JP2024511597A - シロシビンの類似体、塩、組成物、及び使用方法 - Google Patents

シロシビンの類似体、塩、組成物、及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、シロシン化合物及びその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、又は溶媒和物、薬学的組成物に関し、いくつかの実施形態では、セロトニン５－ＨＴ２受容体アゴニスト、及び５－ＨＴ２受容体に関連する疾患の治療における使用に関する。【化１】JPEG2024511597000093.jpg6180

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／１６２，７４９号、及び２０２１年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６３／２７６，１１７号の利益を主張するものであり、各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、シロシン化合物及びその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、又は溶媒和物、組成物に関し、いくつかの実施形態では、セロトニン５－ＨＴ２受容体アゴニスト、及び５－ＨＴ２受容体に関連する疾患の治療における使用に関する。
シロシビン（ＰＹ）及びシロシン（ＰＩ）は、トリプタミンアルカロイド及び神経伝達物質セロトニンの構造類似体である。シロシビンは、シロシンのプロドラッグである。すなわち、消費されると、シロシビンは活性形態、シロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）に急速に代謝される。具体的には、脱リン酸化と呼ばれる化学プロセスが、シロシビン上のリン酸基を除去し、シロシンを生成する。
体外では、シロシンは短命で不安定な分子であると報告されている。したがって、シロシンの使用を伴う治療用途は、一般的に、前駆体、シロシビン、又は他のプロドラッグアプローチの投与によって達成される。しかしながら、シロシビンは、作用発現が遅く、長期間の薬剤作用を有し、多くの場合、退院前に患者の７～８時間の監視下での臨床観察を必要とする。したがって、薬理学的に活性な薬剤を提供するためにプロドラッグの分解に依存せず、かつシロシビンよりも速い／迅速な治療作用発現、及び薬剤作用のより短い持続期間（すなわち、治療効果の持続期間がより短い）を有する、安定化されたシロシンの必要性がある。
本開示は、少なくとも部分的に、速い治療作用発現、短い薬剤作用の持続期間、少ない薬剤曝露の可変性（例えば、シロシビン及び他のプロドラッグアプローチと比較して）を提供する、シロシン／重水素化シロシンの新規多形体、シロシン／重水素化シロシンの新規塩形態、及びそれらの多形体、並びにそれらの組成物、セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患を治療するためにそれを使用する方法を含む、新規の安定化形態のシロシン及び重水素化シロシンの同定に基づく。より具体的には、本開示は、例えば、サイケデリックな副作用を生じさせることなく、５－ＨＴ２ＡＲに選択的に関与するための、様々な投与レジメン（例えば、１日１回、週１回、サブサイケデリックな投与など）を通じて、精神神経障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、及び炎症に関連する障害などの他の障害を治療するために使用することができる、安定化形態のシロシン及び重水素化シロシン、並びにそれらの組成物を提供する。
開示された安定化形態のシロシン及び重水素化シロシンは、シロシビン投与又は関連プロドラッグアプローチの場合のように、活性薬剤の放出のためにプロドラッグ代謝に依存せず、したがって、より速い／迅速な治療作用発現、薬剤作用のより短い持続期間（すなわち、治療効果の持続期間がより短い）、及びより少ない対象間変動を有する。口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）及び即時放出（ＩＲ）錠などの、これらの安定化形態のシロシン及び重水素化シロシンの特定の剤形も、これらの安定性及び／又はより速い作用発現特性を強化することが見出されており、それらは、本明細書の化合物／塩の即時崩壊及び迅速な放出を提供するため、特にＯＤＴ及び関連する剤形は、例えば、口腔の粘膜内層を介して投与される場合、本明細書の化合物／塩の胃前吸収を可能にする。
したがって、本開示は、以下を提供する：
（１）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物であって、

式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物。
（２）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素である、（１）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（３）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つが、重水素である、（１）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（４）Ｒ８及びＲ９が、－ＣＨ３である、（１）～（３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（５）Ｒ８及びＲ９が、－ＣＤ３である、（１）～（３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（６）Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、重水素である、（１）～（５）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（７）Ｘ１及びＸ２が、重水素である、（１）～（６）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（８）Ｙ１及びＹ２が、重水素である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（９）Ｙ１及びＹ２が、水素である、（１）～（５）又は（７）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１０）式（Ｉ）の化合物が、

からなる群から選択される、（１）～（９）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１１）式（Ｉ）の化合物が、

である、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１２）式（Ｉ）の化合物が、

