CN101444493A - 洛伐他汀分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的洛伐他汀分散片及其制备方法，含有重量百分比5％－35％的洛发他汀作为主料，辅料含有崩解剂、填充剂、润湿剂和润滑剂，采用湿法制粒压片，崩解剂可以内加、外加或者是内外均加。本发明和其他剂型相比具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、服用方便、携带方便、生产成本低、不需要特殊的设备、方便运输及储存等优点。

Description

洛伐他汀分散片及其制备方法

本发明关于一种用于治疗心脑血管的洛伐他汀分散片及其制备方法，属药物领域。

现有的洛伐他汀制剂有：片剂、胶囊、滴丸等剂型，由于洛伐他汀为脂溶性成分，难溶于水，普通制剂如片剂、胶囊因溶解和崩解缓慢而影响药物的正常吸收，大大限制了洛伐他汀在临床上的应用，因此开发洛伐他汀的新制剂是必要的。

分散片是指在水中能够迅速崩解分散的一种制剂形式，是近年来发展起来的一种速效制剂，由于其特有的优势，越来越受到人们的关注，中国药典2000版二部，首次收载了这一剂型，下面就其性能、特点作一简单介绍：

(一)与普通片剂相比，具有如下特点：

1、分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；

2、吸收快、生物利用度高；

3、服用方便，可吞服、冲服、含服，特别适合于吞咽困难的中老年心脑血管患者；

(二)与泡腾片、冻干速溶片相比：

分散片的工艺与普通片相同，不需泡腾崩解剂，不需控制室温和相对湿度，不需真空冷冻干燥和特殊包装，无需特殊要求，生产成本低。

(三)与滴丸相比：

分散片与滴丸同属速效制剂，分散片具有服用方式更具多样性，崩解更快，生物利用度更高的特点，生产设备与普通片剂相同，不需增加特殊设备。

因此本发明与现有技术相比，具有突出的特点和显著的进步。

药理研究表明洛伐他汀具有下列药理作用：

降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由极低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通过与LDL受体结合代谢。辛伐他汀降低LDL作用的机制在于降低VLDL胆固醇浓度和LDL受体的诱导作用，从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加。载脂蛋白B(ApoB)在辛伐他汀治疗期间也有下降。因为每个LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人(不伴随VLDL升高)体内仅发现很少的ApoB，均提示辛伐他汀不仅通过降低LDL而降低胆固醇，而且减少外周的LDL微粒的浓度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG)，并升高HDL-C.辛伐他汀对于脂蛋白、纤维蛋白原和冠心病的其他的生化指标的影响尚不明确。

洛伐他汀的毒理作用表明：小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中，未见其致癌性作用(通过AUC计算，平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍)。大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过AUC计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠连续两年，剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度(AUC)相当于人类每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。洛伐他汀具有很好的安全性。

心脑血管疾病是危害人类的重大疾病之一，是人类死亡的主要原因之一，是人类的头号杀手，世界卫生组织的报告也说明了这一点，我国的心脑血管疾病呈明显的上升态势，每年死于心脑血管疾病的患者有300万人，1000万人受到心脑血管疾病的困扰，其中高血脂是造成心脑血管疾病发病率的重要因素之一，洛伐他汀作为降血脂药物，其实用性是可以肯定的。

本发明是采取如下的技术方案实现的：

本发明制剂按重量比含有如下组分：

洛伐他汀 5％-35％

辅料：   95％-65％

优选：洛伐他汀  9％-30％

      辅料      91％-70％

其中辅料包括：填充剂、润滑剂、崩解剂。

压片方法采用湿法制粒压片。

因为分散片的主要参数是在水中的崩解速度，因此崩解剂的选择至关重要，经过发明人的反复试验，确定优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，以及崩解促进剂十二烷基硫酸钠，占总重量百分比5％-25％。崩解剂可以内加或外加或内外均加。

填充剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种，占总配方百分比的40％-85％。

润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种，占总配方重量百分比的0.5％-5％。

压片工艺经过发明人的反复试验，确定采用湿法制粒压片，润湿剂为无水乙醇或一定浓度的乙醇水溶液。

制法：将洛伐他汀与填充剂混合，不加或加部分或加全部崩解剂，加入润湿剂制软材，制成湿颗粒，干燥，整粒，加入另外部分或全部崩解剂，再加入润滑剂，混匀，压片，即得洛伐他汀分散片，根据中国药典2000版的要求检验。

