KR101689688B1 - ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레베티라세탐, 브리바라세탐 또는 셀레트라세탐을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이며, 특히 본 발명은 지연 방출형 제형에 관한 것이다.

Description

２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형{PROLONGED RELEASE FORMULATION COMPRISING AN 2-OXO-1-PYRROLIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 경구용 약제 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
(S)-(-)α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 레베티라세탐(Levetiracetam)으로도 알려져 있으며, 이하에서는 레베티라세탐으로 지칭된다. 중추신경계(CNS)의 저산소성 및 허혈성 공격의 치료 및 예방을 위한 보호 약물(protective agent)로서 레베티라세탐을 사용하는 것은 유럽 특허 EP-B-O 162 036에 기재되어 있다. 또한, 상기 화합물은 이의 우선성(dextrorotatory) 거울상이성질체인 (R)-(+)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘-아세트아미드가 활성이 전혀 없는 것으로 입증된 바 있는 (A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203) 치료 적응증인 간질의 치료에도 사용될 수 있다.
공개 번호가 WO 01/62726인 국제 특허 출원에는 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 특히, 상기 출원에는 브리바라세탐(Brivaracetam)이라는 국제적 비독점 명칭으로 알려진 (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-피롤리딘-1-일]부탄아미드가 기재되어 있다.
공개 번호가 WO 2005/121082인 국제 특허 출원에는 2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 제조 방법, 특히 셀레트라세탐(Seletracetam)이라는 국제적 비독점 명칭으로 알려진 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로비닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]부탄아미드의 제조 방법이 기재되어 있다.
따라서, 2-옥소-1-피롤리딘 유도체는 제약 산업에서 특히 유용하다.
브리바라세탐은 간질을 치료하는 데에 효과적이다. 2차 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 난치성 부분성 발작 성인 환자의 보조 치료(adjunctive treatment)에서 브리바라세탐 (하루 5, 20 및 50 mg)의 효능 및 안전성을 임상 실험으로 평가하였다. 브리바라세탐은 포진후 신경통 환자를 치료하는 데에도 효과적이다.
셀레트라세탐은 간질을 치료하는 데에 효과적이다. 셀레트라세탐으로 사용하여 간질에 대해 2가지 연구를 수행하였는데, 3가지 이하의 항간질 약물을 현재 병용 투여받고 있는 매우 난치성인 성인 환자에서 부분성 발작을 보조 치료하는 데에 있어서 셀레트라세탐의 효능 및 안전성을 평가하였다.
지연 방출형 제형이 일부 환자에게 투여하기에 특히 바람직하다. 지연 방출형 제형은 혈장(plasmatic) Cmax와 Cmin 간의 차이를 감소시킴으로써 부작용을 낮추기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 더욱이, 지연 방출형 제형은 환자의 순응성을 개선시키는데, 이는 투여 빈도가 감소할 수 있기 때문이다.
다양한 투여량의 활성 성분에 대해 용이하게 적합될 수 있는 동일한 제형이 또한 바람직하다.
더욱이, 용이하게 섭취되는 제형이 유아 그리고 일부 노인 환자에게 투여하기에 특히 바람직하다. 하루 1회 투여되는 지연 방출형 제형이 특히 바람직하다.
국제 특허 출원 WO 2006/088864 및 미국 출원 US 2007/298098에는, 레베티라세탐 입자들의 1차적 집단을 포함하는 제 1 성분과 방출조절 코팅으로 코팅된 레베티라세탐 입자들의 2차적 집단을 포함하는 제 2 성분을 포함하는, 펄스 방식(pulsatile manner)으로 레베티라세탐을 전달하는 방출제어형 조성물이 기재되어 있다.
의외로, 지속 방출 거동이 충분히 작은 크기의 펠릿으로부터 수득될 수 있고 방출의 정확한 제어가 방출제어 코팅을 사용함으로 인해 수득될 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
본 발명의 한 가지 목적은, 적은 1일 투여 횟수로, 이상적으로는 1일 1회 투여될 수 있도록 약제학적 활성 물질의 방출을 제어하여 환자에게 투여되는 경우 16시간 이상 동안 치료 효과를 제공하는, 경구 투여될 수 있는 약제 조성물을 제공하는 데에 있다.
레베티라세탐, 브리바라세탐 및 셀레트라세탐이 BCS I로서 분류된다는 것을 고려해 볼 때, 지연된 치료적 혈장 약물 수준을 수득하기 위해서는 완충 수성 매질에서의 결과적인 시험관내 용해율 (USP <711 > apparatus n°2)이 1시간 용해후 40% 이하의 약물 방출, 4시간 용해후 25% 내지 80%의 약물 방출, 그리고 16시간 용해후 80% 이상의 약물 방출을 나타내어야 한다. 바람직한 프로파일은 1시간 용해후 35% 이하, 4시간 용해후 35% 내지 75% 그리고 16시간 용해후 80% 이상인 프로파일이다. 더욱 바람직한 프로파일은 1시간 용해후 30% 이하, 4시간 용해후 45% 내지 70% 그리고 16시간 용해후 80% 이상인 프로파일이다. 그러나, 레베티라세탐, 브리바라세탐 및 셀레트라세탐이 매우 높은 수용해도 (이들의 용해도는 500 mg/ml를 초과함)를 지니므로, 무엇보다도 비-모놀리식(non-monolithic) 형태가 사용되는 경우에 방출율을 그러한 정도로 늦추는 것은 분명히 파악되는 것이 아닌데, 그 이유는 그 결과로서 전체 표면적이 급격히 증가하기 때문이다.
따라서, 본 발명은 활성 성분과 하나 이상의 부형제를 포함하는 제 1층에 의해 코팅되는 비활성 코어를 함유하는 과립(granulate)을 포함하는 약제 조성물에 관한 것인데, 상기 제 1층은 방출제어층인 제 2층에 의해 코팅되고, 상기 활성 성분은 하기 화학식 (I)의 2-옥소-1-피롤리딘 유도체이다.
