CN102292071B - 包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化合物的速释制剂。

Description

包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物、其制备方法及其治疗应用。
公开号为WO01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法。该申请特别公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，其已知的国际非专有名称为布立西坦。
公开号为WO2005/121082的国际专利申请描述了2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法且特别公开了(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法，其已知的国际非专有名称为塞曲西坦。
2-氧代-1-吡咯烷衍生物由此特别用于制药工业。
布立西坦有效治疗癫痫。临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗中的功效和安全性(5、20和50mg/天)。布立西坦也有效治疗具有疱疹后神经痛的患者。
塞曲西坦有效治疗癫痫。使用塞曲西坦在癫痫中进行两种研究，以评价塞曲西坦在辅助治疗高度顽固性成年患者中的部分发作性癫痫中的功效和安全性，所述患者目前接受至多三种同时给予的抗癫痫药。
本发明的目的之一为药物组合物，其可以通过口服给予以得到药物活性物质的速释。
考虑到布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，所以根据速释口服剂型指导原则(Center for Drug Evaluation and Research，1995年11月)组合物在体外溶出测试中得到的体外溶出率(USP<711>仪器n°2)应满足溶出文件(Dissolution Documentation)的实例A中所述的测试标准：在900mL 0.1N HCl中15分钟内溶出85％。如果不能达到，则应满足实例B或C中所述的测试。
作为一般原则，术语速释在本文中不应被理解为改进释放或控释，并且在适合的缓冲水介质中在45min内具有至少75％的体外溶出释放(USP<711>仪器n°2)。
本发明涉及口服药物组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含活性成分和占颗粒总重0.1％-60％重量的至少一种环糊精试剂，
所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
其中
R1是C1-10烷基或C2-6烯基；
R2是C1-10烷基或C2-6烯基；
X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN；
R3是C1-10烷基；
R4是氢或C1-10烷基；
R5是氢或C1-10烷基。
本文所用的术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质或药物。它还可以是具有治疗效果的物质的混合物。
存在于本发明药物组合物中的活性成分的量可以视这些组合物所给予的患者和所治疗的疾病的不同而改变。
本发明的口服组合物是固体形式。
本文所用的术语“烷基”是表示具有直链(无支链)、支链或环状部分的饱和一价烃基或其组合。优选的烷基包含1-10个碳。更优选的烷基包含1-4个碳。任选地，烷基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
本文所用的术语“烯基”表示具有至少一个双键的未取代或取代的支链、无支链或环状烃基或其组合。优选的烯基包含2-6个碳。更优选的烯基包含2-4个碳。“烯基”部分可以任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。
本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的术语“羟基”表示式-OH的基团。
本文所用的术语“烷氧基”表示式-ORa的基团，其中Ra是如上所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语“酰基”表示式RbCO-的基团，其中Rb是如上所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语“酯”表示式-COORc的基团，其中Rc是如上所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语“氰基”表示式-CN的基团。
本文所用的术语“酰氧基”表示式-O-CORd的基团，其中Rd是如上所定义的C1-4烷基或芳基。
本文所用的术语“芳基”表示通过除去一个氢而衍生自芳烃的有机基团，例如苯基。
