CN102138910A - 阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙的片剂及其制备方法，该片剂由如下重量比的组分组成：阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）1份、交联羧甲基纤维素钠1份、乳糖（80M）15份和硬脂酸镁0.2份。制备方法为：将处方量的阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛后混匀，然后与处方量的乳糖（80M）按等量递加法混匀，再与处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。本发明的片剂质量稳定、有关物质可控、分散性好、溶出快。

Description

阿托伐他汀钙片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种阿托伐他汀钙分散片及其制备方法，具体涉及一种阿托伐他汀钙分散片及其制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙化学名称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，为他汀类降血脂药，可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平。
目前上市的阿托伐他汀钙片(参比实施例1)采用湿法制粒制备，由于阿托伐他汀钙对湿、热稳定性较差，而碱性环境可起到稳定作用(中国专利CN1630510A)，因此处方中加入碳酸钙作为稳定剂，这也是参比实施例1导致便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应的主要原因。
中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法，采用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片，配方中使用大量的崩解剂，其缺点在于制备过程中阿托伐他汀钙不稳定，会产生较多的有关物质，室温条件下长期储存过程中有关物质增加也相对较快，产品不够稳定；另外，其工艺过程复杂、生产周期长、成本高。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种含有阿托伐他汀钙分散片，该分散片不仅溶出快，而且稳定性好。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量实验研究，最终获得如下技术方案：
一种阿托伐他汀钙的分散片，由如下重量比的组分组成：
Figure BDA0000054160160000011
本发明的第二个目的在于提供一种阿托伐他汀钙分散片的制备方法，包括如下步骤：将处方量的阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛后混匀，然后与处方量的乳糖(80M)按等量递加法混匀，再与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。
与现有技术相比，本发明涉及的阿托伐他汀钙分散片具有如下优点和显著的进步：通过试验筛选合适的辅料及用量，并采用直接压片方法，保证了活性成分阿托伐他汀钙在制备过程中和长期贮存过程中质量稳定，最少量地产生降解产物，有关物质可控，同时制剂的分散性好，溶出快。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1阿托伐他汀钙分散片的制备
Figure BDA0000054160160000021
制备工艺：将处方量的阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛后混匀，然后与处方量的乳糖(80M)按等量递加法混匀，再与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。
实施例2阿托伐他汀钙分散片的制备
Figure BDA0000054160160000022
制备工艺：将处方量的阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛后混匀，然后与处方量的乳糖(80M)按等量递加法混匀，再与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。
为了进一步阐述本发明涉及的阿托伐他汀钙分散片的有益效果，现公开如下效果试验：
参比实施例1阿托伐他汀钙片的制备
Figure BDA0000054160160000031
制备工艺：将处方量的阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛后混匀，然后与处方量的乳糖(80M)按等量递加法混匀，再与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。
按本发明技术方案得到的阿托伐他汀钙分散片具有下列技术特性：
①分散时间
分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，中国药典2010版对分散均匀性的要求如下：取分散片6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛。
按本发明的处方和工艺制备的阿托伐他汀钙分散片在15～25℃水中，1分钟内全部崩解并通过2号筛。硬度为8～10Kg。
②溶出度
本发明实施例1制备的阿托伐他汀钙分散片与参比实施例1片剂进行了体外溶出度对比研究，具体方法和结果如下：
照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。取本发明实施例1制备的分散片与参比实施例1片剂各12片，分别以pH1.2的盐酸、水、pH4.5的磷酸缓冲盐、pH6.8的磷酸缓冲盐900ml为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，分别于5、10、15、30分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取阿托伐他汀钙对照品约25mg，置25ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算，结果见表1：
表1参比实施例与实施例溶出对比研究
Figure BDA0000054160160000041
由表1可知，按本发明制备的分散片在pH1.2的盐酸、水、pH4.5的磷酸缓冲盐、pH6.8的磷酸缓冲盐四种溶出介质中溶出行为与市售片(参比实施例1)相似(f2值＞50)。
③有关物质、含量
将本发明制备的分散片(实施例1)与市售片(参比实施例1)按市售包装分别放在室温和加速条件下(40℃ 75％RH)，进行稳定性考察。
有关物质检测方法：照高效液相色谱法(中国药典2010版附录VD)
色谱条件与系统适应性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.05mol/L枸橼酸(50∶50)(用氨水调pH至4.0)为流动相，检测波长244nm。理论塔板数按阿托伐他汀计不低于4000.
测定法取本品的细粉适量(约相当于C33H35FN2O512.5mg)，置25ml量瓶中，用乙腈-0.05mol/L枸橼酸(50∶50)(用氨水调pH至7.4)超声使溶解，放冷，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作供试品溶液；精密量取供试品溶液3ml，置100ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，作对照品溶液；量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为记录仪满量程的25％，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至阿托伐他汀峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰峰面积之和不得大于对照品溶液的主峰面积(3.0％)。结果见表2。
表2参比实施例与实施例有关物质对比研究
  第0天   加速3个月   加速6个月   室温1年
 参比实施例1   0.36％   0.62％   1.25％   0.53％
 实施例1   0.30％   0.45％   0.68％   0.41％
含量检测方法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于C33H35FN2O510mg)，置50ml容量瓶中，加乙腈适量，超声使溶解，放冷至室温，加50％乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2.0ml，置25ml量瓶中，加50％乙腈至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，加50％乙腈制成每1ml含阿托伐他汀(C33H35FN2O5)16μg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典2010版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在246nm出测定吸光度，计算，即得。
表3参比实施例与实施例含量对比研究
  第0天   加速3个月   加速6个月   室温1年
  参比实施例1   99.8％   99.5％   99.2％   99.6％
  实施例1   100.7％   100.3％   99.9％   100.5％
由表2、表3可知，本发明制备的分散片(实施例1)按市售包装加速6个月，室温1年有关物质、含量符合限度要求，在一定程度上优于市售片(参比实施例1)。
2、辅料种类及比例的筛选
发明人根据大量的试验筛选，最终确定了交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，乳糖(80M)作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂。具体地，发明人在试验过程中意外地发现，采用特定配比的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，乳糖(80M)作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂时，阿托伐他汀钙的有关物质稳定性得到异乎寻常的提高，因此最终确定使用这三种辅料及用量。部分筛选试验参见如下：
①填充剂用量的筛选
在本技术方案中，填充剂的选择非常关键，在直接压片的处方中必须选择流动性好的辅料。
乳糖的用量通过表4进行筛选，以流动性、可压性等为考察指标。
表4乳糖比例的筛选
Figure BDA0000054160160000061
由表4可知，配方4、5流动性、可压性均达到直接压片的要求，考虑到辅料成本，我们选定配方4。
②崩解剂用量的筛选
发明人经过实验研究发现，交联羧甲基纤维素钠用量过多或过少对崩解均不利，经过筛选我们确定最佳配方。结果见表5。
表5交联羧甲基纤维素钠比例的筛选
Figure BDA0000054160160000062
由表5可知，配方3分散时间最短，因此选定配方3。
③润滑剂用量的筛选
发明人经过实验研究发现，在本发明中常规用量(1％以内)的硬脂酸镁会导致粘冲，但用量过多对崩解及可压性均不利，经过筛选我们确定最佳配方。结果见表6。
表6硬脂酸镁比例的筛选
Figure BDA0000054160160000071
由表6可知，配方3为最佳配方。
参比实施例2阿托伐他汀钙分散片的制备
按本发明的组合物配方，采用湿法制粒制备分散片，与本发明制备的分散片进行对比研究。
组合物配方如下：
Figure BDA0000054160160000072
采用湿法制粒的制备方法如下：阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛，按处方量称取混合均匀，与处方量乳糖(80M)按等量递加法混合均匀，加入纯化水制粒，20目制湿颗粒，55℃干燥，1小时后取出过20目整粒，与处方量硬脂酸镁混匀、压片、包装即得。
用相同的阿托伐他汀钙原料采用参比实施例2和本发明实施例1两种不同的制备方法制备的分散片，其有关物质存在较大差异，高温(60℃)、高湿(92.5％RH)试验发现湿法制粒稳定性远低于直接压片，具体数据见表8。
表8参比实施例与实施例有关物质对比
  第0天   高温5天   高湿5天   高温10天   高湿10天
  参比实施例2   0.55％   0.93％   1.02％   1.45％   1.67％
  实施例1   0.30％   0.34％   0.37％   0.45％   0.52％
由表8可以看出，本发明的制备方法成功地解决了有关物质大幅增加的情况，采用本发明的方法获得的制剂质量更加稳定可靠。

