EA019572B1 - Фармацевтические пероральные композиции с пролонгированным высвобождением, включающие производные 2-оксо-1-пирролидина - Google Patents

Фармацевтические пероральные композиции с пролонгированным высвобождением, включающие производные 2-оксо-1-пирролидина Download PDF

Info

Publication number
EA019572B1
EA019572B1 EA201100752A EA201100752A EA019572B1 EA 019572 B1 EA019572 B1 EA 019572B1 EA 201100752 A EA201100752 A EA 201100752A EA 201100752 A EA201100752 A EA 201100752A EA 019572 B1 EA019572 B1 EA 019572B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
layer
release
total weight
composition according
Prior art date
Application number
EA201100752A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100752A1 (ru
Inventor
Доменико Фанара
Фредерик Экман
Моник Бервар
Original Assignee
Юсб Фарма, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Фарма, С.А. filed Critical Юсб Фарма, С.А.
Publication of EA201100752A1 publication Critical patent/EA201100752A1/ru
Publication of EA019572B1 publication Critical patent/EA019572B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая композиция, включающая леветирацетам, бриварацетам или селетрацетам в качестве активного ингредиента, и прежде всего состав с пролонгированным высвобождением.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической пероральной композиции производных 2оксо-1-пирролидина, способу их получения и применению для лечения.
(8)-(-)-а-Этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид описан в литературе и в данном контексте описан в качестве леветирацетама. Применение леветирацетама в качестве защитного агента для лечения и профилактики приступов гипоксии и ишемии центральной нервной системы (ЦНС) описано в ЕР-В-0162036. Данное соединение можно также использовать для лечения эпилепсии, в то время как его правовращающий энантиомер (К)-(+)-а-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид полностью лишен такой активности (см. статью АЭ. Со\усг и др., Еиг. 1. Рйаттаео1., т. 222, с. 193-203 (1992)).
В заявке \¥О 01/62726 описаны производные 2-оксо-1-пирролидина и способы их получения. Прежде всего в ней описано соединение (28)-2-[(4В)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид, известный также под международным непатентованным названием бриварацетам.
В заявке \¥О 2005/121082 описан способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина и прежде всего способ получения (28)-2-[(48)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидин-1-ил]бутанамида, известного также под международным непатентованным названием селетрацетам.
Таким образом, производные 2-оксо-1-пирролидина являются прежде всего пригодными для применения в фармацевтике.
Бриварацетам является эффективным при лечении эпилепсии. Во время клинических испытаний оценивали эффективность и безопасность бриварацетама (5, 20 и 50 мг в сут) при дополнительном лечении взрослых пациентов, у которых парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее практически не поддаются лечению. Бриварацетам также является эффективным для лечения постгерпетической невралгии.
Селетрацетам является эффективным для лечения эпилепсии. Были проведены 2 фазы испытаний селетрацетама при лечении эпилепсии, во время которых оценивали эффективность и безопасность селетрацетама при дополнительном лечении взрослых, у которых парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее практически не поддаются лечению и которым вводили до 3 антиэпилептических лекарственных средств одновременно.
Таким образом, существует необходимость в композициях с пролонгированным высвобождением для введения некоторым пациентам. Преимущество композиции с пролонгированным высвобождением заключается в снижении различий между величинами С,,,|кс и Смин в плазме и, следовательно, в снижении побочных действий. Кроме того, композиция с пролонгированным высвобождением повышает согласие пациентов с курсом лечения, так как при этом снижается частота введения.
Существует также необходимость в такой композиции, в которую можно включать различные дозы активного ингредиента.
Кроме того, необходимы композиции, которые могут легко проглатывать дети, а также некоторые взрослые пациенты старшего возраста.
Прежде всего необходимы композиции с пролонгированным высвобождением, которые вводят один раз в день.
В заявках \¥О 2006/088864 и И8 2007/298098 описаны композиции с регулируемым высвобождением, которые доставляют леветирацетам, (8)-(-)-а-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, в пульсирующем режиме, содержащие первый компонент, включающий первое множество частиц леветирацетама, и второй компонент, включающий другое множество частиц леветирацетама, покрытых слоем с модифицированным высвобождением.
Неожиданно было установлено, что режим замедленного высвобождения можно обеспечить с использованием частиц достаточно малого размера, а точный контроль высвобождения можно обеспечить за счет покрытия с регулируемым высвобождением.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которую можно вводить перорально и обеспечивать регулируемое высвобождение фармацевтически активных веществ таким образом, чтобы доза вводилась в виде нескольких суточных доз, в идеальном случае в виде одной суточной дозы, и при этом обеспечивалось терапевтическое действие в течение по крайней мере 16 ч после введения пациенту.
Учитывая, что согласно биофармацевтической классификационной системе бриварацетам и селетрацетам относятся к классу ВС8 I, и чтобы обеспечить пролонгированное терапевтическое действие, уровень лекарственного средства в плазме после растворения ίη νίίτο (прибор И8Р <711> п°2) в водном буферном растворе должен соответствовать высвобождению лекарственного средства не более 40% после растворения в течение 1 ч, 25-80% после растворения в течение 4 ч и не более 80% после растворения в течение 16 ч. Предпочтительный профиль составляет не более 35% после растворения в течение 1 ч, 3575% после растворения в течение 4 ч и не более 80% после растворения в течение 16 ч. Более предпочтительный профиль составляет не более 30% после растворения в течение 1 ч, 45-70% после растворения в течение 4 ч и не более 80% после растворения в течение 16 ч.
Однако, поскольку бриварацетам и селетрацетам характеризуются чрезвычайно высокой водорастворимостью (их растворимость превышает 500 мг/мл), представляет проблему замедлить их высвобож
- 1 019572 дение до такой высокой степени, прежде всего, если используются немонолитные формы, так как общая площадь поверхности значительно возрастает. Для поддержания требуемой концентрации бриварацетама и селетрацетама в плазме не требуется введение высоких доз.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гранулят, содержащий инертное ядро, покрытое первым слоем, включающим активный ингредиент и по крайней мере 1 эксципиент, а на указанный первый слой нанесен второй слой, который является слоем, контролирующим высвобождение, при этом активным ингредиентом является производное 2-оксо-1пирролидина формулы (I)
где К1 обозначает водород, н-пропил или 2,2-дифторвинил;
Я2 обозначает этил;
X обозначает -ί.ΌΝΗ2.
Термин активный ингредиент, использованный в данном контексте, обозначает вещество или лекарственное средство, которое оказывает лечебное действие. Он также может обозначать смесь веществ, оказывающих лечебное действие.
Количество активного агента, включенного в фармацевтические композиции по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от пациента, которому вводят композиции, и в зависимости от заболевания, которое предназначено для лечения.
Соединения формулы (I) содержат по крайней мере 2 стереогенных центра, обозначенных (1*) и (2*). Такие стереогенные центры могут присутствовать в конфигурации Я или 8, при этом указанные обозначения Я и 8 использованы согласно правилам, описанным в статье Риге. Арр1. Сйет., т. 45, с. 11-30 (1976).
