KR20120008022A

KR20120008022A - ２옥소１피롤리딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20120008022A
Application number: KR1020117019926A
Authority: KR
Inventors: 서지 쿠이퍼스; 모니큐 버와어; 도메니코 파나라; 발레리 바릴라로
Original assignee: 유씨비 파마, 에스.에이.
Priority date: 2009-01-29
Filing date: 2010-01-27
Publication date: 2012-01-25
Also published as: IL213545A0; WO2010094535A1; HRP20141006T1; IL213545A; HK1198287A1; EP2391349B1; ES2511047T3; BRPI1007161A2; BRPI1007161B1; EA022057B1; CA2747395A1; RS53554B1; CN102292071A; CN102292071B; PL2391349T3; AU2010215646B2; KR101640164B1; JP2012516302A; CY1115673T1; EA201101116A1

Abstract

본 발명은 약학적 화합물의 즉시 방출 제형에 관한 것이다.

Description

２옥소１피롤리딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 2-OXO-1-PYRROLIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.

공개 공보 번호 WO 01/62726을 갖는 국제 특허 출원에는 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 여기에는 특히 국제일반명 브리바라세탐으로 공지된 화합물 (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-피롤리딘-1-일]부탄아미드가 개시되어 있다.

공개 공보 번호 WO 2005/121082를 갖는 국제 특허 출원에는 2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 제조 방법, 특히 국제일반명 셀레트라세탐으로 공지된 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로비닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]부탄아미드의 제조 방법이 개시되어 있다.

따라서, 2-옥소-1-피롤리딘 유도체는 약학 산업에서 특히 유용하다.

브리바라세탐은 간질을 치료하는 데에 효과적이다. 2차 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 난치성 부분성 발작 성인 환자의 보조 치료(adjunctive treatment)에서 브리바라세탐 (하루 5, 20 및 50 mg)의 효능 및 안전성을 임상 실험으로 평가하였다. 브리바라세탐은 포진후 신경통 환자를 치료하는 데에도 효과적이다.

셀레트라세탐은 간질을 치료하는 데에 효과적이다. 셀레트라세탐을 사용하여 간질에 대해 2가지 연구를 수행하였는데, 3가지 이하의 항간질 약물을 현재 병용 투여받고 있는 매우 난치성인 성인 환자에서 부분성 발작을 보조 치료하는 데에 있어서 셀레트라세탐의 효능 및 안전성을 평가하였다.

본 발명의 목적 중 하나는 경구 투여되어 약학적 활성 물질의 즉시 방출을 수득할 수 있는 약학적 조성물이다.

브리바라세탐 및 셀레트라세탐이 BCS I로서 분류된다는 것을 고려해 볼 때, 더 가이던스 포 인더스트리 이미디어트 릴리즈 솔리드 오럴 도시지 폼즈 더 콤포지션, 인 비트로 디졸루션 테스팅(the Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms the composition, In Vitro Dissolution Testing, (Center for Drug Evaluation and Research November 1995))에 따른 결과적인 시험관내 용해율 (USP <711 > apparatus n°2)은 디졸루션 도큐멘테이션(Dissolution Documentation)의 Case A에 기재된 시험의 기준을 충족해야 한다: 0.1N HCl 900 mL 중에서 15분내 85% 용해. 이를 충족하지 못하는 경우, Case B 또는 C에 기재된 시험을 충족해야 한다.

일반적으로, 즉시 방출이란 용어는 변형 방출(modified release) 또는 조절 방출(controlled release)이 아닌 것으로서, 적절한 수성 완충 매질에서 45분내에 75% 이상의 시험관내 용해 방출 (USP <711 > apparatus n°2)을 나타내는 것으로 이해된다.

본 발명은 입자를 포함하는 경구용 약학적 조성물로서, 상기 입자가 활성 성분으로서의 하기 화학식 (Ⅰ)의 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 그리고 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제(cyclodextrin agent)를 포함하는, 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;

R²는 C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;

X는 -CONR⁴R⁵, -COOH, -COOR³ 또는 -CN이고;

R³는 C_1-10 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-10 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1-10 알킬이다.

본원에서 사용되는 용어 "활성 성분"은 치료 효과를 갖는 물질 또는 약물로 정의된다. 이는 또한 치료 효과를 갖는 물질들의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 조성물이 투여되는 환자 및 치료되는 질병에 따라 다양할 수 있다.

본 발명의 경구 조성물은 고체 형태이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형(비분지), 분지 또는 고리 모이어티, 또는 이들의 조합물을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼인 기이다. 바람직한 알킬은 1 내지 10개의 탄소를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬은 1 내지 4개의 탄소를 포함한다. 임의로, 알킬기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 산, 아미드 또는 아미노기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸이다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 갖는 불포화되거나 포화된 분지, 비분지 또는 고리 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합물이다. 바람직한 알케닐은 2 내지 6개의 탄소를 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐은 2 내지 4개의 탄소를 포함한다. "알케닐" 모이어티는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 카르복실산, 아미드 또는 아미노기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시"는 화학식 -OH의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 R^a가 상기 정의된 바와 같은 C_1-4 알킬인 화학식 -OR^a의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "아실"은 R^b가 상기 정의된 바와 같은 C_1-4 알킬인 화학식 R^bCO-의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 R^c가 상기 정의된 바와 같은 C_1-4 알킬인 화학식 -COOR^c의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 R^d가 상기 정의된 바와 같은 C_1-4 알킬 또는 아릴기인 화학식 -0-COR^d의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래되는 유기 라디칼, 예를 들어 페닐이다.

