BRPI0712325A2 - processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE CO-CRISTAIS DE PIRROLIDINONAS, CO-CRISTAL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM CO-CRISTAL A presente invenção refere-se a novos co-cristais de pirrolidinonas tendo a fórmula (l) em que R^ 1^ é um grupo de alquila C~ 1~ - C~ 6~, R^ 2^ é um grupo de alquila C~ 1~ - C~ 6~ que é opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios ou R^ 2^ é um grupo de alquenila C~ 2~ - C~ 6~.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CO-UKisi /via ÜE PIRROLIDINONAS, CO-CRJSTAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM CO-CRISTAL"
INTRODUÇÃO
Os ingredientes farmacêuticos ativos (API ou APIs) nas composições farmacêuticas podem ser preparados em uma variedade de formas diferentes. Tais APIs podem ser preparados de modo a ter uma variedade de diferentes formas químicas incluindo os derivados químicos ou sais. Tais APIs também podem ser preparados para terem formas físicas diferentes. Os APIs podem, por exemplo, ser amorfos, eles podem ter diferentes polimorfos cristalinos, ou podem existir em diferentes estados de solvatação ou hidratação. Mediante a variação da forma de um API, é possível variar as suas propriedades físicas. Por exemplo, os polimorfos cristalinos tipicamente possuem, por exemplo, diferentes solubilidades um do outro, tais que um polimorfo mais termodinamicamente estável é menos solúvel do que um polimorfo menos termodinamicamente estável em uma dada temperatura. Os polimorfos farmacêuticos também podem diferir nas propriedades tais como vida de prateleira, biodisponibilidade, morfologia, pressão de vapor, densidade, cor, viscosidade, ponto de fusão e compressibilidade.
Conseqüentemente, a variação do estado cristalino de um API é uma das muitas maneiras de modular as suas propriedades físicas.
Freqüentemente existe uma necessidade para uma nova forma destes APIs que possuam propriedades melhoradas, em particular, no que diz respeito às formulações. Especificamente, pode ser desejável identificar as formas melhoradas dos APIs que apresentam propriedades significativamente melhoradas incluindo solubilidade aquosa aumentada, ponto de fusão da forma sólida assim como a estabilidade do API. Além disso, é desejável melhorar a capacidade de processamento, ou a preparação de formulações farmacêuticas.
Por exemplo, formas ou usos de cristais semelhantes a agulha de APIs podem causar agregação, mesmo em composições onde o API for misturado com outras substâncias, tal que uma mistura não uniforme seja obtida. Também pode ser desejável aumentar ou diminui a taxa de dissolução de composições farmacêuticas contendo API em água, aumentar e fornecer um início mais rápido ou mais demorado do efeito terapêutico ou controle da biodisponibilidade das composições oralmente administradas a fim de evitar qualquer absorção sistêmica, mas apenas promovendo o efeito local. Da mesma forma é desejável ter uma forma do API que, quando administrado a um indivíduo, alcance um nível de plasma máximo mais rápido ou mais lento, possua uma concentração de plasma terapêutico estável mais longo, e exposição total mais elevada ou mais baixa quando comparado com quantidades equivalentes do API em sua forma atualmente conhecida.
Finalmente, pode ser desejável fornecer uma forma do API tendo um ponto de fusão aumentado em uma tal maneira que possa ser melhor formulado como um produto oralmente disponível.
A WO 01/62726 diz respeito às pirrolidinonas, sua síntese, assim como o seu uso médico no tratamento de vários distúrbios do CNS como epilepsia. A WO 01/62726 especificamente descreve a síntese dos dois diastereoisômeros de 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida. Também descreve a síntese dos dois diastereoisômeros de (2S)-2-(2-oxo-4-n- propil-1 -pirrolidinil) butanamida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos co-cristais de pirrolidinonas tendo a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 é um grupo de alquila C1 - C6 (por exemplo, uma metila ou uma etila);
R2 é um grupo de alquila C1-C6 (por exemplo, uma metila ou etila ou propila) que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 halogênios d ou R2 é um grupo de alquenila C2 - C6 que é opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios (por exemplo, um difluorovinila) obtidos pela cristalização com um sal selecionado de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
A invenção também compreende uma composição farmacêutica contendo novos co-cristais de pirrolidinonas tendo a fórmula (I) assim como um método para a preparação de tal formulação e o uso de dita formulação para o tratamento de epilepsia, epileptogênese, distúrbios de ataque epilético, convulsões e outros distúrbios neurológicos incluindo distúrbios bipolares, mania, depressão, ansiedade, enxaqueca, neuralgia trigeminal e outras, dor crônica, dor neuropática, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de cocaína, acidente vascular cerebral, mioclonia, tremor essencial e outros distúrbios do movimento, hemorragia cerebral neonatal, esclerose lateral amiotrófica, espasticidade, mal de Parkinson e outras doenças degenerativas, asma brônquica, estado asmático e bronquite alérgica, síndrome asmática, hiperreatividade brônquica e síndromes broncoespásticas assim como rinite alérgica e vasomotor e rinoconjuntivite. A molécula possui nas posições (1*) e (2*) um átomo de carbono assimétrico. Todos os diastereômeros são cobertos pela fórmula (I).
