KR20120105035A

KR20120105035A - 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 ａｍｐａ 수용체 길항제를 포함하는 속방성 정제 형태의 제제 및 그의 제조

Info

Publication number: KR20120105035A
Application number: KR1020127019189A
Authority: KR
Inventors: 조셉 로렌스 질린스키; 존 브레토스; 친 지; 수바쉬 파텔
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2012-09-24
Also published as: SG181787A1; ZA201204607B; WO2011079119A1; JP2013515076A; AU2010336510B2; US20120263791A1; AU2010336510A1; BR112012016920A2; ECSP12011994A; RU2012131051A; NZ600717A; GT201200209A; MX2012007320A; MA33834B1; CA2784996A1; PE20121394A1; CL2012001689A1; CN104013587A; CN102770124A; EP2515873A1

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 활성 성분 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 정제를 제공한다.
<화학식 I>

[상기 식에서,
R¹은 CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃CHF-, CH₃CF₂-, 에틸 또는 이소-프로필을 나타내고;
R²는, 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 히드록시, 옥소 (=O), 알콕시, 시클로알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는
R²는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는
R²는, 시아노, 히드록시, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 히드록시알킬, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R²는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 헤테로사이클은 탄소-원자에 의해 페닐 고리에 결합됨]
본 발명은 또한 상기 정제를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 ＡＭＰＡ 수용체 길항제를 포함하는 속방성 정제 형태의 제제 및 그의 제조{FORMULATION COMPRISING 1H-QUINAZOLINE-2,4-DIONE AMPA RECEPTOR ANTAGONISTS, IN THE FORM OF IMMEDIATE RELEASE TABLETS AND PREPARATION THEREOF}

본 발명은 1H-퀴나졸린-2,4-디온 AMPA 수용체 길항제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 속방성 제제에 관한 것이다.

모든 목적을 위해 둘 모두의 전문 (특히, 실시예 포함)이 본원에 참고로 포함된 WO 2006/108591 및 대응 US 출원 11/911,040은 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 및 변경된 AMPA 수용체 기능 또는 AMPA 수용체 매개된 신경 손상을 비롯한 임의의 병리상태, 장애 또는 임상적 병태의 치료에서의 이들의 용도를 기재하고 있다. 보다 특히, 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 기재되어 있다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃CHF-, CH₃CF₂-, 에틸 또는 이소-프로필을 나타내고;

R²는, 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 히드록시, 옥소 (=O), 알콕시, 시클로알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는

R²는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는

R²는, 시아노, 히드록시, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 히드록시알킬, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는

R²는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 헤테로사이클은 탄소-원자에 의해 페닐 고리에 결합된다.

상기 클래스의 약물 중 하나 이상의 구성원을 포함하는 제제는, 상기 클래스의 약물 중 하나 이상의 구성원의 섭취 후 신속한 흡수를 제공하는 속방성이 바람직할 것이다. 속방성 제제는 제약 기술에 공지되어 있다. 하지만, 제제는 각각의 활성 성분 또는 각각의 활성 성분 클래스에 대해 개별적으로 고안되어야 하기 때문에, 1종의 제제가 모든 약물에 사용될 수는 없다. 특정 의약 물질 (클래스)이 1종 이상의 속방성 부형제와 조합되는 경우, 이의 거동은 계산될 수 없거나 또는 일반적으로 예측불가능하다. 한편으로는 속방성 물질(들)과 다른 한편으로는 활성 성분 사이의 상호작용은 약물 방출뿐만 아니라 제제의 가공 및 보관 특성에 영향을 미칠 수 있다. 상기 약물 클래스로 유발되는 특정 장애물은, 매우 쉽게 부서지지는 않는 응집성 정제를 형성할 수 있는 조성물의 고안시 유발된다. 상기 약물 클래스로 유발되는 또 다른 특정 장애물은, 파쇄도 및/또는 경도 범위에 대해 만족스러운 값을 보이는 정제를 형성할 수 있는 조성물의 고안시 유발된다. 상기 약물 클래스로 유발되는 또 다른 특정 장애물은, 바람직하게 높은 수준의 정제 내 약물 로딩을 달성하는 조성물의 고안시 유발된다.

따라서, 응집성이며 비교적 높은 약물 로딩을 가질 수 있는 정제를 제공하는 것이 특히 바람직할 것이다.

<본 발명의 요약>

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 히드록시프로필셀룰로스 및 붕해제를 포함하는 정제이다.

활성 성분 (화합물 또는 염)의 양은 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 2.5 중량％ 내지 30 중량％, 예를 들어 5％ 내지 27.5％, 예컨대 5％ 내지 26％일 수 있다. 한 실시양태에서, 활성 성분의 양은 20％ 내지 26％이다.

