JP2021038242A - ルカパリブの高投与力価錠剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】45〜90(w/w)%のカンシル酸ルカパリブが含まれる錠剤である。いくつかの態様において、該乾燥造粒錠剤は、45〜90(w/w)%のカンシル酸ルカパリブ、及び少なくとも200mgのルカパリブを含有する。別の態様は、少なくとも300mgのルカパリブを含有する錠剤である。
【選択図】図1
Description
[0001] 本出願は、そのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願シリアル番号:62/040,849(2014年8月22日出願)と米国仮出願シリアル番号:62/101,739(2015年1月9日出願)に対して、優先権を主張する。
[0002] 本開示は、概して、ルカパリブの錠剤に関し、そしてより特別には、ルカパリブの高投与力価(high dosage strength)錠剤に関する。
)。出願公開公報:2004−0248879では、ルカパリブのリン酸塩及びグルクロン酸塩とその固体剤形が全般的に記載されており(段落番号:0035〜0036)、用量については、mg/kg(体重)の単位で記載されている(段落番号:0036)。具体的な製剤については、例示も記載もされておらず、用量負荷の課題は、取り組まれていない。
特許は、有効成分との使用に適した医薬的に許容される対イオンの中では、ルカパリブのマレイン酸塩とカンシル酸塩が他の塩型に比較して吸湿性がより低い(第11列、第45〜49行)ので、「固体剤形の製造に特に適している」(第11列、第49〜50行)ことがわかったと述べている。加えて、ルカパリブのマレイン酸塩とカンシル酸塩は、他の塩型より容易に製造及び単離されることがわかった(第11列、第51〜53行)。‘072特許は、ごく大まかに、該組成物が「一般に、約0.001重量%〜約99重量%のいずれでも有効成分を含有する」が、好ましい範囲は、約0.01%〜約5%と約0.01%〜2%である(第36列、第41〜47行)と述べている。10%〜25%の有効成分を含有する態様も開示されている(第3列、第65行〜第4列、第9行;第5列、第60行〜第6列、第4行)。製剤の唯一の作業実施例(実施例13)は、17.18%のカンシル酸塩を含んでなる製剤に関する。従って、‘072特許は、高用量ルカパリブ製剤の課題に具体的には取り組んでおらず、実際は、上記に考察した先行技術と同じように、より低い用量負荷(即ち、25%未満)が好ましいことを教示する。
物理化学特性は、ますます支配的になる。単一製剤中に、脆性を保有する充填賦形剤と、延性/可塑性を保有する他の賦形剤を含めることはよくある。所与の製剤における脆性材料と可塑性材料の組合せは、製剤の「製造可能性」にとって重要である。しかしながら、APIは、物理特性の多様なスペクトルを有する可能性があって、これらの物理特性に基づいて選択されるわけではないので、ある特別なAPIが製造可能性と安定性に関して製剤全体に好ましく貢献するための物理特性を有するだろうと予期することはできない。事実、実現可能な(workable)製剤を創出するのに最大の障壁を現実に提示するのがAPIの物理特性であることは、珍しくない。故に、あるAPIを乾燥造粒製造法において45%を超える薬物負荷で製造し得ることが見出される場合は、驚くべきで予想外のことなのである。事実、これまでの経験が教えるところでは、32%を著しく超える用量負荷でルカパリブの製剤を創出することはおそらく可能でなかった。
[1]45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩(camsylate)を含んでなる錠
剤。
[2]医薬有効成分が50〜90%の範囲で含まれる、[1]に記載の錠剤。
[3]医薬有効成分が55〜90%の範囲で含まれる、[1]に記載の錠剤。
[4]医薬有効成分が60〜90%の範囲で含まれる、[1]に記載の錠剤。
[5]医薬有効成分が65〜85%の範囲で含まれる、[1]に記載の錠剤。
[6]医薬有効成分が70〜80%の範囲で含まれる、[1]に記載の錠剤。
[7]5〜50(w/w)%の充填剤;
1〜20(w/w)%の崩壊剤;
0.20〜2.5(w/w)%の滑沢剤をさらに含む、[1]に記載の錠剤。
[8]医薬有効成分が50〜90(w/w)%の範囲で含まれ、充填剤が5〜45(w/w)%の範囲で含まれ、崩壊剤が2〜10(w/w)%の範囲で含まれ、滑沢剤が0.25〜2.5(w/w)%の範囲で含まれる、[7]に記載の錠剤。
[9]医薬有効成分が70〜80(w/w)%の範囲で含まれる、[8]に記載の錠剤。
[10]200mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェ
ニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、[1]に記載の錠剤。
[11]300mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、[10]に記載の錠剤。
[12]充填剤が微結晶性セルロースである、[9]に記載の錠剤。
[13]滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、[9]に記載の錠剤。
[14]崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、[9]に記載の錠剤。