Os co-cristais de API da presente invenção possuem um ponto de fusão significativamente mais elevado do que os APIs descritos na WO 01/62726.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Fig. 1 se refere a um termograma DSC de um co-cristal de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida: MgCl2:H20 (2:1:4) co-cristal).
A Fig. 2 se refere a um termograma DSC de um co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil)butanamida: MgCl2:H20 (2:1:4)).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma forma de realização específica a presente invenção diz respeito a novos co-cristais de pirrolidinonas tendo a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 é um grupo de alquila C1-C6 (por exemplo, uma metila ou uma etila);
R2 é um grupo de alquila C1 - C6 (por exemplo, uma metila ou etila ou propila) que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 halogênios ou R2 é um grupo de alquenila C2 - C6 que é opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios (por exemplo, uma difluorovinila) obtidos pela cristalização com um sal selecionado de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, Mg(HCO3)2. MgCl2, MgSO4, MgBr2 são particularmente preferidos. Em uma forma de realização a presente invenção refere-se ao API específico que é 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida.
Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um co-cristal de 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidiniljbutanamida e cada um de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Um segundo aspecto da presente invenção consiste de uma composição farmacêutica compreendendo o co-cristal de 2-[4-(2,2- difluorovinil)-2-oxopiirolidinil]butanamida e cada um de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, cujo processo compreende a etapa de fornecer um co-cristal de 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidinil] butanamida e cada um de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Em uma forma de realização preferida o API é o diastereômero específico estando em desenvolvimento clínico tendo o INN seletracetam, isto é, (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo- pirrolidiniljbutanamida.
Em uma outra forma de realização da presente invenção refere- se ao API específico que é (2S)-2-(2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil)butanamida.
Conseqüentemente, em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um co-cristal de (2S)-2-(2-oxo-4-n-propil-l-pinOlidinil)butanamida e cada um de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (PCW)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Em um quinto aspecto da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica compreendendo o co-cristal de (2S)-2-(2-oxo-4-n- propil-1-pirrolidinil)butanamida e cada um de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Um sexto aspecto da presente invenção consiste em um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, cujo processo compreende a etapa de fornecer um co-cristal de (2S)-2-(2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil)butanamida e cada um de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Em uma forma de realização específica o API é o diastereômero que está em desenvolvimento clínico tendo o INN brivaracetam, isto é, ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil)butanamida.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em mais uma outra forma de realização, o co-cristal é um hidrato do API de acordo com a fórmula (I) e cada um de MgCl2, MgSC>4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Para o API específico (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidinil]butanamida a estequiometria do co-cristal com MgCl2 pode ser como se segue:
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidinil] butanamida χ 0,5 MgCl2 χ 2 H2O
Para ο API específico ((2S)2-2((4R)-2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil) butanamida a estequiometria do co-cristal com MgCl2 pode ser como se segue:
(2S)-2-2((4R)-2-oxo-4-n-propil-l-pirrolidinil) butanamida χ 0,5 MgCl2 χ 2 H2O
Os co-cristais de API possuem um ponto de fusão significativamente mais elevado do que os APIs isoladamente. Isto tem uma maior vantagem quando se formula o API para fornecer uma composição farmacêutica. Não é desejável formula um API que possui um ponto de fusão baixo. Geralmente, o ponto de fusão baixo do API não complexo o torna mais difícil de fabricar na forma de tabletes. Os tabletes são as formulações de medicamento oralmente liberáveis mais favorecidas.
O ponto de fusão de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidinil]butanamida desse modo aumentou de Il0C para cerca de 139°C com relação ao co-cristal com MgCl2.
O ponto de fusão de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil)butanamida é assim aumentado de 78°C para cerca de 134°C com relação ao co-cristal com MgCl2.