Более предпочтительно активный ингредиент выбирают из бриварацетама, селетрацетама и леветирацетама. Наилучшие результаты получали при использовании бриварацетама и селетрацетама.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулят, включающий активный ингредиент, который покрыт слоем, контролирующим высвобождение. Обычно содержание слоя, контролирующего высвобождение, составляет от 1,0 до 60 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. Предпочтительно содержание слоя, контролирующего высвобождение, составляет от 2,0 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 5,0 до 40 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции.
Согласно настоящему изобретению слой, контролирующий высвобождение, включает по крайней мере один полимер, контролирующий высвобождение. Термин полимер, контролирующий высвобождение обозначает полимер, контролирующий скорость высвобождения активного ингредиента за счет его растворимости/проницаемости в водной среде.
Обычно полимер, контролирующий высвобождение, состоит из сополимеров аммониоалкилметакрилата и этилакрилата, или сополимера этилакрилата и метилметакрилата, или этилцеллюлозы или ацетата целлюлозы, уровень ацетильных групп которого составляет от 32 до 44%, или из их смеси. Предпочтительно полимер, контролирующий высвобождение, выбирают из сополимера аммониоалкилметакрилата и этилакрилата со средней молекулярной массой в интервале от 75000 до 200000 Да и уровнем аммониоалкилметакрилатных остатков от 6 до 14%, или из сополимера этилакрилата и метилметакрилата (молярное соотношение двух мономеров 2:1) и средней молекулярной массой от 500000 до 1000000. Наилучшие результаты были получены при использовании сополимера аммониоалкилметакрилата и этилакрилата, выпускаемого под торговым названием Еибгадй® Я.8 или Еибтадй ® ЯЬ фирмой ΕνοπίΕ 1пби81ие8 АС, и сополимера этилакрилата и метилметакрилата, выпускаемого под торговым названием Еибгадй® ΝΕ 30 Ό фирмой ΕνοπίΕ 1пби81пе8 АС в виде 30% водной дисперсии.
Обычно слой, контролирующий высвобождение, содержит по крайней мере один эксципиент, такой как связующие агенты, агенты, уменьшающие липкость, пеногасители, ароматизаторы, пигменты, технологические добавки, такие как пластификаторы, эмульгаторы или стабилизаторы.
Обычно слой, контролирующий высвобождение, содержит связующее вещество. Обычно связующее вещество выбирают из производных целлюлозы, поливинилового спирта или поливинилпирролидона либо их смесей. Более предпочтительно им является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Наилучшие результаты были получены при использовании гидроксипропилметилцеллюлозы И8Р 28 (тип 2910) в качестве связующего вещества.
Обычно слой, контролирующий высвобождение, включает агент, уменьшающий липкость. Обычно агент, уменьшающий липкость, выбирают из талька, коллоидного диоксида кремния, трисиликата магния, крахмала, трехосновного фосфата кальция или из их смесей. Предпочтительным является тальк.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 30 до 100 мас.%
- 2 019572 полимера, контролирующего высвобождение, в расчете на общую массу сухого слоя, контролирующего высвобождение. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 40 до 90 мас.% полимера, контролирующего высвобождение, более предпочтительно от 60 до 75 мас.% полимера, контролирующего высвобождение, в расчете на общую массу сухого слоя, контролирующего высвобождение.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 15 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого слоя, контролирующего высвобождение. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 1 до 10 мас.% связующего агента, более предпочтительно от 3 до 5 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого слоя, контролирующего высвобождение.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 50 мас.% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу сухого слоя, контролирующего высвобождение. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 10 до 45 мас.% агента, уменьшающего липкость, более предпочтительно от 25 до 35 мас.% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу сухого слоя, контролирующего высвобождение.
Обычно инертное ядро представляет собой сферу со степенью сферичности более 0,75 и плотностью от 0,5 до 1,5. Предпочтительно инертное ядро представляет собой сферу со степенью сферичности более 0,85 и плотностью от 0,6 до 1,2. Наилучшие результаты были получены при использовании сферы со степенью сферичности более 0,90 и плотностью от 0,8 до 0,9. Термин степень сферичности обозначает отношение площади поверхности сферы (с объемом, равным объему данной частицы) к площади поверхности частицы.
Обычно инертное ядро является нейтральным (т.е. не содержит любой активный материал).
Обычно активное ядро состоит из сахара, сахаридов, полисахаридов, целлюлозы, производных целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала и/или восков. Предпочтительно инертное ядро включает микрокристаллическую целлюлозу. Более предпочтительно инертное ядро состоит в основном из микрокристаллической целюлозы.
Обычно средний размер частиц инертного ядра составляет от 75 до 1400 мкм. Предпочтительно средний размер частиц инертного ядра составляет от 400 до 1100 мкм. Более предпочтительно средний размер частиц инертного ядра составляет от 500 до 1000 мкм. Наилучшие результаты были получены при использовании нейтральных сфер микрокристаллической целлюлозы, не содержащих сахар, выпускаемых фирмой Рйагша1гап8 8апас.| АС под торговым названием Се11е18® или фирмой Λδαίιί Ка5С1 под торговым названием Сс1р11еге®. и прежде всего Се11е15® 500 со средним размером частиц 500-710 мкм, Се11е15® 700 со средним размером частиц 700-1000 мкм, Се1рйеге® СР-507 со средним размером частиц 500-710 мкм и Се1р11еге® СР-708 со средним размером частиц 710-850 мкм.
Согласно настоящему изобретению первый слой включает активный ингредиент и по крайней мере один эксципиент. В зависимости от конечной дозы уровень активного слоя может изменяться.
Обычно содержание первого слоя составляет от 0,25 до 150% в расчете на массу инертного ядра.
Предпочтительно содержание первого слоя составляет от 0,5 до 120% в расчете на массу инертного ядра.
Более предпочтительно содержание первого слоя составляет от 1,0 до 100% в расчете на массу инертного ядра.
Обычно эксципиент первого слоя включает связующий агент.
Обычно связующее вещество выбирают из производных целлюлозы, поливинилового спирта или поливинилпирролидона или их смесей. Предпочтительно связующим веществом является производное целлюлозы. Более предпочтительно им является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Наилучшие результаты были получены при использовании гидроксипропилметилцеллюлозы И8Р 28 (тип 2910) в качестве связующего вещества.
Обычно эксципиент первого слоя включает агент, уменьшающий липкость. Обычно агент, уменьшающий липкость, выбирают из талька, коллоидного диоксида кремния, трисиликата магния, крахмала, трехосновного фосфата кальция или из их смесей. Предпочтительным является тальк.
Предпочтительно эксципиенты первого слоя содержат гидроксипропилметилцеллюлозу и тальк.
Необязательно эксципиент первого слоя включает консервант. Обычно консервант выбирают из динатриевой соли ЭДТУ, метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты, бутилированного гидрокситолуола, лимонной кислоты или их смесей. Предпочтительно консервантом является динатриевой соли ЭДТУ.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 1 до 35 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого первого слоя. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 2 до 25 мас.% связующего агента, более предпочтительно от 5 до 15 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого первого слоя.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 40 мас.% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу сухого первого слоя. Предпочтительно фар
- 3 019572 мацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 5 до 35 мас.% агента, уменьшающего липкость, более предпочтительно от 10 до 30 мас.% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу сухого первого слоя.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 5 мас.% консерванта в расчете на общую массу сухого первого слоя. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 3 мас.% консерванта, более предпочтительно от 0 до 2 мас.% консерванта в расчете на общую массу сухого первого слоя.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения перед нанесением слоя, контролирующего высвобождение, наносят промежуточный слой с целью исключения диффузии активного ингредиента в слой, контролирующий высвобождение, или для лучшей защиты активного ингредиента от внешнего химического воздействия агрессивных реагентов.