히드록시프로필셀룰로스의 양은 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 2 중량％ 내지 10 중량％, 예를 들어 3％ 내지 8％, 예컨대 4％ 내지 7％ 또는 3％ 내지 5％일 수 있다.

실시양태에서, 정제는 수불용성 충전재 및 수용성 충전재를 더 함유한다.

한 측면에서, 본 발명은, 내부상 성분이 히드록시프로필셀룰로스 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 습윤 과립화에 의한 정제의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하며 본 발명의 정제를 제조하기 위한 비압축 조성물을 포함한다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는, 분말 또는 정제 형태의 균질한 조성물을 또한 포함한다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하며, 압축되어 정제를 형성할 수 있는 분말 블렌드를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면 및 실시양태는 하기 설명 및 특허청구범위에 제시된다.

다양한 실시양태에 대한 설명

하기 정의들이 본원에 사용된다:

HPC = 히드록시프로필셀룰로스

HPMC = 히드록시프로필메틸셀룰로스

MCC = 미세결정질 셀룰로스

정제 코어 = 임의의 필름 코팅을 제외한 정제의 몸체, 즉 정제 압축으로부터 생성된 생성물.

하기 설명은 단어 "약"으로 수식되는 다양한 수치를 개시한다. 하기 설명은 또한 단어 "약"으로 수식되지 않는 경우에도 동일한 수치를 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 정제를 제공한다. 제제는 히드록시프로필셀룰로스를 포함함으로써 특징지어 진다.

본 발명은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하며 속방성의 활성 성분을 갖는 정제를 포함한다.

용어 "속방성"은 특히, 실제 또는 모의 위액과 접촉시 약 2시간 이내로, 특히 실제 또는 모의 위액과 접촉시 약 1시간 이내로 활성 성분을 방출하는 것을 지칭한다. 특히, 속방성 정제는 실제 또는 모의 위액과 접촉시 약 30분 이내로 활성 성분을 방출하기 시작할 수 있다.

용어 "치료 유효량"은 치료 효과를 달성하는 양을 지칭한다.

한 실시양태, 활성 성분은 화학식 I의 화합물이며, 그의 염은 아니다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물의 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 수화물 또는 다른 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 수화물 또는 다른 용매화물이 아니다. 제약상 허용되는 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p.1418]에서 찾아볼 수 있으며, 또한 문헌 [Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]를 참조한다.

본 발명에 사용될 수 있는 특정 HPC는 저분자량 HPC, 예를 들어 약 150kDa 미만, 예를 들어 약 100kDa 미만, 특히 약 80kDa의 공칭 분자량(nominal molecular weight)을 갖는 HPC이다. HPC는 적어도 약 70 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, HPC는 EXF HPC, 즉 미립자 크기 및 80kDa의 공칭 분자량을 갖는 저분자량의 HPC이다.

정제는 히드록시프로필셀룰로스 ("HPC") 및 활성 성분 이외에, 수용성 충전재를 함유할 수 있다. 수용성 충전재로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산암모늄, 칼슘 락테이트, 만니톨, 요소, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 소르비톨, 및 예를 들어 만니톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스 및 락토스 일수화물과 같은 탄수화물 중 하나 또는 이들의 조합이 언급될 수 있다. 특정 수용성 충전재는 락토스 일수화물이다.

실시양태에서, 정제는 압착성 충전재, 예를 들어 MCC를 함유한다.

실시양태에서, 정제는 수불용성 충전재, 예를 들어 MCC를 함유한다.

본 개시내용은 정제가 붕해제, 예를 들어 크로스카멜로스 나트륨 또는 전분 글리콜산 나트륨을 함유하는 실시양태를 포함한다.

정제는 1종 이상의 다른 부형제, 예를 들어 윤활제, 활택제 및 유동 보조제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 윤활제에 대한 예로서, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석, 또는 이들의 조합이 언급될 수 있다. 활택제에 대한 예로서, 건조된 알루미늄 히드록시드 겔 또는 마그네슘 실리케이트, 또는 이들의 조합이 언급될 수 있다. 예시적인 하나의 유동 보조제로서, 실리카, 예를 들어 무수 콜로이드성 실리카가 언급될 수 있다.

본 발명은 정제가 필름-코팅된 한 실시양태를 포함한다.

따라서, 하나의 예시적인 정제는

ㆍ활성 화합물 (염이 아니라 화합물)

ㆍHPC

ㆍ수용성 충전재, 예를 들어 락토스 일수화물

ㆍ수불용성 충전재, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스

를 포함한다.