Figure 112011045968930-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-10 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
R2는 C1-10 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
X는 -CONR4R5, -COOH, -COOR3 또는 -CN이고;
R3는 C1-10 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-10 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "활성 성분"은 치료 효과를 지니는 물질 또는 약물로서 정의된다. 또한, 이는 치료 효과를 지니는 물질들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 그러한 조성물이 투여되는 환자 및 치료하고자 하는 질병에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄형 (비분지형), 분지형 또는 고리형 부분, 또는 이들의 조합물을 지닌, 1가의 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 기이다. 바람직한 알킬은 1개 내지 10개의 탄소를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬은 1개 내지 4개의 탄소를 포함한다. 임의로, 알킬기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 산, 아미드 또는 아미노 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸이다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 지닌, 치환되지 않거나 치환된 분지형, 비분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합물을 나타낸다. 바람직한 알케닐은 2개 내지 6개의 탄소를 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소를 포함한다. "알케닐" 부분은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 카르복실산, 아미드 또는 아미노 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "히드록시"는 화학식이 -OH인 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식이 -ORa인 기를 나타내는데, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "아실"은 화학식이 RbCO-인 기를 나타내는데, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "에스테르"는 화학식이 -COORC인 기를 나타내는데, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 화학식이 -CN인 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 화학식이 -O-CORd인 기를 나타내는데, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬 또는 아릴기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 1개의 수소가 제거됨으로써 방향족 탄화수소로부터 유래되는 유기 라디칼, 예를 들어 페닐을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실산"은 화학식이 -COOH인 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노기"는 화학식이 -NH2, NHRe 또는 NRfRe인 기를 나타내는데, 여기서 Re 및 Rf는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 화학식이 -CO-NH2, -CO-NHRg, 또는 -C0-NRgRh인 기를 나타내는데, 여기서 Rg 및 Rh는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "설포네이트기"는 화학식이 -O-SO2-Ri인 기를 나타내는데, 여기서 Ri는 본원에서 상기 정의된 바와 같이 알킬 또는 아릴이다. 바람직한 설포네이트기는 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트기 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 구조에서 (1*)과 (2*)로 표시되는 2개 이상의 입체 중심을 지닌다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있는데, 상기 R 및 S 표기는 문헌 [Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30]에 기재된 규칙에 따라 사용된다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, R1은 H, C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 추가의 구체예에서, R1은 수소, n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, R2는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R2는 에틸이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, X는 -CONR4R5, -COOH 또는 -COOR3이며, 여기서 R3는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X는 -CONR4R5이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, X는 -CONR4R5 또는 -COOR3이며, 여기서 R3는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X는 COOR3이며, 여기서 R3는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, X는 -CONR4R5 또는 -COOR3이며, 여기서 R3는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X는 COOR3이며, 여기서 R3는 C1-4 알킬이다.
특정 구체예에서, R3는 메틸이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, R4는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R4는 수소이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 한 가지 구체예에서, R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제 1 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R5는 수소이다.
바람직하게는, R1은 수소, n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이고; R2는 에틸이고; X는 -CONH2이다.
더욱 바람직하게는, 활성 성분은 브리바라세탐, 셀레트라세탐 및 레베티라세탐으로부터 선택된다. 최상의 결과는 브리바라세탐과 셀레트라세탐을 사용한 경우에 수득되었다.
따라서, 본 발명은, 활성 성분을 함유하고 방출제어층으로 코팅된 과립을 포함하는, 약제 조성물에 관한 것이다. 통상적으로, 방출제어층의 중량 퍼센트는 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 1.0% 내지 60%이다. 바람직하게는, 방출제어층의 중량 퍼센트는 2.0% 내지 50%이다. 더욱 바람직하게는, 방출제어층의 중량 퍼센트는 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 5.0% 내지 40%이다.
본 발명에 따르면, 방출제어층은 적어도 방출제어 중합체를 포함한다. 방출제어 중합체라 함은 수성 환경에서의 이의 용해도/투과도 특성으로 인해 활성 성분의 방출 속도를 제어할 수 있는 중합체인 것으로 이해된다.
일반적으로, 방출제어 중합체는 암모니오알킬 메타크릴레이트 에틸 아크릴레이트 공중합체로 구성되거나 에틸아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체로 구성되거나 에틸셀룰로오스로 구성되거나 아세틸기의 수준이 32% 내지 44%인 셀룰로오스 아세테이트로 구성되거나 이들의 혼합물(mix)로 구성된다. 바람직하게는, 방출제어 중합체는, 평균 분자량이 75000 내지 200,000 da이고 암모니오알킬 메타크릴레이트 부분의 수준이 6% 내지 14%인, 암모니오알킬 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 또는 2개 단량체의 몰비가 2:1이고 평균 분자량이 500000 내지 1000000인, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로부터 선택된다. 최상의 결과는, 상표명이 Eudragit® RS 또는 Eudragit® RL이고 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)에 의해 판매되는, 암모니오알킬 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 그리고 30% 수성 분산액으로서 상표명이 Eudragit® NE 30 D이고 에보닉 인더스트리즈 아게에 의해 판매되는, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 사용한 경우에 수득되었다.
통상적으로, 방출제어층은 적어도 부형제, 예를 들어 보조결합제(co-binder), 점착방지제(anti-sticking agent), 소포제(antifoam), 착향제, 색소, 가공 보조제(processing aid agent), 기타 가소제(like plasticizer), 유화제 또는 안정화제를 함유한다.
일반적으로, 방출제어층은 보조결합제를 포함한다. 일반적으로, 보조결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 보조결합제는 셀룰로오스 유도체이다. 더욱 바람직하게는, 이는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 최상의 결과는 보조결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 28 표시 유형(designation type) 2910을 사용한 경우 수득되었다.
일반적으로, 방출제어층은 점착방지제를 포함한다. 일반적으로, 점착방지제는 탈크, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 제3 인산칼슘, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 이는 탈크이다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 방출제어층의 전체 건조 질량을 기준으로 하여 30 내지 100 중량%의 방출제어 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 방출제어층의 전체 건조 질량을 기준으로 하여 40 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 75 중량%의 방출제어 중합체를 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 방출제어층의 전체 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 15 중량%의 보조결합제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 방출제어층의 전체 건조 질량을 기준으로 하여 1 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 보조결합제를 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 방출제어층의 전체 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 50 중량%의 점착방지제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 방출제어층의 건조 질량을 기준으로 하여 10 내지 45 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 35 중량%의 점착방지제를 포함한다.
일반적으로, 내부 코어(inert core)는 구형도(sphericity degree)가 0.75 보다 크고 밀도가 0.5 내지 1.5인 구체이다. 바람직하게는, 내부 코어는 구형도가 0.85 보다 크고 밀도가 0.6 내지 1.2인 구체이다. 최상의 결과는 구형도가 0.90 보다 크고 밀도가 0.80 내지 0.90인 구체를 사용한 경우에 수득되었다. 구형도라 함은 구체 (주어진 입자와 동일한 부피를 지님)의 표면적 대 입자의 표면적의 비인 것으로 이해된다.
일반적으로, 내부 코어는 중성이다 (즉, 이는 임의의 활성 물질을 함유하지 않음).
통상적으로, 내부 코어는 당(sugar), 사카라이드, 폴리사카라이드, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 미정질 셀룰로오스, 전분 및/또는 왁스로 구성된다. 바람직하게는, 내부 코어는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 내부 코어는 미정질 셀룰로오스를 필수 성분으로 포함한다.