Гранулят содержит покрытие из промежуточного слоя. В основном промежуточный слой включает связующий агент, агент, уменьшающий липкость, пигменты и/или технологические добавки, такие как пластификаторы.
Обычно содержание промежуточного слоя составляет от 1,0 до 30% в расчете на общую массу инертного ядра и первого слоя.
Предпочтительно содержание промежуточного слоя составляет от 2,5 до 20% в расчете на общую массу ядра и первого слоя. Более предпочтительно содержание промежуточного слоя составляет от 5 до 15% в расчете на общую массу ядра и первого слоя.
Обычно промежуточный слой покрытия содержит связующий агент. Обычно связующий агент выбирают из производных целлюлозы, поливинилового спирта или поливинилпирролидона или их смесей. Предпочтительным связующим агентом является производное целлюлозы. Более предпочтительно связующим является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Наилучшие результаты были получены при использовании гидроксипропилметилцеллюлозы И8Р 28 (тип 2910) в качестве связующего агента.
Обычно промежуточный слой включает агент, уменьшающий липкость. Обычно агент, уменьшающий липкость, выбирают из талька, коллоидного диоксида кремния, трисиликата магния, крахмала, трехосновного фосфата кальция или из их смесей. Предпочтительным является тальк.
Необязательно промежуточный слой включает пластификатор. В основном пластификатор выбирают из глицерина, жирных кислот, фталата, низкомолекулярного полиэтиленгликоля, цитрата или их смеси. Предпочтительным пластификатором является полиэтиленгликоль.
Термин низкомолекулярный полиэтиленгликоль обозначает полимер с молекулярной массой менее 12000 Да.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 30 до 95 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого промежуточного слоя. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 40 до 90 мас.% связующего агента, более предпочтительно от 60 до 80 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого промежуточного слоя.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 40 мас.% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу сухого промежуточного слоя. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 5 до 35 мас.% агента, уменьшающего липкость, более предпочтительно от 15 до 25 мас.% связующего агента в расчете на общую массу сухого промежуточного слоя.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0 до 25 мас.% пластификатора в расчете на общую массу сухого промежуточного слоя. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 2 до 20 мас.% пластификатора, более предпочтительно от 6 до 10 мас.% пластификатора в расчете на общую массу сухого промежуточного слоя.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения после нанесения слоя, контролирующего высвобождение, наносят конечный слой. Гранулят с покрытием из слоя, контролирующего высвобождение, покрывают конечным слоем. В основном конечный слой включает связующий агент, агент, уменьшающий липкость, пигменты и/или технологические добавки.
Обычно содержание конечного слоя составляет от 1,0 до 30% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Предпочтительно содержание конечного слоя составляет от 2,5 до 20% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно содержание конечного слоя составляет от 5 до 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения добавляют внешнюю фазу. В композицию в качестве ингредиентов внешней фазы можно добавлять несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как пигмент, консерванты или технологические добавки.
Примеры технологических добавок включают тальк, крахмалы, стеариновую кислоту и безводный коллоидный диоксид кремния. Предпочтительной технологической добавкой по настоящему изобретению является безводный коллоидный диоксид кремния, такой как продукт АЕЕО81Б 200®.
Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 0,0 до 3,0 мас.% технологической добавки. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению
- 4 019572 включает от 0,0 до 2,0 мас.% технологической добавки, более предпочтительно от 0,25 до 1,0 мас.% технологической добавки в расчете на общую массу композиции.
В одном варианте настоящего изобретения композиция включает подсластители, ароматизаторы, агенты для улучшения вкуса.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает нейтральное ядро со средним размером частиц от 75 до 1400 мкм;
первый слой в количестве от 0,25 до 150% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий бриварацетам в качестве активного ингредиента, от 1 до 35% связующего агента, от 0 до 40% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 1,0 до 60% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 30 до 100% полимера, контролирующего высвобождение, от 1 до 15% связующего агента, от 0 до 50% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,0 до 3,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Прежде всего настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 400 до 1100 мкм;
первый слой в количестве от 0,5 до 120% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий бриварацетам в качестве активного ингредиента, от 2 до 25% связующего агента, от 5 до 35% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 2,0 до 50% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 40 до 90% сополимера, контролирующего высвобождение, от 1 до 10% связующего агента, от 10 до 45% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,0 до 2,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Прежде всего настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 500 до 1000 мкм;
первый слой в количестве от 1,0 до 100% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий бриварацетам в качестве активного ингредиента, от 5 до 15% связующего агента, от 10 до 30% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 5,0 до 40% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 60 до 75% сополимера, контролирующего высвобождение, от 3 до 5% связующего агента, от 25 до 35% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,25 до 1,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 75 до 1400 мкм;
первый слой в количестве от 0,25 до 150% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий бриварацетам в качестве активного ингредиента, от 1 до 35% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0 до 40% талька в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 1,0 до 60% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 30 до 100% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 1 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0 до 50% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,0 до 3,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 400 до 1100 мкм;
первый слой в количестве от 0,5 до 120% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий бриварацетам в качестве активного ингредиента, от 2 до 25% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 5 до 30% талька в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 2,0 до 50% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 40 до 90% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 1 до 10% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 45% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
- 5 019572 внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,0 до 2,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 500 до 1000 мкм;
первый слой в количестве от 1 до 100% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий бриварацетам в качестве активного ингредиента, от 5 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 30% талька в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 5,0 до 40% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 60 до 75% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 3 до 5% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 25 до 35% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,25 до 1,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает нейтральное ядро со средним размером частиц от 75 до 1400 мкм;
первый слой в количестве от 0,25 до 150% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий селетрацетам в качестве активного ингредиента, от 1 до 35% связующего агента, от 0 до 40% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
промежуточный слой, содержание которого составляет от 1 до 30% в расчете на общую массу нейтрального ядра и первого слоя, содержащий от 30 до 95% связующего агента, от 0 до 40% агента, снижающего липкость, от 0 до 25% пластификатора в расчете на общую массу промежуточного слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 1,0 до 60% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 30 до 100% сополимера, контролирующего высвобождение, от 1 до 15% связующего агента, от 0 до 50% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,0 до 3,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Прежде всего настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 400 до 1100 мкм;
первый слой в количестве от 0,5 до 120% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий селетрацетам в качестве активного ингредиента, от 2 до 25% связующего агента, от 5 до 35% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
промежуточный слой, содержание которого составляет от 2,5 до 20% в расчете на общую массу нейтрального ядра и первого слоя, содержащий от 40 до 90% связующего агента, от 5 до 35% агента, снижающего липкость, от 2 до 20% пластификатора в расчете на общую массу промежуточного слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 2,0 до 50% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 40 до 90% сополимера, контролирующего высвобождение, от 1 до 10% связующего агента, от 10 до 45% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,0 до 2,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Прежде всего настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 500 до 1000 мкм;
первый слой в количестве от 1 до 100% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий селетрацетам в качестве активного ингредиента, от 5 до 15% связующего агента, от 10 до 30% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