이러한 하나의 예시적인 정제는 다른 타정 부형제(들), 예를 들어 유동 보조제 (예를 들어, 실리카), 붕해제 (예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨) 및 정제 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 더 포함할 수 있다. 정제는 임의의 필름 코팅을 더 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 정제는 활성 화합물, 80 kDa HPC, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트 (또는 다르게는, 또 다른 정제 윤활제)뿐만 아니라 임의의 필름 코팅을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

단일 정제는 적합하게는 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분, 예를 들어 약 5mg 내지 약 250mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단일 정제는 약 10mg 내지 약 200mg의 활성 성분을 함유한다. 활성 성분의 특정 함량은 정제 당 약 20mg 내지 약 200mg의 활성 성분이다. 일부 정제는 정제 당 약 50mg 내지 150mg의 활성 성분을 함유한다.

그 다음, 상이한 성분의 비율이 본 발명의 실시양태에 기재될 것이다. 물론 제제의 성분들의 총 함량 백분율은 합하여 100％이다.

실시양태에서, 활성 성분은 정제 코어 (즉, 어떠한 임의의 코팅도 제외한 정제)의 약 2.5 중량％ 내지 약 60 중량％, 예컨대 정제 코어 (즉, 어떠한 임의의 코팅도 제외한 정제)의 약 2.5 중량％ 내지 약 30 중량％, 예를 들어 정제의 약 5 중량％ 내지 약 27.5 중량％를 차지한다. 특정 실시양태는 약 20 중량％ 내지 약 30 중량％, 예를 들어 약 20 중량％의 활성 성분 내지 약 26 중량％의 활성 성분을 함유한다 (상기 언급한 모든 백분율은 정제 코어의 중량을 기준으로 계산함). 추가의 특정 실시양태는 약 24 중량％ 내지 약 28 중량％의 활성 성분, 예를 들어 약 25 중량％ 내지 약 27 중량％의 활성 성분, 예를 들어 약 26 중량％의 활성 성분을 함유한다 (상기 언급한 모든 백분율은 정제 코어의 중량을 기준으로 계산함). 추가의 특정 실시양태는 약 25 중량％ 내지 약 55 중량％의 활성 성분을 함유한다 (상기 언급한 모든 백분율은 정제 코어의 중량을 기준으로 계산함).

HPC의 양은 적합하게는 정제 코어의 약 2.9 중량％ 내지 약 10 중량％, 예를 들어 정제 코어의 약 3 중량％ 내지 8 중량％, 예컨대 정제 코어의 약 3 중량％ 내지 5 중량％이다.

본 개시내용은, 수불용성 충전재, 예를 들어 MCC를 약 15％ 내지 약 60％, 예컨대 20％ 내지 약 60％, 예를 들어 약 25％ 내지 약 50％의 양으로 포함하는 정제를 포함한다. 일부 정제에서, 수불용성 충전재의 양은 25％ 내지 45％, 예를 들어 35％ 내지 45％이며, 이러한 예로 정제가 약 35.4％, 약 43.8％ 또는 약 36.3％의 수불용성 충전재를 함유하는 경우가 있다. 본 단락에서의 백분율은 정제 코어, 즉 임의의 코팅 필름을 제외한 정제 중의 중량 백분율이다.

본 발명의 정제는 붕해제를 약 1 중량％ 내지 약 20 중량％ (정제 코어의 중량을 기준으로 계산함), 예를 들어 약 2.5％ 내지 약 15％의 양으로 함유할 수 있으며, 이러한 경우로 정제가 약 4％ 내지 약 12％의 붕해제, 예를 들어 약 4％ 내지 약 6％의 붕해제를 함유하는 경우가 있다. 한 실시양태에서, 붕해제의 양은 정제 코어의 약 5 중량％ 내지 약 10 중량％, 예를 들어 약 5％ 내지 약 7％이며, 이러한 경우로 정제가 정제 코어의 중량을 기준으로 계산했을 때 5 중량％ 또는 6.8 중량％의 붕해제를 함유하는 경우가 있다.

다른 부형제, 예를 들어 유동 보조제 또는 윤활제는 약 10 중량％ (정제 코어의 중량을 기준으로 계산함) 이하, 예를 들어 약 1％ 내지 약 10％의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 다른 부형제는 약 1.5％ 내지 약 5％, 예를 들어 약 2％ 내지 약 4％의 양으로 존재하며, 이러한 경우로 정제가 약 2.1％, 2.4％ 또는 3.7％의 다른 부형제를 함유하는 경우가 있다.