일반적으로, 내부 코어의 평균 입자 크기는 75 내지 1400μm이다. 바람직하게는, 내부 코어의 평균 입자 크기는 400 내지 1100μm이다. 더욱 바람직하게는, 내부 코어의 평균 입자 크기는 500 내지 1000μm이다. 최상의 결과는 상표명 Cellets®로 파마트랜스 사낙 아게(Pharmatrans Sanaq AG)에 의해 판매되거나 상표명 Celphere®로 아사히 카제이(Asahi Kasei)에 의해 판매되는 미정질 셀룰로오스의 중성 구체를 사용한 경우에 수득되었는데, 특히 평균 입자 크기가 500-710μm인 Cellets® 500, 평균 입자 크기의 700-1000μm인 Cellets® 700, 평균 입자 크기가 500-710μm인 Celphere® CP-507 및 평균 입자 크기가 710-850μm인 Celphere® CP-708을 사용한 경우에 그러하였다.
본 발명에 따르면, 제 1층은 활성 성분 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 최종 투여량에 따라, 활성층의 수준이 달라질 수 있다.
통상적으로, 제 1층의 중량 퍼센트는 내부 코어의 중량을 기준으로 하여 0.25% 내지 150%이다.
바람직하게는, 제 1층의 중량 퍼센트는 내부 코어의 중량을 기준으로 하여 0.5% 내지 120%이다.
더욱 바람직하게는, 제 1층의 중량 퍼센트는 내부 코어의 중량을 기준으로 하여 1.0% 내지 100%이다.
통상적으로, 제 1층의 부형제는 결합제를 포함한다.
일반적으로, 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 결합제는 셀룰로오스 유도체이다. 더욱 바람직하게는, 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 최상의 결과는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 28 표시 유형 2910을 사용한 경우 수득되었다.
통상적으로, 제 1층의 부형제는 점착방지제를 포함한다. 일반적으로, 점착방지제는 탈크, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 제3 인산칼슘, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 점착방지제는 탈크이다.
바람직하게는, 제 1층의 부형제는 히드록실프로필메틸셀룰로오스와 탈크를 포함한다.
임의로, 제 1층의 부형제는 방부제를 포함한다. 일반적으로, 방부제는 디소듐 에데테이트, 소듐 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸화된 히드록시톨루엔, 시트르산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 방부제는 디소듐 에데테이트이다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제 1층의 건조 질량의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35 중량%의 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제 1층의 건조 질량을 기준으로 하여 2 내지 25 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 결합제를 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제 1층의 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 40 중량%의 점착방지제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제 1층의 건조 질량을 기준으로 하여 5 내지 35 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 점착방지제를 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제 1층의 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 5 중량%의 방부제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제 1층의 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 2 중량%의 방부제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 활성 성분이 방출제어층내로 확산되는 것을 방지하거나 외부의 화학적 공격으로부터 활성 성분을 보다 잘 보호하기 위해, 방출제어층 전에 중간층이 추가된다. 과립이 중간층으로 코팅된다. 일반적으로, 중간층은 결합제, 점착방지제, 색소, 및/또는 가소제와 같은 가공 보조제를 포함한다.
통상적으로, 중간층의 중량 퍼센트는 내부 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 1.0% 내지 30%이다.
바람직하게는, 중간체의 중량 퍼센트는 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 2.5% 내지 20%이다. 더욱 바람직하게는, 중간층의 중량 퍼센트는 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 5% 내지 15%이다.
통상적으로, 중간체는 결합제를 포함한다. 일반적으로, 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 결합제는 셀룰로오스 유도체이다. 더욱 바람직하게는, 이는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 최상의 결과는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 28 표시 유형 2910을 사용한 경우 수득되었다.
통상적으로, 중간층은 점착방지제를 포함한다. 일반적으로, 점착방지제는 탈크, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 제3 인산칼슘, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 이는 탈크이다.
임의로, 중간체는 가소제를 포함한다. 일반적으로, 가소제는 글리세롤, 지방산, 프탈레이트, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 이는 폴리에틸렌 글리콜이다.
저분자량 폴리에틸렌 글리콜이라 함은 분자량이 12000 da 이하의 중합체인 것으로 이해된다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 중간층의 건조 질량을 기준으로 하여 30 내지 95 중량%의 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 중간층의 건조 질량을 기준으로 하여 40 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 80 중량%의 결합제를 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 중간층의 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 40 중량%의 점착방지제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 중간층의 건조 질량을 기준으로 하여 5 내지 35 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 점착방지제를 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 중간층의 건조 질량을 기준으로 하여 0 내지 25 중량%의 가소제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 중간층의 건조 질량을 기준으로 하여 2 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 중량%의 가소제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 방출제어층 후에 최종층이 추가된다. 방출제어층으로 코팅된 과립은 추가로 최종층으로 코팅된다. 최종층은 결합제, 점착방지제, 색소 및/또는 가공 보조제를 포함한다.
통상적으로, 최종층의 중량 퍼센트는 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 1.0% 내지 30%이다. 바람직하게는, 최종층의 중량 퍼센트는 2.5% 내지 20%이다. 더욱 바람직하게는, 최종층의 중량 퍼센트는 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 5% 내지 15%이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 외부상(external phase)이 추가된다. 수 가지의 약제학적으로 허용되는 부형제가 색소, 방부제 또는 가공 보조제와 같은 외부상 성분으로서 조성물에 첨가될 수 있다.
가공 보조제의 예로는 탈크, 전분, 스테아르산 및 무수 콜로이드성 실리카가 있다. 본 발명에 따른 바람직한 가공 보조제는 무수 콜로이드성 실리카, 예를 들어 AEROSIL 200 ®이다.
