH)，进行稳定性考察。于第0、1、3、6个月取样考察活性成分的含量，色谱分析条件为：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，岛津Shim Pack CLC-ODS不锈钢柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.03mol/L枸橼酸溶液(三乙胺调pH至4.0)-乙腈(60∶40)；检测波长：242nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。结果参见表1。

表1：瑞舒伐他汀钙的加速试验结果

组别	0月	1月	3月	6月
					实施例3	100.2	100.3	99.8	99.5
实施例4	99.8	100.0	99.7	99.6
					实施例5	100.5	99.9	99.8	99.7
对比例1	99.7	97.6	94.8	91.2

由表1的实验结果可以得出，本发明的瑞舒伐他汀片相对于对比例1的产品，在加速试验过程中，稳定性更好。

实施例7：瑞舒伐他汀钙片的累计释放度

将本发明实施例3-5和对比例2-4制备的瑞舒伐他汀钙片测定累计释放度，取样品，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法“蓝法”)测定，以纯化水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，于0.5、1、2、4、8小时取样，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液供试品溶液；用高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)，在242nm处检测，记录色谱图，求各组样品累计释放度的平均值。色谱分析条件为：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，岛津Shim Pack CLC-ODS不锈钢柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.03mol/L枸橼酸溶液(三乙胺调pH至4.0)-乙腈(60∶40)；检测波长：242nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。结果见表2。

表2：瑞舒伐他汀钙片的累积释放度测定结果

组别	0.5h	1h	2h	4h	8h
						实施例3	20.1	35.2	55.3	85.9	99.6
实施例4	20.6	35.8	55.6	86.5	99.3
						实施例5	20.8	35.0	54.9	85.7	99.8
对比例2	17.6	50.8	95.1	96.5	96.61
						对比例3	16.5	55.8	95.2	95.2	95.2
对比例4	15.3	34.7	65.3	94.6	95.2

由表2的实验结果可以得出，本发明的瑞舒伐他汀钙片在体外持续释放，并且能够完全释放，累计溶出度高；而对比例2-4释放速度不均，并且对比例2-4累计释放度较低。这说明本发明选择微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠和交联聚维酮为崩解剂，吐温为表面活性剂，对所得产品的性质至关重要。

Claims (6)

1.一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成，其中填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温，所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8:2:6。

2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中各组分的重量配比为，瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0.5-1.5份。

3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，二者配比为3:2。

4.权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，还含有润滑剂、矫味剂。

5.权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。

6.权利要求1-5任一项所述的瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中的应用。