である、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１３）式（Ｉ）の化合物が、セロトニン５－ＨＴ２受容体のアゴニストである、（１）～（１２）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１４）式（Ｉ）の化合物が、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストである、（１）～（１３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１５）式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、ヘミフマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、グルクロン酸塩、又はグルタル酸塩である、（１）～（１４）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１６）式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、ヘミフマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、又はサリチル酸塩である、（１）～（１５）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１７）式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩である、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１８）式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩である、（１）～（１７）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（１９）式（Ｉ）の化合物の安息香酸塩である、（１）～（１７）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２０）式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩である、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２１）式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩である、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２２）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－３ａ）である、（１）～（１８）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２３）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－３ａ）が、結晶性であり、７．０２３°、７．７６７°、１１．８２２°、１２．５５０°、１２．８６０°、１３．９９４°、１５．５２１°、１８．４３６°、１９．５０３°、２０．７６０°、２１．０７０°、２２．００７°、２２．７４５°、２３．３４０°、２４．１８７°、２５．５３２°、２６．８８０°、２７．８５６°、２８．１６３°、３１．２６７°、３３．０２４°、３５．０３０°、３６．８３５°、３９．３１２°、４０．５４５°、及び４０．９８８°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（２２）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（２４）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－７ａ）である、（１）～（１８）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２５）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－７ａ）が、結晶性であり、７．００２°、７．７３３°、１１．７６８°、１２．５１６°、１２．８８２°、１３．５４６°、１３．９６８°、１４．７８８°、１５．２２５°、１５．４７４°、１８．３７０°、１９．７３７°、２０．７０３°、２１．０５０°、２１．８７３°、２１．９８２°、２２．３１５°、２２．６３９°、２３．２８２°、２３．７７５°、２４．１２５°、２５．１９３°、２５．４７５°、２５．９３１°、２６．８１３°、２７．７７８°、２８．１２７°、３０．８６６°、３１．２０７°、３２．９４１°、３３．２２２°、３３．６９８°、３６．８０３°、３８．６６８°、及び３９．２８９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（２４）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（２６）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－－３ｊ）である、（１）～（１７）又は（１９）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２７）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－－３ｊ）が、結晶性であり、９．４８６°、１１．００６°、１２．３７９°、１３．４２８°、１４．６０８°、１５．４４６°、１６．３８９°、１８．２４７°、１８．９７７°、１９．３４６°、１９．８３１°、２０．８６８°、２１．４４７°、２２．８６０°、２３．８７８°、２４．９４４°、２５．７３７°、２６．１４４°、２６．３４１°、２６．９９０°、２７．７０８°、２８．５９５°、３０．０４８°、３０．７６３°、３１．１２７°、３１．８３９°、３２．８００°、３４．４６０°、３５．４４４°、３７．７２５°、及び３８．５９７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（２６）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（２８）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）である、（１）～（１７）又は（１９）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（２９）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）が、結晶性であり、９．４９２°、１１．０１１°、１２．３９１°、１３．４４０°、１４．６０９°、１５．４３２°、１６．３９４°、１８．２５９°、１８．９６７°、１９．３５６°、１９．８２７°、２０．８４３°、２１．４７６°、２２．