추가의 실시양태는 하기 표 1에 기재하였다:

<표 1>

상기 중량 백분율에서 임의의 코팅은 제외된다.

특정 하위-실시양태에서, 활성 화합물의 양은 정제 코어의 약 20 중량％ 내지 약 26 중량％이고, HPC의 양은 정제 코어의 약 3％ 내지 약 5％이고, 수용성 충전재의 양은 정제 코어의 약 25 중량％ 내지 약 30 중량％이고, 붕해제의 양은 정제 코어의 약 4 중량％ 내지 약 6 중량％이고, 다른 부형제의 양은 정제 코어의 약 3％ 내지 약 4％이다.

본 발명의 모든 실시양태에 대해, 하기 특징들의 조합은 하나의 임의의 하위-클래스를 형성한다: HPC는 약 70 kDa 내지 약 100 kDa, 예를 들어 약 80 kDa의 분자량을 가짐; 수불용성 충전재는 미세결정질 셀룰로스임; 수용성 충전재는 락토스 일수화물임; 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨임.

다른 부형제는 전형적으로 유동 보조제 (예를 들어, 실리카) 및 정제 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하거나 또는 이들이다.

정제 코어의 총 중량은 적합하게는 100mg 내지 1g, 예를 들어 175mg 내지 900mg, 예를 들어 180mg 내지 220mg, 350mg 내지 450mg 또는 750mg 내지 850mg이다.

활성 화합물

활성 성분은 앞서 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 WO 2006/108591에서 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 및 81 중 임의의 실시예에 기재될 수 있다. 일부 예시적인 활성 성분의 구조식은 하기와 같다:

활성 성분은 간질, 정신분열증의 정신병, 양극성 장애, 파킨슨(Parkinson) 질환 및 약물-유도성 정신병 및 발작성 정신병, 신경변성 장애 (예컨대, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환, 헌팅턴(Huntington) 질환 또는 알츠하이머(Alzheimer) 질환), 정신분열증, 특히 만성 정신분열증, 불안증, 우울증, 양극성 기분 장애, 수면 장애, 인지 장애, 구토, 이명, 통증, 신경 통증, 편두통, 마취, 근시, 종양 성장, 금단 증상, 허혈성 및 저산소성 병태 (예컨대, 졸중, 지주막하 출혈, 주산기 저산소증, 뇌 및 척수 외상, 두부 손상, 높은 두개내압, 및 잠재적으로 중추 신경계의 저산소증과 관련된 임의의 수술 절차), 및 환경적인 외인성 신경독소의 작용에 의해 생긴 병태 (염증에 의해 생긴 병태뿐만 아니라 대사성 변화 및 간부전과 관련된 간성뇌증에 의해 생긴 병태 포함)의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 제제는 상기 장애, 예를 들어 간질의 치료에 유용하다.

제조 방법

본 발명의 정제는 습윤 과립화에 의해 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 제제의 구성성분은 동시에 또는 특정 순서로 서로 혼합되고, 물을 사용하여 습윤성이 되게 함으로써 그리고 생성된 과립 덩어리를 건조시킴으로써 과립화될 수 있다. 혼합물이 과립화되는 경우, 이는 임의로 분쇄되고, 분쇄 여부에 관계없이, 목적하는 입자 크기로 적합하게 스크리닝된다. 과립외 부형제, 예를 들어 충전재, 유동제 및 윤활제는 과립화 후, 과립에 첨가될 수 있다. 보다 특히, 활성 성분, 매트릭스 형성체(들) 및 임의의 수용성 충전재를 포함하는 내부상 성분들은 혼합되고, 습윤 과립화된다. 건조 후, 과립을 외부상 성분들과 혼합하여 건조 혼합물을 형성한다.

건조 혼합물을 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 압축 정제는 필요에 따라 하나 이상의 필름으로 코팅될 수 있다.

따라서, 본 발명은 한 실시양태에서,

히드록시프로필셀룰로스 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 내부상의 고형 구성성분 및 물을 배합하고, 물 및 고형 구성성분의 배합물을 과립화하여, 내부상의 습윤 과립을 제조하는 단계;

과립을 건조시키는 단계;

건조 과립을 외부상의 구성성분과 블렌딩하여 타정 혼합물을 형성하는 단계; 및

타정 혼합물을 압축하는 단계

를 포함하는, 정제의 제조 방법을 제공한다.

예비-압축 혼합물이 본 발명에 포함되며, 이에 따라 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는, 분말 형태의 균질한 조성물을 포함한다. 달리 언급하면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 분말 블렌드를 포함한다.