Um outro aspecto da presente invenção consiste em um método para a preparação de co-cristais de pirrolidinona, dito método compreendendo a etapa de cristalização da pirrolidinona de acordo com a fórmula (I) em um solvente que compreende e cada um de MgCl2, MgS04, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, assim como sais de magnésio ou cálcio ou potássio ou sódio ou amônio de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitos como ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico,ácido mesílico, ácido ascórbico e outros mais, ou individualmente ou em combinação.
Mais um outro aspecto da presente invenção consiste em um método para a purificação da pirrolidinona de acordo com a fórmula (I) mediante o uso de um processo de co-cristalização.
Um solvente preferido para obter os co-cristais é a água, mais preferido é um solvente alcoólico, por exemplo, uma mistura aquosa contendo metanol, ou metanol isoladamente, tolueno, acetato de etila ou acetato de isopropila.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de epilepsia, epileptogênese, distúrbios de ataque epilético, convulsões e outros distúrbios neurológicos incluindo distúrbios bipolares, mania, depressão, ansiedade, enxaqueca, neuralgia trigeminal e outras, dor crônica, dor neuropática, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de cocaína, acidente vascular cerebral, mioclonia, tremor essencial e outros distúrbios do movimento, hemorragia cerebral neonatal, esclerose lateral amiotrófica, espasticidade, mal de Parkinson e outras doenças degenerativas, asma brônquica, estado asmático e bronquite alérgica, síndrome asmática, hiperreatividade brônquica e síndromes broncoespásticas assim como rinite alérgica e vasomotor e rinoconjuntivite.
As composições farmacêuticas da invenção podem opcionalmente compreender um ou mais agentes de ligação ou adesivos farmaceuticamente aceitáveis como excipientes, particularmente para formulações de tablete. Tais agentes de ligação e adesivos preferivelmente concedem coesão suficiente ao pó sendo submetido a formação de tabletes levando em conta as operações normais de processamento tais como classificação por tamanho, lubrificação, compressão e acondicionamento, mas ainda permitindo o tablete de se desintegrar e a composição ser absorvida após a ingestão. Tais agentes de ligação também podem prevenir ou inibir a cristalização ou recristalização de um co-cristal da presente invenção uma vez que o sal foi dissolvido em uma solução. Os agentes de ligação e adesivos adequados incluem, mas não são limitados a eles, individualmente ou em combinação, goma acácia; goma tragacanto; sacarose; gelatina; glicose; amidos tais como, mas não limitados a eles, amidos pré-gelatinizados (por exemplo, National TM 1511 e National Tm 1500); celuloses tais como, mas não limitados a eles, metilcelulose (por exemplo, Tylose™) e sódio carmelose, ácido algínico e sais de ácido algínico; silicato de magnésio alumínio; PEG; goma guar; ácidos de polissacarídeo; bentonitas; povidona, por exemplo, povidona K-15, K-30 e K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel™ da Aqualon™); e etilcelulose (por exemplo, Ethocel™ da Dow Chemical Company).
Muitos dos agentes de ligação são polímeros compreendendo grupos de amida, éster, éter, álcool ou cetona e, como tais, são preferivelmente incluídos nas composições farmacêuticas da presente invenção. Polivinilpirrolidonas tais como povidona K-30 são especialmente preferidas. Os agentes de ligação poliméricos podem ter peso molecular, graus de reticulação e graus de polímero variáveis. Os agentes de ligação poliméricos também podem ser copolímeros, tais como co-polímeros de bloco que contêm misturas de unidades óxido de etileno e óxido de propileno. A variação nestas relações unitárias em um dado polímero afeta as propriedades e o desempenho. Exemplos de co-polímeros de bloco com composições variáveis de unidades de bloco são Poloxamer 188 e Poloxamer 237 (BASF Corporation).
As composições farmacêuticas da invenção opcionalmente compreendem um ou mais agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis como excipientes. Tais agentes umectantes são preferivelmente selecionados para manter o co-cristal em associação próxima com água, uma condição que é suposta de melhorar a biodisponibilidade da composição. Tais agentes umectantes também podem ser usados na solubilização ou aumento da solubilidade dos co-cristais.