０６２°、２２．８０５°、２３．８６２°、２４．９６３°、２５．７３４°、２６．１７０°、２６．９９２°、２７．７３８°、２８．５９３°、３０．０７３°、３０．７４６°、３１．０４１°、３１．７９９°、３２．７９４°、３３．５５１°、３４．４８０°、３５．４３０°、３７．６８５°、及び３８．６４３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（２８）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（３０）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－３ｅ）である、（１）～（１６）又は（２０）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（３１）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－３ｅ）が、Ｘ線粉末回折により非結晶性である、（３０）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（３２）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－７ｅ）である、（１）～（１６）又は（２０）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（３３）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－７ｅ）が、Ｘ線粉末回折により非結晶性である、（３２）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（３４）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－－３ｂ）である、（１）～（１６）又は（２１）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（３５）３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－－３ｂ）が、結晶性であり、６．７３２°、１２．７０８°、１３．４７０°、１４．７７４°、１５．９２１°、１６．２６８°、１７．２９５°、１８．８６９°、２０．０７９°、２０．２０８°、２０．８７７°、２１．８９４°、２２．６５７°、２３．４９１°、２３．７０２°、２４．６３６°、２４．８８２°、２５．５６９°、２６．６８５°、２７．０６０°、２７．５０２°、２８．１７９°、２８．５９７°、２９．０３５°、２９．２５７°、２９．５２７°、３１．０１７°、３１．５２７°、３２．０５９°、３２．３０７°、３３．０１２°、３４．０２４°、３４．３８８°、３４．９０５°、３５．３６１°、３６．１８３°、３７．３７２°、３７．７６４°、３８．６５７°、４１．０４９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（３４）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（３６）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－７ｂ）である、（１）～（１６）又は（２１）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（３７）３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－７ｂ）が、結晶性であり、６．７９８°、１１．３６０°、１２．７６４°、１３．５３５°、１４．８３７°、１５．９７３°、１６．３５１°、１７．３６７°、１８．９３７°、２０．１６８°、２０．９２９°、２１．９４６°、２２．７１９°、２３．６０４°、２３．８１４°、２４．８７４°、２５．６０９°、２６．７４５°、２７．１１１°、２７．５５８°、２８．６５３°、２９．６３０°、３１．１２９°、３１．５６７°、３２．１８０°、３３．０７３°、３４．０９６°、３４．４６０°、３６．２２６°、３７．４９７°、３８．７２７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（３６）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（３８）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有する、（１）～（３７）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（３９）式（Ｉ）の化合物の脂肪酸塩である、（１）～（１４）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（４０）式（Ｉ）の化合物のアジピン酸塩、ラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、カプリル酸塩、パルミチン酸塩、セバシン酸塩、ウンデシレン酸塩、又はカプロン酸塩である、（３９）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（４１）式（Ｉ）の化合物のアジピン酸塩、ラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、又はカプリル酸塩である、（３９）又は（４０）に記載の薬学的に許容可能な塩。
（４２）式（Ｉ）の化合物のラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、又はカプリル酸塩である、（３９）～（４１）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（４３）式（Ｉ）の化合物のラウリン酸塩、リノール酸塩、カプリン酸塩、又はカプリル酸塩である、（３９）～（４２）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
（４４）（１）～（４３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物。
（４５）口腔内投与に適合されている、（４４）に記載の薬学的組成物。
（４６）薬学的組成物が、口内分散性剤形である、（４４）又は（４５）に記載の薬学的組成物。
（４７）薬学的組成物が、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）の形態である、（４４）～（４６）のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
（４８）薬学的に許容可能な溶媒が、水溶性ポリマーと、マトリックス材料、充填剤、又は希釈剤と、を含む、（４４）～（４７）のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
