CN103784436B - 一种降脂复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种降脂复方制剂及其制备方法，所述降脂复方制剂由第一片层和第二片层组成，所述第一片层由作为活性成分的阿托伐他汀钙以及药学可接受的赋形剂或辅料组成，所述第二片层由作为活性成分的依折麦布以及药学可接受的赋形剂或辅料组成。所述制备方法包括以下步骤：第一片层采用直接混合；第二片层采用高效湿法制粒先行制粒；再通过双层压片机压制获得双层片，即可。本发明提供的降脂复方片剂由阿托伐他汀钙与依折麦布为主要活性成分制得，能够在肠道吸收和肝脏合成双重环节降低血脂，在减少单个用药剂量的同时克服了阿托伐他汀钙上调肠道吸收和依折麦布促进肝脏合成的负影响，而且具有良好的稳定性和溶出度。

Description

一种降脂复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种制剂及其制备方法，具体涉及一种降脂复方制剂及其制备方法。

背景技术

高胆固醇血症代表了西半球良好境遇的国家中预先存在的常见疾病模式。胆固醇可以导致“动脉硬化”，使得动脉变狭窄目到达心脏的血流减速乃至因对器官供氧受限而导致受阻。高胆固醇血症牵连动脉粥样硬化、心脏病发作和中风并目是可以导致冠状动脉疾病的几个条件之一，其为在美国的主要死亡原因，每年死亡约600000。危险人群包括超重、吸烟者、膳食差的那些人(例如富含饱和脂肪)、体育锻炼不足目且患有应激的那些人。对这种危险个体以及测试并目发现具有过高血浆胆固醇水平的那些人而言，已经提出了各种治疗，例如膳食和习惯的改变、增加锻练等。然而，这种治疗始终不易十实施目且对于十分有效降低血浆胆固醇水平的改进的医学治疗存在需求。

阿托伐他汀属于他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

依折麦布作为饮食控制以外的辅助治疗可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B，同时，依折麦布与他汀类联合应用可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平，另外，依折麦布作为饮食控制以外的辅助治疗还可用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有更好疗效的降脂复方制剂及其制备方法，本发明提供的降脂复方片剂由阿托伐他汀钙与依折麦布为主要活性成分制得，能够在肠道吸收和肝脏合成双重环节降低血脂，在减少单个用药剂量的同时克服了阿托伐他汀钙上调肠道吸收和依折麦布促进肝脏合成的负影响，而且具有良好的稳定性和溶出度。本发明的另一个目的在于提供了一种制备上述降脂复方制剂的方法。

第一方面，本发明通过以下技术方案实现：一种降血脂复方制剂，由第一片层和第二片层组成，所述第一片层由作为活性成分的阿托伐他汀钙以及药学可接受的赋形剂或辅料组成；所述第二片层由作为活性成分的依折麦布以及药学可接受的赋形剂或辅料组成。

优选的，所述第一片层中的阿托伐他汀钙为10~60重量份，所述第二片层中的依折麦布为5~20重量份。

优选的，所述第一片层中的阿托伐他汀钙为10~50重量份；所述第二片层中的依折麦布为5~15重量份。

优选的，所述第一片层和/或所述第二片层中药学可接受的赋形剂或辅料选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂和稳定剂中的一种或多种。

优选的，所述粘合剂选自淀粉、聚维酮K-30、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述稀释剂选自预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH101、直压乳糖、蔗糖中的一种或多种；所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙二醇、氢化棉子油、蓖麻油中的一种或多种；所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉中的一种或多种；所述稳定剂为碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钠中的一种或多种。

优选的，所述第一片层中，直压乳糖20~80重量份，碳酸氢钠25~45重量份，微晶纤维素PH10250~90重量份，聚维酮K-3060~90重量份，羧甲基淀粉钠2~10重量份，滑石粉20~50重量份，硬脂酸镁2~5重量份；所述第二片层中，聚维酮K-3020~25重量份，十二烷基硫酸钠5~10重量份，微晶纤维素PH10220~100重量份，羧甲基淀粉钠30~90重量份，滑石粉20~30重量份，硬脂酸镁0.5~1重量份。