[15]充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、[9]に記載の錠剤。
[16]USP IIパドル法(Paddles)に従って0.01N HClにおいて75
rpmで検査されるときに、少なくとも95(w/w)%の医薬有効成分が30分以内に放出される、[9]に記載の錠剤。
[17]USP IIパドル法に従って0.01N HClにおいて75rpmで検査されるときに、少なくとも95(w/w)%の医薬有効成分が15分以内に放出される、[16]に記載の錠剤。
[18]USP IIパドル法に従って0.01N HClにおいて75rpmで検査されるときに、少なくとも95(w/w)%の医薬有効成分が10分以内に放出される、[16]に記載の錠剤。
[19]45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩を含んでなり、200mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、乾燥造粒錠剤。
[20]300mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、[19]に記載の乾燥造粒錠剤。
[21]5〜50(w/w)%の充填剤;1〜20(w/w)%の崩壊剤;0.20〜2.5(w/w)%の滑沢剤をさらに含む、[19]に記載の乾燥造粒錠剤。
[22]5〜50(w/w)%の充填剤;1〜20(w/w)%の崩壊剤;0.20〜2.5(w/w)%の滑沢剤をさらに含む、[20]に記載の乾燥造粒錠剤。
[23]医薬有効成分が50〜80(w/w)%の範囲で含まれ、充填剤が15〜45(w/w)%の範囲で含まれ、崩壊剤が2〜10(w/w)%の範囲で含まれ、滑沢剤が0.25〜2.5(w/w)%の範囲で含まれる、[21]に記載の乾燥造粒錠剤。
[24]充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、[23]に記載の乾燥造粒錠剤。
[25]ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状(disease condition)を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ[1]の錠
剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
[26]哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ[1]の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
[27]ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ[4]の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
[28]哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ[4]の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
[29]ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ[24]の錠剤の治療有効量を投与
する工程を含んでなる、前記方法。
[30]哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ[24]の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
[31]45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩を含んでなり、200mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、乾燥造粒組成物。
[32]300mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、[31]に記載の乾燥造粒組成物。
[33]45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩を含んでなるカプセル剤。
[0014] 本発明は、ルカパリブの高投与力価錠剤へ向けられる。いくつかの態様において、該錠剤には、45〜90(w/w)%のカンシル酸ルカパリブが含まれる。いくつかの態様において、該乾燥造粒錠剤(the dry granulated tablet)には、45〜90(w
/w)%のカンシル酸ルカパリブが含まれる。1つのそのような態様は、少なくとも200mgのルカパリブを含有する錠剤である。別の態様は、少なくとも300mgのルカパリブを含有する錠剤である。
IIパドル法に従って0.01N HClにおいて75rpmで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも95(w/w)%を30分以内に放出する。別の態様において、該錠剤は、USP IIパドル法に従って0.01N HC
lにおいて75rpmで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも95(w/w)%を15分以内に放出する。なお別の態様において、該錠剤は、USP IIパドル法に従って0.01N HClにおいて75rpmで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも95(w/w)%を10分以内に放出する。