통상적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 0.0 내지 3.0 중량%의 가공 보조제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 1.0 중량%의 가공 보조제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 임의로 조성물은 감미제, 착향제, 풍미증진제(palatability agent)를 또한 함유한다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 약제 조성물은,
- 75μm 내지 1400μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.25% 내지 150%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35%의 결합제, 0 내지 40%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0 내지 60%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 100%의 방출제어 공중합체, 1 내지 15%의 결합제, 0 내지 50%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 400μm 내지 1100μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.5% 내지 120%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 2 내지 25%의 결합제, 5 내지 35%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.0 내지 50%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 방출제어 공중합체, 1 내지 10%의 결합제, 10 내지 45%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 500μm 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 100%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 15%의 결합제, 10 내지 30%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5.0 내지 40%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 75%의 방출제어 공중합체, 3 내지 5%의 결합제, 25 내지 35%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 1.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 75μm 내지 1400μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 미정질(microcrystalline) 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.25% 내지 150%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 40%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0 내지 60%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 100%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 1 내지 15%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 50%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 400μm 내지 1100μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 미정질 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.5% 내지 120%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 2 내지 25%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 5 내지 35%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.0 내지 50%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 1 내지 10%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스 및 10 내지 45%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 500μm 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 100%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 브리바라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 15%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 10 내지 30%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5.0 내지 40%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 75%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 3 내지 5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 25 내지 35%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 1.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은,
- 75μm 내지 1400μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.25% 내지 150%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 셀레트라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35%의 결합제, 0 내지 40%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 중성 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1% 내지 30%인 중간층으로서, 이러한 중간 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 95%의 결합제, 0 내지 40%의 점착방지제, 0 내지 25%의 가소제를 함유하는, 중간층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0 내지 60%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 100%의 방출제어 공중합체, 1 내지 15%의 결합제, 0 내지 50%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 400μm 내지 1100μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.5% 내지 120%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 셀레트라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 2 내지 25%의 결합제, 5 내지 35%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 중성 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.5% 내지 20%인 중간층으로서, 이러한 중간 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 결합제, 5 내지 35%의 점착방지제, 2 내지 20%의 가소제를 함유하는, 중간층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.0 내지 50%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 방출제어 공중합체, 1 내지 10%의 결합제 및 10 내지 45%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 500μm 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 100%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 셀레트라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 15%의 결합제, 10 내지 30%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 중성 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5% 내지 15%인 중간층으로서, 이러한 중간 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 80%의 결합제, 15 내지 25%의 점착방지제, 6 내지 10%의 가소제를 함유하는, 중간층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5.0 내지 40%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 75%의 방출제어 공중합체, 3 내지 5%의 결합제, 25 내지 35%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 1.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 75μm 내지 1400μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 미정질 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.25% 내지 150%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 셀레트라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 40%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 중성 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 30%인 중간층으로서, 이러한 중간 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 95%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 40%의 탈크, 0 내지 25%의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는, 중간층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0 내지 60%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 100%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 1 내지 15%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 50%의 탈크를 함유하는, 방출제어층, 및 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0%의 수준으로 외부상에 존재하는 콜로이드성 무수 실리카를 포함한다.
특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 400μm 내지 1100μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 미정질 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.5% 내지 120%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 셀레트라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 2 내지 25%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 5 내지 35%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 중성 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.5% 내지 20%인 중간층으로서, 이러한 중간 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 5 내지 35%의 탈크, 2 내지 20%의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는, 중간층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.0 내지 50%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 1 내지 10%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 10 내지 45%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 500μm 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 100%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 셀레트라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 15%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 10 내지 30%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 중성 코어와 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5% 내지 15%인 중간층으로서, 이러한 중간 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 80%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 15 내지 25%의 탈크, 6 내지 10%의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는, 중간층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5.0 내지 40%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 75%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 3 내지 5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 25 내지 35%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 1.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은,
- 75μm 내지 1400μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.25% 내지 150%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 레베티라세탐, 제 1층의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35%의 결합제, 0 내지 40%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0 내지 60%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 100%의 방출제어 공중합체, 1 내지 15%의 결합제, 0 내지 50%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 400μm 내지 1100μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.5% 내지 120%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 레베티라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 2 내지 25%의 결합제, 5 내지 35%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.0 내지 50%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 방출제어 공중합체, 1 내지 10%의 결합제, 10 내지 45%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 500μm 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 100%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 레베티라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 15%의 결합제, 10 내지 30%의 점착방지제를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5.0 내지 40%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 75%의 방출제어 공중합체, 3 내지 5%의 결합제, 25 내지 35%의 점착방지제를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 1.0%의 수준으로 가공 보조제를 함유하는 외부상을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 75μm 내지 1400μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 미정질 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.25% 내지 150%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 레베티라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 1 내지 35%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 40%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0 내지 60%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 100%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 1 내지 15%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 0 내지 50%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 400μm 내지 1100μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 미정질 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 0.5% 내지 120%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 레베티라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 2 내지 25%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 5 내지 35%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 2.0 내지 50%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 40 내지 90%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 1 내지 10%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 10 내지 45%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 2.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서 이러한 약제 조성물은,
- 500μm 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지닌 중성 코어;
- 중성 코어를 기준으로 하여 중량 퍼센트가 1.0% 내지 100%인 제 1층으로서, 활성 성분으로서의 레베티라세탐, 제 1 코팅층의 전체 중량을 기준으로 하여 5 내지 15%의 히드록실프로필메틸셀룰로오스, 10 내지 30%의 탈크를 함유하는, 제 1층;
- 약제 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트가 5.0 내지 40%인 방출제어층으로서, 이러한 방출제어층의 전체 중량을 기준으로 하여 60 내지 75%의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 3 내지 5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 25 내지 35%의 탈크를 함유하는, 방출제어층; 및
- 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.25 내지 1.0%의 수준으로 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 외부상을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따른 임의의 공정, 예를 들어 압축, 압출, 습식 또는 건식 과립화, 분말의 결합, 분무 공정, 로터 과립화 또는 유동층 과립화에 의해 제조될 수 있다.
임의로, 방출제어층은 20℃ 내지 75℃의 온도에서 1시간 내지 5일의 시간 동안 경화될 필요가 있을 수 있다. 바람직하게는, 방출제어층은 30℃ 내지 70℃의 온도에서 2시간 내지 3일의 시간 동안 경화될 필요가 있을 수 있다. 더욱 바람직하게는, 방출제어층은 40℃ 내지 65℃의 온도에서 8시간 내지 1일의 시간 동안 경화될 필요가 있을 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서, 이러한 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.20 내지 70 중량%의 브리바라세탐을 포함한다.
통상적으로, 이러한 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서, 이러한 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.40 내지 60 중량%의 브리바라세탐을 포함한다.
특히, 이러한 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서, 이러한 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.60 내지 50 중량%의 브리바라세탐을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 캡슐, 샤세(sachet) 또는 정제의 형태로 투여된다.
임의로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 외부 희석제 또는 가공 보조제, 예를 들어 (비제한적으로) 전분, 락토스, 미정질 셀룰로오스, 탈크를 함유할 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린, 착색제 또는 착향제를 함유할 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 미각차폐제(taste-masking agent)를 포함할 수 있다.
또 다른 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서, 이러한 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.20 내지 70 중량%의 셀레트라세탐을 포함한다.
통상적으로, 이러한 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서, 이러한 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.40 내지 60 중량%의 셀레트라세탐을 포함한다.
특히, 이러한 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 약제 조성물에 관한 것으로서, 이러한 약제 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.60 내지 50 중량%의 셀레트라세탐을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 캡슐, 샤세 또는 정제의 형태로 투여된다.