本文所用的术语“羧酸”表示式-COOH的基团。
本文所用的术语“氨基”表示式-NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中Re和Rf是说明书中如上所定义的烷基。
本文所用的术语“酰胺”意指式-CO-NH2、-CO-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg和Rh是说明书中如上所定义的烷基。
本文所用的术语“磺酸酯基”表示式-O-SO2-Ri的基团，其中Ri是说明书中如上所定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基是甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R1是H、C1-4烷基或C2-4烯基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R1是氢、正丙基或2，2-二氟乙烯基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R2是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R2是乙基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X是-CONR4R5、-COOH或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X是-CONR4R5。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X1是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X1是COOR3，其中R3是C1-4烷基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X2是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X2是COOR3，其中R3是C1-4烷基。
在一个具体的实施方案中，R3是甲基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R4是氢或C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R4是氢。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R5是氢或C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R5是氢。
优选R1是正丙基或2，2-二氟乙烯基；R2是乙基；X是-CONH2。
更优选活性成分选自布立西坦和塞曲西坦。使用布立西坦得到最佳结果。
术语“颗粒(particle)”包括颗粒(granule)、微粒剂(microgranule)、微粒(microparticle)、球粒(pellet)。
通常，本发明的药物组合物包含颗粒，所述颗粒包含至少一种活性成分和至少一种环糊精试剂。存在不同类型的包含颗粒的药物组合物，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊。颗粒还可以是小药囊，例如包含一定剂量活性成分的小药囊。因此，制剂是容易获得的且可以极容易地被分开和给予。
本文所用的术语“环糊精试剂”被定义为药学上可接受的赋形剂，其为由6，7或8个α-D-吡喃葡萄糖单元生成的环状寡糖、分别称作α、β或γ环糊精。将其作为压紧试剂添加。通常，环糊精试剂选自α环糊精、β环糊精、羟丙基β环糊精、甲基β环糊精、磺丁基β环糊精、γ环糊精和羟丙基γ环糊精。一般而言，环糊精试剂是β环糊精。优选环糊精试剂是具有与无定形环糊精相反的晶体结构的β环糊精。在一个优选的实施方案中，环糊精试剂是具有4-18％且优选5-16％(w/w)且更优选10-16％(w/w)含水量的β环糊精。使用具有10-14％(w/w)含水量的β环糊精得到了最佳效果。
更优选环糊精试剂是在商标或或W7下销售的β环糊精。
通常，相对于颗粒总重，本发明的药物组合物包含0.1-50％重量的环糊精试剂。特别地，药物组合物包含0.1-45％重量的环糊精试剂。相对于颗粒总重，优选药物组合物包含0.5-40％重量的环糊精试剂；更优选1.0-30％重量的环糊精试剂；且最优选1.0-15.0％重量的环糊精试剂。使用4.0-11.0％重量的环糊精试剂得到了最佳效果。
本发明的颗粒还可以包含崩解剂、稀释剂、加工助剂、润滑剂、助流剂及其混合物作为赋形剂。
本发明的颗粒可以包含崩解剂作为赋形剂。
本文所用的术语“崩解剂”被定义为片剂崩解和活性成分分散于水或胃肠液的加速剂。崩解剂可以以单一化合物或化合物的混合物形式存在于药物组合物中。