промежуточный слой, содержание которого составляет от 5 до 15% в расчете на общую массу нейтрального ядра и первого слоя, содержащий от 60 до 80% связующего агента, от 15 до 25% агента, снижающего липкость, от 6 до 10% пластификатора в расчете на общую массу промежуточного слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 5,0 до 40% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 60 до 75% сополимера, контролирующего высвобождение, от 3 до 5% связующего агента, от 25 до 35% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,25 до 1,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 75 до 1400 мкм;
первый слой в количестве от 0,25 до 150% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий селетрацетам в качестве активного ингредиента, от 1 до 35% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0 до 40%
- 6 019572 талька в расчете на общую массу первого слоя;
промежуточный слой, содержание которого составляет от 1 до 30% в расчете на общую массу нейтрального ядра и первого слоя, содержащий от 30 до 95% связующего агента, от 0 до 40% агента, снижающего липкость, от 0 до 25% пластификатора в расчете на общую массу промежуточного слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 1,0 до 60% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 30 до 100% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 1 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0 до 50% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,0 до 3,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 400 до 1100 мкм;
первый слой в количестве от 0,5 до 120% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий селетрацетам в качестве активного ингредиента, от 2 до 25% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 5 до 30% талька в расчете на общую массу первого слоя;
промежуточный слой, содержание которого составляет от 2,5 до 20% в расчете на общую массу нейтрального ядра и первого слоя, содержащий от 40 до 90% связующего агента, от 5 до 35% агента, снижающего липкость, от 2 до 20% пластификатора в расчете на общую массу промежуточного слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 2,0 до 50% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 40 до 90% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 1 до 10% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 45% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,0 до 2,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 500 до 1000 мкм;
первый слой в количестве от 1,0 до 100% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий селетрацетам в качестве активного ингредиента, от 5 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 30% талька в расчете на общую массу первого слоя;
промежуточный слой, содержание которого составляет от 5 до 15% в расчете на общую массу нейтрального ядра и первого слоя, содержащий от 60 до 80% связующего агента, от 15 до 25% агента, снижающего липкость, от 6 до 10% пластификатора в расчете на общую массу промежуточного слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 5,0 до 40% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 60 до 75% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 3 до 5% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 25 до 35% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,25 до 1,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает нейтральное ядро со средним размером частиц от 75 до 1400 мкм;
первый слой в количестве от 0,25 до 150% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий леветирацетам в качестве активного ингредиента, от 1 до 35% связующего агента, от 0 до 40% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 1,0 до 60% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 30 до 100% сополимера, контролирующего высвобождение, от 1 до 15% связующего агента, от 0 до 50% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,0 до 3,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Прежде всего настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 400 до 1100 мкм;
первый слой в количестве от 0,5 до 120% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий леветирацетам в качестве активного ингредиента, от 2 до 25% связующего агента, от 5 до 35% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 2,0 до 50% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 40 до 90% сополимера, контролирующего высвобождение, от 1 до 10% связующего агента, от 10 до 45% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,0 до 2,0% в расчете на
- 7 019572 общую массу фармацевтической композиции.
Прежде всего настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 500 до 1000 мкм;
первый слой в количестве от 1 до 100% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий леветирацетам в качестве активного ингредиента, от 5 до 15% связующего агента, от 10 до 30% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 5,0 до 40% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 60 до 75% сополимера, контролирующего высвобождение, от 3 до 5% связующего агента, от 25 до 35% агента, уменьшающего липкость, в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую технологическую добавку в количестве от 0,25 до 1,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 75 до 1400 мкм;
первый слой в количестве от 0,25 до 150% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий леветирацетам в качестве активного ингредиента, от 1 до 35% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0 до 40% талька в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 1,0 до 60% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 30 до 100% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 1 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0 до 50% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,0 до 3,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц от 400 до 1100 мкм;
первый слой в количестве от 0,5 до 120% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий леветирацетам в качестве активного ингредиента, от 2 до 25% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 5 до 30% талька в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 2,0 до 50% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 40 до 90% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 1 до 10% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 45% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,0 до 2,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В более предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей нейтральное ядро со средним размером частиц от 500 до 1000 мкм;
первый слой в количестве от 1 до 100% в расчете на массу нейтрального ядра, содержащий леветирацетам в качестве активного ингредиента, от 5 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 30% талька в расчете на общую массу первого слоя;
слой, контролирующий высвобождение, в количестве от 5,0 до 40% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержащий от 60 до 75% сополимера этилакрилата и метилметакрилата, от 3 до 5% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 25 до 35% талька в расчете на общую массу слоя, контролирующего высвобождение;
внешнюю фазу, содержащую коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,25 до 1,0% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать любым способом по стандартной методике, такой как прессование, экструзия, влажная или сухая грануляция, скрепление порошков, распыление, ротационная грануляция или грануляция в псевдоожижженном слое.
Необязательно слой, контролирующий высвобождение, необходимо отверждать при температуре от 20 до 75°С и в течение от 1 ч до 5 суток. Предпочтительно слой, контролирующий высвобождение, необходимо отверждать при температуре от 30 до 70°С и в течение от 2 ч до 3 суток. Более предпочтительно слой, контролирующий высвобождение, необходимо отверждать при температуре от 40 до 65°С и в течение от 8 ч до 1 суток.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 0,20 до 70 мас.% бриварацетама в расчете на общую массу композиции.
Обычно в предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической ком
- 8 019572 позиции, включающей от 0,40 до 60 мас.% бриварацетама в расчете на общую массу композиции.
Прежде всего в предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 0,60 до 50 мас.% бриварацетама в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят пероральным способом.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят в форме капсулы, пакетика или таблетки.
Необязательно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать внешний разбавитель или технологическую добавку, такую как (но не ограничиваясь только ими) крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, тальк.
Необязательно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать подсластитель, такой как сахароза или сахарин, краситель или ароматизатор.
Необязательно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать агент, улучшающий вкус лекарственного средства.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 0,20 до 70 мас.% селетрацетама в расчете на общую массу композиции.
Обычно в предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 0,40 до 60 мас.% селетрацетама в расчете на общую массу композиции.
Прежде всего в предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 0,60 до 50 мас.% селетрацетама в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят пероральным способом.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят в форме капсулы, пакетика или таблетки.
Необязательно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать внешний разбавитель или технологическую добавку, такую как (но не ограничиваясь только ими) крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, тальк.
Необязательно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать подсластитель, такой как сахароза или сахарин, краситель или ароматизатор.
Необязательно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать агент, улучшающий вкус лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для лечения заболевания.
В другом объекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей активный ингредиент, пригодные для лечения или профилактики заболевания.