보다 상세하게, 정제를 제조하기 위한 예시적인 절차는 하기 단계들을 포함한다:

단계 1: 내부상의 성분들, 즉 약물 물질, 바인더(들) 및 충전재(들) 및 임의의 다른 내부상 구성성분을 혼합기, 예를 들어 고전단 혼합기의 보울(bowl) 내에 넣음.

단계 2: 혼합 (예를 들어, 5분).

단계 3: 단계 2의 혼합물에 물을 첨가함.

단계 4: 생성된 조성물을 혼합/혼련/과립화함.

단계 5 (임의적): 습윤 과립을 스크리닝함 (예를 들어, 2 mm 메쉬(mesh) 크기의 체).

단계 6: 과립을 예를 들어, 트레이 상에서 또는 바람직하게는 유동층 건조기 (바람직함)에서 건조시킴.

단계 7: 외부상, 즉 충전재(들), 붕해제(들), 활택제(들)/유동제(들), 윤활제(들), 및 건조된 과립을 블렌더 내로 스크리닝함 (예를 들어, 1 mm 메쉬 크기의 체).

단계 8: 단계 7의 성분을 블렌딩함.

단계 9: 단계 8의 타정 혼합물을, 예를 들어 강압식 (회전) 타정기 상에서 요구 중량 및 치수의 정제 코어로 압축함.

단계 10: (임의적) 정제를 HPMC-기재 필름으로 필름-코팅함.

습윤 과립화 단계 (예를 들어, 상기 단계 1 내지 10 중 단계 3)에서 사용되는 물의 양은 적합하게는 고형 구성성분 (즉, 상기 단계 1 내지 10의 경우에 단계 2로부터 생성된 혼합된 고형물)의 약 25 중량％ 내지 약 40 중량％, 예를 들어 약 30％ 내지 약 35％, 예를 들어 약 30％, 약 31％, 약 32％, 약 33％, 약 34％ 또는 약 35％이다.

물은 적합하게는 약 1 내지 약 60분, 예를 들어 약 2 내지 약 10분의 시간에 걸쳐, 예를 들어약 5분의 시간에 걸쳐 내부상 성분에 첨가될 수 있다.

본 발명에서, 임의적인 단계 5는 바람직하게는 제외된다. 반면, 단계 10은 보통 포함된다. 따라서, 본 발명은 단계 5를 제외한 단계 1 내지 10의 모든 단계를 수행하는 것을 포함하는, 본 발명의 제제의 제조 방법을 포함한다. 시간, 건조 기술, 메쉬 크기 및 필름 코팅의 구성성분과 같은 변수들은 변화될 수 있으며 상기 예시된 바와 같은 필요는 없음을 이해할 것이다.

외부상 성분들은 적합하게는 순차적으로 한 번에 하나씩 첨가될 수 있고, 혼합물과 블렌딩된 후에 다음 성분이 첨가될 수 있다.

한 실시양태에서, 건조된 과립은 스크리닝된 후 외부상 성분과 블렌딩되는데, 특히 분쇄에 이어 스크리닝된 후 외부상 성분과 블렌딩될 수 있다. 한 실시양태에서, 건조된 과립은 분쇄된 후 외부상 성분과 블렌딩되는데, 특히 분쇄에 이어 스크리닝된 후 외부상 성분과 블렌딩될 수 있다.

따라서, 예시적인 실시양태에서, 과립의 제조에 사용된 내부상은

ㆍ 활성 화합물 (염이 아니라 화합물)

ㆍ HPC, 예를 들어 80 kDa HPC

ㆍ 수용성 충전재, 예를 들어 락토스 일수화물

ㆍ 수불용성 충전재, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스

를 포함하거나 또는 이들로 이루어지고,

외부상 (과립외)은

ㆍ 수불용성 충전재 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)

ㆍ 붕해제 (예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨)

ㆍ 정제 윤활제 (예를 들어, Mg 스테아레이트)

ㆍ 유동 보조제 (예를 들어, 실리카)

를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

상기 기재된 절차 (예를 들어, 단계 1 내지 4 및 6 내지 9)는 하기 표 2에 기재된 성분들을 사용하여 정제의 제조에 적용될 수 있다:

<표 2>

표 2에 제시된 백분율은 임의의 코팅을 포함하지 않고, 즉 정제 코어를 기준으로 계산된다.

필름-코팅은 압축 코어에 적용될 수 있는데, 보통은 적용된다.

지금까지 수행된 실험에서, 정제 코어 (즉, 어떠한 임의의 코팅도 제외한 정제)의 건조 성분의 26 중량％를 초과하는 약물 로딩의 달성은 어려웠다.