Claims (2)

1.一种阿托伐他汀钙的分散片，其特征在于：由如下重量比的组分组成：
阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计  1份
交联羧甲基纤维素钠   1份
乳糖   15份
硬脂酸镁   0.2份。
2.权利要求1所述阿托伐他汀钙分散片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将处方量的阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠分别过120目筛后混匀，然后与处方量的乳糖按等量递加法混匀，再与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104173420A (zh) * 2013-05-20 2014-12-03 广州诺氏刘生物科技有限公司 一种治疗急性肾衰竭的药物
CN113230222A (zh) * 2021-03-19 2021-08-10 浙江宏元药业股份有限公司 一种高稳定性的降血脂类药物制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101444493A (zh) * 2008-12-30 2009-06-03 王伟 洛伐他汀分散片及其制备方法
CN101766594A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 一种降血脂药用组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101766594A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 一种降血脂药用组合物
CN101444493A (zh) * 2008-12-30 2009-06-03 王伟 洛伐他汀分散片及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104173420A (zh) * 2013-05-20 2014-12-03 广州诺氏刘生物科技有限公司 一种治疗急性肾衰竭的药物
CN113230222A (zh) * 2021-03-19 2021-08-10 浙江宏元药业股份有限公司 一种高稳定性的降血脂类药物制剂及其制备方法

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