본원에서 사용되는 용어 "카르복실산"은 화학식 -COOH의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노기"는 R^e 및 R^f가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 알킬기인 화학식 -NH₂, NHR^e 또는 NR^fR^e의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 R^g 및 R^h가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 -CO-NH₂, -CO-NHR^g, 또는 -CO-NR^gR^h의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "술포네이트기"는 Rⁱ가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴인 화학식 -O-SO₂-Rⁱ의 기이다. 바람직한 술포네이트기는 메탄술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트기 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R¹은 H, C_1-4 알킬 또는 C_2-4 알케닐이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 추가 구체예에서, R¹은 수소, n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R²는 C_1-4 알킬이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R²는 에틸이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, X는 R³가 C_1-4 알킬인 -CONR⁴R⁵, -COOH 또는 -COOR³이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X는 -CONR⁴R⁵이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, X¹은 R³가 C_1-4 알킬인 -CONR⁴R⁵ 또는 -COOR³이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X¹은 R³가 C_1-4 알킬인 COOR³이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, X²는 R³가 C_1-4 알킬인 -CONR⁴R⁵ 또는 -COOR³이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X²는 R³가 C_1-4 알킬인 COOR³이다.

한 특정 구체예에서, R³는 메틸이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R⁴는 수소 또는 C_1-4 알킬이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R⁴는 수소이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R⁵는 수소이다.

바람직하게는, R¹은 n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이고, R²는 에틸이고, X는 -CONH₂이다.

더욱 바람직하게는, 활성 성분은 브리바라세탐 및 셀레트라세탐에서 선택된다. 최상의 결과는 브리바라세탐으로 수득되었다.

용어 "입자"는 과립, 미세과립, 미세입자, 펠릿을 포함한다.

보통, 본 발명의 약학적 조성물은 입자를 함유하며, 상기 입자는 적어도 활성 성분 및 적어도 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 정제, 분말, 과립, 캡슐과 같은 입자를 함유하는 다양한 유형의 약학적 조성물이 존재한다. 입자는 또한 샤세(sachet), 예를 들어, 일정량의 활성 성분을 함유하는 샤세로 존재할 수 있다. 따라서, 제제(preparation)는 사용하기 편하며, 분할될 수 있으며, 매우 용이하게 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로덱스트린 작용제"는 통상적으로 알파, 베타 또는 감마 시클로덱스트린으로 각각 공지된 6, 7 또는 8 알파-D-글루코피라노오스 단위에 의해 생성된 고리 올리고사카라이드인 약학적으로 허용되는 부형제로 정의된다. 이는 압축 작용제로서 첨가된다. 보통, 시클로덱스트린 작용제는 알파 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 메틸 베타 시클로덱스트린, 술포부틸 베타 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린, 및 히드록시프로필 감마 시클로덱스트린에서 선택된다. 일반적으로, 시클로덱스트린 작용제는 베타 시클로덱스트린이다. 바람직하게는, 시클로덱스트린 작용제는 무정형 시클로덱스트린과 대조적으로 결정성 구조를 갖는 베타 시클로덱스트린이다. 한 바람직한 구체예에서, 시클로덱스트린 작용제는 4 내지 18%, 바람직하게는 5 내지 16%(w/w), 더욱 바람직하게는 10 내지 16%(w/w)의 수분 함량을 갖는 베타 시클로덱스트린이다. 최상의 결과는 10 내지 14%(w/w)의 수분 함량을 갖는 베타 시클로덱스트린으로 수득되었다.

더욱 바람직하게는, 시클로덱스트린 작용제는 상표명 Kleptose® 또는 Betadex®, 또는 Cavamax® W7로 시판되는 베타 시클로덱스트린이다.

보통, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 50 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 특히, 약학적 조성물은 0.1 내지 45 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 입자의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 40 중량%의 시클로덱스트린 작용제, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 30 중량%의 시클로덱스트린 작용제, 가장 바람직하게는 1.0 내지 15.0 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 최상의 결과는 4.0 내지 11.0 중량% 범위의 시클로덱스트린 작용제로 수득되었다.

본 발명의 입자는 또한 부형제로서 붕해제, 희석제, 가공 보조제, 윤활제(lubricant), 활택제(gliding agent), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 입자는 부형제로서 붕해제를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "붕해제"는 물 또는 위장액 중의 정제의 붕해 및 활성 성분의 분산을 촉진시키는 작용제로 정의된다. 붕해제는 단일 화합물의 형태 또는 화합물들의 혼합물의 형태로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.

붕해제의 예는 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스로도 언급되는 소듐 크로스카르멜로스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈이다. 본 발명에 따른 바람직한 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 크로스카르멜로스이다. 더욱 바람직한 붕해제는 소듐 크로스카르멜로스 (가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 입자는 입자의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25 중량%의 붕해제, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 15 중량%의 붕해제, 가장 바람직하게는 1.5 내지 8 중량%의 붕해제를 포함한다. 최상의 결과는 2.0 내지 5 중량% 범위의 붕해제로 수득되었다.

본 발명의 입자는 또한 부형제로서 희석제를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 요망되는 조성물 부피 또는 중량을 달성하기 위해 충전제로서 사용되는 작용제로 정의된다. 희석제는 약학적 조성물에 단일 화합물의 형태 또는 화합물들의 혼합물의 형태로 과립내에 존재할 수 있다.

희석제의 예로는 락토오스, 전분, 호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 규산화 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 덱스트로오스, 만니톨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 프룩토오스, 말토오스, 소르비톨, 또는 수크로오스가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 희석제는 락토오스 및 전분이다. 더욱 바람직한 희석제는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 또는 이들의 혼합물이다. 최상의 결과는 락토오스 모노히드레이트로 수득되었다.