崩解剂的实例是淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠(也称作交联的羧甲基纤维素钠)和交联聚乙烯吡咯烷酮。本发明优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。更优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)。
相对于颗粒总重，优选本发明的颗粒包含0.5-25％重量的崩解剂、更优选1.0-15％重量的崩解剂、最优选1.5-8％重量的崩解剂。使用2.0-5％重量的崩解剂得到了嘴角效果。
本发明的颗粒还可以包含稀释剂作为赋形剂。
本文所用的术语“稀释剂”被定义为用作填充剂以得到期望的组合物体积或重量的试剂。稀释剂可以以单一化合物或化合物的混合物形式存在于药物组合物中。
稀释剂的实例是、但不限于乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、醋酸纤维素、葡萄糖、甘露糖醇、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、果糖、麦芽糖、山梨醇或蔗糖。优选的稀释剂是乳糖和淀粉。更优选稀释剂是一水合乳糖、无水乳糖或其混合物。使用一水合乳糖得到了最佳效果。
通常，相对于颗粒总重，本发明的颗粒包含5-95％重量的稀释剂。相对于颗粒总重，优选颗粒包含10-90％重量的稀释剂。相对于颗粒总重，更优选颗粒包含30-90％重量的稀释剂。
本发明的颗粒还可以包含润滑剂作为赋形剂。
润滑剂的实例是、但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、氢化蓖麻油。本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。
通常，相对于颗粒总重，本发明的颗粒包含0-5.50％重量的润滑剂。相对于颗粒总重，优选颗粒包含0.001-2.50％重量的润滑剂。相对于颗粒总重，更优选颗粒包含0.01-2.0％重量的润滑剂。
本发明优选包含所述颗粒作为分散相进入颗粒外部的固体连续相。所述固体外相可以是基质相(例如片剂中)或赋形剂掺合物(例如胶囊或小药囊中)。
本发明的颗粒还可以包含在外相中，所述外相包含其他非活性成分，例如崩解剂、稀释剂、加工助剂、润滑剂、助流剂及其混合物作为赋形剂。将颗粒与外相混合。
润滑剂的实例是、但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、氢化蓖麻油。本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。
通常，相对于组合物总重，本发明的药物组合物包含0-5.50％重量的润滑剂。优选药物组合物包含0.5-2.50％重量的润滑剂。相对于颗粒总重，更优选药物组合物包含0.5-2.0％重量的润滑剂。
本发明的药物组合物还可以包含崩解剂作为赋形剂。
崩解剂的实例是淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠(也称作交联的羧甲基纤维素钠)和聚乙烯吡咯烷酮。本发明优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。更优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)。
相对于组合物总重，优选本发明的药物组合物包含0-7.0％重量的崩解剂、更优选1.5-6.0％重量的崩解剂、最优选3.0-5.0％重量的崩解剂。
本发明的药物组合物还可以包含外相。外相可以包含稀释剂、润滑剂和/或助流剂作为赋形剂。优选外相不包含活性成分。
稀释剂的实例是、但不限于乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、醋酸纤维素、葡萄糖、甘露糖醇、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、果糖、麦芽糖、山梨醇或蔗糖。优选的稀释剂是乳糖和淀粉。更优选稀释剂是一水合乳糖、无水乳糖或其混合物。使用无水乳糖得到了最佳效果。
通常，相对于组合物总重，本发明的药物组合物包含5-90％重量的稀释剂。优选它包含10-90％重量的稀释剂。相对于组合物总重，更优选它包含15-60％重量的稀释剂。
本发明药物组合物的外相还可以包含润滑剂。
润滑剂的实例是、但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、氢化蓖麻油。本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。
通常，相对于组合物总重，本发明的药物组合物包含0.25-5.50％重量的润滑剂。优选它包含0.5-2.50％重量的润滑剂。相对于组合物总重，更优选它包含0.5-2.0％重量的润滑剂。
药物组合物的外相还可以包含助流剂。
助流剂的实例是、但不限于胶态二氧化硅和滑石粉。本发明优选的助流剂是胶态二氧化硅。
