CN101766594A - 一种降血脂药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种降血脂药用组合物，活性成分为阿托伐他汀和普罗布考。本发明为临床上严重脂质代谢紊乱的患者提供一种较好的调脂药物，尤其对肝功能受损危险度较高的患者，联合用药有很好协同作用，两者优势互补，明显减少阿托伐他汀加量导致的副作用的发生。活性成分与药学上可接受的辅料制成但不限于片剂、分散片、缓释片等制剂。

Description

一种降血脂药用组合物

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及一种降血脂药用组合物。

背景技术

高血压、高血脂已经成为一种常见病、多发病。

阿托伐他汀属他汀类血脂调节药，为HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。阿托伐他汀口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为12％，本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时。本品蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。

普罗布考可抑制HMG-CoA还原酶和甲羟戊酸-焦磷酸脱羧酶，从而抑制胆固醇的合成，而且还可增强胆固醇酯转移蛋白的活性，加强胆固醇逆向转运至肝，经LDL-R清除。普罗布考亦可使肝细胞表面LDL-R数目和活性增加，且可使LDL1向LDL2转化增加，从而促进LDL代谢。通过以上途径，普罗布考可有效降低血清TC、LDL-C。另外，普罗布考可改变HDL-C亚型，使富含胆固醇的HDL2b向贫脂的颗粒小的HDL3b转变增加。由于改变的是其中的胆固醇部分，作为脂质转运体的HDL总分子数以及载脂蛋白部分并不改变，故虽使血中HDL-C测定值下降，但活性却明显增强，更有利于胆固醇的代谢。普罗布考对TG影响较小。据报道，普罗布考不仅无肝毒性，而且可显著改善肝功能。

阿托伐他汀与普罗布考联合应用的调脂效果优于单一药物，可在一定程度上降低阿托伐他汀肝毒性的发生率，尤其对肝功能受损危险度较高的患者，更可优势互补，明显减少阿托伐他汀加量导致的副作用的发生。

发明内容

本发明目的是为临床上严重脂质代谢紊乱的患者提供一种较好的调脂药物。

本发明是通过如下技术方案实现的。

一种降血脂药用组合物，活性成分为阿托伐他汀和普罗布考。活性成分与药学上可接受的辅料制成但不限于片剂、分散片、缓释片等制剂。

其中，单位制剂中，含有阿托伐他汀5-80mg，普罗布考50-500mg。优选单位制剂，含有阿托伐他汀5-30mg，普罗布考100-500mg。更具体地，单位制剂中，含有阿托伐他汀10mg，普罗布考300mg或500mg。

阿托伐他汀和普罗布考的降脂实验

1.1.实验材料  健康普通级SHR85只，雄性，12周龄，体重(267.48±7.62)g

饲料：普通饲料，高脂饲料配方为：4％胆固醇、10％蛋黄粉、10％猪油、5％蔗糖、0.5％胆盐、0.2％丙基硫氧嘧啶、70.3％基础饲料

实验药物和试剂：普罗布考(之乐)临用前用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制。阿托伐他汀(立普妥)

1.2.动物分组  将大鼠随机分为5组：①标准对照组：12只，予以普通饲料+生理盐水；②高脂模型组：20只，予以高脂饲料+生理盐水；③P普罗布考组：20只，予以高脂饲料+普罗布考(150mg/kg/d)；④阿托伐他汀组：20只，予以高脂饲料+阿托伐他汀(10mg/kg/d)；⑤联合用药组：20只，予以高脂饲料+阿托伐他汀(10mg/kg/d)+普罗布考(150mg/kg/d)

1.3具体实验方法及步骤  大鼠购得后先以普通饲料适应性喂养1周，期间测尾动脉收缩压以确定高血压模型形成。1周后禁食不禁水12h以上，乙醚麻醉后眶后静脉丛采血，标本静置后离心，取上清液，测血脂、肝功能。抽血后按体重大小完全随机分组。按分组重新分窝、标记大鼠。随后各组开始喂饲相应的饲料，同时予以相应药物胃，1次/d。每周于固定时间称重1次，根据体重调整用药量。实验8周后于禁食12h后处死动物。以20％乌拉坦注液(5ml/kg)腹腔注射麻醉后，开胸心腔内直接采血，采取与实验前同样方法留取血清标本。

1.4观测指标

1.5血脂检测  实验前后测定，包括总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。

1.6统计学处理  计数资料以(-x±s)表示，所有实验数据均采用CHISS统计软件进行统计分析。各组内前后变化比较采用配对资料t检验；组间横向比较定量资料采用方差分析。

2结果

2.1血脂水平的变化(见表1)  实验8周后，高脂饮食各组TC、LDL-C、HDL-C均明显升高，而TG明显下降；普通饮食的C组TC升高，其余均无明显变化。高脂饮食各组TC、LDL-C水平均高于采用普通饮食的C组(均P＜0.01)。用药各组(P组、A组和P+A组)TC、LDL-C水平均明显低于M组(均P＜0.01)，P+A组低于A组和P组(分别为P＜0.05，P＜0.01)。高脂饮食各组的HDL-C水平均明显高于采用普通饮食的C组(P＜0.01)，而P组明显低于A组和M组(P＜0.01)，但A组却高于M组和P+A组(分别为P＜0.05，P＜0.01)，P+A组低于M组(P＜0.05)，其余各组无显著性差异。

实验结束时，高脂饮食各组与普通饮食的C组相比，TG均明显降低(P＜0.01)，P+A组与A组明显低于M组(分别为P＜0.01，P＜0.05)；P+A组、A组低于P组(均P＜0.05)。

表1实验前后各组动物血脂水平的变化

本研究结果显示，高脂饮食后各组大鼠血清TC、LDL-C和HDL-C均较实验前明显增高，普罗布考和阿托伐他汀虽然均可有效降低高脂饮食SHR的TC和LDL-C水平，但联合用药的效果明显优于单独用药，与文献报道一致.

制剂实施例：

以下实施例只用于说明本发明，而不限制本发明。

实施例1：阿托伐他汀普罗布考片

处方：

制备方法：

将处方量普罗布考、阿托伐他汀分别过80目筛，混合均匀，30％乙醇溶液加入到混合粉中，制软材，24目筛，制粒、干燥，20目筛、整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na。混合均匀后压片，即得。

直接压片法：将处方量原、辅料混合均匀，过筛，压片即得。

如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等

实施例2：阿托伐他汀普罗布考片

处方：

制备方法：

将普罗布考、阿托伐他汀、木糖醇、甘露醇等原辅料分别过50目筛，采用等量递增法混合均匀，加入3％PVPk-30乙醇溶液，制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛制粒，干燥，加入其他矫味剂、甜味剂、助流剂混合均匀，压片，即得。

实施例3：阿托伐他汀普罗布考分散片

处方

制备方法：

将普罗布考、阿托伐他汀等原料分别过80目筛，混合均匀，加入75％乙醇溶液，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂甜橙香精、甜味剂阿司巴甜、崩解剂PPVP混合均匀，压片，即得。

Claims (6)

1.一种降血脂药用组合物，其特征在于：该组合物活性成分为阿托伐他汀和普罗布考。

2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，它由活性成分与药学上可接受的辅料组成。

3.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，单位制剂中，含有阿托伐他汀5-80mg，普罗布考50-500mg。

4.如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，优选单位制剂中，含有阿托伐他汀5-30mg，普罗布考100-500mg。

5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，单位制剂中，含有阿托伐他汀10mg，普罗布考300mg和500mg。

6.如权利要求1-5所述的药用组合物，与辅料可制成但不限于片剂、分散片、缓释片等制剂。