[0045] i)カンシル酸ルカパリブを含有する混合物を製造する工程、
[0046] ii)工程(i)で得られる混合物を圧密ローラーによって圧密化して、コンプリメイト(comprimate)を生成する工程、
[0047] iii)工程(ii)で得られるコンプリメイトを粒状体(granulate)へ変
換する工程、
[0048] iv)工程(iii)で得られる粒状体を医薬賦形剤と混合してもよい工程、及び
[0049] v)工程(iii)で得られる粒状体又は工程(iv)で得られる混合物を圧縮へ処して、錠剤を入手する工程。
[0050] 「顆粒内」は、上記成分が乾燥顆粒構造内に見出されることを意味する。「顆粒外」は、該材料が顆粒構造の外側に存することを意味する。表1は、すでに評価された顆粒内製剤を要約する。製剤1と製剤2は、最良と最悪の製剤例シナリオであって、製剤1は、純度100%のカンシル酸ルカパリブAPIであって、製剤2は、120mgA製剤を製造するために使用される。製剤3と製剤4を設計したのは、延性充填剤と脆性充填剤の様々なレベルに注目するためであって、製剤5では、負荷の影響について評価するために錠剤サイズを増やした。製剤3〜製剤5には、いずれもコロイド状二酸化ケイ素(Cab−O−Sil)を加えて、この顆粒内混和物の流動性を促進した。
[0053] 製剤3〜製剤5由来の錠剤の小スケールバッチを製造して、崩壊と溶解について検査した。該錠剤は、小スケールのスラッギングベースの乾燥造粒法と錠剤圧縮技術を使用して作製した。最終錠剤の圧縮性に対する潜在的な影響を最小にするために、ほぼ0.3MPaという比較的低い引張強度でスラグを圧密化し、乳鉢/乳棒と20メッシュ篩い技術を使用して粉砕して、顆粒外賦形剤として添加する0.5% Cab−O−Sil及び0.25%ステアリン酸マグネシウムと最終混和した。表2は、錠剤へ製造した製剤と対応する引張強度及び硬度の要約である。
[0055] 図5は、製剤4の300mg最終錠剤混和物とフィードフレーム試料(最終作業時)の粒径分布を示す。この粒径分布は、材料の取扱いとフローに望ましい。錠剤プレスのフィードフレームは、加工処理の間に、最終混和物の粒径を著しくは変化させなかっ
た。
[0056] 図6A〜図6Cは、顆粒内ステアリン酸マグネシウムレベルの評価を示す。多様なレベルのステアリン酸マグネシウムとともに作製された顆粒内混和物の圧縮プロフィールは、いずれも許容される挙動を有する。実線のボックスは、ローラー圧密化に典型的な目標引張強度の範囲と、相関する圧縮応力及び固相率を表す。点線のボックスは、打錠に典型的な目標引張強度の範囲と、相関する圧縮応力及び固相率を表す。ステアリン酸マグネシウムのレベルが異なるいずれの顆粒内混和物も、150MPa未満の圧縮応力で、許容される達成可能な引張強度値を有す。
[0057] 表6〜表8の条件を使用して、表5の処方に従って、10kgバッチを作製した。この混和物を、表6に収載したパラメータを使用して、Gerteis Mini Pactor でのローラー圧密によって圧密化した。次いで、表7に収載したパラメータを使用して、この圧密化された混和物を造粒した。次いで、表8に収載したパラメータを使用して、この造粒された混和物を錠剤プレスで約700mgの目標重量へ打錠した。
[0058] 低用量のルカパリブ錠剤を用いた試験は、カンシル酸ルカパリブとマレイン酸ルカパリブが固体剤形において有用であり得る物理化学特性の組合せを保有することを示した。しかしながら、かつての研究では、32% APIより高い用量負荷は、不可能ではないとしても、達成することが難しいと示唆されてきた。本実施例は、高API負荷錠剤の製造のための乾燥造粒法に関する圧縮特性について、ルカパリブのカンシル酸塩とマレイン酸塩を評価するものである。その目的は、乾燥造粒錠剤の圧縮のための高用量形態(formats)に適した特性のあるルカパリブの塩型を同定することであった。
。
aでも、2MPaの目標引張強度に達しない;さらに、200MPaより高い所でこの曲線の漸近的なプラトーが出現することは、極端な圧縮力でも、許容される引張強度の錠剤が決して実現し得ないことを示唆する。別の言い方をすれば、マレイン酸塩の打錠性は、カンシル酸塩よりほぼ2〜2.5倍低くて、打錠に許容される閾値未満に該当する。従って、乾燥造粒打錠には、カンシル酸塩と比較した場合、実質的により低い負荷のマレイン酸塩製剤が必要とされるだろう。
Claims (33)
- 45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩(camsylate)を含んでなる錠剤。
- 医薬有効成分が50〜90%の範囲で含まれる、請求項1に記載の錠剤。
- 医薬有効成分が55〜90%の範囲で含まれる、請求項1に記載の錠剤。
- 医薬有効成分が60〜90%の範囲で含まれる、請求項1に記載の錠剤。
- 医薬有効成分が65〜85%の範囲で含まれる、請求項1に記載の錠剤。
- 医薬有効成分が70〜80%の範囲で含まれる、請求項1に記載の錠剤。
- 5〜50(w/w)%の充填剤;
1〜20(w/w)%の崩壊剤;
0.20〜2.5(w/w)%の滑沢剤をさらに含む、請求項1に記載の錠剤。 - 医薬有効成分が50〜90(w/w)%の範囲で含まれ、充填剤が5〜45(w/w)%の範囲で含まれ、崩壊剤が2〜10(w/w)%の範囲で含まれ、滑沢剤が0.25〜2.5(w/w)%の範囲で含まれる、請求項7に記載の錠剤。