通常，相对于组合物总重，本发明的药物组合物包含0-5.00％重量的助流剂。优选所述组合物包含0-2.50％重量的助流剂。相对于组合物总重，更优选所述组合物包含0-2.0％重量的助流剂。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含颗粒，所述颗粒包含作为活性成分的布立西坦和相对于颗粒总重0.1％-60％％重量的至少一种环糊精试剂。特别地，药物组合物包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-0.1-60％重量的至少一种环糊精试剂；
-0.5-25％重量的崩解剂；和
-5-95％重量的稀释剂。
特别地，药物组合物包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-0.1-50％重量的至少一种环糊精试剂；
-1.0-15％重量的崩解剂；和
-10-90％重量的稀释剂。
特别地，药物组合物包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-1.0-30％重量的至少一种环糊精试剂；
-1.5-8％重量的崩解剂；和
-30-90％重量的稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含颗粒，所述颗粒包含作为活性成分的布立西坦；相对于颗粒总重0.1-60％％重量的至少一种环糊精试剂；交联羧甲基纤维素钠；和一水合乳糖。
特别地，药物组合物包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-0.1-60％重量的至少一种环糊精试剂；
-0.5-25％重量的交联羧甲基纤维素钠；和
-5-95％重量的一水合乳糖。
特别地，药物组合物包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-0.1-50％重量的至少一种环糊精试剂；
-2.0-15％重量的交联羧甲基纤维素钠；和
-10-90％重量的一水合乳糖。
特别地，药物组合物包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-1.0-30％重量的至少一种环糊精试剂；
-2.0-8％重量的交联羧甲基纤维素钠；和
-30-90％重量的一水合乳糖。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物包含颗粒，所述颗粒包含10.00mg布立西坦、2.70mgβ环糊精、19.40mg一水合乳糖和1.00mg交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物包含颗粒，所述颗粒包含10.00mg布立西坦、2.70mgβ环糊精、19.30mg无水乳糖、19.40mg一水合乳糖和2.00mg交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物包含颗粒，所述颗粒包含25.00mg布立西坦、6.75mgβ环糊精、48.50mg乳糖和2.50mg交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物包含颗粒，所述颗粒包含50.00mg布立西坦、13.50mgβ环糊精、97.00mg乳糖和5.00mg交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物是片剂，所述片剂包含颗粒和药学上可接受的添加剂，所述颗粒包含10.00mg布立西坦、2.70mgβ环糊精、19.40mg一水合乳糖和1.00mg交联羧甲基纤维素钠；且所述添加剂包含1.00交联羧甲基纤维素钠、19.30mg无水乳糖和0.60mg硬脂酸镁。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物是片剂，所述片剂包含颗粒和药学上可接受的添加剂，所述颗粒包含10.00mg布立西坦、2.70mgβ环糊精、45.00mg一水合乳糖和2.00mg交联羧甲基纤维素钠；且在外相中所述添加剂包含2.00交联羧甲基纤维素钠、45.10mg无水乳糖和1.20mg硬脂酸镁。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物是片剂，所述片剂包含颗粒和药学上可接受的添加剂，所述颗粒包含25.00mg布立西坦、6.75mgβ环糊精、48.50mg一水合乳糖和2.50mg交联羧甲基纤维素钠；且所述添加剂包含2.50交联羧甲基纤维素钠、48.25mg无水乳糖和1.50mg硬脂酸镁。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物是片剂，所述片剂包含颗粒和药学上可接受的添加剂，所述颗粒包含50.00mg布立西坦、13.50mgβ环糊精、97.00mg一水合乳糖和5.00mg交联羧甲基纤维素钠，且所述添加剂包含5.00交联羧甲基纤维素钠、96.50mg无水乳糖和3.00mg硬脂酸镁。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物是片剂，所述片剂包含颗粒和药学上可接受的添加剂，所述颗粒包含9.2mg布立西坦、2.50mgβ环糊精、41.5mg一水合乳糖和1.80mg交联羧甲基纤维素钠，且所述添加剂包含1.80交联羧甲基纤维素钠、41.6mg无水乳糖、0.5mg胶态二氧化硅和1.10mg硬脂酸镁。