Термин заболевание обозначает заболевание, выбранное из группы, состоящей из эпилептогенеза, эпилептических припадков, судорог, болезни Паркинсона, дискинезии, индуцированной заместительной терапией допамином, поздней дискинезии, индуцированной введением нейролептических лекарственных средств, болезнь Гентингтона и других неврологических нарушений, включающих биполярные нарушения, манию, депрессию, тревожное состояние, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), мигрень, невралгию тройничного нерва и другие невралгии, хроническую боль, нейропатическую боль, церебральную ишемию, сердечную аритмию, миотонию, злоупотребление кокаином, инсульт, миоклонию, тремор, эссенциальный тремор, простой или сложный тики, синдром Туретта, сидром беспокойных ног и другие двигательные нарушения, синдром неонатального кровоизлияния в мозг, боковой амиотрофический склероз, мышечную спастичность и дегенеративные заболевания.
Термин лечение, использованный в данном контексте, обозначает лечебное действие и профилактическое действие.
Термин лечебный, использованный в данном контексте, обозначает эффективность лечения текущего симптоматического эпизода нарушения или состояния.
Термин профилактический обозначает предотвращение развития или рецидива нарушения или состояния.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения человека с использованием фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве лекарственного средства для лечения указанного заболевания.
Настоящее изобретение относится также к применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания.
Предпочтительно указанное заболевание выбирают из группы, в основном включающей эпилепсию, болезнь Паркинсона, дискинезию, мигрень, тремор, эссенциальный тремор, биполярные нарушения, хроническую боль, невропатическую боль. Более предпочтительно указанным заболеванием является эпилепсия.
Настоящее изобретение относится также к способу получения лекарственного средства, предназна
- 9 019572 ченного для лечения указанного заболевания, характеризующемуся тем, что используют фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Дозу можно изменять в широком диапазоне при изменении количества фармацевтической композиции по изобретению и содержания активного ингредиента в лекарственной форме. Можно обеспечивать профиль с немедленным высвобождением (НВ) или с пролонгированным высвобождением (ПВ), так как композиции НВ можно рассматривать как предшественники композиций ПВ. Наконец, профиль растворения можно модулировать простым способом при изменении толщины покрытия ПВ. Более того, формы с множеством частиц пролонгированного высвобождения в основном характеризуются повышенной надежностью и воспроизводимостью в отношении профиля высвобождения активного ингредиента.
Из фармацевтической композиции по настоящему изобретению высвобождается по крайней мере 50% активного ингредиента в течение менее 8 ч для обеспечения приемлемой абсорбции лекарственного средства ίη νίνο.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
Пример 1.
Состав селетрацетама.
Получали пеллеты с низким содержанием лекарственного средства, состав которого приведен в табл. 1.
Таблица 1
Составы ядер пеллетов селетрацетама с низким содержанием лекарственного средства
Стадия Материал Количество
Продукт СеПеГя 700 98,5%
Стадия 1 Первый слой Селетрацетам 1,0%
Динатриевая соль ЭДТУ 0,01%
Продукт РЬагтасоа! 603 0,1%
Тальк 0,3%
Стадия 2 Промежуточный слой Пеллеты, полученные на стадии 1 90,9%
Продукт РйагтасоаГ 603 6,4%
Тальк 1,9%
Полиэтиленгликоль 6000 0,7%
Стадия 3 Покрытие, контролирующее высвобождение Пеллеты, полученные на стадии 2 89,3%
Продукт Еиска^й ΝΕ 30ϋ 7,2%
Тальк 3,1%
Продукт Рйагтасоаг 606 0,4%
Стадия 4 Внешняя технологическая добавка Коллоидный безводный диоксид кремния 0,50% в расчете на конечную массу пеллеты
Стадия 5 Отверждение Пеллеты, полученные на стадии 4, выдерживали при 60°С в течение 24 ч
Пеллеты с микрокристаллическим ядром (сферы МКЯ) выпускаются под торговым названием Се11е1®. Марка 700 обозначает средний размер частиц от 700 до 1000 мкм. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), выпускаемую под торговым названием Рйагтасоа!®, использовали в качестве связующего агента. Предпочтительными являются марки 603 и 606. Тальк является агентом, снижающим липкость. Динатриевая соль ЭДТУ является консервантом. Полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000) является пластификатором гидроксипропилметилцеллюлозы. Марка 6000 является предпочтительной и обозначает среднюю молекулярную массу 6000. Сополимер этилакрилата и метилметакрилата выпускается под торговым названием Еибгадй® ΝΕ 30Ό. Безводный коллоидный диоксид кремния выпускается под торговым названием Аего§11® 200 и его используют в качестве агента, снижающего липкость и скользящего вещества.
Полученные пеллеты характеризуются замедленным профилем высвобождения селетрацетама, что соответствует требованиям растворения ίη νίΐτο.
- 10 019572
Таблица 2
Результаты в %
Время Часы 1.00.00 4.00.00 16.00.00
Пеллеты с низким содержанием лекарственного средства 21 53 100
Профили растворения ίη νίίτο в воде определяли согласно стандарту И8Р <711> (прибор № 2, 50 об/мин, водная среда 500 мл) в течение 16 ч. Растворение проводили при 37°С в фосфатном буферном растворе при рН 6,4.
Таблица 3
Составы ядер пеллетов селетрацетама со средним содержанием лекарственного средства
Стадия Материал Количество
Продукт Се11е1з 700 90,2%
Стадия 1 Первый слой Селетрацетам 7,0%
Динатриевая соль ЭДТУ 0,1%
Продукт РИагтасоа! 603 0,7%
Тальк 2,1%
Стадия 2 Промежуточный слой Пеллеты, полученные на стадии 1 90,9%
Продукт РЬагтасоа! 603 6,4%
Тальк 1,9%
Полиэтиленгликоль 6000 0,7%
Стадия 3 Покрытие, контролирующее высвобождение Пеллеты, полученные на стадии 2 88,9%
Продукт Еи6га§11 ΝΕ 30ϋ 7,5%
Тальк 3,2%
Продукт РНагтасоа( 606 0,4%
Стадия 4 Внешняя технологическая добавка Коллоидный безводный диоксид кремния 0,50% в расчете на конечную массу пеллеты
Стадия 5 Отверждение Пеллеты, полученные на стадии 4, выдерживали при 60°С в течение 24 ч
Пеллеты с микрокристаллическим ядром выпускаются под торговым названием Се11е1®. Марка 700 обозначает средний размер частиц от 700 до 1000 мкм. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), выпускаемую под торговым названием Рйагтасоа!®, использовали в качестве связующего агента. Предпочтительными являются марки 603 и 606. Тальк является агентом, снижающим липкость. Динатриевая соль ЭДТУ является консервантом. Полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000) является пластификатором гидроксипропилметилцеллюлозы. Марка 6000 является предпочтительной и обозначает среднюю молекулярную массу 6000. Сополимер этилакрилата с метилметакрилата выпускается под торговым названием Еибгадй® ΝΕ 30Ό. Безводный коллоидный диоксид кремния выпускается под торговым названием ЛетоШ® 200 и его используют в качестве агента, снижающего липкость, и скользящего вещества.
Полученные пеллеты характеризуются замедленным профилем высвобождения селетрацетама, что соответствует требованиям растворения ίη νίίτο.
Таблица 4
Результаты в %
Время Часы 1.00.00 4.00.00 16.00.00
Пеллеты со средним содержанием лекарственного средства 27 63 101
Профили растворения ίη νίίτο в воде определяли согласно стандарту И8Р <711> (прибор № 2, 50 об/мин, водная среда 500 мл) в течение 16 ч. Растворение проводили при 37°С в фосфатном буферном растворе при рН 6,4.