임의로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 외부 희석제 또는 가공 보조제, 예를 들어 (비제한적으로) 전분, 락토스, 미정질 셀룰로오스, 탈크를 함유할 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린, 착색제 또는 착향제를 함유할 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 미각차폐제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 약제 조성물의 질병 치료 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방에 유용한 활성 성분을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
"질병"이라 함은 간질발생(epileptogenesis), 발작성 장애(seizure disorder), 경련, 파킨슨병, 도파민 대체 요법에 의해 유발되는 운동이상증(dyskinesia), 신경이완제(neuroleptic drug)의 투여에 의해 유발되는 지연성 운동이상증(tardive dyskinesia), 헌팅턴 무도병, 및 그 밖의 신경학적 장애, 예를 들어 양극성 장애, 조증(mania), 우울증, 불안, 주의력 결합 과잉행동 장애(ADHD), 편두통, 삼차 신경통 및 그 밖의 신경통, 만성 통증, 신경병증성 통증, 뇌허혈, 심부정맥, 근긴장증(myotonia), 코카인 남용, 뇌줄중, 간대성근경련(myoclonus), 진전(tremor), 본태성 진전, 단순 또는 복합 틱(tic), 뚜레 증후군, 하지 불안 증후군 및 다른 운동 장애, 신생아 뇌출혈, 근위축성 측삭 경화증, 경직(spasticity) 및 퇴행성 질병으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병인 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
"치유적"이라 함은 장애 또는 질환의 현재의 증상 에피소드(symptomatic episode)를 치료하는 데에 효능을 나타냄을 의미한다.
"예방적"이라 함은 장애 또는 질환의 발생 또는 재발을 억제함을 의미한다.
또한, 본 발명은 약제 조성물을 사용함으로써 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질병을 치유하기 위한 약제로서 사용되는 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질병에 치료적으로 적용하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 질병은 필수적으로 간질, 파킨슨병, 운동이상증, 편두통, 진전, 본태성 진전, 양극성 장애, 만성 통증, 신경병증성 통증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 질병은 간질이다.
본 발명은, 본 발명에 따른 약제 조성물을 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 질병에 치료적으로 적용하고자 하는 의약을 제조하는 방법에 관한 것이다.
넓은 투여량 범위는 본 발명의 약제 조성물의 양 및 활성 성분 부하(load)를 변화시킴으로써 포함될 수 있다. 즉시 방출(IR) 또는 지연 방출(PR) 거동이 달성될 수 있는데, IR 조성물이 PR 조성물 보다 먼저 제조된다. 최종적으로, 용해 프로파일은 PR 코팅의 두께를 변화시킴으로써 용이하게 조절될 수 있다. 더욱이, 지연 방출 다중입자 형태는 일반적으로 활성 성분의 방출 프로파일에 대해 향상된 확실성과 신뢰성을 제공한다.
본 발명의 약제 조성물은 허용되는 생체내 약물 흡수율을 달성하기 위해 8시간 이내에 활성 성분의 50% 이상을 방출한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1. 셀레트라세탐 제형
낮은 약물 부하 펠릿을 표 1에 제공된 조성에 따라 제조하였다.
낮은 약물 부하를 지닌 셀레트라세탐의 코어 조성
단계 물질 양
Cellets 700 98.5%
단계 1 제 1층 셀레트라세탐 1.0%
디소듐 에데테이트 0.01%
Pharmacoat 603 0.1%
탈크 0.3%
단계 2 중간층 단계 1로부터의 펠릿 90.9%
Pharmacoat 603 6.4%
탈크 1.9%
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.7%
단계 3 방출제어 코팅 단계 2로부터의 펠릿 89.3%
Eudragit NE 30D 7.2%
탈크 3.1%
Pharmacoat 606 0.4%
단계 4 외부 가공 보조제 콜로이드성 무수 실리카 최종 펠릿 중량을 기준으로 하여 0.50%
단계 5 경화 단계 4로부터의 펠릿을 60℃에서 24시간 동안 정치시킴
미정질 코어 펠릿 (MCC 구체)은 상표명 Cellet®로 판매된다. 등급 "700"은 700 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지칭한다. 상표명 Pharmacoat®로 판매되는 히드로프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 결합제로서 사용한다. 등급 603 및 606이 바람직하다. 탈크는 점착방지제이다. 디소듐 에데테이트를 방부제로서 사용한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000)은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 가소제이다. 등급 "6000"이 적용하기에 바람직하다. 이는 평균 분자량이 6000 da임을 지칭한다. 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체는 상표명 Eudragit® NE 3OD로 판매된다. 무수 콜로이드성 실리카는 상표명 Aerosil® 200으로 판매된다. 이를 점착방지제와 활택제(gliding agent)로서 사용한다.
수득된 펠릿은 셀레트라세탐에 대해 지속 방출 프로파일을 나타내는데, 이는 시험관내 용해 요건에 부합한다.
%로 표현한 결과
시간(hr) 1,00.00 4.00.00 16.00.00
낮은 약물 부하 펠릿 21 53 100
물에서의 시험관내 용해 프로파일을 16시간에 걸쳐 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 500 ml)에 따라 측정하였다. 용해는 pH 6.4 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행하였다.
실시예 2. 셀레트라세탐 제형
중간 약물 부하 펠릿을 표 3에 제공된 조성에 따라 제조하였다.
중간 약물 부하를 지닌 셀레트라세탐의 코어 조성
단계 물질 양
Cellets 700 90.2%
단계 1 제 1층 셀레트라세탐 7.0%
디소듐 에데테이트 0.1%
Pharmacoat 603 0.7%
탈크 2.1%
단계 2 중간층 단계 1로부터의 펠릿 90.9%
Pharmacoat 603 6.4%
탈크 1.9%
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.7%
단계 3 방출제어 코팅 단계 2로부터의 펠릿 88.9%
Eudragit NE 30D 7.5%
탈크 3.2%
Pharmacoat 606 0.4%
단계 4 외부 가공 보조제 콜로이드성 무수 실리카 최종 펠릿 중량을 기준으로 하여 0.50%
단계 5 경화 단계 4로부터의 펠릿을 60℃에서 24시간 동안 정치시킴
미정질 코어 펠릿는 상표명 Cellet®로 판매된다. 등급 700은 700 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지칭한다. 상표명 Pharmacoat®로 판매되는 히드로프로필 메틸셀룰로오스를 결합제로서 사용한다. 등급 603 및 606이 바람직하다. 탈크는 점착방지제이다. 디소듐 에데테이트를 방부제로서 사용한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000)은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 가소제이다. 등급 "6000"이 적용하기에 바람직하다. 이는 평균 분자량이 6000 da임을 지칭한다. 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체는 상표명 Eudragit® NE 3OD로 판매된다. 무수 콜로이드성 실리카는 상표명 Aerosil® 200으로 판매된다. 이를 점착방지제와 활택제로서 사용한다.