本发明的药物组合物通常通过干法制粒制备。
本发明颗粒的制备方法包括：
-第一步，其中混合活性成分和环糊精试剂和赋形剂；
-第二步，其中压制和/或压紧得到的掺合物；和
-第三步，其中研磨所述掺合物，得到颗粒。
本发明片剂的制备方法包括：
-第四步，其中混合得到的颗粒和赋形剂；和
-第五步，其中压制和/或压紧最终的掺合物，以得到片剂。
干法制粒的制备方法包括活性成分和环糊精试剂和稀释剂和崩解剂的初步混合步骤。使用滚压机或压片机压制得到的掺合物，然后研磨得到颗粒。使用掺合机混合得到的颗粒、稀释剂和崩解剂，然后加入润滑剂，混合。压制最终的掺合物，得到片剂。可能的情况是，可以使用包衣混悬液或溶液给片芯包衣。
颗粒包含活性成分、稀释剂、环糊精试剂和崩解剂和可能的润滑剂。如下制备颗粒：使用行星式混合机混合活性成分、稀释剂、环糊精试剂和崩解剂。然后可能地加入润滑剂。混合掺合物。然后使用滚压机压紧这种预掺合物，如果必要，将得到的带状物过筛，以得到颗粒。如果需要片剂，则然后将颗粒与崩解剂和可能的润滑剂混合。然后用压片机压制最终的掺合物，得到片芯。
片剂制备方法的主要步骤如下：
-掺合环糊精试剂、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖和活性成分：可以使用扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器进行掺合操作。
-压紧：可以使用压片机和/或干法制粒机、通过缓涌或滚压进行压紧。
-研磨：可以使用具有0.22mm-5mm且更优选0.33mm-4mm筛孔径的筛磨对通过干法制粒得到的带状物进行研磨。
-加入无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和可能的硬脂酸镁。
-掺合：可以使用扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器进行掺合操作。
-可能地加入润滑剂(硬脂酸镁)。
-最终掺合。
-压制：可以使用压片机进行压片操作。
-薄膜包衣：可以使用盘式包衣锅或基于气体混悬的包衣锅且更优选带孔盘式包衣锅进行这种操作。
环糊精试剂令人意外地用作干法制粒的粘合剂。在活性成分与环糊精试剂之间不形成包合物。发明人已经发现环糊精试剂在用于本发明药物组合物中的令人意外的粘合效果。环糊精试剂减少了压紧后得到的带状物的粘结并且提供了压紧后确定的颗粒。
当本发明的药物组合物是片剂时，所述方法可以包括另外的薄膜包衣步骤，其中向薄膜包衣衣料中加入水，优选纯水并且将得到的混悬液和/或溶液喷在片剂上。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，所述组合物包含用于治疗或预防疾病的布立西坦。
所谓术语“疾病”我们理解为选自如下的疾病：癫痫发生(epileptogenesis)、癫痫发作、惊厥、帕金森病、多巴胺替代疗法诱发的运动障碍、因给予神经安定药诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病和其他神经病包括双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛和其他神经痛、慢性疼痛、神经性疼痛、脑缺血、心律失常、肌强直症、可卡因和其他物质滥用(例如酒精、苯并二氮杂类、阿片类、大麻、巴比妥酸盐类、苯丙胺类、其他兴奋剂)、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、单纯或复杂抽搐、图雷特综合征、多动腿综合征和其他运动障碍、初生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和退行性疾病。
本文所用的术语“治疗”包括医治性治疗和预防性治疗。
“医治性”是指在治疗病症或症状的当前症状发作上的功效。
“预防性”是指病症或症状的发生或再发生的预防。
本发明还涉及通过使用所述药物组合物治疗人体患者的方法。
本发明还涉及用作治愈所述疾病的药物的药物组合物。
本发明还涉及所述药物组合物在制备用于所述疾病治疗的药物中的用途。
优选所述疾病选自癫痫症、帕金森病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相情感障碍、慢性疼痛、神经性疼痛或支气管、哮喘或过敏性疾病。更优选所述疾病是癫痫症。
用于制备本发明药物组合物的干法制粒是便利的、快速的、成本有效的并且可以防止活性药物成分形式例如因水解而降解。
赋形剂的量的目的在于尽可能低以保持低片重。
本发明药物组合物的另一个优点在于如下事实：成比例配制是可能的，由此可以根据所需剂量的不同将相同的掺合物压制成增加大小和质量的片芯。