（４９）水溶性ポリマーが、ゼラチンであり、マトリックス材料、充填剤、又は希釈剤が、マンニトールである、（４８）に記載の薬学的組成物。
（５０）薬学的に許容可能な溶媒が、酸を更に含む、（４８）又は（４９）に記載の薬学的組成物。
（５１）酸が、クエン酸及び／又は酒石酸である、（５０）に記載の薬学的組成物。
（５２）薬学的組成物が、口腔内分散性フィルム（ＯＤＦ）の形態である、（４４）～（４６）のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
（５３）薬学的組成物が、即時放出（ＩＲ）剤形である、（４４）に記載の薬学的組成物。
（５４）即時放出（ＩＲ）剤形が、即時放出（ＩＲ）錠剤である、（５３）に記載の薬学的組成物。
（５５）即時放出（ＩＲ）錠剤が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む、（５４）に記載の薬学的組成物。
（５６）即時放出（ＩＲ）錠剤が、マンニトール、クロスポビドン、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む、（５４）に記載の薬学的組成物。
（５７）疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
治療有効量の（１）～（４３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法。
（５８）セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
治療有効量の（１）～（４３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法。
（５９）疾患又は障害が、神経精神医学的疾患若しくは障害、又は炎症性疾患若しくは障害である、（５８）に記載の方法。
（６０）疾患又は障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、（５８）に記載の方法。
（６１）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害及び関連障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害、摂食障害、アルツハイマー病、群発頭痛及び片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛及び神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流暢症、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、性機能障害、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮又は自殺行動を伴う大うつ病性障害、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、気分変調症、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、慢性疲労症候群、ライム病、ギャンブル障害、パラフィリア障害、性機能障害、末梢神経障害、及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つである、（６０）に記載の方法。
（６２）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、（６０）に記載の方法。
（６３）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である、（６０）に記載の方法。
（６４）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、全般性不安障害（ＧＡＤ）である、（６０）に記載の方法。
（６５）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、社会不安障害である、（６０）に記載の方法。
（６６）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）である、（６０）に記載の方法。
（６７）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、物質使用障害である、（６０）に記載の方法。
（６８）中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、アルコール使用障害である、（６７）に記載の方法。
（６９）疾患又は障害が、自律神経系（ＡＮＳ）状態である、（５８）に記載の方法。
（７０）疾患又は障害が、肺障害である、（５８）に記載の方法。
（７１）疾患又は障害が、心臓血管障害である、（５８）に記載の方法。
（７２）薬学的に許容可能な塩が、対象に経口投与される、（５８）～（７１）のいずれか１つに記載の方法。
（７３）薬学的に許容可能な塩が、対象に口腔内投与される、（５８）～（７２）のいずれか１つに記載の方法。
（７４）薬学的に許容可能な塩が、対象に経皮投与される、（５８）～（７１）のいずれか１つに記載の方法。
（７５）薬学的に許容可能な塩が、対象に皮下投与される、（５８）～（７１）のいずれか１つに記載の方法。
（７６）薬学的に許容可能な塩が、約０．０８３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇのサイケデリックな用量で投与される、（５８）～（７５）のいずれか１つに記載の方法。
（７７）薬学的に許容可能な塩が、治療経過にわたって、週に１回以下のサイケデリックな用量で投与される、（７６）に記載の方法。
（７８）薬学的に許容可能な塩が、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０８３ｍｇ／ｋｇ未満のサブサイケデリックな用量で投与される、（５７）～（７５）のいずれか１つに記載の方法。
（７９）薬学的に許容可能な塩が、治療経過にわたって、１日１回以上のサブサイケデリックな用量で投与される、（７８）に記載の方法。
（８０）（１）～（４３）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製することを含む、式（Ｉ）の化合物を安定化する方法。
（８１）シロシビン系薬剤と比較して治療作用発現の時間を減少させる方法であって、
治療有効量の（１）～（４３）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（８２）シロシビン系薬剤と比較してサイケデリックな副作用を低減させる方法であって、
治療有効量の（１）～（４３）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（８３）シロシビン系薬剤と比較して治療効果の持続期間を減少させる方法であって、
治療有効量の（１）～（４３）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（８４）溶液相組成物であって、