수득된 펠릿은 셀레트라세탐에 대해 지속 방출 프로파일을 나타내는데, 이는 시험관내 용해 요건에 부합한다.
%로 표현한 결과
시간(hr) 1,00.00 4.00.00 16.00.00
중간 약물 부하 펠릿 27 63 101
물에서의 시험관내 용해 프로파일을 16시간에 걸쳐 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 900 ml)에 따라 측정하였다. 용해는 pH 6.4 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행하였다.
실시예 3. 셀레트라세탐 제형
높은 약물 부하 펠릿을 표 5에 제공된 조성에 따라 제조하였다.
높은 약물 부하를 지닌 셀레트라세탐의 코어 조성
단계 물질 양
Cellets 500 61.1%
단계 1 제 1층 셀레트라세탐 27.5%
디소듐 에데테이트 0.4%
Pharmacoat 603 2.8%
탈크 8.3%
단계 2 중간층 단계 1로부터의 펠릿 90.9%
Pharmacoat 603 6.4%
탈크 1.9%
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.7%
단계 3 방출제어 코팅 단계 2로부터의 펠릿 81.3%
Eudragit NE 30D 12.5%
탈크 5.4%
Pharmacoat 606 0.8%
단계 4 외부 가공 보조제 콜로이드성 무수 실리카 최종 펠릿 중량을 기준으로 하여 0.50%
단계 5 경화 단계 4로부터의 펠릿을 60℃에서 24시간 동안 정치시킴
미정질 코어 펠릿는 상표명 Cellet®로 판매된다. 등급 500은 500 내지 710μm의 평균 입자 크기를 지칭한다. 상표명 Pharmacoat®로 판매되는 히드로프로필 메틸셀룰로오스를 결합제로서 사용한다. 등급 603 및 606이 바람직하다. 탈크는 점착방지제이다. 디소듐 에데테이트를 방부제로서 사용한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000)은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 가소제이다. 등급 "6000"이 적용하기에 바람직하다. 이는 평균 분자량이 6000 da임을 지칭한다. 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체는 상표명 Eudragit® NE 3OD로 판매된다. 무수 콜로이드성 실리카는 상표명 Aerosil® 200으로 판매된다. 이를 점착방지제와 활택제로서 사용한다.
수득된 펠릿은 셀레트라세탐에 대해 지속 방출 프로파일을 나타내는데, 이는 시험관내 용해 요건에 부합한다.
%로 표현한 결과
시간(hr) 1,00.00 4.00.00 16.00.00
높은 약물 부하 펠릿 16 65 100
물에서의 시험관내 용해 프로파일을 16시간에 걸쳐 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 900 ml)에 따라 측정하였다. 용해는 pH 6.4 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행하였다.
실시예 4: 브리바라세탐 지속 방출 제형
브리바라세탐 펠릿을 표 7에 제공된 조성에 따라 제조하였다.
브리바라세탐 펠릿의 코어 조성
단계 물질 양
코어 Cellets 700 72%
단계 1 제 1층 브리바라세탐 20.0%
Pharmacoat 603 2.0%
탈크 6.0%
단계 2 방출제어 코팅 단계 2로부터의 펠릿 83.3%
Eudragit NE 30D 11.2%
탈크 4.8%
Pharmacoat 606 0.7%
단계 3 외부 가공 보조제 콜로이드성 무수 실리카 최종 펠릿 중량을 기준으로 하여 0.50%
단계 4 경화 단계 3로부터의 펠릿을 50℃에서 24시간 동안 정치시킴
미정질 코어 펠릿은 상표명 Cellet®로 판매된다. 등급 700은 700 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지칭한다. 상표명 Pharmacoat®로 판매되는 히드로프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 결합제로서 사용한다. 등급 603 및 606이 바람직하다. 탈크는 점착방지제이다. 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체는 상표명 Eudragit® NE 3OD로 판매된다. 무수 콜로이드성 실리카는 상표명 Aerosil® 200으로 판매된다. 이를 점착방지제와 활택제로서 사용한다.
수득된 펠릿은 브리바라세탐에 대해 지속 방출 프로파일을 나타내는데, 이는 시험관내 용해 요건에 부합한다.
%로 표현한 결과
시간(hr) 1,00.00 4.00.00 16.00.00
브리바라세탐 펠릿 38 77 95
물에서의 시험관내 용해 프로파일을 16시간에 걸쳐 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 900 ml)에 따라 측정하였다. 용해는 pH 6.4 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행하였다.
실시예 5: 레베티라세탐
레베티라세탐 펠릿을 표 9에 제공된 조성에 따라 제조하였다.
레베티라세탐 펠릿의 코어 조성
단계 물질 양
코어 Cellets 700 72%
단계 1 제 1층 레베티라세탐 20.0%
Pharmacoat 603 2.0%
탈크 6.0%
단계 2 방출제어 코팅 단계 2로부터의 펠릿 80%
Eudragit NE 30D 13.9%
탈크 5.4%
Pharmacoat 606 0.7%
단계 3 외부 가공 보조제 콜로이드성 무수 실리카 최종 펠릿 중량을 기준으로 하여 0.50%
단계 4 경화 단계 3로부터의 펠릿을 50℃에서 24시간 동안 정치시킴
미정질 코어 펠릿은 상표명 Cellet®로 판매된다. 등급 700은 700 내지 1000μm의 평균 입자 크기를 지칭한다. 상표명 Pharmacoat®로 판매되는 히드로프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 결합제로서 사용한다. 등급 603 및 606이 바람직하다. 탈크는 점착방지제이다. 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체는 상표명 Eudragit® NE 3OD로 판매된다. 무수 콜로이드성 실리카는 상표명 Aerosil® 200으로 판매된다. 이를 점착방지제와 활택제로서 사용한다.
수득된 펠릿은 레베티라세탐에 대해 지속 방출 프로파일을 나타내는데, 이는 시험관내 용해 요건에 부합한다.
%로 표현한 결과
시간(hr) 1,00.00 4.00.00 16.00.00
레베티라세탐 펠릿 1% 28% 99%
물에서의 시험관내 용해 프로파일을 16시간에 걸쳐 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 900 ml)에 따라 측정하였다. 용해는 pH 6.4 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행하였다.
실시예 6: 약리학적 데이터 - : 모든 실험을 지역 동물 실험 윤리 위원회의 가이드라인에 따라 수행하였다.