보통, 본 발명에 따른 입자는 입자의 중량을 기준으로 하여 5 내지 95 중량%의 희석제를 포함한다. 바람직하게는, 입자는 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 10 내지 90 중량%의 희석제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 입자는 입자의 중량을 기준으로 하여 30 내지 90 중량%의 희석제를 포함한다.

본 발명의 입자는 또한 부형제로서 윤활제를 포함할 수 있다.

윤활제의 예로는, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴록사머, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산, 수소처리된 피마자유가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

보통, 본 발명에 따른 입자는 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 바람직하게는, 입자는 0.001 내지 2.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 입자는 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 2.0 중량%의 윤활제를 포함한다.

본 발명은 우선적으로 과립 외부에 있는 고체 연속상내로 분산되는 상으로서 상기 입자를 포함한다. 상기 고체 외부상은 매트릭스 상(예를 들어, 정제의 경우) 또는 부형제의 블렌드(예를 들어, 캡슐 또는 샤세의 경우)일 수 있다.

본 발명의 입자는 또한 부형제로서 붕해제, 희석제, 가공 보조제, 윤활제, 활택제 및 이들의 혼합물과 같은 다른 비활성 성분들을 포함하는 외부상에 포함될 수 있다. 입자는 외부상과 혼합된다.

윤활제의 예로는 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴록사머, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산, 수소처리된 피마자유가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

보통, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 0.5 내지 2.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 약학적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2.0 중량%의 윤활제를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 부형제로서 붕해제를 포함할 수 있다.

붕해제의 예로는 전분, 호화 전분, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스로도 언급되는 소듐 크로스카르멜로스, 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 본 발명에 따른 바람직한 붕해제는 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 크로스카르멜로스이다. 더욱 바람직한 붕해제는 소듐 크로스카르멜로스 (가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 7.0 중량%의 붕해제, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 6.0 중량%의 붕해제, 가장 바람직하게는 3.0 내지 5.0 중량%의 붕해제를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 또한 외부상을 포함할 수 있다. 외부상은 부형제로서 희석제, 윤활제, 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 외부상은 활성 성분을 포함하지 않는다.

희석제의 예로는 락토오스, 전분, 호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 규산화된 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 덱스트로오스, 만니톨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 프룩토오스, 말토오스, 소르비톨, 또는 수크로오스가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 희석제는 락토오스 및 전분이다. 더욱 바람직하게는, 희석제는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 또는 이들의 혼합물이다. 최상의 결과는 무수 락토오스로 수득되었다.

보통, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 90 중량%의 희석제를 포함한다. 바람직하게는, 이는 10 내지 90 중량%의 희석제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 이는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 15 내지 60 중량%의 희석제를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물의 외부상은 또한 윤활제를 포함할 수 있다.

보통, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 5.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 바람직하게는, 이는 0.5 내지 2.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 이는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2.0 중량%의 윤활제를 포함한다.

약학적 조성물의 외부상은 또한 활택제를 포함할 수 있다.

활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소 및 탤크가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

보통, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5.00 중량%의 활택제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 0 내지 2.50 중량%의 활택제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 2.0 중량%의 활택제를 포함한다.

본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 활성 성분으로서의 브리바라세탐 그리고 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 특히, 약학적 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 하기를 포함한다:

- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;

상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,

- 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;

- 0.5 내지 25 중량%의 붕해제; 및

- 5 내지 95 중량%의 희석제.

특히, 약학적 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 하기를 포함한다:

- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;

상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,

- 0.1 내지 50 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;

- 1.0 내지 15 중량%의 붕해제; 및

- 10 내지 90 중량%의 희석제.

- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;

상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,

- 1.0 내지 30 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;

- 1.5 내지 8 중량%의 붕해제; 및

- 30 내지 90 중량%의 희석제.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 활성 성분으로서의 브리바라세탐; 그리고 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린; 소듐 크로스카르멜로스; 및 락토오스 모노히드레이트를 포함한다.

- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;

상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,

- 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;

- 0.5 내지 25 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및

- 5 내지 95 중량%의 락토오스 모노히드레이트.

- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;

상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,

- 0.1 내지 50 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;

- 2.0 내지 15 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및

- 10 내지 90 중량%의 락토오스 모노히드레이트.

- 활성 성분으로서의 브리바라세탐; 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,

- 1.0 내지 30 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;

- 2.0 내지 8 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및

- 30 내지 90 중량%의 락토오스 모노히드레이트.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 19.40 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 1.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 19.30 mg의 무수 락토오스, 19.40 mg의 모노히드레이트 락토오스 및 2.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 25.00 mg의 브리바라세탐, 6.75 mg의 베타 시클로덱스트린, 48.50 mg의 락토오스 및 2.50 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자를 포함하며, 상기 입자는 50.00 mg의 브리바라세탐, 13.50 mg의 베타 시클로덱스트린, 97.00 mg의 락토오스 및 5.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 정제이며, 상기 입자는 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 19.40 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 1.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함하고, 상기 첨가제는 1.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 19.30 mg의 무수 락토오스 및 0.60 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 정제이며, 상기 입자는 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 45.00 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 2.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함하고, 외부상에서, 상기 첨가제는 2.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 45.10 mg의 무수 락토오스 및 1.20 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 정제이며, 상기 입자는 25.00 mg의 브리바라세탐, 6.75 mg의 베타 시클로덱스트린, 48.50 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 2.50 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함하고, 상기 첨가제는 2.50 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 48.25 mg의 무수 락토오스 및 1.50 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 정제이며, 상기 입자는 50.00 mg의 브리바라세탐, 13.50 mg의 베타 시클로덱스트린, 97.00 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 5.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함하고, 상기 첨가제는 5.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 96.50 mg의 무수 락토오스 및 3.00 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 입자 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 정제이며, 상기 입자는 9.2 mg의 브리바라세탐, 2.50 mg의 베타 시클로덱스트린, 41.5 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 1.80 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함하고, 상기 첨가제는 1.80 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 41.6 mg의 무수 락토오스, 0.5 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 1.10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 건식 과립화(dry granulation)에 의해 제조된다.