溶媒和形態の、（１）～（４３）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む、溶液相組成物。
（８５）溶媒和形態の、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む、水性溶液相組成物である、（８４）に記載の溶液相組成物。
（８６）式（Ｉ）の化合物の結晶性多形体、又はその立体異性体若しくは溶媒和物であって、

式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の結晶性多形体、又はその立体異性体若しくは溶媒和物。
（８７）７．５８２°、８．３９５°、９．６４７°、１０．４４４°、１１．３１９°、１２．６１４°、１３．３７２°、１４．２２２°、１５．１５７°、１６．５２４°、１６．７８７°、１７．６９３°、１９．４６８°、１９．６９９°、２０．９０１°、２１．１３２°、２１．８５９°、２２．５４７°、２３．６９９°、２４．６３０°、２５．０３４°、２５．２６４°、２６．８６７°、２７．３９９°、２７．９２９°、２８．２１９°、２８．８７１°、２９．４３０°、３０．１２０°、３０．６７５°、３１．３７３°、３２．３６５°、３３．８８０°、３４．４１８°、３４．７９２°、３５．８８４°、３６．２５４°、３７．１５６°、３８．２００°、及び３８．４１７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の結晶性形態である、（８６）に記載の結晶性多形体。
（８８）８．１２４°、８．３５７°、１０．０５９°、１２．６３０°、１３．４２０°、１３．７４３°、１４．０５３°、１５．２２０°、１６．２７２°、１６．７６３°、１６．９５４°、１７．３２８°、１７．６６２°、１８．０６２°、１８．７４２°、１９．４１３°、１９．６５８°、２０．１７２°、２０．８３６°、２１．２６７°、２１．８３３°、２２．２１３°、２２．５０４°、２３．３３４°、２３．７０１°、２４．３８５°、２５．４３１°、２５．７２１°、２６．０４９°、２７．２９１°、２８．３６８°、３０．３４９°、３０．６５６°、３１．３３７°、３１．５３８°、３２．０９１°、３５．８７０°、３８．５１４°、及び４１．３６１°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の結晶性形態である、（８６）に記載の結晶性多形体。
（８９）７．５６３°、８．３７５°、１２．６２６°、１３．３８３°、１５．２１１°、１６．７５３°、１７．６７１°、１９．６６８°、２１．１１２°、２１．８６３°、２２．２０１°、２２．５６０°、２３．７１１°、２４．５９２°、２５．４１５°、２６．８２０°、２７．３５７°、２７．９２１°、２８．２２８°、２９．２５３°、３０．６５３°、３１．３６４°、３２．４０１°、３３．７９７°、３４．４４５°、３９．８６７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７）の結晶性形態である、（８６）に記載の結晶性多形体。
（９０）（８６）～（８９）のいずれか１つに記載の結晶性多形体と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物。
（９１）薬学的に許容可能な溶媒が、酸を含む、（９０）に記載の薬学的組成物。
（９２）酸が、クエン酸及び／又は酒石酸である、（９１）に記載の薬学的組成物。
（９３）セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
治療有効量の（８６）～（８９）のいずれか１つに記載の結晶性多形体を対象に投与することを含む、方法。
（９４）式（Ｉ）の非結晶性化合物、又はその立体異性体若しくは溶媒和物であって、

式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の非結晶性化合物、又はその立体異性体若しくは溶媒和物。
（９５）Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の非結晶性形態である、（９４）に記載の非結晶性化合物。
（９６）Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７）の非結晶性形態である、（９４）に記載の非結晶性化合物。
（９７）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される場合、約２６℃～約３０℃のガラス転移温度を有する、（９４）～（９６）のいずれか１つに記載の非結晶性化合物。
（９８）式（Ｉ）の化合物の結晶性形態を結晶性形態の融点を超えるまで溶融し、次いで、ガラス転移温度まで急速に冷却することによって調製される、（９４）～（９７）のいずれか１つに記載の非結晶性化合物。
（９９）（９４）～（９８）のいずれか１つに記載の非結晶性化合物と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物。
（１００）セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
治療有効量の（９４）～（９８）のいずれか１つに記載の非結晶性化合物を対象に投与することを含む、方法。
（１０１）セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療するための、（１）～（４３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩、（４４）～（５６）のいずれか１つに記載の薬学的組成物、（８４）若しくは（８５）に記載の溶液相組成物、（８６）～（８９）のいずれか１つに記載の結晶性多形体、（９０）～（９２）のいずれか１つに記載の薬学的組成物、（９４）～（９８）のいずれか１つに記載の非結晶性化合物、又は（９９）に記載の薬学的組成物の使用。
（１０２）固体又は水溶液として実質的に同じ方法で調製された式（Ｉ）の化合物（遊離塩基）と比較して、４０℃に２４時間曝露した後に残存する（活性）％に関して、固体及び水溶液の両方として少なくとも１０％より安定性である、（１）～（４３）のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
前述の段落は、一般的な導入として提供されたものであり、以下の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。記載される実施形態は、更なる利点とともに、添付図面と併せて考慮されるとき、以下の詳細な説明を参照することによって最も良く理解されるであろう。