Exemplos não limitativos de tensoativos que podem ser usados como agentes umectantes nas composições farmacêuticas da invenção incluem compostos de amônio quaternário, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e cloreto de cetilpiridínio, sulfossuccinato de dioctilsódio, éteres polioxietileno alquilfenílicos, por exemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10, e graus de Ctoxynol 9, poloxâmeros (glicerídeos e óleos de ácido graxo de polioxietileno de copolímeros de bloco 9 de polioxietileno e polioxipropileno, por exemplo, mono e diglicerídeos de polioxietileno(8)caprílico/cáprico (por exemplo, Labrasol™ da Gattefosse), óleo de rícino de polioxietileno (35) e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (40); éteres polioxietileno alquílicos, por exemplo, éter polioxietileno (20) cetoestearílico, ésteres de ácido graxo polioxietileno, por exemplo, estearato de polioxietileno (40), ésteres de polioxietileno sorbitano, por exemplo, polissorbato 20 e polissorbato 80 (por exemplo, Tween 80™ da ICI), ésteres de ácido graxo de propileno glicol, por exemplo, laurato de propileno glicol (por exemplo, Lauroglycol™ da Gattefosse), lauril sulfato de sódio, ácidos graxos e seus sais, por exemplo, ácido oléico, oleato de sódio e oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graxo de glicerila, por exemplo, monoestearato de glicerila, ésteres de sorbitano, por exemplo, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e monoestearato de sorbitano, tiloxapol, e misturas dos mesmos.
Os agentes umectantes que são tensoativos aniônicos são preferíveis. O lauril sulfato de sódio é um agente umectante particularmente preferido.
As composições farmacêuticas da invenção opcionalmente compreendem um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo anti-aderentes e/ou deslizantes) como excipientes. Os lubrificantes adequados incluem, mas não são limitados a eles, individualmente ou em combinação, glicerilbeapato (por exemplo, Compritol™ 888 da Gattefosse); ácido esteárico e sais destes, incluindo estearato de magnésio, cálcio e sódio; óleos vegetais hidrogenados (por exemplo, Sterotexof Abitec); sílica coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sódio; acetato de sódio; fumarato de sódio; cloreto de sódio; DL-leucina; PEG (por exemplo, Carbowax 4000 e Carbowax 6000 da Dow Chemical Company); oleato de sódio; lauril sulfato de sódio; e lauril sulfato de magnésio/estearato de magnésio é um lubrificante preferível utilizável, por exemplo, para reduzir a fricção entre o equipamento e mistura granulada durante a compressão das formulações de tablete.
Os anti-aderentes adequados incluem, mas não são limitados a eles, talco, amido de milho, DL-leucina, lauril sulfato de sódio e estearato metálico. O talco é um anti-aderente ou deslizante usado preferível, por exemplo, para reduzir a aderência da formulação nas superfícies do equipamento e também reduzir a estática da mistura. Os deslizantes podem ser usados para promover o fluxo de pó de uma formulação sólida. Os deslizantes adequados incluem, mas não são limitados a eles, dióxido de silício coloidal, amido, talco, fosfato de cálcio tribásico, celulose em pó e trissilicato de magnésio. O dióxido de silício coloidal é particularmente preferível.
Outros excipientes tais como colorantes, flavorizantes e adoçantes são conhecidos na técnica farmacêutica e podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção. Os tabletes podem ser revestidos, por exemplo, com um revestimento entérico, ou não revestidos.
As composições da invenção podem ainda compreender, por exemplo, agentes tamponantes.
Opcionalmente, um ou mais agentes efervescentes podem ser usados como desintegrantes e/ou para intensificar as propriedades organolépticas das composições farmacêuticas da invenção.
De acordo com a forma de realização da invenção, um agente efervescente, presente em uma forma de dosagem sólida em uma quantidade menor do que aquela eficaz para promover a desintegração da forma de dosagem, fornece dispersão melhorada do API em um meio aquoso.
Um "agente efervescente" aqui é um agente que compreende um ou mais compostos que, atuando conjunta ou individualmente, emite um gás em contato com água. O gás emitido é geralmente oxigênio, ou mais comumente, dióxido de carbono. Os agentes efervescentes preferidos compreendem um ácido e uma base que reagem na presença de água para gerar gás de dióxido de carbono. Preferivelmente, a base compreende um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou metal terroso alcalino e o ácido compreende um ácido carboxílico alifático.
Exemplos não limitativos de bases adequadas como componentes de agentes efervescentes úteis na invenção incluem sais de carbonato (por exemplo, carbonato de cálcio), sais de bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio), sais de sesquicarbonato, e misturas dos mesmos. Exemplos não limitativos de ácidos adequados como componentes de agentes efervescentes e/ou ácidos orgânicos úteis na invenção incluem ácido cítrico, ácido tartárico (como ácido D-, L- ou D/L-tartárico), ácido málico (como ácido D-, L- ou DL-málico), ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, anidridos ácidos de tais ácidos, sais de ácido de tais ácidos, e misturas dos mesmos. O ácido cítrico é um ácido preferido.