본 발명에 따른 입자를 제조하는 방법은,

- 활성 성분, 시클로덱스트린 작용제, 및 부형제를 혼합하는 첫 번째 단계;

- 상기 생성된 블렌드를 압착(compression)시키고/시키거나 압축(compaction)시키는 두 번째 단계; 및

- 상기 블렌드를 분쇄시켜 입자를 수득하는 세 번째 단계를 포함한다.

이어서, 본 발명에 따른 정제를 제조하는 방법은,

- 상기 수득된 입자와 부형제를 혼합하는 네 번째 단계; 및

- 상기 최종 블렌드를 압착시키고/시키거나 압축시켜 정제를 수득하는 다섯 번째 단계를 포함한다.

건식 과립화에 의한 제조 방법은 활성 성분, 시클로덱스트린 작용제, 희석제 및 붕해제의 최초 혼합 단계를 포함한다. 이렇게 생성된 블렌드를 롤러 압축기(roller compactor) 또는 타정기(tabletting machine)를 사용하여 압착한 후, 분쇄시켜 입자를 수득한다. 수득된 입자, 희석제 및 붕해제를 블렌더를 사용하여 혼합한 후, 윤활제를 첨가하고, 혼합한다. 최종 블렌드를 압착하여 정제를 수득한다. 가능하게는, 코어 정제는 코팅 현탁액 또는 용액을 사용하여 코팅될 수 있다.

입자는 활성 성분, 희석제, 시클로덱스트린 작용제, 붕해제 및 가능하게는 윤활제를 포함한다. 입자를 다음과 같이 제조한다: 활성 성분, 희석제, 시클로덱스트린 작용제 및 붕해제를 플래네터리 믹서(planetary mixer)를 사용하여 혼합한다. 이어서, 가능하게는 윤활제를 첨가한다. 블렌드를 혼합한다. 이어서, 상기 프리-블렌드(pre-blend)를 롤러 압축기를 사용하여 압축하고, 필요한 경우 생성된 리본(ribbon)을 체질(sieved)하여, 입자를 수득한다. 정제가 요망되는 경우, 이어서 입자를 붕해제 그리고 가능하게는 윤활제와 혼합한다. 이어서, 최종 블렌드를 타정기로 압착하여 정제 코어를 수득한다.

정제를 제조하는 공정의 주요 단계들은 다음과 같다:

- 시클로덱스트린 작용제, 소듐 크로스카르멜로스, 락토오스 모노히드레이트 및 활성 성분을 블렌딩하는 단계: 블렌딩 작업은 디퓨전 믹서(diffusion mixer), 컨벡션 믹서(convection mixer) 및/또는 뉴매틱 믹서(pneumatic mixer)를 사용하여 달성할 수 있다.

- 압축 단계: 압축은 정제 프레스 및/또는 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압축에 의한 건식 과립화를 사용하여 수행할 수 있다.

- 분쇄 단계: 건식 과립화에 의해 수득되는 리본의 분쇄는, 0.22 mm 내지 5 mm, 더욱 바람직하게는 0.33 mm 내지 4 mm의 스크린 개구 크기(screen opening size)를 지닌 스크리닝 밀(screening mill)을 사용하여 수행할 수 있다.

- 무수 락토오스, 소듐 크로스카르멜로스 그리고 가능하게는 마그네슘 스테아레이트를 첨가하는 단계.

- 블렌딩 단계: 블렌딩 작업은 디퓨전 믹서, 컨벡션 믹서 및/또는 뉴매틱 믹서를 사용하여 달성할 수 있다.

- 가능하게는 윤활제 (마그네슘 스테아레이트)를 첨가하는 단계.

- 최종 블렌딩 단계.

- 압착 단계: 타정 작업은 정제 프레스를 사용하여 수행할 수 있다.

- 필름 코팅 단계: 본 작업은 팬 코터(pan coater) 또는 가스 서스펜션(gas suspension) 기반 코터, 더욱 바람직하게는 구멍뚫린(perforated) 팬 코터를 사용하여 수행할 수 있다.

시클로덱스트린 작용제가 놀랍게도 건식 과립화 공정을 위한 결합제로서 사용된다. 활성 성분과 시클로덱스트린 작용제 사이에 포접 복합체(inclusion complex)는 형성되지 않는다. 본 발명자들은 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 시클로덱스트린 작용제의 놀라운 결합 효과(binding effect)를 발견하였다. 시클로덱스트린 작용제는 압축 후에 수득되는 리본의 들러붙음(sticking)을 감소시켜서, 압축 후에 규정된(defined) 입자를 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물이 정제인 경우, 본 발명의 방법은 물, 바람직하게는 정제수를 필름 코팅제에 첨가하여 생성된 현탁액 및/또는 용액을 정제상에 분무하는 추가의 필름 코팅 단계를 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방에 유용한 브라바라세탐을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