化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０）の合成経路（図１Ａ）、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１Ｂ～１Ｃ）、及び高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトル（図１Ｄ）を示す。 化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０）の合成経路（図１Ａ）、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１Ｂ～１Ｃ）、及び高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトル（図１Ｄ）を示す。 化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０）の合成経路（図１Ａ）、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１Ｂ～１Ｃ）、及び高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトル（図１Ｄ）を示す。 化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０）の合成経路（図１Ａ）、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１Ｂ～１Ｃ）、及び高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトル（図１Ｄ）を示す。 化合物Ｉ－３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）を示し、図２Ｂ及び２Ｃは拡大され、注釈付けされている。 化合物Ｉ－３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）を示し、図２Ｂ及び２Ｃは拡大され、注釈付けされている。 化合物Ｉ－３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）を示し、図２Ｂ及び２Ｃは拡大され、注釈付けされている。 Ｉ－７ａのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）（図３Ａ）を示し、図３Ｂは拡大され、注釈付けされており、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）（図３Ｃ）であり、Ｉ－７ａ（ベンゼンスルホン酸塩）及びＩ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）間の比較（図３Ｄ）である。 Ｉ－７ａのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）（図３Ａ）を示し、図３Ｂは拡大され、注釈付けされており、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）（図３Ｃ）であり、Ｉ－７ａ（ベンゼンスルホン酸塩）及びＩ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）間の比較（図３Ｄ）である。 Ｉ－７ａのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）（図３Ａ）を示し、図３Ｂは拡大され、注釈付けされており、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）（図３Ｃ）であり、Ｉ－７ａ（ベンゼンスルホン酸塩）及びＩ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）間の比較（図３Ｄ）である。 Ｉ－７ａのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン１）（図３Ａ）を示し、図３Ｂは拡大され、注釈付けされており、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）（図３Ｃ）であり、Ｉ－７ａ（ベンゼンスルホン酸塩）及びＩ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）間の比較（図３Ｄ）である。 Ｉ－７ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。 Ｉ－７ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。 Ｉ－７ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－７ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－７ａの超高性能液体クロマトグラム（ＵＰＬＣ）を示す。 Ｉ－７ａのＤＶＳ等温線プロットを示す。 ＤＶＳ分析前及び後のＩ－７ａのＸＲＰＤパターン（パターン１）を示す。 ｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で２２日間固体試料を保存した後のＩ－７ａのＸＲＰＤパターンを示し、新鮮な試料と比較する。 １２個の異なる溶媒中での成熟後のＩ－７ａのＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｂの２つの異なる結晶性多形体、パターン１（アセトニトリル又はＴＨＦから作製）、及びパターン２（１，４－ジオキサンから作製）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）のＴＧＡ曲線を示す。 Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）のＤＶＳ等温線プロットを示す。 Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）の質量プロットにおけるＤＶＳ変化を示す。 ｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で２２日間固体試料を保存した後のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示し、新鮮な試料と比較し、試料ｉｉ）、ｉｉｉ）、及びＤＶＳ後は、パターン３の多形体への形態の変化を示す。 ＤＶＳ前（図１９Ａ）及びＤＶＳ後（図１９Ｂ）のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）のＤＳＣプロットを示す。 ＤＶＳ前（図１９Ａ）及びＤＶＳ後（図１９Ｂ）のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）のＤＳＣプロットを示す。 ＤＶＳ前（図２０Ａ）及びＤＶＳ後（図２０Ｂ）のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 ＤＶＳ前（図２０Ａ）及びＤＶＳ後（図２０Ｂ）のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 １２個の異なる溶媒中での成熟後のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示す。 １，４－ジオキサン又はＴＨＦのいずれかからの０．５当量のＬ－酒石酸を用いた塩形成から得られたＩ－７ｂ（非結晶性）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｃの４つの異なる結晶性多形体のＸＲＰＤパターン：パターン１を有する多形体（０．５当量又は１当量いずれかのフマル酸及びＴＨＦから作製）、パターン２を有する多形体（０．５当量のフマル酸及びアセトニトリルから作製）、パターン３を有する多形体（１，４－ジオキサン中の０．５当量又は１当量いずれかのフマル酸から作製）、及びパターン４を有する多形体（アセトニトリル中の１当量のフマル酸から作製）を示す。 Ｉ－７ｃ（パターン４の多形体）のＤＳＣを示す。 Ｉ－７ｃ（パターン４の多形体）のＴＧＡを示す。 Ｉ－７ｃ（パターン４の多形体）のＤＶＳを示す。 Ｉ－７ｃ（パターン４の多形体）のＤＶＳ質量変化プロットを示す。 Ｉ－７ｃのＤＶＳ前（アセトニトリル中の１当量のフマル酸を使用したスケールアップから得られたパターン５の多形体）及びＤＶＳ後（パターン６）のＸＲＰＤパターンを示す。 ＤＶＳ前（図２９Ａ、多形体５、アセトニトリル中の１当量のフマル酸を使用したスケールアップから得られた）、及びＤＶＳ後（図２９Ｂ、パターン６）のＩ－７ｃのＤＳＣプロットを示す。 ＤＶＳ前（図２９Ａ、多形体５、アセトニトリル中の１当量のフマル酸を使用したスケールアップから得られた）、及びＤＶＳ後（図２９Ｂ、パターン６）のＩ－７ｃのＤＳＣプロットを示す。 ＤＶＳ前（図３０Ａ、多形体５、アセトニトリル中の１当量のフマル酸を使用したスケールアップから得られた）、及びＤＶＳ後（図３０Ｂ、パターン６）のＩ－７ｃのＴＧＡプロットを示す。 ＤＶＳ前（図３０Ａ、多形体５、アセトニトリル中の１当量のフマル酸を使用したスケールアップから得られた）、及びＤＶＳ後（図３０Ｂ、パターン６）のＩ－７ｃのＴＧＡプロットを示す。 １２個の異なる溶媒中で成熟し、パターン（Ｐ）１、６、７、８、９、１０、及び１１の多形体を形成した後のＩ－７ｃ（パターン５の多形体）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｄの２つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（１，４－ジオキサンから作製）、及びパターン２を有する多形体（ＴＨＦ／ヘプタンから作製）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｄ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｄ（パターン１の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－７ｄ（パターン２の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｄ（パターン２の多形体）のＴＧＡ曲線を示す。 Ｉ－７ｅ（非結晶性）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－７ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 遊離塩基と比較したＩ－７ｆのＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｆのＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｆのＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－７ｇの３つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（ＴＨＦから作製）、パターン２を有する多形体（アセトニトリルから作製）、パターン３を有する多形体（１，４－ジオキサンから作製）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｇ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｇ（パターン１の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－７ｇ（パターン３の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｇ（パターン３の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 １，４－ジオキサン又はＴＨＦのいずれかから形成されたＩ－７ｈ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｈ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｈ（パターン１の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－７ｉの６つの異なる結晶性多形：パターン１を有する多形体（０．５当量のシュウ酸及びＴＨＦから作製）、パターン２を有する多形体（１当量のシュウ酸及びＴＨＦから作製）、パターン３を有する多形体（０．５当量のシュウ酸及びアセトニトリルから作製）、パターン４を有する多形体（１当量のシュウ酸及びアセトニトリルから作製）、パターン５を有する多形体（０．５当量のシュウ酸及び１，４－ジオキサンから作製）、及びパターン６を有する多形体（１当量のシュウ酸及び１，４－ジオキサンから作製）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｉ（パターン１～６の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｉ（パターン２～６の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示し、図５３Ｂは拡大され、注釈付けされている。 Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示し、図５３Ｂは拡大され、注釈付けされている。 Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線を示す。 ｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で２２日間固体試料を保存した後のＩ－７ｊ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示し、新鮮な試料と比較する。 １２個の異なる溶媒中での成熟後のＩ－７ｊ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）のＤＶＳ等温線を示す。 