在本发明药物组合物中加入环糊精试剂产生良好的压紧特性、压制能力和/或最终的体外溶出效果。环糊精试剂显示高压紧效果并且无需高压制压力以生产片剂。
布立西坦是极为粘性的化合物(粘附能力)。环糊精试剂的主要优点在于减少压制且特别是滚压过程中的粘结。
另一个优点在于改善药物溶出。
下列实施例仅用于示例目的，但不指定、也不应将它们视为以任何方式限定本发明。本领域技术人员可以理解可以在不超出本发明精神或范围的情况下对下列实施例进行常规改变和变型。
实施例
实施例1
通过使用如下组合物的干法制粒制备片剂(表1)。
表1：组合物100mg
颗粒包含活性成分、稀释剂、环糊精试剂和部分崩解剂和部分润滑剂。外相包含第二部分崩解剂和第二部分润滑剂。
如下制备颗粒。使用适当的掺合机混合作为活性成分的布立西坦、一水合乳糖、环糊精试剂和一半量的交联羧甲基纤维素钠。混合掺合物，直到得到均匀掺合物为止。然后使用压紧器或压片机压紧所述掺合物，并且将得到的带状物或粗片芯过筛，以得到颗粒。然后将颗粒与一半量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，以得到均匀掺合物。然后用压片机压制最终的掺合物，得到片芯。
表2：以％计的100mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL水性缓冲液，50rpm)
片剂2显示符合体外溶出要求的速释布立西坦。
根据USP<711>(仪器n°2，50rpm，水介质900mL，磷酸盐缓冲液pH 6)测定片剂在水中的体外溶出特性。在37℃进行溶出。
在本发明药物组合物中加入环糊精试剂得到良好的压紧特性、压制能力。环糊精试剂显示良好的压紧效果且无需高压制压力以得到片剂。
环糊精试剂能够在滚压过程中减少粘结。
实施例2
通过使用如下组合物的干法制粒制备片剂(表3)。
表3：组合物5mg
如下制备颗粒。使用适当的掺合机混合作为活性成分的布立西坦、一水合乳糖、环糊精试剂和一半量的交联羧甲基纤维素钠。混合掺合物，直到得到均匀掺合物为止。然后使用压紧器或压片机压紧所述掺合物，并且将得到的带状物或粗片芯过筛，以得到颗粒。然后将颗粒与一半量的交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖和硬脂酸镁混合，以得到均匀掺合物。然后用压片机压制最终的掺合物，得到片芯。
表4：以％计的5mg布立西坦速释片的结果(桨式法，500mL，磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm
时间(小时) 溶出的％布立西坦
0 0
0:15:00 101
0:30:00 101
0:45:00 102
1:00:00 102
片剂4显示符合体外溶出要求的速释布立西坦。
实施例3
通过干法制粒、使用如下芯组合物制备片剂C、D、E、F和G(表5)。
方法与实施例2中所述的方法相同。制备片芯后，使用Opadry TM白的水性混悬液、应用适当的设备给芯进行薄膜包衣，以得到薄膜包衣片。
表5.片剂C、D、E、F和G的芯组成
颗粒
量(mg) C D E F G
布立西坦 5.00 10.00 10.00 25.00 50.00
β环糊精 1.35 2.70 2.70 6.75 13.50
一水合乳糖 22.5 19.40 45.00 48.50 97.00
交联羧甲基纤维素钠 1.00 1.00 2.00 2.50 5.00
掺合物(外相)
C D E F G
交联羧甲基纤维素钠 1.00 1.00 2.00 2.50 5.00
无水乳糖 22.55 19.30 45.10 48.25 96.50
硬脂酸镁 0.6 0.60 1.20 1.50 3.00
包衣
C D E F G
Opadry TM白 2.70 2.70 5.40 6.75 13.50
片芯质量(mg) 54mg 54mg 108mg 135mg 270mg
白是用于掩蔽主要活性成分苦味的薄膜包衣衣料。片芯上薄膜包衣衣料的量约为5％(w/w)。薄膜包衣衣料由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000(也称作PEG3350)、糖精钠、二氧化钛的混合物组成。
表6：包衣片C；以％计的5mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)
时间(min) 0 5 30 45
平均值(％) 0 88.1 100.6 101.6
表7：包衣片D；以％计的10mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)
时间(min) 0 5 30 45
平均值(％) 0 78.0 96.9 97.0
表8：包衣片E；以％计的10mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)
时间(min) 0 10 30 45
平均值(％) 0 100.1 99.8 101.0