"질병"이라 함은 간질발생(epileptogenesis), 발작성 장애(seizure disorder), 경련, 파킨슨병, 도파민 대체 요법에 의해 유발되는 운동이상증(dyskinesia), 신경이완제(neuroleptic drug)의 투여에 의해 유발되는 지연성 운동이상증(tardive dyskinesia), 헌팅턴 무도병, 및 그 밖의 신경학적 장애, 예를 들어 양극성 장애, 조증(mania), 우울증, 불안, 주의력 결합 과잉행동 장애(ADHD), 편두통, 군집성 두통, 삼차 신경통 및 그 밖의 신경통, 만성 통증, 신경병증성 통증, 뇌허혈, 심부정맥, 근긴장증(myotonia), 코카인 및 그 밖의 물질 남용 (예를 들어, 알코올, 벤조디아제핀, 아편제, 마리화나, 바비튜레이트, 암페타민, 그 밖의 자극제), 뇌졸중, 간대성근경련(myoclonus), 근긴장이상증, 운동이상증, 진전(tremor), 본태성 진전, 단순 또는 복합 틱(tic), 뚜레 증후군, 하지 불안 증후군 및 다른 운동 장애, 신생아 뇌출혈, 근위축성 측삭 경화증, 경직(spasticity) 및 퇴행성 질병으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병인 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.

"치유적"이라 함은 장애 또는 질환의 현재의 증상 에피소드(symptomatic episode)를 치료하는 데에 효능을 나타냄을 의미한다.

"예방적"이라 함은 장애 또는 질환의 발생 또는 재발을 억제함을 의미한다.

또한, 본 발명은 약학적 조성물을 사용함으로써 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 질병을 치유하기 위한 약제로서 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 질병에 치료적으로 적용하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 질병은 필수적으로 간질, 파킨슨병, 운동이상증, 편두통, 진전, 본태성 진전, 양극성 장애, 만성 통증, 신경병증성 통증, 또는 기관지성, 천식성 또는 알레르기성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 질병은 간질이다.

본 발명의 약학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는 건식 과립화 공정은 용이하고 신속하고 비용 효과적이며, 예를 들어 가수분해에 의한 분해로부터 활성 약학 성분을 보호할 수 있다.

부형제의 양은 적은 정제 중량을 유지시키기 위해 가능한 한 적게 존재하도록 하였다.

본 발명의 약학적 조성물의 또 다른 이점은 비례 제형(proportional formulation)이 가능하다는 사실에 있는데, 이로써 동일한 블렌드가 필요한 투여량에 따라 크기와 질량이 증가된 정제 코어로서 압착될 수 있다

본 발명의 약학적 조성물에 시클로덱스트린 작용제를 첨가하면 압축 프로파일, 압착 능력 및/또는 최종적 시험관내 용해 결과가 양호해진다. 시클로덱스트린 작용제는 높은 압축성(compactibility) 결과를 나타내고, 정제를 생성하기 위해 높은 압착 압력을 필요로 하지 않는다.

브리바라세탐은 매우 들러붙는 화합물이다 (접착력을 지닌다). 시클로덱스트린 작용제의 주된 이점은 압축, 특히 롤링 압축(rolling compaction) 동안 들러붙음을 감소시키는 데에 있다.

또 다른 이점은 약물 용해를 개선시키는 데에 있다.

하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되는 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하도록 의도된 것이 아닐 뿐만 아니라 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자는 하기 실시예의 정례적인 변화 및 변형이 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.

실시예

실시예 1

하기 조성물을 사용하여 건식 과립화 공정에 의해 정제를 제조하였다 (표 1)

표 1: 조성물 100 mg

성분 정제 A %

브리바라세탐 37.0

락토오스 모노히드레이트 48.5

베타 시클로덱스트린 10.0

소듐 크로스카르멜로스 3.7

마그네슘 스테아레이트 0.8

입자는 활성 성분, 희석제, 시클로덱스트린 작용제 및 붕해제의 일부분 및 윤활제의 일부분을 포함한다. 외부상은 상기 붕해제의 제 2 부분 및 상기 윤활제의 제 2 부분을 포함한다.

입자를 다음과 같이 제조하였다. 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 락토오스 모노히드레이트, 시클로덱스트린 작용제 및 절반량의 소듐 크로스카르멜로스를 적절한 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 균일한 블렌드가 수득될 때까지 상기 블렌드를 혼합하였다. 이어서, 이러한 블렌드를 압축기 또는 타정기를 사용하여 압축하고, 생성된 리본 또는 미가공(raw) 정제 코어를 체질하여 입자를 수득하였다. 이어서, 입자를 절반량의 소듐 크로스카르멜로스 그리고 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 균일한 블렌드를 수득하였다. 이어서, 최종 블렌드를 타정기로 압착하여 정제 코어를 수득하였다.

표 2: %로 표현된 100 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법(paddle method), 900 mL 수성 완충액, 50 rpm)

표 2는 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타낸다.

물에서의 정제의 시험관내 용해 프로파일은 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 900 mL, 인산염 완충액 pH 6)에 따라 결정하였다. 용해를 37℃에서 수행하였다.

본 발명의 약학적 조성물에 시클로덱스트린 작용제를 첨가하면 압축 프로파일, 압착 능력이 양호해진다. 시클로덱스트린 작용제는 높은 압축성 결과를 나타내고, 정제를 생성하기 위해 높은 압착 압력을 필요로 하지 않는다.

시클로덱스트린 작용제는 롤링 압축 동안 들러붙음을 감소시킬 수 있다.