Пример 2.
- 11 019572
Состав селетрацетама.
Получали пеллеты с высоким содержанием лекарственного средства, состав которого представлен в табл. 5.
Таблица 5
Составы ядер пеллет селетрацетама с высоким содержанием лекарственного средства
Стадия Материал Количество
Продукт Се11е18 500 61,1%
Стадия 1 Первый слой Селетрацетам 27,5%
Динатриевая соль ЭДТУ 0,4%
Продукт РЬагтасоа! 603 2,8%
Тальк 8,3%
Стадия 2 Промежуточный слой Пеллеты, полученные на стадии 1 90,9%
Продукт Рйагтасоа! 603 6,4%
Тальк 1,9%
Полиэтиленгликоль 6000 0,7%
Стадия 3 Покрытие, контролирующее высвобожден не Пеллеты, полученные на стадии 2 81,3%
Продукт Еи<1га§й ΝΕ ЗОЭ 12,5%
Тальк 5,4%
Продукт Рйагтасоа! 606 0,8%
Стадия 4 Внешняя технологическая добавка Коллоидный безводный диоксид кремния 0,50% в расчете на конечную массу пеллета
Стадия 5 Отверждение Пеллеты, полученные на стадии 4, выдерживали при 60°С в течение 24 ч
Пеллеты с микрокристаллическим ядром выпускаются под торговым названием Се11е1®. Марка 500 обозначает средний размер частиц от 500 до 700 мкм. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), выпускаемую под торговым названием Рйагтасоа!®, используют в качестве связующего агента. Предпочтительными являются марки 603 и 606. Тальк является агентом, снижающим липкость. Динатриевая соль ЭДТУ является консервантом. Полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000) является пластификатором гидроксипропилметилцеллюлозы. Марка 6000 является предпочтительной и обозначает среднюю молекулярную массу 6000. Сополимер этилакрилата и метилметакрилата выпускается под торговым названием Еибгадй® ΝΕ 30Ό. Безводный коллоидный диоксид кремния продается под торговым названием Аетокй® 200 и его используют в качестве агента, снижающего липкость, скользящего вещества.
Полученные пеллеты характеризуются замедленным профилем высвобождения селетрацетама, что соответствует требованиям растворения ίη νίίτο.
Таблица 6
Результаты в %
Время Часы 1.00.00 4.00.00 16.00.00
Пеллеты с высоким содержанием лекарственного средства 16 65 100
Профили растворения ίη νίίτο в воде определяли согласно стандарту И8Р <711> (прибор № 2, 50 об/мин, водная среда 500 мл) в течение 16 ч. Растворение проводили при 37°С в фосфатном буферном растворе при рН 6,4.
Пример 3.
Состав с замедленным высвобождением бриварацетама.
Получали пеллеты бриварацетама, состав представлен в табл. 7.
- 12 019572
Таблица 7
Состав ядра пеллет бриварацетама
Стадия Материал Количество
Ядро Продукт Се11е1з 700 72%
Стадия 1 Первый слой Бриварацетам 20,0%
Продукт РЬагтасоа! 603 2,0%
Тальк 6,0%
Стадия 2 Слой, контролирующий высвобождение Пеллеты, полученные на стадии 2 83,3%
Продукт Еийгадй ΝΕ 300 11,2%
Тальк 4,8%
Продукт РЬагтасоа! 606 0,7%
Стадия 3 Внешняя технологическая добавка Коллоидный безводный диоксид кремния 0,50% в расчете на конечную массу пеллет
Стадия 4 Отверждение Пеллеты, полученные на стадии 3, выдерживали при 50°С в течение 24 ч.
Пеллеты с микрокристаллическим ядром выпускаются под торговым названием Се11е1®. Марка 700 обозначает средний размер частиц от 700 до 1000 мкм. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), выпускаемую под торговым названием Рйагшасоа!®, используют в качестве связующего агента. Предпочтительными являются марки 603 и 606. Тальк является агентом, снижающим липкость. Сополимер этилакрилата и метилметакрилата выпускаются под торговым названием Еибгадй® ΝΕ 30Ό. Безводный коллоидный диоксид кремния выпускается под торговым названием Лето811® 200 и его используют в качестве агента, снижающего липкость и скользящего вещества.
Полученные пеллеты характеризуются замедленным профилем высвобождения бриварацетама, что соответствует требованиям растворения ίη νίίτο.
Таблица 8
Результаты в %
Время Часы 1.00.00 4.00.00 16.00.00
Пеллеты бриварацетама 38 77 95
Профили растворения ίη νίίτο в воде определяли согласно стандарту И8Р <711> (прибор № 2, 50 об/мин, водная среда 500 мл) в течение 16 ч. Растворение проводили при 37°С в фосфатном буферном растворе при рН 6,4.
Пример 4.
Леветирацетам.
Получали пеллеты леветирацетама, состав представлен в табл. 9.
Таблица 9
Состав ядра пеллет леветирацетама
Стадия Материал Количество
Ядро Продукт СеНеГз 700 72%
Стадия 1 Первый слой Леветирацетам 20,0%
Продукт РЬагтасоа! 603 ' 2,0%
Тальк 6,0%
Стадия 2 Слой, контролирующий высвобождение Пеллеты, полученные на стадии 2 80%
Продукт СиОгаяН ΝΕ 30ϋ 13,9%
Тальк 5,4%
Продукт РЬагтасоа! 606 0,7%
Стадия 3 Внешняя технологическая добавка Коллоидный безводный диоксид кремния 0,50% в расчете на конечную массу пеллет
Стадия 4 Отверждение Пеллеты, полученные на стадии 3, выдерживали при 50°С в течение 24 ч.
Пеллеты с микрокристаллическим ядром выпускаются под торговым названием Се11е1®. Марка 700 обозначает средний размер частиц от 700 до 1000 мкм. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), вы- 13 019572 пускаемую под торговым названием РНагтасоа!®. использовали в качестве связующего агента. Предпочтительными являются марки 603 и 606. Тальк является агентом, снижающим липкость. Сополимер этилакрилата и метилметакрилата выпускается под торговым названием Еибгадй® ΝΕ 30Ό. Безводный коллоидный диоксид кремния выпускается под торговым названием ЛсгокП® 200 и его используют в качестве агента, снижающего липкость и скользящего вещества.
Полученные пеллеты характеризуются замедленным профилем высвобождения леветирацетама, что соответствует требованиям растворения ίη νίΐτο.
Таблица 10
Результаты в %
Время Часы 1.00,00 4.00.00 16.00.00
Пеллеты бриварацетама 1 28 99
Профили растворения ίη νίΐτο в воде определяли согласно стандарту И8Р <711> (прибор № 2, 50 об/мин, водная среда 500 мл) в течение 16 ч. Растворение проводили при 37°С в фосфатном буферном растворе при рН 6,4.
Пример 5.
Данные фармакологических испытаний.
Все эксперименты проводили в соответствии с инструкциями местного этического комитета по экспериментам на животных.