第二方面，本发明通过以下技术方案实现：一种制备所述降血脂复方制剂的方法，包括以下步骤：

步骤（1），将所述第一片层中的阿托伐他汀钙以及赋形剂或辅料混合均匀后直接压片，获得第一片层混合颗粒；

步骤（2），将所述第二片层中的依折麦布以及赋形剂或辅料混合均匀；

步骤（3），对步骤（2）的获得混合物进行湿法制粒，获得第二片层混合颗粒；

步骤（4），将步骤（1）制得的第一片层混合颗粒置于双层压片机的其中一个加料斗中，步骤（3）制得的第二片层混合颗粒置于双层压片机的另一个加料斗中，压制，获得双层片；

步骤（5），对步骤（4）所得的双层片进行包衣，即可。

优选的，步骤（3）中，利用粘合剂聚维酮K-30溶液对步骤（2）的获得混合物进行湿法制粒。

优选的，所述聚维酮K-30溶液采用质量体积比浓度为10%的聚维酮K-30溶液。

优选的，步骤（5）中，所述包衣的衣膜重量为素片重量的4%。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：阿托伐他汀钙和依折麦布降脂的侧重点不同，阿托伐他汀钙抑制胆固醇的合成也能增加胆固醇的吸收，剂量越大效果越明显。依折麦布抑制胆固醇的吸收也能增加合成，依折麦布与阿托伐他汀钙联合应用可以更多的减少胆固醇的吸收，使LDL-C降得更低，而且还降低了单个用药的剂量。本发明中由阿托伐他汀钙与依折麦布为主要活性成分制得的复方片剂能够在肠道吸收和肝脏合成双重环节降低血脂，在减少单个用药剂量的同时克服了阿托伐他汀钙上调肠道吸收和依折麦布促进肝脏合成的负影响，而且具有良好的稳定性和溶出度。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1、一种降脂复方制剂及其制备方法

一种降脂复方制剂，由第一片层和第二片层组成，第一片层由作为活性成分的阿托伐他汀钙以及药学可接受的赋形剂或辅料组成，第二片层由作为活性成分的依折麦布以及药学可接受的赋形剂或辅料组成；

第一片层包含：

第二片层包含：

步骤（1），将所述的第一片层用到的阿托伐他汀钙原料药、直压乳糖、碳酸氢钠、微晶纤维素PH102、聚维酮K-30、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后备用；

步骤（2），将所述的第二片层用到的依折麦布原料药、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素PH102、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；

步骤（3），将粘合剂聚维酮K-30配成溶液，对步骤（2）的混合物湿法制粒；

步骤（4），将步骤（1）制得的第一片层混合颗粒置于双层压片机的其中一个加料斗中，步骤（3）制得的第二片层混合颗粒置于双层压片机的另一个加料斗中，压制双层片；

步骤（5），对步骤（4）所得的双层片进行包衣，衣膜增重量为素片的4%。

实施例2、一种降脂复方制剂及其制备方法

一种降脂复方制剂，由第一片层和第二片层组成，第一片层由作为活性成分的阿托伐他汀钙以及药学可接受的赋形剂或辅料组成，第二片层由作为活性成分的依折麦布以及药学可接受的赋形剂或辅料组成；

第一片层包含：

第二片层包含：

步骤（1），将所述的第一片层用到的阿托伐他汀钙原料药、直压乳糖、碳酸氢钠、微晶纤维素PH102、聚维酮K-30、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后直接压片；

步骤（2），将所述的第二片层用到的依折麦布原料药、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素PH102、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；

步骤（3），将粘合剂聚维酮K-30配成溶液，对步骤（2）的混合物湿法制粒；

步骤（4），将步骤（1）制得的第一片层混合颗粒置于双层压片机的其中一个加料斗中，步骤（3）制得的第二片层混合颗粒置于双层压片机的另一个加料斗中，压制双层片；

步骤（5），对步骤（4）所得的双层片进行包衣，衣膜增重量为素片的4%。

实施例3、一种降脂复方制剂及其制备方法

一种降脂复方制剂，由第一片层和第二片层组成，第一片层由作为活性成分的阿托伐他汀钙以及药学可接受的赋形剂或辅料组成，第二片层由作为活性成分的依折麦布以及药学可接受的赋形剂或辅料组成；