Excipientes que solubilizam os APIs tipicamente possuem regiões tanto hidrófilas quanto hidrofóbicas, ou são preferivelmente anfifílicas ou possuem regiões anfifílicas. Um tipo de excipiente anfifílico ou parcialmente anfifílico compreende um polímero anfifílico. Um polímero anfifílico específico é um polialquileno glicol, que é comumente compreendido de subunidades de etileno glicol e/ou propileno glicol. Tais polialquileno glicóis podem ser esterificados em seu terminal por um ácido carboxílico, éster, anidrido ácido ou outro componente adequado. Exemplos de tais excipientes incluem polaxâmeros (copolímeros de bloco simétricos de etileno glicol e propileno glicol; por exemplo, poloxâmero 237), ésteres submetidos a polialquileno glicol de tocoferol (incluindo ésteres formados de um ácido carboxílico di- ou multi-funcional; por exemplo, d-alfa-tocoferol polietileno glicol-1000 succinatos), e macrogolglicerídeos (formados pela alcoólise de um óleo e esterificação de um polialquileno glicol para produzir uma mistura de mono-, di- e tri-glicerídeos e mono- e di-ésteres; por exemplo, estearoil macrogol-32 glicerídeos). Tais composições farmacêuticas são vantajosamente administradas de forma oral.
Tais formas de dosagem da invenção podem ser preparadas por qualquer processo adequado, não limitadas aos processos aqui descritos.
Um processo ilustrativo compreende (a) uma etapa de mistura de um API da invenção com um ou mais excipientes para formar uma mistura, e (b) uma etapa de formação de tabletes ou encapsulação da mistura para formar tabletes ou cápsulas, respectivamente.
Em um processo preferido, as formas de dosagem sólidas são preparadas por um processo que compreende (a) uma etapa de mistura de um co-cristal da invenção com um ou mais excipientes para formar uma mistura, (b) uma etapa de granulação da mistura para formar um granulado, e (c) uma etapa de formação de tabletes ou encapsulação da mistura para formar tabletes ou cápsulas respectivamente. A Etapa (b) pode ser executada por qualquer técnica de granulação seca ou úmida conhecida na técnica, mas é preferivelmente uma etapa de granulação seca. Um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes e um ou mais agentes de ligação são preferivelmente adicionados, por exemplo, na etapa de mistura, um agente umectante pode opcionalmente ser adicionado, por exemplo, na etapa de granulação, e um ou mais desintegrantes são preferivelmente adicionados após a granulação, mas antes da formação de tabletes ou encapsulação. Um lubrificante é preferivelmente adicionado antes da formação de tablete. Mistura e granulação podem ser executadas independentemente sob cisalhamento baixo ou elevado. Um processo é preferivelmente selecionado o qual forma um granulado que é uniforme em teor de API, que facilmente se desintegra, que circula com facilidade suficiente de modo que a variação de peso possa ser confiantemente controlada durante o enchimento ou formação de tablete da cápsula, e que seja densa o bastante em volume de modo que uma batelada possa ser processada no equipamento selecionado e doses individuais possam se adaptar nas cápsulas específicas ou moldes de tablete.
Em uma forma de realização alternativa, as formas de dosagem sólidas são preparadas por um processo que inclui uma etapa de secagem por pulverização, em que um API seja colocado em suspensão com um ou mais excipientes em um ou mais líquidos pulverizáveis, preferivelmente um líquido pulverizável não prótico (por exemplo, não aquoso ou não alcoólico), e depois seja rapidamente secado por pulverização sobre uma corrente de ar quente.
Um pó granulado ou secado por pulverização resultante de qualquer um dos processos ilustrativos acima pode ser comprimido ou moldado para preparar tabletes ou encapsulado par preparar cápsulas.
A técnica de formação de tablete e encapsulação convencional conhecida no ofício pode ser empregada. Onde tabletes revestidos forem desejados, as técnicas de revestimento convencionais são adequadas.
Os excipientes para composições de tablete da invenção são preferivelmente selecionados para fornecer tempo de desintegração de menos do que cerca de 30 minutos, preferivelmente cerca de 25 minutos ou menos, mais preferivelmente cerca de 20 minutos ou menos, e ainda mais preferivelmente cerca de 15 minutos ou menos, em um ensaio de desintegração padrão.