根据中国药典2000版，定义分散片的参数如下：

分散均匀性：取分散片2片，置于100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，三分钟全部崩解并全部通过2号筛。

溶出度检查：依照中国药典2000版二部附录XC第二法测定溶出度。

本发明的实施如下：

实施例1：

处方：成分                ％(重量)

洛伐他汀                13

乳糖                    13

预胶化淀粉              20

微晶纤维素              46.5

低取代羟丙基纤维素      6.8

75％乙醇                适量

硬脂酸镁                0.7

制法：将洛伐他汀、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、充分混匀，加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：

分散均匀性：取分散片2片，置于100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，三分钟全部崩解并全部通过2号筛，依法检查合格。

溶出度检查如下表：

表1：洛伐他汀分散片与普通片溶出度比较

实施例2：

处方：成分                      ％(重量)

      洛伐他汀                  15

      乳糖                      24

      预胶化淀粉                48

      交联聚乙烯吡咯烷酮        12

      75％乙醇                  适量

      硬脂酸镁                  1

制法：将洛伐他汀、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮充分混匀，加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例3：处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            18

微晶纤维素          65

交联聚乙烯吡咯烷酮  14

羧甲基淀粉钠        2

75％乙醇            适量

硬脂酸镁            1

制法：将洛伐他汀、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例4：处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            13

乳糖                13

微晶纤维素          46

预胶化淀粉          20

羧甲基淀粉钠        6

75％乙醇            适量

硬脂酸镁            0.7

微粉硅胶            1.3

制法：将洛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例5：

处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            13

乳糖                20

微晶纤维素          45.5

预胶化淀粉          13

低取代羟丙基纤维素  6.5

90％乙醇            适量

硬脂酸镁            0.7

微粉硅胶            1.3

制法：将洛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例6：

处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            33

淀粉                21.5

微晶纤维素          24.5

羧甲基淀粉钠        19.5

85％乙醇            适量

硬脂酸镁            1.5

制法：将洛伐他汀、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入85％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例7：

处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            26.5

微晶纤维素          59

低取代羟丙基纤维素  13

75％乙醇            适量

硬脂酸镁            1.5

制法：将洛伐他汀、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例8：

处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            8

乳糖                24

微晶纤维素          51

预胶化淀粉          12

75％乙醇            适量

硬脂酸镁            1

低取代羟丙基纤维素  4

制法：将洛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素加入75％乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

实施例9：

处方：

成分                ％(重量)

洛伐他汀            15

微粉硅胶            1.3

微晶纤维素          45

预胶化淀粉          22.5

无水乙醇            适量

硬脂酸镁            0.7

低取代羟丙基纤维素  11.5(内加)

                    4(外加)

制法：将洛伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素加入无水乙醇制成软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得洛伐他汀分散片。得到的分散片具有如下特性：分散均匀性依法检查合格。溶出度依法检查符合规定。

Claims (5)

1、一种用于治疗心脑血管疾病的洛伐他汀分散片，其特征在于含有重量百分比为5％-35％的洛伐他汀，含有95％-65％的辅料，所述辅料含有崩解剂、填充剂、润滑剂，所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙的一种或几种，占总配方重量百分比为5％-25％，填充剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中一种或几种，占总配方重量百分比为40％-85％，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，占总配方重量百分比的0.5％-5％。

2、根据权利要求1的洛伐他汀分散片，其特征是含有重量百分比9％-30％的洛伐他汀，含有70％-91％的辅料。

3、一种制备如权利要求1所述的洛伐他汀分散片的方法，其特征在于方法包括：

处方：

洛伐他汀    5％-35％(重量)

辅料        65％-95％(重量)

制法：采用湿法制粒压片，即将洛伐他汀和填充剂，不加或加部分或加全部崩解剂混合，加入润湿剂制成软材，制粒、干燥、整粒，加入另外部分或全部崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

4、根据权利要求3所述的制备洛伐他汀分散片的方法，其特征在于方法包括：

处方：

洛伐他汀：9％-30％(重量)

辅料：70％-91％(重量)

5、根据权利要求3或4的洛伐他汀分散片的制法，其特征在于润湿剂包括无水乙醇或一定浓度的乙醇水溶液。