第一片层包含：

第二片层包含：

步骤（1），将所述的第一片层用到的阿托伐他汀钙原料药、直压乳糖、碳酸氢钠、微晶纤维素PH102、聚维酮K-30、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后备用；

步骤（2），将所述的第二片层用到的依折麦布原料药、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素PH102、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；

步骤（3），将粘合剂聚维酮K-30配成溶液，对步骤（2）的混合物湿法制粒；

步骤（4），将步骤（1）制得的第一片层混合颗粒置于双层压片机的其中一个加料斗中，步骤（3）制得的第二片层混合颗粒置于双层压片机的另一个加料斗中，压制双层片；

步骤（5），对步骤（4）所得的双层片进行包衣，衣膜增重量为素片的4%。

实施例4、溶出实验

本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的复方制剂分别参照标准品的依折麦布和阿托伐他汀钙（原研药）进行了体外溶出度研究对比，具体的方法和结果如下：

溶出度测定法参见中国药典2010版第二部附录XC第二法。取本发明实施例制备的复方制剂参比标准品各6片，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900mL为溶剂，转速为75转/分钟，分别于0、10、15、20、30、45、60分钟取溶液适量，过滤后作为供试品溶液，计算结果见表1和表2。

表1实施例与参比标准品依折麦布（原研药）的溶出对比研究

表2实施例与参比标准品的阿托伐他汀钙（原研药）的溶出对比研究

由表1和表2可知，本发明制备的降脂复方制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液溶出介质中的溶出行为与对照的标准品相似（f2值>50）。

阿托伐他汀钙和依折麦布降脂的侧重点不同，阿托伐他汀钙抑制胆固醇的合成也能增加胆固醇的吸收，剂量越大效果越明显。依折麦布抑制胆固醇的吸收也能增加合成，依折麦布与阿托伐他汀钙联合应用可以更多的减少胆固醇的吸收，使LDL-C降得更低，而且还降低了单个用药的剂量。本发明中由阿托伐他汀钙与依折麦布为主要活性成分制得的复方片剂能够在肠道吸收和肝脏合成双重环节降低血脂，在减少单个用药剂量的同时克服了阿托伐他汀钙上调肠道吸收和依折麦布促进肝脏合成的负影响，而且具有良好的稳定性和溶出度。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (1)

1.一种降血脂复方制剂，其特征在于，由第一片层和第二片层组成；

所述第一片层由阿托伐他汀钙10~50重量份、直压乳糖20~80重量份、碳酸氢钠25~45重量份、微晶纤维素PH10250~90重量份、聚维酮K-3060~90重量份、羧甲基淀粉钠2~10重量份、滑石粉20~50重量份和硬脂酸镁2~5重量份组成；

所述第二片层由依折麦布5~15重量份、聚维酮K-3020~25重量份、十二烷基硫酸钠5~10重量份、微晶纤维素PH10220~100重量份、羧甲基淀粉钠30~90重量份、滑石粉20~30重量份和硬脂酸镁0.5~1重量份组成；

所述降血脂复方制剂由以下步骤制备获得：

步骤（1），将所述第一片层中的阿托伐他汀钙以及辅料混合均匀后直接压片，获得第一片层混合颗粒；

步骤（2），将所述第二片层中的依折麦布以及辅料混合均匀；

步骤（3），对步骤（2）的获得的混合物利用质量体积比浓度为10%的粘合剂聚维酮K-30溶液进行湿法制粒，获得第二片层混合颗粒；

步骤（4），将步骤（1）制得的第一片层混合颗粒置于双层压片机的其中一个加料斗中，步骤（3）获得的第二片层混合颗粒置于双层压片机的另一个加料斗中，压制，获得双层片；

步骤（5），对步骤（4）所得的双层片进行包衣，所述包衣的衣膜重量为素片重量的4%，即可。