상기로부터, (a) 화학식 I의 화합물을 히드록시프로필셀룰로스, 수용성 충전재, 수불용성 충전재 및 붕해제와 블렌딩하는 단계; (b) 물을 단계 (a)에 사용된 물질들의 약 25 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 1 내지 60분의 시간에 걸쳐 첨가하여, 블렌딩된 혼합물을 습윤 과립화하고 이를 응집시키는 단계; (c) 응집된 혼합물을 건조시키는 단계; (d) 건조된 혼합물을 과립으로 분쇄하고, 이를 임의로 스크리닝하는 단계; (e) 분쇄된 혼합물을 임의의 순서로 수불용성 충전재, 유동 보조제, 붕해제 및 정제 윤활제와 블렌딩하는 단계; 및 (f) 윤활된 혼합물을 목적하는 형태의 압축 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 상기 단계 (a)에 사용된 물질들을 기준으로 약 26 중량％ 이하의 양으로 함유하는 약물 로딩된 압축 정제의 제조 방법이 본 발명에 포함된다는 것을 알 것이다. 이어서, 압축 정제는 필름 코팅될 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 큰 경도 범위를 통한 양호한 가공성을 나타낸다. 이는, 넓은 범위의 압축력으로 정제를 압축하여, 허용가능한 타정 특성 (예를 들어, 정제 파괴력 (예를 들어, USP 번호 1217 시험을 이용하여 평가한 바와 같음) 및/또는 파쇄도 (예를 들어, USP 번호 1217 시험을 이용하여 평가한 바와 같음))을 갖는 정제를 형성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어 일부 측면에서, 조성물 정제는 25N 초과, 예를 들어 30N 초과, 예컨대 40N 초과 또는 50N 초과의 경도 범위를 나타낼 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 정제는 70N 초과의 경도 범위를 나타낸다. 경도 범위는 또한 100N 미만, 예를 들어 90N 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 경도 범위는 80N 미만, 예를 들어 70N 미만, 60N 또는 50N 미만이다.

본 발명의 타정된 조성물은 유리한 파쇄도 특성을 나타낸다. 파쇄도는 포장, 취급 및 출하 시의 마모에 견디는 정제의 능력이다. 파쇄도는 임의의 적합한 측정 기술에 의해, 예를 들어 USP 표준 번호 1216에 따라 측정될 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 화합물 (iii)을, 예를 들어 1일 1회 150mg의 양 (임의로 50mg 용량 3개로 동시에 투여가능함)으로 포함하는 속방성 조성물이 제공된다. 이러한 조성물이 환자에게 투여되는 경우, 이는 AUC_INF가 약 17000±30％ 시간*ng/mL, 예를 들어 17000±20％ 시간*ng/mL, 예컨대 17000±10％ 시간*ng/mL의 범위 내에 있도록 하는 방출 프로파일을 나타낼 수 있다.

실시예

하기 실시예는 WO 2006/108591에 개시된 각각의 화합물, 예를 들어 이의 실시예에 개시된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 구조식 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii) 또는 (xiv)의 화합물에 적용가능하다.

실시예 1

하기 조성물은 상기 단계 1 내지 4 및 6 내지 8에 따라 습윤 과립화되고, 25, 50, 100 및 200mg 용량의 압축 정제를 위한 공통의 블렌드로서 사용된다.

아비셀® 101 및 아비셀® PH102는 각각 미세결정질 셀룰로스이다. 에어로실®은 무수 콜로이드성 실리카이다.

실시예 2

하기 조성물은 상기 단계 1 내지 4 및 6 내지 8을 따라 습윤 과립화되고, 10mg 용량의 정제로 압축된다.

실시예 3

하기 조성물은 상기 단계 1 내지 4 및 6 내지 8을 따라 습윤 과립화되고, 정제로 압축된다.

실시예 4 내지 11

실시예 4 내지 10의 조성물을 습윤 과립화 기술을 사용하여 제조하였다. 화합물 (iii)을 탑 구동(top driven) 과립기 혼합기 (Gral)에서 내부상의 부형제와 함께 블렌딩하였다. 이어서, 물 (24 내지 30％)을 혼합기 내로 분사하고, 생성된 조성물을 2 내지 10분에 걸쳐 과립화하였다. 이어서, 과립을 2 내지 3％의 습도 수준이 달성될 때까지 유동층 건조기 또는 트레이 건조기를 사용하여 건조시켰다. 외부상의 부형제 및 건조된 과립을 1mm 스크린을 사용하여 스크리닝한 다음, 텀블 블렌더에서 혼합하였다. 이어서, 윤활제 (Mg 스테아레이트)를 0.5mm 스크린을 사용하여 스크리닝하여 과립에 첨가하고, 텀블 블렌드에서 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 강압식 (회전) 타정기 상에서 압축하여, 혼합물을 정제 형태로 전환시켰다. 이어서, 정제를 오파드라이 II 브라운(Opadry II brown)을 사용하여 필름 코팅하였다.