Os co-cristais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por meio da liberação controlada, sustentada ou retardada. Os produtos farmacêuticos de liberação controlada possuem um objetivo comum de melhorar a terapia de medicamento sobre aquela alcançada por suas contra-partes de liberação não controlada. De maneira ideal, o uso de uma preparação de liberação controlada idealmente designada no tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância medicamentosa sendo empregado para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluem: 1) atividade prolongada do medicamento; 2) freqüência de dosagem reduzida; 3) submissão aumentada do paciente; 4) uso de menos medicamento total; 5) redução nos efeitos colaterais locais ou sistêmicos; 6) minimização do acúmulo de medicamento; 7) redução nas flutuações do nível sangüíneo; 8) melhora na eficácia do tratamento; 9) redução da potenciação ou perda da atividade do medicamento; e 10) melhora na velocidade de controle das doenças ou condições (Kim, Cherngju, Controlled Release Dosage Form Design, Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000).
PARTE EXPERIMENTAL
Exemplo 1: Preparação de um co-cristal de (2SV2-r(4SV4-('2,2-difluorovinilV 2-oxopirrolidinillbutanamida com MgCl2.
• 151 mg (0,65 mmol) de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidinil] butanamida e 31 mg (0,325 mmol) de MgCl2 são dissolvidos em aproximadamente 3 ml de metanol. A evaporação lenta do solvente produz tabletes prismáticos e incolores de co-cristais de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2- difluorovinil)-2-oxopinOlidinil]butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4). O co-cristal pode ser analisado através de DSC e difração de raio χ de cristal único.
• Uma análise térmica (Q-1000, TA Instrument) é executada para determinar o ponto de fusão / comportamento do co-cristal de (2S)-2- [(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida : MgCl2 :H20 (2:1:4). O ponto de fusão é determinado para estar entre 138 a 145 graus C.
• Os dados de raio χ de cristal único (NONIUS CAD- 4/MACH3) : C20 H36 C12 F4 Mg N4 08, M = 631,74, trigonal P 32 21, a = 8,850(2) angstroms, b = 8,850(2) angstroms, c = 34,827(5) angstroms, alfa = 90 graus, beta = 90 graus, gama = 120 graus, V = 2362,3(8) angstroms cúbico, T = 293(2) Κ, Z = 3, Dc = 1,332 g/cm3, λ = 1,54178 angstroms. Os resíduos finais para 194 parâmetros foram Ri (l>2sigma(l) = 0,0498 e wR2 = 0,147.
· A retícula co-cristalina de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)- 2-oxopirrolidinil]butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4) consiste de multicamadas lipofílicas preparadas das cadeias de etila e difluorovinila. As forças de Yan der Waals atrativas entre estas camadas ajudam a estabilizar a construção molecular, assim como uma rede de ligação H forte nas camadas polares, formadas pelos filamentos poliméricos de esferas de coordenação dos cátions de magnésio.
• O padrão de pó em raio χ simulado associado com esta estrutura é caracterizado pelos seguintes máximos: 7,60, 11,54, 11,82, 12,60, 13,84, 15,38, 17,18, 19,16, 20,06, 20,20, 21,28, 23,48, 23,80, 26,52, 28,74, 30,54, 30,66, 31,28, 35,84 e 40,46 graus 2-teta (dados como simulados por Mercury 1.4.1).
• Método alternativo para preparar o co-cristal de (2S)-2- [(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4): 4,96 g de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida (0,0214 mol) são dissolvidos em 15 ml de MeOH. A esta solução, 1,01 g de MgCl2 (0,011 mol) é adicionado. A solução é mantida poucos dias em temperatura ambiente. 20 ml de éter t-butil-metílico são adicionados. A solução se torna branca e viscosa e um sólido pode ser filtrado. Isto rende 5,90 g de pó branco após uma noite a 30°C sob vácuo. O pó pode ser caracterizado usando DSC, XRPD, IR:
• O termograma DSC (Q-1000, TA Instrument) apresenta uma transição endotérmica correspondendo à fusão do co-cristal em cerca de 139 graus C (máximo, o início é 135 graus C), (ver a Figura 1). Isto representa um aumento de cerca de 62°C do ponto de fusão comparado com a forma cristalina conhecida de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil] butanamida.
• Dados experimentais do pó por raio χ (PW3710 Philips Analytical X-Ray B.V., λ = 1,54178 angstroms): O co-cristal de (2S)-2-[(4S)- 4-(2,2-difluoroYÍnil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4) pode ser caracterizado por qualquer um, quaisquer dois, quaisquer três, quaisquer quatro ou mais dos máximos incluindo, mas não limitado a eles: 7,61, 11,57, 12,60, 13,85, 15,41, 17,21, 19,21, 20,25, 21,30, 23,81, 26,57, 30,69, 30,66, 35,93 e 40,49 graus 2-teta (dados como coletados).