表9：包衣片F；以％计的25mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)
时间(min) 0 10 30 45
平均值(％) 0 86.6 99.3 100.4
表10：片剂G：以％计的50mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)
时间(min) 0 15 30 45
平均值(％) 0 100.0 100.7 99.8
片剂C、D、E、F和G显示速释布立西坦符合体外溶出要求。
实施例4
通过使用如下芯组合物的直接压制法制备片剂H和I(表13)。
表13.片剂H和I
量(mg) H I
布立西坦 10.00 25.00
β环糊精 2.70 6.75
一水合乳糖 45.00 48.50
交联羧甲基纤维素钠 2.00 2.50
交联羧甲基纤维素钠 2.00 2.50
无水乳糖 45.10 48.25
硬脂酸镁 1.20 1.50
片剂制备方法的主要步骤如下：
-掺合环糊精试剂、全部赋形剂和布立西坦：使用适当的混合器进行掺合操作以得到均匀掺合物。
-压紧：可以使用干法制粒机或压片机进行压紧。
-研磨：然后研磨得到的带状物。
-压制：可以使用压片机进行压片操作。
片剂显示符合体外溶出要求的速释布立西坦。
表14：片剂H：以％计的10mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)。
时间(min) 0 15 30 45
平均值(％) 0 101 101 101
表15：片剂I：以％计的25mg布立西坦速释片的结果(桨式法，900mL磷酸盐缓冲液pH 6.4，50rpm，使用6片进行)
时间(min) 0 15 30 45
平均值(％) 0 100.0 100.0 100.0
实施例5
通过使用如下组合物进行干法制粒制备片剂(表16)。
表16
颗粒包含活性成分、赋形剂和环糊精试剂。
如下制备颗粒。使用行星式混合机混合活性成分、赋形剂和环糊精试剂。混合掺合物。然后使用滚压机压紧这种预掺合物，过筛得到的带状物以得到颗粒。
将颗粒放入胶囊。
胶囊显示速释布立西坦符合体外溶出要求。
实施例6
通过使用如下组合物进行干法制粒制备片剂(表17)。
表17
如实施例5中所述制备颗粒。
胶囊显示速释塞曲西坦符合体外溶出要求。
实施例7
通过使用如下组合物进行干法制粒制备片剂(表18)。
表18：组合物50mg
试验结果显示速释片符合体外溶出要求。
实施例8
颗粒包含活性成分、稀释剂、环糊精试剂和部分崩解剂。外相包含第二部分崩解剂和润滑剂和助流剂。
如下制备颗粒。使用行星式混合机混合作为活性成分的布立西坦、环糊精试剂和一半量的交联羧甲基纤维素钠。混合掺合物。然后使用滚压机压紧所述掺合物，过筛得到的带状物以得到颗粒。然后将颗粒与一半量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合。然后用压片机压制最终的掺合物，得到片芯。
片剂制备方法的主要步骤如下：
-掺合环糊精试剂、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖和布立西坦：可以使用扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器进行掺合操作进行掺合操作以得到均匀掺合物。
-压紧：可以使用压片机和/或干法制粒机、通过缓涌(slugging)或滚压进行压紧。
-研磨：可以使用具有0.33mm-4mm筛孔径的筛磨对通过干法制粒得到的带状物进行研磨。
-加入无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
-掺合：可以使用扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器进行掺合操作。
-压制：可以使用压片机进行压片操作。
-薄膜包衣：可以使用盘式包衣锅或基于气体混悬的包衣锅且更优选带孔包衣锅进行这种操作。
当根据Eur.Ph.2.9.1..So测定时，上述片剂的崩解时间是1分53秒，试验结果显示速释片符合体外溶出要求。
实施例9：
根据当地动物实验伦理委员会的指导原则进行全部实验。
在海马切片中的癫痫样响应：左乙拉西坦减少了在大鼠海马切片中被灌注液中高-K+/低-Ca2+浓度诱发的和荷包牡丹碱诱导的癫痫样响应。根据之前报道的标准方法，在由Sprague-Dawley大鼠制备的海马横切片中检验布立西坦对高-K+/低-Ca2+浓度或荷包牡丹碱诱导的癫痫样响应的效应。通过使人工脑脊液(ACSF)的正常灌流液(K+3mM；Ca2+2.4mM)改变至高-K+/低-Ca2+流体(HKLCF)(K+7.5mM；Ca2+0.5mM)或至包含5M甲碘荷包牡丹碱(BMI)的ACSF诱导癫痫样响应。
使用2M NaCl-灌注的玻璃微电极记录切片CA3区域中的胞外场电位(FPs)。以10-min间隔记录引起的FPs作为对使用恒定电流矩形脉冲的伞布刺激的响应，所述恒定电流矩形脉冲在切片在ACSF中时引起最大振幅的50-75％的单群峰电位(PS)。在HKLCF模型中，还在引起的响应的记录之间的各10-min间隔的中间，记录了2min的自发活性。