실시예 2

하기 조성물을 사용하여 건식 과립화 공정에 의해 정제를 제조하였다 (표 3)

표 3: 조성물 5 mg

성분 정제 B %

브리바라세탐 9.3

무수 락토오스 41.8

락토오스 모노히드레이트 41.7

베타 시클로덱스트린 2.5

소듐 크로스카르멜로스 3.7

마그네슘 스테아레이트 1.1

입자를 다음과 같이 제조하였다. 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 락토오스 모노히드레이트, 시클로덱스트린 작용제 및 절반량의 소듐 크로스카르멜로스를 적절한 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 균일한 블렌드가 수득될 때까지 상기 블렌드를 혼합하였다. 이어서, 이러한 블렌드를 압축기 또는 타정기를 사용하여 압축하고, 생성된 리본 또는 미가공 정제 코어를 체질하여 입자를 수득하였다. 이어서, 입자를 절반량의 소듐 크로스카르멜로스, 무수 락토오스 그리고 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 균일한 블렌드를 수득하였다. 이어서, 최종 블렌드를 타정기로 압착하여 정제 코어를 수득하였다.

표 4: %로 표현된 5 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 500 mL, 수성 완충액 pH 6.4, 50 rpm)

표 4는 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타낸다.

실시예 3

하기 코어 조성을 사용하여 건식 과립화 공정에 의해 정제 C, D, E, F 및 G를 제조하였다 (표 5).

이러한 공정은 실시예 2에 기재된 공정와 동일하였다. 정제 코어를 제조한 후, 적절한 장비를 사용하여 Opadry TM white의 수성 현탁액으로 상기 코어를 필름 코팅하여 필름 코팅된 정제를 수득하였다.

표 5. 정제 C, D, E, F 및 G의 코어 조성

입자

블렌드 (외부상)

코팅

Opadry®TM white는 활성 성분의 쓴맛을 마스킹(masking)하기 위해 사용되는 필름 코팅제이다. 정제 코어상의 필름 코팅제의 양은 약 5% (w/w)이다. 상기 필름 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골(Macrogol) 4000 (PEG 3350로도 알려져 있음), 소듐 사카린, 이산화티탄의 혼합물로 구성되어 있다.

표 6: 코팅된 정제 C: %로 표현된 5 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

표 7: 코팅된 정제 D: %로 표현된 10 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

표 8: 코팅된 정제 E: %로 표현된 10 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

표 9: 코팅된 정제 F: %로 표현된 25 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

표 10: 정제 G: %로 표현된 50 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

정제 C, D, E, F 및 G는 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타내었다.

실시예 4

하기 코어 조성을 사용하여 직접 압축 공정에 의해 정제 H 및 I를 제조하였다 (표 13).

표 13. 정제 H 및 I

정제를 제조하는 공정의 주요 단계들은 다음과 같다:

- 시클로덱스트린 작용제, 모든 부형제 및 브리바라세탐을 블렌딩하는 단계: 적절한 믹서를 사용하여 블렌딩 작업을 수행하여 균일한 블렌드를 수득한다.

- 압축 단계: 건식 과립기 또는 타정기를 사용하여 압축을 수행할 수 있다.

- 분쇄 단계: 이어서, 수득된 리본을 분쇄한다.

- 압착 단계: 정제 프레스를 사용하여 타정 작업을 수행할 수 있다.

정제는 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타내었다.

표 14: 정제 H: %로 표현된 10 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

표 15: 정제 I: %로 표현된 25 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)

실시예 5

하기 조성을 사용하여 건식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하였다 (표 16).

표 16

성분 과립 %

브리브라세탐 16.7

락토오스 모노히드레이트 75.4

베타 시클로덱스트린 4.5

소듐 크로스카르멜로스 3.4

상기 과립은 활성 성분, 부형제 및 시클로덱스트린 작용제를 포함하였다.

과립을 다음과 같이 제조하였다. 활성 성분, 부형제 및 시클로덱스트린 작용제를 플래네터리 믹서를 사용하여 혼합하였다. 상기 블렌드를 혼합하였다. 이어서, 롤러 압축기를 사용하여 이러한 프리-블렌드를 압축하고, 생성된 리본을 체질하여 과립을 수득하였다. 상기 과립을 캡슐에 넣었다.

캡슐은 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타내었다.

실시예 6

하기 조성을 사용하여 건식 과립화에 의해 과립을 제조하였다 (표 17).

표 17

성분 과립 %

셀레트라세탐 10.3

무수 락토오스 41.2

락토오스 모노히드레이트 41.2

베타 시클로덱스트린 2.5

소듐 크로스카르멜로스 3.7

마그네슘 스테아레이트 1.1

과립을 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

캡슐은 시험관내 용해 요건에 부합하는 셀레트라세탐의 즉시 방출을 나타내었다.

실시예 7

하기 조성물을 사용하여 건식 과립화 공정에 의해 정제를 제조하였다 (표 18)

표 18: 조성물 50 mg

성분 정제 %

브리바라세탐 18.5

락토오스 모노히드레이트 35.9

베타 시클로덱스트린 5.0

소듐 크로스카르멜로스 3.7

마그네슘 스테아레이트 1.1

무수 락토오스 35.8

시험 결과는 즉시 방출형 정제가 시험관내 용해 요건에 부합함을 나타낸다.

실시예 8

정제 (%)

브리바라세탐 9.2

락토오스 모노히드레이트 41.5

베타 시클로덱스트린 2.5

소듐 크로스카르멜로스 3.6

무수 락토오스 41.6

Mg 스테아레이트 1.1

콜로이드성 이산화규소 0.5

입자는 활성 성분, 희석제, 시클로덱스트린 작용제 및 붕해제의 일부분을 포함한다. 외부상은 상기 붕해제의 제 2 부분 그리고 윤활제 및 활택제를 포함한다.

입자를 다음과 같이 제조하였다. 플래네터리 믹서를 사용하여 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 락토오스 모노히드레이트, 시클로덱스트린 작용제 및 절반량의 소듐 크로스카르멜로스를 혼합하였다. 상기 블렌드를 혼합하였다. 이어서, 롤러 압축기를 사용하여 이러한 블렌드를 압축하고, 생서된 리본을 체질하여 입자를 수득하였다. 이어서, 상기 입자를 절반량의 소듐 크로스카르멜로스 그리고 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하였다. 이어서, 최종 블렌드를 타정기로 압착하여 정제 코어를 수득하였다.