실시예 11의 조성물을 본 실시예에 기재된 바와 같은 롤러 압착 기술을 이용하여 제조하였다. 이러한 습윤 과립화에 사용된 조성물 및 롤러 압착 방법은 실시예 4 내지 11에 명시되어 있다. 본 실시예에서 하기의 약어들을 사용하였다: 습윤 과립화 = WG; 롤러 압착 = RC; 화학식 iii의 화합물 = 화합물 (iii).

실시예 4

조성물 TRD-2689-33.

실시예 5

조성물 TRD-2689-13.

실시예 6

조성물 TRD-2689-15.

실시예 7

조성물 TRD-2689-17.

실시예 8

조성물 TRD-2689-19.

실시예 9

조성물 TRD-2577-145.

실시예 10

조성물 TRD-2577-130.

실시예 11

조성물 TRD-2577-135.

이러한 제제를 하기의 절차를 이용하여 롤러 압착 (RC)하고, 정제 형태로 압축하였다:

내부상 부형제 (화합물 (iii), 만니톨, 아비셀 102, PVP K30 및 크로스카멜로스)를 1mm 스크린을 사용하여 스크리닝한 다음, 텀블 블렌더를 사용하여 함께 블렌딩하였다. 이어서, 상기 분말 블렌드를 롤러 압착하였다. 이어서, 생성된 물질을 1mm 스크린을 사용하여 스크리닝하였다. 외부상 부형제, 크로스카멜로스를 스크리닝하고, 함께 블렌딩하였다. 이어서, 윤활제인 칼슘 스테아레이트를 0.5mm 스크린을 사용하여 스크리닝하고 블렌딩하여, 정제 압착을 위한 최종 과립을 생성하였다.

실시예 12

실시예 4 내지 11의 정제의 물리적 특성을 시험하였고, 그 결과를 하기에 제공하였다.

경도 범위 (정제 조성물의 가공성의 측정치)를 슐로이나이거(Dr Schleuniger) 정제 시험기 모델 8M을 사용하여 평가하였다. 허용가능한 타정 특성 (예를 들어, 정제 파괴력 (예를 들어, USP 번호 1217 파괴 시험을 이용하여 측정된 바와 같음)을 갖는 정제의 형성에 필요한 최소의 힘은 "하위 타정력"으로서 주어진다. 또한 상기의 특성을 갖는 정제를 형성하기 위한 최대 힘은 "상위 타정력"으로서 주어진다. 그 차이는 "경도 범위"로서 주어진다.

파쇄도를 USP 번호 1216을 이용하여 시험하였다. 정제 중량을 시험 전후로 측정하고, 파괴에 대한 시각적 검사를 수행하였다. 정제 샘플이 정제의 파괴 없이 < 0.8 ％ 중량 손실을 나타낸 경우, 이 정제 샘플은 파쇄도 시험을 통과하였다.

조성물 TRD-2689-33, TRD-2689-13, TRD-2689-15에 대한 힘의 값은 파괴력 시험 (USP 번호 1217) 및 파쇄도 시험 (USP 번호 1217)을 만족시키는 정제의 형성에 요구되는 값이다. 조성물 TRD-2577-130에 대한 힘의 값은 파괴력 시험 (USP 번호 1217)은 만족시키지만 파쇄도 시험 (USP 번호 1217)은 만족시키지 못하는 정제의 형성에 요구되는 값이다.

실시예 13

실시예 4에 명시된 50mg 정제를 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. 3개의 정제를 단일 투여량으로 샘플 집단 (12)에 투여하고, PK 파라미터를 측정하였다. 이들 파라미터는 하기에 제공된다.

주요 분석

주요 PK 변수들을 장기-변형시키고, 혼합 효과 선형 모델을 이용하여 분석하였다. 순서, 기간 및 처리 요소들이, 고정 효과로서의 모델 및 무작위 효과로서의 대상체에 포함된다. PK 변수 (약동학적 분석 집단)에 대한 90％ 신뢰 구간.