Ответные эпилептиформные реакции в гиппокампальных срезах: леветирацетам снижает ответную эпилептиформную реакцию, индуцированную в гиппокампальных срезах крыс при высоких концентрациях К+/низких концентрациях Са2+ в перфузионной жидкости и индуцированную бикукуллином. Действие бриварацетама на ответную эпилептиформную реакцию, индуцированную высокими концентрациями К+/низкими концентрациями Са2+ или бикукуллином, оценивали в поперечных гиппокампальных срезах крыс 8ргадие-ОаМеу, полученных по ранее описанным стандартным методикам. Ответную эпилептиформную реакцию индуцировали при замене нормальной перфузии искусственной цереброспинальной жидкостью (АС8Р) (К+ 3 мМ, Са 2,4 мМ) на жидкость с высокой концентрацией К/низкой концентрацией Са 2+ (НКЬСР) (К+ 7,5 мМ, Са2+ 0,5 мМ) или на жидкость АС8Р, содержащую 5 М метиодид бикукуллина (ΒΜΙ).
Полевые внеклеточные потенциалы (ПП) регистрировали в участках СА3 с использованием стеклянных микроэлектродов, заполненных 2 М №С1. Индуцированные ИИ регистрировали через каждые 10 мин в ответ на фимбриальную стимуляцию прямоугольными импульсами постоянного тока, которая вызывает один популяционный спайк (ПС) с максимальной амплитудой 50-75%, когда срез находится в АС8Р. В модели НКЬСР была также зарегистрирована спонтанная активность в течение 2 мин в середине каждого 10-минутного интервала между регистрациями индуцированных ответных реакций.
Бриварацетам либо леветирацетам добавляли в промывную жидкость срезов за 20 мин до замены жидкости АС8Р на жидкость НКЬСР или на жидкость АС8Р, содержащую 5 М ΒΜΙ, и выдерживали в перфузионной жидкости в ходе всего эксперимента.
Рефлекторный акустикогенный эпилептический припадок у мышей: использовали генетически чувствительных к звуку самцов мышей (16-28 г; η=10 в группе), у которых в ответ на акустикогенную стимуляцию наблюдаются частые, прокурсивные клонические и тонические судороги. Рефлекторный акустикогенный эпилептический припадок индуцировали акустическим стимулом (90 дБ, 10-20 кГц) в течение 30 с. Мышам предварительно вводили солевой раствор, бривацетам (внутрибрюшинно, 30 мин) или леветирацетам (внутрибрюшинно, 60 мин), и число мышей, защищенных от клонических эпилептических судорог, использовали в качестве конечного параметра противосудорожной активности.
Химически индуцированные судороги у мышей: пентилентетразол, 83 мг/кг подкожно, использовали для оценки противосудорожных свойств бриварацетама. Дозу выбирали на основании кривых зависимости эффекта от дозы для животных, которым вводили солевой раствор в качестве судорожной дозы, вызывающей клонические судороги во всех четырех конечностях у 97% животных. Сразу после введения хемоконвульсанта мышей размещали каждую отдельно в маленькие пластмассовые клетки (25x13x8 см) и наблюдали наличие клонических судорог во всех четырех конечностях в течение 60 мин. В этот период регистрировали также развитие тонических судорог (вытягивание задней конечности) и смертность. Рассчитывали число мышей, защищенных от клонических конвульсий, его использовали в качестве конечного параметра противосудорожной активности.
Результаты.
Ответная эпилептиформная реакция в гиппокампальных срезах: при замене перфузии гиппокампальных срезов крыс нормальной жидкостью АС8Р на жидкость НКЬСР наблюдается эпилептиформная ответная реакция: возрастание полевых внеклеточных потенциалов в участках СА3 в ответ на фимбриальную стимуляцию импульсами постоянного тока. В контрольных срезах при перфузии только жидкостью НКЬСР, амплитуда ПС1 значительно возрастает, достигая плато в течение 20 мин (4.250.77 мВ), почти вдвое выше по сравнению с ПС, регистрируемыми при перфузии жидкостью АС8Р (2.180.15 мВ,
- 14 019572 среднее значение для п=10 срезов). Всплески повторных популяционных спайков (ПС, то есть, ПС2, ПС3 и т. д.), индуцированные одним стимулом прямого тока, также возрастают по величине в первые 30 мин перфузии НКЬСЕ от ПС1 до средней величины ПС 7.62.3 на один популяционный спайк, и продолжают возрастать до средней величины ПС 8.81.6 на один популяционный спайк через 80 мин перфузии жидкостью НКЬСЕ. Бриварацетам и леветирацетам оба снижают указанную эпилептиформную ответную реакцию. Через 15 мин перфузии жидкостью НКЬСЕ наблюдаются спонтанные полевые всплески в 4 из 10 срезов при перфузии только одной жидкостью НКЬСЕ, в то время как через 25 мин и до завершения регистрации во всех контрольных срезах наблюдаются регулярные полевые всплески. Бриварацетам (3,2 М), но не леветирацетам (32 М) снижает степень таких спонтанных всплесков.
Испытания ίη νίνο:. У крыс с полностью раздраженным миндалевидным телом бривацетам вызывает значительное подавление тяжести повторного приступа в дозе 21,2 мг/кг, а леветирацетам оказывает аналогичное действие в дозе 170 мг/кг. Бриварацетам также значительно снижает продолжительность разряда последействия в самой высокой из исследованных дозе (212,3 мгкг), а леветирацетам не оказывает никакого действия на этот параметр в дозе вплоть до 1700 мг/кг.
Чувствительные к звуку мыши, у которых наблюдались судороги в ответ на звуковую стимуляцию, были защищены от клонических судорог при введении бриварацетама и леветирацетама: значения ΕΌ50 приведены в табл. 2. Бриварацетам, введенный внутримышечно за 30 мин до индукции судорог у мышей, также защищал от клонических судорог, индуцированных пентиленететразолом, от тонического вытягивания задней конечности, индуцированного максимальным электрошоком у мышей, хотя и с более высоким значением ΕΌ50.
Бриварацетам значительно подавлял спонтанные пик-волновые разряды (δνθ) у крыс СЛЕЯ8 в дозе 2,1 мг/кг, причем полное подавление наблюдалось в самой высокой исследованной дозе (67,9 мг/кг). С другой стороны, леветирацетам вызвал существенное подавление δνθ в дозе 5,4 мг/ кг.
Предварительное введение бривацетама мышам в ходе провоцирования припадков при повторной стимуляции роговицы приводило к значительному снижению частоты генерализованных моторных приступов, и аналогичное снижение частоты приступов наблюдалось при введении леветирацетама в более высоких дозах. При непрерывной стимуляции роговицы после завершения лечения наблюдалось устойчивое снижение частоты генерализованных моторных приступов в группе животных, которым вводили самую высокую дозу бривацетама.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, включающая гранулят, который содержит инертное ядро, покрытое первым слоем, содержащим активный ингредиент и по крайней мере один эксципиент, и указанный первый слой покрыт слоем с регулируемым высвобождением, причем активный ингредиент представляет собой производное 2-оксо-1-пирролидина формулы (I) где К1 обозначает водород, н-пропил или 2,2-дифторвинил;
    Я2 обозначает этил;
    X обозначает -СОИН2.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где содержание слоя с регулируемым высвобождением составляет от 1,0 до 60 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где слой с регулируемым высвобождением содержит, по крайней мере, полимер, выбранный из сополимеров аммониоалкилметакрилата и этилакрилата, или сополимера этилакрилата и метилметакрилата, или этилцеллюлозы, или ацетат целлюлозы, в котором содержание ацетильных групп составляет от 32 до 44%, или их смеси.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где полимер с регулируемым высвобождением выбирается из сополимера аммониоалкилметакрилата и этилакрилата, средняя молекулярная масса которого составляет от 75000 до 200000 Да, а содержание остатков аммониоалкилметакрилата составляет от 6 до 14%, или из сополимера этилакрилата и метилметакрилата в молярном соотношении двух мономеров 2:1, средняя молекулярная масса которого составляет от 500000 до 1000000.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где слой с регулируемым высвобождением содержит, по крайней мере, эксципиент, такой как связующие агенты, агенты, уменьшающие липкость, пеногасители, ароматизаторы, пигменты, технологические добавки, например пластификаторы, эмульгатор или стабилизатор.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где инертное ядро представляет собой сферу, характеризующуюся степенью сферичности более 0,75 и плотностью от 0,5 до 1,5.