정제를 제조하는 공정의 주요 단계들은 다음과 같다:

- 시클로덱스트린 작용제, 소듐 크로스카르멜로스, 락토오스 모노히드레이트 및 브리바라세탐을 블렌딩하는 단계: 블렌딩 작업은 디퓨전 믹서, 컨벡션 믹서 및/또는 뉴매틱 믹서를 사용하여 달성할 수 있다.

- 압축 단계: 압축은 정제 프레스 및/또는 슬러깅 또는 롤러 압축에 의한 건식 과립화를 사용하여 수행할 수 있다.

- 분쇄 단계: 건식 과립화에 의해 수득되는 리본의 분쇄는, 0.33 mm 내지 4 mm의 스크린 개구 크기를 지닌 스크리닝 밀을 사용하여 수행할 수 있다.

- 무수 락토오스, 소듐 크로스카르멜로스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하는 단계.

- 필름 코팅 단계: 본 작업은 팬 코터 또는 가스 서스펜션 기반 코터, 더욱 바람직하게는 구멍뚫린 팬 코터를 사용하여 수행할 수 있다.

상기 정제에 대한 붕해 시간은 Eur. Ph. 2.9.1.에 따라 측정한 경우 1분 53초였다. 따라서, 시험 결과는 상기 즉시 방출형 정제가 시험관내 용해 요건에 부합함을 나타낸다.

실시예 9:

모든 실험을 동물 실험에 관한 지역 윤리 위원회의 가이드라인에 따라 수행하였다.

해마 슬라이스(hippocampal slice)에서의 간질양(epileptiform) 반응: 레베티라세탐은 랫트 해마 슬라이스에서 관류액 중의 고(high)-K+/저(low)-Ca2+ 농도에 의해 그리고 비큐큘린(bicuculline)에 의해 유발되는 간질양 반응을 감소시킨다. 고-K+/저-Ca2+ 농도 또는 비큐큘린에 의해 유발되는 간질양 반응에 대한 브리바라세탐의 효과를 이미 보고된 표준 절차에 따라 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트로부터 준비된 해마 횡단 슬라이스에서 조사하였다. 인공 뇌척수액(ACSF) (K+ 3 mM; Ca2+ 2.4 mM)의 정상 관류에서 고-K+/저-Ca2+ 유체 (HKLCF) (K+ 7.5 mM; Ca2+ 0.5 mM) 또는 5 M 비큐큘린 메트아이오다이드(BMI) 함유 ACSF로 이동시킴으로써 간질양 반응을 유발시켰다.

2 M NaCl 충전된 유리 미세전극을 사용하여 슬라이스의 CA3 영역에서 세포외 장 전위(FP)를 기록하였다. 유발된(evoked) FP를, 슬라이스가 ACSF에 존재하는 경우 최대 진폭의 50-75%의 단일 집단 스파이크(population spike, PS)를 유도하는 정전류 사각형 펄스에 의한 채부(fimbrial) 자극에 반응하여 10분 간격으로 기록하였다. HKLCF 모델의 경우, 유발된 반응의 기록치 사이의 각각의 10분 간격 도중에 2분의 자발적 활동을 또한 기록하였다.

ACSF에서 HKLCF 또는 5M BMI 함유 ACSF로 변경하기 20분 전에 슬라이스의 배이딩 유체(bathing fluid)에 브리바라세탐 또는 레베티라세탐을 첨가하고, 이를 실험 기간 내내 관류액에서 유지시켰다.

마우스에서의 청각성 발작: 음향 자극에 대해 격렬하게 날뛰고 간대성 및 강직성 경련을 일으키며 반응하는, 유전적으로 소리에 민감한 수컷 마우스 (16-28 g; 그룹 당 n=10)를 사용하였다. 30초간 적용된 음향 자극 (90 dB, 10-20 kHz)에 의해 청각성 발작을 유발시켰다. 마우스를 식염수, 브리바라세탐 (i.p., 30분) 또는 레베티라세탐(i.p., 60분)으로 전처리하고, 간대성 발작에 대해 보호된 마우스의 비율을 항경련 활성을 평가하기 위한 종점으로서 사용하였다.

마우스에서의 화학적으로 유발된 발작: 펜틸렌테트라졸 (83 mg kg^-1 s.c.)을 사용하여 브리바라세탐의 항경련 특성을 평가하였다. 식염수 처리된 동물에서 투여량-효과 곡선을 기초로 하여 동물들의 97%에서 4지 모두의 간대성 경련을 유발시키는 경련 투여량으로서 투여량을 선택하였다. 화학경련제(chemoconvulsant)의 투여 직후, 마우스를 작은 플라스틱 우리 (25 13 8 cm)에 개별적으로 넣고, 60분간 4지 모두에서 간대성 경련이 일어나는 지를 관찰하였다. 이러한 기간 동안 강직성 경련 (뒷다리 펴기(hindlimb extension)) 및 사망률을 또한 기록하였다. 간대성 경련에 대해 보호된 마우스의 비율을 계산하고, 이를 항경련 활성에 대한 종점으로서 사용하였다.