약물 물질: 화합물 (iii); 매트릭스: 혈장; 분석물: 화합물 (iii).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 활성 성분 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 정제.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃CHF-, CH₃CF₂-, 에틸 또는 이소-프로필을 나타내고;
R²는, 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 히드록시, 옥소 (=O), 알콕시, 시클로알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는
R²는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는
R²는, 시아노, 히드록시, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 히드록시알킬, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R²는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 헤테로사이클은 탄소-원자에 의해 페닐 고리에 결합된다.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 i 내지 xiv의 화합물 중 하나로부터 선택되는 것인 정제:
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분의 양이 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 2.5 중량％ 내지 30 중량％이고, 히드록시프로필셀룰로스의 양이 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 2 중량％ 내지 10 중량％인 정제.
제3항에 있어서, 활성 성분의 양이 5％ 내지 27.5％, 예를 들어 5％ 내지 26％이고, 히드록시프로필셀룰로스의 양이 2％ 내지 10％인 정제.
제3항에 있어서, 활성 성분의 양이 5％ 내지 26％, 예를 들어 20％ 내지 26％이고, 히드록시프로필셀룰로스의 양이 3％ 내지 8％인 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 양이 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 24 중량％ 내지 28 중량％, 예를 들어 25 중량％ 내지 27 중량％, 예를 들어 26 중량％인 정제.
제3항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스의 양이 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 4 중량％ 내지 7 중량％인 정제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 충전재, 예를 들어 락토스 일수화물을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 20 중량％ 내지 40 중량％의 양으로 더 포함하는 정제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 충전재, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스를 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 25 중량％ 내지 50 중량％의 양으로 더 포함하는 정제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제, 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 2.5 중량％ 내지 15 중량％의 양으로 더 포함하는 정제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제, 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 1.5 중량％ 내지 3.5 중량％의 양으로 더 포함하는 정제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 부형제, 예를 들어 유동 보조제 및 정제 윤활제를 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 10 중량％ 이하의 양으로 더 포함하는 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 표 1의 실시양태 1, 실시양태 2 또는 실시양태 3에 대해 열거된 구성성분 및 임의로 코팅으로 이루어진 정제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스가 70 내지 100 kDa, 예를 들어 80 kDa의 공칭 분자량(nominal molecular weight)를 갖는 것인 정제.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤 과립화에 의해 수득한 정제의 특징을 갖는 정제.
습윤 과립화를 이용하여 제조하고, 내부상 성분이 활성 성분뿐만 아니라 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 정제의 제조 방법.
제16항에 있어서, 습윤 과립화에서 물이 내부상 고형 구성성분의 25 중량％ 내지 40 중량％의 양으로, 임의로는 내부상 고형 구성성분의 30 중량％ 내지 35 중량％의 양으로 사용되는 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 내부상이 활성 성분을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 2.5 중량％ 내지 30 중량％의 양으로, 그리고 히드록시프로필셀룰로스를 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 2 중량％ 내지 10 중량％의 양으로 포함하는 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 내부상이 활성 성분을 5％ 내지 27.5％, 예를 들어 5％ 내지 26％, 또는 25％ 내지 27％의 양으로, 그리고 히드록시프로필셀룰로스를 2％ 내지 10％의 양으로 포함하는 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 내부상이 활성 성분을 5％ 내지 26％, 예를 들어 20％ 내지 26％의 양으로, 그리고 히드록시프로필셀룰로스를 3％ 내지 8％의 양으로 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스의 양이 4％ 내지 7％인 방법.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 내부상이 수용성 충전재, 예를 들어 락토스 일수화물을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 20 중량％ 내지 40 중량％의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 내부상이 수불용성 충전재, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스를 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 15 중량％ 내지 40 중량％의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 내부상이 붕해제, 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 1.25 중량％내지 7.5 중량％의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상이 수불용성 충전재, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스를 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 5 중량％ 내지 25 중량％의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상이 붕해제, 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨을 임의의 코팅을 제외하고 계산했을 때 정제의 1.25 중량％ 내지 7.5 중량％의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상이 유동 보조제, 정제 윤활제 및 활택제로부터 선택된 1종 이상의 추가의 부형제를 더 포함하는 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 내부상 및 외부상이 표 2의 실시양태 A, 실시양태 B 또는 실시양태 C에 대해 열거된 구성성분으로 이루어진 것인 방법.
제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
히드록시프로필셀룰로스 및 활성 성분을 포함하는 내부상의 고형 구성성분 및 물을 배합하고, 물 및 고형 구성성분의 배합물을 과립화하여, 내부상의 습윤 과립을 제조하는 단계;
과립을 건조시키는 단계;
건조 과립을 외부상의 구성성분과 블렌딩하여 타정 혼합물을 형성하는 단계; 및
타정 혼합물을 압축하는 단계
를 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 정제를 필름-코팅하는 단계를 더 포함하는 방법.