해마 슬라이스(hippocampal slice)에서의 간질양(epileptiform) 반응: 레베티라세탐은 랫트 해마 슬라이스에서 관류액 중의 고(high)-K+/저(low)-Ca2+ 농도에 의해 그리고 비큐큘린(bicuculline)에 의해 유발되는 간질양 반응을 감소시킨다. 고-K+/저-Ca2+ 농도 또는 비큐큘린에 의해 유발되는 간질양 반응에 대한 브리바라세탐의 효과를 이미 보고된 표준 절차에 따라 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트로부터 준비된 해마 횡단 슬라이스에서 조사하였다. 인공 뇌척수액(ACSF) (K+ 3 mM; Ca2+ 2.4 mM)의 정상 관류에서 고-K+/저-Ca2+ 유체 (HKLCF) (K+ 7.5 mM; Ca2+ 0.5 mM) 또는 5 M 비큐큘린 메트아이오다이드(BMI) 함유 ACSF로 이동시킴으로써 간질양 반응을 유발시켰다.
2 M NaCl 충전된 유리 미세전극을 사용하여 슬라이스의 CA3 영역에서 세포외 장 전위(FP)를 기록하였다. 유발된(evoked) FP를, 슬라이스가 ACSF에 존재하는 경우 최대 진폭의 50-75%의 단일 집단 스파이크(population spike)를 유도하는 정전류 사각형 펄스에 의한 채부(fimbrial) 자극에 반응하여 10분 간격으로 기록하였다. HKLCF 모델의 경우, 유발된 반응의 기록치 사이의 각각의 10분 간격 도중에 2분의 자발적 활동을 또한 기록하였다.
ACSF에서 HKLCF 또는 5M BMI 함유 ACSF로 변경하기 20분 전에 슬라이스의 배이딩 유체(bathing fluid)에 브리바라세탐 또는 레베티라세탐을 첨가하고, 이를 실험 기간 내내 관류액에서 유지시켰다.
마우스에서의 청각성 발작: 음향 자극에 대해 격렬하게 날뛰고 간대성 및 강직성 경련을 일으키며 반응하는, 유전적으로 소리에 민감한 수컷 마우스 (16-28 g; 그룹 당 n=10)를 사용하였다. 30초간 적용된 음향 자극 (90 dB, 10-20 kHz)에 의해 청각성 발작을 유발시켰다. 마우스를 식염수, 브리바라세탐 (i.p., 30분) 또는 레베티라세탐(i.p., 60분)으로 전처리하고, 간대성 발작에 대해 보호된 마우스의 비율을 항경련 활성을 평가하기 위한 종점으로서 사용하였다.
마우스에서의 화학적으로 유발된 발작: 펜틸렌테트라졸 (83 mg kg-1 s.c.)을 사용하여 브리바라세탐의 항경련 특성을 평가하였다. 식염수 처리된 동물에서 투여량-효과 곡선을 기초로 하여 동물들의 97%에서 4지 모두의 간대성 경련을 유발시키는 경련 투여량으로서 투여량을 선택하였다. 화학경련제(chemoconvulsant)의 투여 직후, 마우스를 작은 플라스틱 우리 (25 13 8 cm)에 개별적으로 넣고, 60분간 4지 모두에서 간대성 경련이 일어나는 지를 관찰하였다. 이러한 기간 동안 강직성 경련 (뒷다리 펴기(hindlimb extension)) 및 사망률을 또한 기록하였다. 간대성 경련에 대해 보호된 마우스의 비율을 계산하고, 이를 항경련 활성에 대한 종점으로서 사용하였다.
결과
해마 슬라이스에서의 간질양 반응: 랫트 해마 슬라이스의 관류를 정상 ACSF에서 HKLCF로 변화시키면 정전류 채부 자극에 대해 반응하여 CA3 영역에서 간질양 FP가 점점 더 생성되었다. HKLCF 단독에 대해 노출된 대조 슬라이스의 경우, PS1 진폭이 점차 증가하여, 20분 이내에, ACSF 관류하에 기록된 값 (2.180.15 mV; n=10 슬라이스에 대한 평균 s.d.) 보다 거의 2배 높은 플래토(plateau) 값 (4.250.77 mV)에 도달하였다. 또한, 반복적 PS (즉, PS2, PS3 등)의 정전류 단일 자극 유발된 버스트(burst)은 단일 PS1에서 유발된 버스트 당 평균 7.62.3 PS로 HKLCF 관류후 최초 30분내에 횟수가 현저히 증가하였고, 기록 종료시까지 계속 조금씩 증가하여, HKLCF의 80분 관류후에 유발된 버스트 당 평균 8.81.6 PS에 도달하였다. 브리바라세탐과 레베티라세탐 둘 모두는 이러한 간질양 반응을 감소시켰다. HKLCF의 15분 관류시에, 자발적 장 버스트가 HKLCF 단독에 노출된 10개의 대조 슬라이스 중 4개에서 일어났고, HKCLF 중의 25분에서 기록 종료시까지 모든 대조 슬라이스가 규칙적 장 버스팅(bursting)을 나타내었다. 브리바라세탐 (3.2 M)은 이러한 자발적 버스트의 비율을 감소시켰지만 레베티라세탐 (32 M)을 그렇지 않았다.
생체내 연구: 완전히 편도 킨들링된(amygdala-kindled) 랫트에서, 브리바라세탐은 21.2 mg kg-1의 투여량으로부터 운동발작(motor-seizure) 중증도의 현저한 억제를 유도하였고, 레베티라세탐은 170 mg kg-1의 투여량으로부터 유사한 효과를 유도하였다. 또한, 브리바라세탐은 시험된 최고 투여량 (212.3 mg kg-1)에서 후반응(after-discharge) 지속시간을 현저히 감소시켰고, 레베티라세탐은 1700 mg kg-1까지 이러한 파라미터에 대해 비활성이었다.
청각성 발작을 일으키기 쉬운 마우스를 브리바라세탐과 레베티라세탐에 의해 간대성 경련에 대해 보호하였는데, ED50 값은 표 2에 제시되어 있다. 마우스에서 발작을 유발하기 30분 전에 i.p. 투여된 브리바라세탐은 펜틸렌테트라졸에 의해 유발된 간대성 경련에 대해 그리고 마우스에서 최대 전기충격에 의해 유발된 강직성 뒷다리 펴기에 대해 보호하였지만, ED50 값은 더 높았다.
브리바라세탐은 2.1 mg kg-1의 투여량으로부터 GAERS 랫트에서 자발적 SWD를 현저하게 억제하였는데, 완전한 억제는 시험된 최고 투여량 (67.9 mg kg-1)에서 나타났다. 다른 한편, 레베티라세탐은 5.4 mg kg-1의 투여량으로부터 SWD의 현저한 억제를 유도하였다.