在从ACSF改变至HKLCF或包含5M BMI的ACSF前20min，将布立西坦或左乙拉西坦加入到切片的浴流体中，将其在本实验的自始至终保持在灌注液中。
小鼠中的听原性癫痫发作：使用对听觉刺激具有野外连续性、阵挛性和强直性惊厥响应的遗传上声音敏感性雄性小鼠(16-28g；n＝10/组)。通过施加30s的听觉刺激(90dB，10-20kHz)诱发听原性癫痫发作。用盐水、布立西坦(i.p.，30min)或左乙拉西坦(i.p.，60min)预处理小鼠，将抗阵挛性惊厥的小鼠的比例用作评价抗惊厥活性的终点。
化学诱导的小鼠癫痫发作：戊四氮83mg kg-1s.c.用于评价布立西坦的抗惊厥特性。基于盐水处理的动物中的剂量效应曲线将剂量选作诱导97％动物中所有四肢的阵挛性惊厥的惊厥剂量。给予化学惊厥药后即刻将小鼠各自放入小塑料笼(25138cm)，观察在所有四肢中阵挛性惊厥的存在，进行60min。还在这一间隔过程中记录了阵挛性惊厥(后肢伸长)的发生率和死亡率。计算抗阵挛性惊厥的小鼠的比例并且用作抗惊厥活性的终点。
结果
在海马切片中的癫痫样响应：将大鼠海马切片的灌流液从正常ACSF改变至HKLCF在CA3区域中逐步产生了癫痫样FPs，作为对恒定电流伞布刺激的响应。在使切片接触单独的HKLCF的对照组中，PS1振幅递增，在20min内达到坪值(4.250.77mV)，接近于在ACSF灌流下记录的值的2倍高(2.180.15mV；平均值.d.，n＝10个切片)。此外，恒定电流单一刺激引起的反复性PSs(即PS2、PS3等)的猝发在HKLCF灌流的前30min内在数值上显著增加，从单一PS1增加至平均7.62.3PS/引起的猝发，并且持续适度增加至记录结束，在HKLCF灌流80min后达到8.81.6PS/引起的猝发的平均值。布立西坦和左乙拉西坦减少了这些癫痫样响应。15min HKLCF灌流时，在接触单独HKLCF的10个对照切片中的4个中出现自发场猝发，而从HKLCF中的25min到记录结束，全部对照组切片都呈现有规则的场猝发。布立西坦(3.2M)、而非左乙拉西坦(32M)减少了这种自发猝发的比例。
体内研究：在完全扁桃腺发炎的大鼠中，布立西坦从21.2mg kg-1剂量开始诱导运动-癫痫严重性的显著抑制，而左乙拉西坦从170mgkg-1剂量开始诱导类似的效应。布立西坦还在最高测试剂量下(212.3mg kg-1)显著减少了后放期限，而左乙拉西坦在至多1700mgkg-1下对这种参数无活性。
用布立西坦和左乙拉西坦防止了听原性癫痫发作-倾向小鼠的阵挛性惊厥。小鼠中诱导癫痫发作前30min i.p.给予布立西坦还防止了戊四氮诱导的阵挛性惊厥并且防止了小鼠中最大电休克诱导的强直性后肢伸长，不过，ED50值较高。
布立西坦从2.1mg kg-1剂量开始显著抑制了GAERS大鼠中的自发SWDs，其中在最高测试剂量下(67.9mg kg-1)显示完全抑制。
在小鼠角膜发炎过程中用布立西坦预治疗导致全身运动性癫痫发作的发病率显著下降，且使用左乙拉西坦在较高剂量下观察到了类似的发病率下降。在终止治疗后持续角膜刺激显示在预先用最高剂量布立西坦治疗的组中全身运动性癫痫发作的发病率持续降低。

Claims (9)

1.口服药物组合物，所述组合物是固体片剂形式且所述组合物是速释组合物，该速释组合物在适合的缓冲水介质中在45分钟内具有至少75％的体外溶出释放，USP 711仪器n°2，其包含颗粒，所述颗粒相对于颗粒总重包含：
-作为活性成分的布立西坦；
-0.1-60％重量的至少一种环糊精试剂；
-0.5-25％重量的崩解剂；和
-5-95％重量的稀释剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述环糊精试剂选自α环糊精、β环糊精、羟丙基β环糊精、甲基β环糊精、磺丁基β环糊精、γ环糊精和羟丙基γ环糊精。
3.权利要求2的组合物，其中所述环糊精试剂是β环糊精。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述颗粒包含占颗粒总重1.0-30％重量的环糊精试剂。
5.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
6.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述稀释剂是一水合乳糖。
7.权利要求1-6中任一项的组合物的制备方法，其中它包括至少一个干法制粒步骤。
8.权利要求7的方法，其中它包括：
-第一步，其中混合活性成分、环糊精试剂、崩解剂和稀释剂；
-第二步，其中压制和/或压紧得到的掺合物；和
-第三步，其中研磨所述掺合物，得到颗粒。
9.权利要求8的方法，其中它包括：
-第四步，其中混合得到的颗粒和崩解剂；和
-第五步，其中压制和/或压紧最终的掺合物，以得到片剂。
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