CN104800179B - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙片,含有瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂,所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。本发明所述的瑞舒伐他汀钙片具有累计溶出度高、缓慢持续释放,生物利用度高,稳定性好,制备工艺简单,适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂领域,具体而言涉及一种含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂。
背景技术
近年来,随着饮食习惯改变、生活水平的提高和工作压力增大,高脂血症和高蛋白血症患者越来越多,而且,患者群越来越年轻化。流行病学研究表明,血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高,是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明,血清胆固醇每降低1%,冠心病发生的风险就会降低2%。因此,合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。
瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀类降血脂药物,可选择性抑制3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。其中,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,可催化HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇的前体)转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞内TC含量减低,从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加,促进LDL前体和LDL从循环中清除,使LDL水平下降。此外,瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏内VLDL、ApoB-100的合成和减少富含TG的脂蛋白的合成与分泌。总的来说,瑞舒伐他汀钙可降低总胆固醇(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、ApoB、非HDL-C(nonHDL-C)和TG水平,提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝脏(对肝脏细胞有高度选择性),其次是脾与肾上腺,未见其对睾丸、肾、肌肉与脑中的TC有抑制作用。其心血管发病率和死亡率未做检测。大量临床试验显示,瑞舒伐他汀钙降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物。
WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂,该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量仍增加较快,且无长效稳定性考察。
CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀钙和药用辅料组成,采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。
CN200610000665.8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量,提高了药物疗效。但其工艺也较繁锁。
目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为胶囊剂和片剂。片剂主要为普通片和分散片,由于瑞舒伐他汀钙原料难溶于水,普通片剂存在累计溶出度低,生物利用度低的问题。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体,然后制备含有瑞舒伐他汀钙的片剂,采用特定的辅料并选择合适的配比,得到一种稳定性好、体外缓慢持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。
具体而言,本发明的涉及一种瑞舒伐他汀钙片,包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂,所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。
在本发明的一个具体实施方案中,所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1:8-10:2-3:6-8。优选地,瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1:8:2:6。
在本发明的一个具体实施方案中,其中填充剂为微晶纤维素,崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮,表面活性剂为吐温。
优选地,羧甲基淀粉钠和交联聚维酮二者配比为3:2。
在本发明的一个具体实施方案中,其中各组分的重量配比为,瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0.5-1.5份。
在本发明的一个具体实施方案中,还含有润滑剂、矫味剂;润滑剂可以为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种;矫味剂为本领域常用甜味剂,芳香剂,例如阿斯巴甜。
在本发明的一个优选实施方案中,含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。
优选地,填充剂为微晶纤维素,崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮,表面活性剂为吐温。
更优选地,其中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1:8:2:6。
在本发明的另一个优选实施方案中,含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9份、崩解剂2份和表面活性剂0.5份。
在本发明的再一个优选实施方案中,含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂12份、崩解剂3份和表面活性剂1.5份。
本发明脂质体的制备方法包括:1)将瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆溶于适量的乙醇中,混合均匀,过滤,蒸发除去乙醇制得磷脂膜,干燥;2)加入pH值为4-7.5的缓冲溶液使磷脂膜完全水化,再用组织捣碎机均质乳化,溶液混合均匀,超声处理30-60min,制得脂质体混悬液;3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥,制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
本发明片剂的制备方法,包括1)取处方量的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂混合均匀,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入润滑剂混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
本发明另一方面涉及瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中的应用。
本发明的有益效果在于,本发明通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体,然后制备含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂,所述的瑞舒伐他汀钙脂质体渗透率低,同时具有抗氧化作用;本发明采用特定的辅料并选择合适的配比,得到一种稳定性好、在体外缓慢持续释放、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1:瑞舒伐他汀钙脂质体的制备:
1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂80g、维生素E20g、泊洛沙姆60g溶于适量的乙醇中,混合均匀,过滤,蒸发除去乙醇制得磷脂膜,干燥;2)加入pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化,再用组织捣碎机均质乳化,溶液混合均匀,超声处理60min,制得脂质体混悬液;3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥,制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
实施例2:瑞舒伐他汀钙脂质体的制备:
1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂100g、维生素E30g、泊洛沙姆80g溶于适量的乙醇中,混合均匀,过滤,蒸发除去乙醇制得磷脂膜,干燥;2)加入pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化,再用组织捣碎机均质乳化,溶液混合均匀,超声处理60min,制得脂质体混悬液;3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥,制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
实施例3:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
实施例4:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
实施例5:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例1:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的瑞舒伐他汀钙原料细粉,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙原料细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例2:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、吐温、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例3:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例4:瑞舒伐他汀钙片的制备
制备工艺:
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体,以及各种辅料备用;2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、泊洛沙姆、阿斯巴甜,加入适量乙醇制成软材,20目筛制粒后烘干,20目筛整粒,加入滑石粉混匀,控制片剂重量,压片即得瑞舒伐他汀钙片。
实施例6:瑞舒伐他汀钙片的稳定性试验
将本发明实施例3-5和对比例1制备的瑞舒伐他汀钙片,放在加速条件下(40℃75%RH),进行稳定性考察。于第0、1、3、6个月取样考察活性成分的含量,色谱分析条件为:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,岛津Shim Pack CLC-ODS不锈钢柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相:0.03mol/L枸橼酸溶液(三乙胺调pH至4.0)-乙腈(60∶40);检测波长:242nm;流速:1.0mL/min;进样量:20μL。结果参见表1。
表1:瑞舒伐他汀钙的加速试验结果
组别 | 0月 | 1月 | 3月 | 6月 |
实施例3 | 100.2 | 100.3 | 99.8 | 99.5 |
实施例4 | 99.8 | 100.0 | 99.7 | 99.6 |
实施例5 | 100.5 | 99.9 | 99.8 | 99.7 |
对比例1 | 99.7 | 97.6 | 94.8 | 91.2 |
由表1的实验结果可以得出,本发明的瑞舒伐他汀片相对于对比例1的产品,在加速试验过程中,稳定性更好。
实施例7:瑞舒伐他汀钙片的累计释放度
将本发明实施例3-5和对比例2-4制备的瑞舒伐他汀钙片测定累计释放度,取样品,按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法“蓝法”)测定,以纯化水900ml为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,于0.5、1、2、4、8小时取样,用0.45μm滤膜滤过,取续滤液供试品溶液;用高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD),在242nm处检测,记录色谱图,求各组样品累计释放度的平均值。色谱分析条件为:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,岛津Shim Pack CLC-ODS不锈钢柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相:0.03mol/L枸橼酸溶液(三乙胺调pH至4.0)-乙腈(60∶40);检测波长:242nm;流速:1.0mL/min;进样量:20μL。结果见表2。
表2:瑞舒伐他汀钙片的累积释放度测定结果
组别 | 0.5h | 1h | 2h | 4h | 8h |
实施例3 | 20.1 | 35.2 | 55.3 | 85.9 | 99.6 |
实施例4 | 20.6 | 35.8 | 55.6 | 86.5 | 99.3 |
实施例5 | 20.8 | 35.0 | 54.9 | 85.7 | 99.8 |
对比例2 | 17.6 | 50.8 | 95.1 | 96.5 | 96.61 |
对比例3 | 16.5 | 55.8 | 95.2 | 95.2 | 95.2 |
对比例4 | 15.3 | 34.7 | 65.3 | 94.6 | 95.2 |
由表2的实验结果可以得出,本发明的瑞舒伐他汀钙片在体外持续释放,并且能够完全释放,累计溶出度高;而对比例2-4释放速度不均,并且对比例2-4累计释放度较低。这说明本发明选择微晶纤维素为填充剂,羧甲基淀粉钠和交联聚维酮为崩解剂,吐温为表面活性剂,对所得产品的性质至关重要。
Claims (6)
1.一种瑞舒伐他汀钙片,其特征在于,包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂,所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成,其中填充剂为微晶纤维素,崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮,表面活性剂为吐温,所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1:8:2:6。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片,其中各组分的重量配比为,瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0.5-1.5份。
3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片,其中崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮,二者配比为3:2。
4.权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片,还含有润滑剂、矫味剂。
5.权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片,含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。
6.权利要求1-5任一项所述的瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中的应用。
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