결과

해마 슬라이스에서의 간질양 반응: 랫트 해마 슬라이스의 관류를 정상 ACSF에서 HKLCF로 변화시키면 정전류 채부 자극에 대해 반응하여 CA3 영역에서 간질양 FP가 점점 더 생성되었다. HKLCF 단독에 대해 노출된 대조 슬라이스의 경우, PS1 진폭이 점차 증가하여, 20분 이내에, ACSF 관류하에 기록된 값 (2.180.15 mV; n=10 슬라이스에 대한 평균 s.d.) 보다 거의 2배 높은 플래토(plateau) 값 (4.250.77 mV)에 도달하였다. 또한, 반복적 PS (즉, PS2, PS3 등)의 정전류 단일 자극 유발된 버스트(burst)는 단일 PS1에서 유발된 버스트 당 평균 7.62.3 PS로 HKLCF 관류후 최초 30분내에 횟수가 현저히 증가하였고, 기록 종료시까지 계속 조금씩 증가하여, HKLCF의 80분 관류후에 유발된 버스트 당 평균 8.81.6 PS에 도달하였다. 브리바라세탐과 레베티라세탐 둘 모두는 이러한 간질양 반응을 감소시켰다. HKLCF의 15분 관류시에, 자발적 장 버스트가 HKLCF 단독에 노출된 10개의 대조 슬라이스 중 4개에서 일어났고, HKCLF 중의 25분에서 기록 종료시까지 모든 대조 슬라이스가 규칙적 장 버스팅(bursting)을 나타내었다. 브리바라세탐 (3.2 M)은 이러한 자발적 버스트의 비율을 감소시켰지만 레베티라세탐 (32 M)을 그렇지 않았다.

생체내 연구: 완전히 편도 킨들링된(amygdala-kindled) 랫트에서, 브리바라세탐은 21.2 mg kg^-1의 투여량으로부터 운동발작(motor-seizure) 중증도의 현저한 억제를 유도하였고, 레베티라세탐은 170 mg kg^-1의 투여량으로부터 유사한 효과를 유도하였다. 또한, 브리바라세탐은 시험된 최고 투여량 (212.3 mg kg^-1)에서 후방전 시간(after-discharge duration)을 현저히 감소시켰고, 레베티라세탐은 1700 mg kg^-1까지 이러한 파라미터에 대해 비활성이었다.

청각성 발작을 일으키기 쉬운 마우스를 브리바라세탐과 레베티라세탐에 의해 간대성 경련의 발현에 대해 보호하였다. 마우스에서 발작을 유발하기 30분 전에 i.p. 투여된 브리바라세탐은 펜틸렌테트라졸에 의해 유발된 간대성 경련에 대해 그리고 마우스에서 최대 전기충격에 의해 유발된 강직성 뒷다리 펴기에 대해 또한 보호하였지만, ED50 값은 더 높았다.

브리바라세탐은 2.1 mg kg^-1의 투여량으로부터 GAERS 랫트에서 자발적 SWD를 현저하게 억제하였는데, 완전한 억제는 시험된 최고 투여량 (67.9 mg kg^-1)에서 나타났다.

마우스의 각막 킨들링(corneal kindling) 동안 브리바라세탐으로 전처리하면 전신 운동 발작의 발생률이 현저히 감소되었고, 레베티라세탐이 보다 높은 투여량으로 투여되는 경우에 유사한 발생률 감소가 관찰되었다. 처리 종료후 계속된 각막 자극은 최대 투여량의 브리바라세탐으로 이미 처리된 그룹에서 전신 운동 발작의 발생률을 지속적으로 감소시켰다.

Claims

입자를 포함하는 경구용 약학적 조성물로서, 상기 입자가 활성 성분으로서의 하기 화학식 (Ⅰ)의 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 그리고 부형제로서 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제(cyclodextrin agent)를 포함하는, 경구용 약학적 조성물:

상기 식에서,
R¹은 C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;
R²는 C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;
X는 -CONR⁴R⁵, -COOH, -COOR³ 또는 -CN이고;
R³는 C_1-10 알킬이고;
R⁴는 수소 또는 C_1-10 알킬이고;
R⁵는 수소 또는 C_1-10 알킬이다.
제 1항에 있어서, R¹이 수소, n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이고, R²가 에틸이고, X가 -CONH₂인, 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 작용제가 알파 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 메틸 베타 시클로덱스트린, 술포부틸 베타 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린, 및 히드록시프로필 감마 시클로덱스트린에서 선택되는, 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 작용제가 베타 시클로덱스트린인, 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 1.0 내지 30 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함하는, 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 부형제로서 붕해제를 포함하는, 조성물.
제 6항에 있어서, 붕해제가 소듐 크로스카르멜로스인, 조성물.
제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 입자가 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25 중량%의 붕해제를 포함하는, 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 부형제로서 희석제를 포함하는, 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 희석제가 락토오스 모노히드레이트인, 조성물.
제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 입자가 상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 95 중량%의 희석제를 포함하는, 조성물.
제 2항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 입자를 포함하는, 조성물:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 0.5 내지 25 중량%의 붕해제; 및
- 5 내지 95 중량%의 희석제.
제 2항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 입자를 포함하는 조성물:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 입자의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 0.5 내지 25 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및
- 5 내지 95 중량%의 락토오스 모노히드레이트.
적어도 건조 과립화 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
제 14항에 있어서,
- 활성 성분, 시클로덱스트린 작용제, 및 부형제를 혼합하는 첫 번째 단계;
- 상기 생성된 블렌드를 압착시키고/시키거나 압축시키는 두 번째 단계; 및
- 상기 블렌드를 분쇄시켜 입자를 수득하는 세 번째 단계를 포함하는, 방법.
제 15항에 있어서,
- 상기 수득된 입자 및 부형제를 혼합하는 네 번째 단계; 및
- 상기 최종 블렌드를 압착시키고/시키거나 압축시켜 정제를 수득하는 다섯 번째 단계를 포함하는, 방법.