    - 15 019572
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где инертное ядро в основном состоит из микрокристаллической целлюлозы.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где средний размер частиц инертного ядра составляет от 75 до 1400 мкм.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где эксципиенты первого слоя включают гидроксипропилметилцеллюлозу и тальк.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где гранулят покрыт промежуточным слоем.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где гранулят покрыт слоем с регулируемым высвобождением и дополнительно на него нанесен конечный слой, который включает связующий агент, агент, уменьшающий липкость, пигменты и/или технологические добавки.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которую добавлена внешняя фаза, представляющая собой фармацевтически приемлемые эксципиенты.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100752A 2008-11-18 2009-11-17 Фармацевтические пероральные композиции с пролонгированным высвобождением, включающие производные 2-оксо-1-пирролидина EA019572B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08105817 2008-11-18
EP09100312 2009-06-02
PCT/EP2009/065271 WO2010057870A1 (en) 2008-11-18 2009-11-17 Prolonged release formulations comprising an 2 -oxo- 1 -pyrrolidine derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100752A1 EA201100752A1 (ru) 2012-01-30
EA019572B1 true EA019572B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=41381618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100752A EA019572B1 (ru) 2008-11-18 2009-11-17 Фармацевтические пероральные композиции с пролонгированным высвобождением, включающие производные 2-оксо-1-пирролидина

Country Status (18)

Country Link
US (3) US10172805B2 (ru)
EP (1) EP2358360B1 (ru)
JP (2) JP5954890B2 (ru)
KR (1) KR101689688B1 (ru)
CN (2) CN104208714A (ru)
AU (1) AU2009317280B2 (ru)
BR (1) BRPI0921313A2 (ru)
CA (1) CA2741041C (ru)
DK (1) DK2358360T3 (ru)
EA (1) EA019572B1 (ru)
ES (1) ES2602604T3 (ru)
HK (1) HK1159503A1 (ru)
HU (1) HUE032275T2 (ru)
IL (1) IL212447A (ru)
MX (1) MX339852B (ru)
PL (1) PL2358360T3 (ru)
PT (1) PT2358360T (ru)
WO (1) WO2010057870A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2346500B1 (en) 2008-10-16 2017-05-17 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2358360B1 (en) * 2008-11-18 2016-09-14 UCB Biopharma SPRL Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative
WO2011107855A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
WO2011135430A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of brivaracetam
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
EP3127539A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-08 Latvian Institute Of Organic Synthesis Use of 2-(5s-methyl-2-oxo-4r-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide in the treatment of seizures
AU2016381366A1 (en) 2015-12-30 2018-06-28 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN111407738A (zh) * 2020-04-03 2020-07-14 江苏艾立康药业股份有限公司 一种布立西坦控释制剂及其制备方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5505983A (en) * 1990-04-18 1996-04-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
WO2006102964A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
US20060269605A1 (en) * 2003-11-13 2006-11-30 Roehm Gmbh & Co. Kg Multilayer pharmaceutical dosage form containing a substance that acts in a modulatory manner with regard to the release of active substances
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
US20080026051A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Roehm Gmbh Pharmaceutical form having a two-layer separating layer
WO2008027993A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs
WO2009036811A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6327424A (ja) 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5622716A (en) 1987-02-20 1997-04-22 Farmarc Nederland B.V. Process for preparing a retard product containing diltiazem for a single daily administration
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
JP2558396B2 (ja) * 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
JPH10182438A (ja) 1991-03-07 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd 有核散剤
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
WO2004047718A2 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Themis Laboratories Private Limited Process for manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine hci
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
US20080193543A1 (en) * 2005-05-17 2008-08-14 Brown University Research Foundation Drug Delivery Formulations For Targeted Delivery
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US8211936B2 (en) 2006-06-08 2012-07-03 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
WO2009102964A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Nordson Corporation Apparatus for testing containers, tray for holding cylinders and suction-basedchuck for robotic arm
CA2741038C (en) * 2008-11-18 2015-01-13 Ucb Pharma S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
EP2358360B1 (en) * 2008-11-18 2016-09-14 UCB Biopharma SPRL Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5505983A (en) * 1990-04-18 1996-04-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US20060269605A1 (en) * 2003-11-13 2006-11-30 Roehm Gmbh & Co. Kg Multilayer pharmaceutical dosage form containing a substance that acts in a modulatory manner with regard to the release of active substances
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006102964A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
US20080026051A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Roehm Gmbh Pharmaceutical form having a two-layer separating layer
WO2008027993A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs
WO2009036811A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009317280B2 (en) 2014-03-06
HK1159503A1 (en) 2012-08-03
US10172805B2 (en) 2019-01-08
CA2741041A1 (en) 2010-05-27
WO2010057870A1 (en) 2010-05-27
CA2741041C (en) 2015-01-13
JP5954890B2 (ja) 2016-07-20
KR101689688B1 (ko) 2016-12-26
US20200085754A1 (en) 2020-03-19
CN102215829A (zh) 2011-10-12
DK2358360T3 (en) 2016-12-12
HUE032275T2 (en) 2017-09-28
KR20110089182A (ko) 2011-08-04
CN104208714A (zh) 2014-12-17
EP2358360B1 (en) 2016-09-14
US20110250282A1 (en) 2011-10-13
US20190142759A1 (en) 2019-05-16
JP2012509357A (ja) 2012-04-19
PL2358360T3 (pl) 2017-02-28
CN102215829B (zh) 2014-12-10
JP2015120756A (ja) 2015-07-02
IL212447A (en) 2016-10-31
BRPI0921313A2 (pt) 2015-12-29
EA201100752A1 (ru) 2012-01-30
AU2009317280A1 (en) 2010-05-27
ES2602604T3 (es) 2017-02-21
EP2358360A1 (en) 2011-08-24
MX339852B (es) 2016-06-15
PT2358360T (pt) 2016-11-15
IL212447A0 (en) 2011-06-30
MX2011004816A (es) 2011-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019572B1 (ru) Фармацевтические пероральные композиции с пролонгированным высвобождением, включающие производные 2-оксо-1-пирролидина
US8563036B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
AU2010209790A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2749270A1 (en) Racecadotril and pharmaceutical compositions thereof
EA019583B1 (ru) Композиции с пролонгированным высвобождением, содержащие производное 2-оксо-1-пирролидина