A espectroscopia IR (Perkin Elmer System 2000 FTIR) mostra absorções em: 3307, 3193, 2974, 2943, 1756, 1659, 1625, 1420, 1310, 1269 e 926 cm1.
Exemplo 2: Preparação de um co-cristal de (Y2SV2-(Y4RV2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidiniDbutanamida com MgCl?.
• A 300 μl de água contendo 36 mg (0,12 mmol) de ((2S)-2- ((4R)-2-oxo-4-n-propil-l-pirrolidinil)butanamida é adicionado 31 mg (0,33 mmol) de MgCl2. A evaporação lenta do solvente produz cristais prismáticos e incolores de co-cristais de co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil)butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4). O co-cristal pode ser analisado através de DSC e difração de raio χ de cristal único.
• Uma análise térmica (Q-1000, TA Instrument) é executada para determinar o ponto de fusão / comportamento do co-cristal de co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil)butanamida : MgCl2 :H20 (2:1:4). O ponto de fusão é determinado para estar ao redor de 135 graus C. • Os dados de raio χ de cristal único (NONIUS CAD- 4/MACH3) : C22 H48 C12 Mg N4 08, M = 591,85, monocíclico P 21, a = 8,863(1) angstroms, b = 23,742(2) angstroms, c = 8,907(1) angstroms, alfa = 90 graus, beta = 116,86(1) graus, gama = 90 graus, V = 1672,1(3) angstroms cúbico, T = 293(2) Κ, Z = 2, Dc = 1,176 g/cm3, λ = 1,54178 angstroms. Os resíduos finais para 338 parâmetros foram Rj (l>2sigma(l) = 0,0528 e wR2 = 0,150.
• A retícula co-cristalina de co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo- 4-n-propil-l-pirrolidinil)butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4) consiste de multicamadas lipofílicas preparadas das cadeias de etila e propila. As forças de Van der Waals atrativas entre estas camadas ajudam a estabilizar a construção molecular, assim como uma rede de ligação H forte nas camadas polares, formadas pelos filamentos poliméricos de esferas de coordenação dos cátions de magnésio.
O padrão de pó em raio χ simulado associado com esta estrutura é caracterizado pelos seguintes máximos: 7,44, 11,74, 12,26, 13,40, 14,92, 15,82, 18,64, 21,40, 21,80, 22,14, 22,68, 23,60, 23,70, 25,12, 26,80 graus 2-teta (dados como simulados por Mercury 1.4.1).
• Método alternativo para preparar o co-cristal de co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-l-pirrolidinil)butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4): 4,96 g de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida (0,023 mol) são dissolvidos em 5 ml de MeOH. A esta solução, 1,01 g de MgCl2 (0,010 mol) é adicionado. A solução é mantida 30 minutos em temperatura ambiente. 20 ml de éter t-butil-metílico são adicionados. A solução se torna branca e viscosa. Após evaporação dos solventes, o sólido é lavado com hexano e deixado cristalizar. Isto rende 5 g de pó branco após uma noite a 30°C sob vácuo.
Os cristais podem ser caracterizados usando DSC, XRPD, IR.
• O termograma DSC (Q-1000, TA Instrument) apresenta uma transição endotérmica correspondendo à fusão do co-cristal em cerca de 133,5 graus C (máximo, o início é 130 graus C), (ver a Figura 2). Isto representa um aumento de cerca de 56°C do ponto de fusão comparado com a forma cristalina conhecida de co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-l- pirrolidinil)butanamida.
• Dados experimentais do pó por raio χ (PW3710 Philips Analytical X-Ray B.V., λ = 1,54178 angstroms) : O co-cristal de co-cristal de ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil)butanamida:MgCl2:H20 (2:1:4) pode ser caracterizado por qualquer um, quaisquer dois, quaisquer três, quaisquer quatro ou mais dos máximos incluindo, mas não limitado a eles: 7,57, 11,21, 11,77, 12,29, 13,45, 15,05, 15,93, 18,77, 21,45, 22,21, 22,89, 25,21 e 26,89 graus 2-teta (dados como coletados).
• A espectroscopia IR (Perkin Elmer System 2000 FTIR) mostra absorções em: 3311, 3180, 2966, 2936, 2875, 1654, 1494, 1458, 1420, 1291, 1273, 1206 e 938 cm1.