마우스의 각막 킨들링(corneal kindling) 동안 브리바라세탐으로 전처리하면 전신 운동 발작의 발생률이 현저히 감소되었고, 레베티라세탐이 보다 높은 투여량으로 투여되는 경우에 유사한 발생률 감소가 관찰되었다. 처리 종료후 계속된 각막 자극은 최대 투여량의 브리바라세탐으로 이미 처리된 그룹에서 전신 운동 발작의 발생률을 지속적으로 감소시켰다.

Claims (13)

  1. (a) 비활성 코어, (b) 비활성 코어에 코팅된 제 1층, 및 (c) 제 1층에 코팅된 방출제어층(controlled release layer)과, 또는 중간층이 존재하는 경우, 중간층을 함유하는 과립(granulate)을 포함하는 약제 조성물로서,
    제 1층은 활성 성분과 하나 이상의 부형제를 포함하고,
    (i) 상기 활성 성분은 브리바라세탐 또는 셀레트라세탐이고,
    (ii) 상기 방출제어층이 방출제어 중합체; 및 보조결합제(co-binder), 점착방지제(anti-sticking agent), 소포제(antifoaming agent), 착향제, 색소, 가공 보조제(processing aid agent), 유화제 및 안정화제로 이루어진 군으부터 선택된 하나 이상의 부형제;로 구성되고,
    (iii) 상기 방출제어 중합체는 암모니오알킬 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸셀룰로오스, 아세틸기 수준(level)이 32 중량% 내지 44 중량%인 셀룰로오스 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    (iv) 상기 보조결합제는, 존재하는 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 방출제어층의 중량 퍼센트가 상기 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 1.0% 내지 60%인, 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 방출제어 중합체는, 중량 평균 분자량이 75000 내지 200,000 da이고 암모니오알킬 메타크릴레이트 부분의 수준이 6 중량% 내지 14 중량%인, 암모니오알킬 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 또는 2개 단량체의 몰비가 2:1이고 중량 평균 분자량이 500000 내지 1000000인, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인, 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 비활성 코어가, 0.75 보다 큰 구형도(sphericity degree)를 지니며 0.5 내지 1.5의 밀도를 지닌 구체인, 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 비활성 코어가 미정질 셀룰로오스를 필수 성분으로 포함하는, 약제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 비활성 코어의 평균 입자 크기가 75 내지 1400 μm인, 약제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 제 1층이 히드록실프로필메틸셀룰로오스와 탈크(talc) 부형제를 포함하는, 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 과립이 제 1층과 방출제어층 사이에 중간층으로 코팅되는, 약제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 방출제어층에 코팅된 최종층(final layer)을 추가로 포함하는 약제 조성물로서, 최종층은 결합제, 점착방지제, 색소, 및/또는 가공 보조제를 필수 성분으로 포함하는, 약제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 색소, 보존제 및 가공 보조제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 필수 성분으로 포함하는 외부상(external phase)을 추가로 포함하는, 약제 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 미국약전 Apparatus 2 (USP: United States Pharmacopeia, Apparatus n°2)에 따라, 시험관내 수성 포스페이트 완충액 500ml 중에서, pH 6.4, 50 rpm, 37℃에서 16시간에 걸쳐 방출된 브리바라세탐 또는 셀레트라세탐의 양이, 1시간 용해후 40% 이하이고, 4시간 용해후 25% 내지 80%이고, 16시간 용해후 80% 이상인, 약제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 미국약전 Apparatus 2에 따라, 시험관내 수성 포스페이트 완충액 500ml 중에서, pH 6.4, 50 rpm, 37℃에서 16시간에 걸쳐 방출된 브리바라세탐 또는 셀레트라세탐의 양이, 1시간 용해후 35% 이하이고, 4시간 용해후 35% 내지 75%이고, 16시간 용해후 80% 이상인, 약제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 미국약전 Apparatus 2에 따라, 시험관내 수성 포스페이트 완충액 500ml 중에서, pH 6.4, 50 rpm, 37℃에서 16시간에 걸쳐 방출된 브리바라세탐 또는 셀레트라세탐의 양이, 1시간 용해후 30% 이하이고, 4시간 용해후 45% 내지 70%이고, 16시간 용해후 80% 이상인, 약제 조성물.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009303834B2 (en) 2008-10-16 2016-08-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
PT2358360T (pt) * 2008-11-18 2016-11-15 Ucb Biopharma Sprl Formulações de libertação prolongada compreendendo um derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
WO2011107855A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
JP5899203B2 (ja) * 2010-04-29 2016-04-06 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ブリバラセタムの徐放性薬学的組成物
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
AU2014228512A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
EP3127539A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-08 Latvian Institute Of Organic Synthesis Use of 2-(5s-methyl-2-oxo-4r-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide in the treatment of seizures
CN109069480A (zh) 2015-12-30 2018-12-21 阿达玛斯医药公司 用于治疗与癫痫相关的病症的方法和组合物
CN111407738A (zh) * 2020-04-03 2020-07-14 江苏艾立康药业股份有限公司 一种布立西坦控释制剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006102964A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2008027993A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6327424A (ja) 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5622716A (en) 1987-02-20 1997-04-22 Farmarc Nederland B.V. Process for preparing a retard product containing diltiazem for a single daily administration
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
EP0452862B1 (en) * 1990-04-18 1995-07-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
JP2558396B2 (ja) * 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
JPH10182438A (ja) * 1991-03-07 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd 有核散剤
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
BR0316533A (pt) 2002-11-28 2005-10-04 Themis Lab Private Ltd Processo para fabricar microglóbulos com liberação prolongada contendo cloridrato de venlafaxina
DE10353186A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
WO2006125074A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Brown University Research Foundation Drug delivery formulations for targeted delivery
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
EP2041084B1 (en) * 2006-06-08 2013-11-06 UCB Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
DE102006035549A1 (de) * 2006-07-27 2008-01-31 Evonik Röhm Gmbh Arzneiform mit mindestens zweischichtiger Trennschicht
ES2393805T3 (es) 2007-09-21 2012-12-28 Evonik Röhm Gmbh Composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para compuestos no opioides con resistencia frente a la influencia del etanol
WO2009102964A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Nordson Corporation Apparatus for testing containers, tray for holding cylinders and suction-basedchuck for robotic arm
JP5954889B2 (ja) * 2008-11-18 2016-07-20 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤
PT2358360T (pt) * 2008-11-18 2016-11-15 Ucb Biopharma Sprl Formulações de libertação prolongada compreendendo um derivado de 2-oxo-1-pirrolidina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006102964A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
WO2008027993A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs
US20080069878A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-20 Gopi Venkatesh Drug Delivery Systems Comprising Solid Solutions of Weakly Basic Drugs

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