- 医薬有効成分が70〜80(w/w)%の範囲で含まれる、請求項8に記載の錠剤。
- 200mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、請求項1に記載の錠剤。
- 300mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、請求項10に記載の錠剤。
- 充填剤が微結晶性セルロースである、請求項9に記載の錠剤。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項9に記載の錠剤。
- 崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項9に記載の錠剤。
- 充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項9に記載の錠剤。
- USP IIパドル法(Paddles)に従って0.01N HClにおいて75rpmで
検査されるときに、少なくとも95(w/w)%の医薬有効成分が30分以内に放出される、請求項9に記載の錠剤。 - USP IIパドル法に従って0.01N HClにおいて75rpmで検査されるときに、少なくとも95(w/w)%の医薬有効成分が15分以内に放出される、請求項16に記載の錠剤。
- USP IIパドル法に従って0.01N HClにおいて75rpmで検査されるときに、少なくとも95(w/w)%の医薬有効成分が10分以内に放出される、請求項16に記載の錠剤。
- 45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩を含んでなり、200mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、乾燥造粒錠剤。
- 300mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、請求項19に記載の乾燥造粒錠剤。
- 5〜50(w/w)%の充填剤;1〜20(w/w)%の崩壊剤;0.20〜2.5(w/w)%の滑沢剤をさらに含む、請求項19に記載の乾燥造粒錠剤。
- 5〜50(w/w)%の充填剤;1〜20(w/w)%の崩壊剤;0.20〜2.5(w/w)%の滑沢剤をさらに含む、請求項20に記載の乾燥造粒錠剤。
- 医薬有効成分が50〜80(w/w)%の範囲で含まれ、充填剤が15〜45(w/w)%の範囲で含まれ、崩壊剤が2〜10(w/w)%の範囲で含まれ、滑沢剤が0.25〜2.5(w/w)%の範囲で含まれる、請求項21に記載の乾燥造粒錠剤。
- 充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項23に記載の乾燥造粒錠剤。
- ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状(disease condition)を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ請求項1の錠剤の治
療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。 - 哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ請求項1の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
- ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ請求項4の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
- 哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ請求項4の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
- ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ請求項24の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
- 哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ請求項24の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
- 45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩を含んでなり、200mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、乾燥造粒組成物。
- 300mg以上の8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンが含まれる、請求項31に記載の乾燥造粒組成物。
- 45〜90(w/w)%の医薬有効成分化合物、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン・カンシル酸塩を含んでなるカプセル剤。
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