Claims (20)

1. Processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas tendo a fórmula (I) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 é um grupo de alquila C1 - C6; R2 é um grupo de alquila C1 - C6 que é opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios ou R é um grupo de alquenila C2 - C6; caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalização de um composto de pirrolidinona bruto de fórmula (I) a partir de um solvente ou mistura de solventes contendo um sal selecionado de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (PCM)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl5 KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br5 (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, ou um sal de magnésio, cálcio, potássio, sódio, amônio de um ácido orgânico farmaceuticamente aceito incluindo ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico, ácido mesílico, ácido ascórbico, puro ou em mistura.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, Mg(HCO3)2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal é MgCl2.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é água, ou um álcool, ou uma mistura aquosa contendo um álcool, incluindo metanol, ou o solvente é tolueno, acetato de etila ou acetato de isopropila assim como misturas dos mesmos.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é metanol.
6. Co-cristal, caracterizado pelo fato de que compreende uma pirrolidinonas tendo a fórmula (I): <formula>formula see original document page 24</formula> em que R1 é um grupo de alquila C1-C6; R2 é um grupo de alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios ou R2 é um grupo de alquenila C2-C6; e um sal selecionado do grupo consistindo de MgCl2, MgS04, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, CaCl2, CaSO4, CaBr2, CaCO3, Mg(HCO3)2, Ca3(P04)2, CaHP04, Ca(H2P04)2, KCl, KBr, K2SO4, KHSO4, K2CO3, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4, NaCl, NaBr, NaSO4, Na2CO3, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, NH4Cl, NH4Br, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3, (NH4)2HPO4, NH4H2PO4, Na3PO4 e seus hidratos, ou um sal de magnésio, cálcio, potássio, sódio, amônio de um ácido orgânico farmaceuticamente aceito incluindo ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido pamóico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido metil sulfônico, ácido mesílico, ácido ascórbico, puro ou em mistura.
7. Co-cristal de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado de MgCl2, MgSO4, MgBr2, Mg3 (P04)2, MgHP04, Mg(H2PO4)2, MgCO3, Mg(HCO3)2, Mg(HCO3)2.
8. Co-cristal de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sal é MgCl2.
9. Co-cristal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um hidrato.
10. Co-cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a pirrolidinona tendo a fórmula (I) é uma 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida.
11. Co-cristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a pirrolidinona tendo a fórmula (I) é uma (2S)-2-[(4S)-4-(2,2- difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida. <formula>formula see original document page 25</formula>
12. Co-cristal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a estequiometria do co-cristal é como se segue (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2- oxopirrolidinil]butanamida χ 0,5 MgCl2 x 2 H2O
13. Co-cristal de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que qualquer um, quaisquer dois, quaisquer três, quaisquer quatro ou mais dos máximos XRPD incluindo, mas não limitado a eles: 7,61, 11,57, -12,60, 13,85, 15,41, 17,21, 19,21, 20,25, 21,30, 23,81, 26,57, 30,69, 30,66, -35,93 e 40,49 graus 2-teta.
14. Co-cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a pirrolidinona tendo a fórmula (I) é (2S)-2-(2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil) butanamida.
15. Co-cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a pirrolidinona tendo a fórmula (I) é ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil)butanamida. <formula>formula see original document page 26</formula>
16. Co-cristal de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a estequiometria do co-cristal é como se segue ((2S)-2-2((4R)-2-oxo-4-n-propil-l-pirrolidinil) butanamida χ -0,5 MgCl2 x 2 H2O.
17. Co-cristal de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por um padrão de difração em pó de raio χ como se segue: 7,44, 11,74, 12,26, -13,40, 14,92, 15,82, 18,64, 21,40, 21,80, 22,14, 22,68, 23,60, 23,70, 25,12, -26,80 graus 2-teta.
18. Co-cristal, caracterizado pelo fato de ser obtenível conforme o método como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um co-cristal como definido em qualquer uma das reivindicações de 6 a 17 assim como um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Uso de um co-cristal como definido em qualquer uma das reivindicações de 6 a 17, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de epilepsia, epileptogênese, distúrbios de ataque epilético, convulsões e outros distúrbios neurológicos incluindo distúrbios bipolares, mania, depressão, ansiedade, enxaqueca, neuralgia trigeminal e outras, dor crônica, dor neuropática, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de cocaína, acidente vascular cerebral, mioclonia, tremor essencial e outros distúrbios do movimento, hemorragia cerebral neonatal, esclerose lateral amiotrófica, espasticidade, mal de Parkinson e outras doenças degenerativas, asma brônquica, estado asmático e bronquite alérgica, síndrome asmática, hiperreatividade brônquica e síndromes broncoespásticas assim como rinite alérgica e vasomotor e rinoconjuntivite.
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