ＸＲＰＤ（図５９Ａ、ＴＨＦ及びアセトニトリルから得られた材料からのＤＶＳ前のパターンと比較）及び１Ｈ ＮＭＲ（図５９Ｂ及び５９Ｃ）により、ＤＶＳ条件（ＤＶＳ後）に供した後、Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）に変化が生じなかったことを示す。 ＸＲＰＤ（図５９Ａ、ＴＨＦ及びアセトニトリルから得られた材料からのＤＶＳ前のパターンと比較）及び１Ｈ ＮＭＲ（図５９Ｂ及び５９Ｃ）により、ＤＶＳ条件（ＤＶＳ後）に供した後、Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）に変化が生じなかったことを示す。 ＸＲＰＤ（図５９Ａ、ＴＨＦ及びアセトニトリルから得られた材料からのＤＶＳ前のパターンと比較）及び１Ｈ ＮＭＲ（図５９Ｂ及び５９Ｃ）により、ＤＶＳ条件（ＤＶＳ後）に供した後、Ｉ－７ｊ（パターン１の多形体）に変化が生じなかったことを示す。 Ｉ－７ｋの３つの異なる結晶性多形：パターン１を有する多形体（アセトニトリル／ＴＢＭＥから作製）、パターン２を有する多形体（ＴＨＦ／ヘプタンから作製）、及びパターン３を有する多形体（１，４－ジオキサン／ヘプタンから作製）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｋの３つの異なる結晶性多形体のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｋの３つの異なる結晶性多形のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－３ａ（パターン１）のＸＲＰＤパターン（図６３Ａ）、ＸＲＰＤプロットの拡大及び注釈付きバージョン（図６３Ｂ～６３Ｃ）、並びにＩ－３ａ（パターン１）からＩ－７ａシードまでの比較ＸＲＰＤプロットを示す（図６３Ｄ）。 Ｉ－３ａ（パターン１）のＸＲＰＤパターン（図６３Ａ）、ＸＲＰＤプロットの拡大及び注釈付きバージョン（図６３Ｂ～６３Ｃ）、並びにＩ－３ａ（パターン１）からＩ－７ａシードまでの比較ＸＲＰＤプロットを示す（図６３Ｄ）。 Ｉ－３ａ（パターン１）のＸＲＰＤパターン（図６３Ａ）、ＸＲＰＤプロットの拡大及び注釈付きバージョン（図６３Ｂ～６３Ｃ）、並びにＩ－３ａ（パターン１）からＩ－７ａシードまでの比較ＸＲＰＤプロットを示す（図６３Ｄ）。 Ｉ－３ａ（パターン１）のＸＲＰＤパターン（図６３Ａ）、ＸＲＰＤプロットの拡大及び注釈付きバージョン（図６３Ｂ～６３Ｃ）、並びにＩ－３ａ（パターン１）からＩ－７ａシードまでの比較ＸＲＰＤプロットを示す（図６３Ｄ）。 ＤＳＣ（図６４Ａ）及びＴＧＡ（図６４Ｂ）によるＩ－３ａシード（パターン１）とＩ－７ａシードとの比較を示す。 ＤＳＣ（図６４Ａ）及びＴＧＡ（図６４Ｂ）によるＩ－３ａシード（パターン１）とＩ－７ａシードとの比較を示す。 Ｉ－３ａ（パターン１）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－３ａ（パターン１）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 パターン１（ＴＨＦから）及びパターン２（１，４－ジオキサンから）のＩ－７ｂの結晶性多形体と比較した、Ｉ－３ｂ（パターン１、非シード実験から得た）のＸＲＰＤパターンを示す。 パターン１（ＴＨＦから）及びパターン２（１，４－ジオキサンから）のＩ－７ｂの結晶性多形体と比較した、Ｉ－３ｂ（パターン１、非シード実験から得た）のＤＳＣ曲線を示す。 パターン１（ＴＨＦから）及びパターン２（１，４－ジオキサンから）のＩ－７ｂの結晶性多形体と比較した、Ｉ－３ｂ（パターン１、非シード実験から得た）のＴＧＡプロットを示す。 パターン１のＩ－７ｂの結晶性多形体のシード、及び非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｂの結晶性多形体と比較した、Ｉ－３ｂのＸＲＰＤパターン（パターン２、シード実験から得た）（図６９Ａ）、及びＩ－３ｂの拡大され注釈付けされたＸＲＰＤ（パターン２、シード実験から得られた）（図６９Ｂ）を示す。 パターン１のＩ－７ｂの結晶性多形体のシード、及び非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｂの結晶性多形体と比較した、Ｉ－３ｂのＸＲＰＤパターン（パターン２、シード実験から得た）（図６９Ａ）、及びＩ－３ｂの拡大され注釈付けされたＸＲＰＤ（パターン２、シード実験から得られた）（図６９Ｂ）を示す。 Ｉ－３ｂ（パターン２）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－３ｂ（パターン２）のＴＧＡプロットを示す。 パターン１～４のＩ－７ｃの結晶性多形体に対するＩ－３ｃ（パターン１、非シード実験から得られた）のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｉ－７ｃの多形体パターン１～４のＤＳＣ曲線と比較したＩ－３ｃ（パターン１）のＤＳＣ曲線を示す。 Ｉ－７ｃの多形体パターン１～４のＴＧＡプロットと比較したＩ－３ｃ（パターン１）のＴＧＡプロットを示す。 非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｃの結晶性多形体、及びＩ－７ｃ結晶性多形体パターン４のシードと比較した、Ｉ－３ｃ（パターン２、シード実験から得られた）のＸＲＰＤパターンを示す。 非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｃの結晶性多形体、及びＩ－７ｃ結晶性多形体パターン４のシードと比較した、Ｉ－３ｃ（パターン２、シード実験から得られた）のＤＳＣ曲線を示す。 非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｃの結晶性多形体、及びＩ－７ｃ結晶性多形体パターン４のシードと比較した、Ｉ－３ｃ（パターン２、シード実験から得られた）のＴＧＡプロットを示す。 Ｉ－３ｊのＸＲＰＤパターン（パターン１）（図７８Ａ）、拡大され注釈付けされたバージョン（図７８Ｂ）、Ｉ－３ｊ（パターン１）とＩ－７ｊシードのＸＲＰＤパターン（図７８Ｃ）との比較、Ｉ－３ｊ（パターン１）の単結晶性Ｘ線構造（図７８Ｄ～７８Ｅ）を示す。 Ｉ－３ｊのＸＲＰＤパターン（パターン１）（図７８Ａ）、拡大され注釈付けされたバージョン（図７８Ｂ）、Ｉ－３ｊ（パターン１）とＩ－７ｊシードのＸＲＰＤパターン（図７８Ｃ）との比較、Ｉ－３ｊ（パターン１）の単結晶性Ｘ線構造（図７８Ｄ～７８Ｅ）を示す。 Ｉ－３ｊのＸＲＰＤパターン（パターン１）（図７８Ａ）、拡大され注釈付けされたバージョン（図７８Ｂ）、Ｉ－３ｊ（パターン１）とＩ－７ｊシードのＸＲＰＤパターン（図７８Ｃ）との比較、Ｉ－３ｊ（パターン１）の単結晶性Ｘ線構造（図７８Ｄ～７８Ｅ）を示す。 Ｉ－３ｊのＸＲＰＤパターン（パターン１）（図７８Ａ）、拡大され注釈付けされたバージョン（図７８Ｂ）、Ｉ－３ｊ（パターン１）とＩ－７ｊシードのＸＲＰＤパターン（図７８Ｃ）との比較、Ｉ－３ｊ（パターン１）の単結晶性Ｘ線構造（図７８Ｄ～７８Ｅ）を示す。 Ｉ－３ｊのＸＲＰＤパターン（パターン１）（図７８Ａ）、拡大され注釈付けされたバージョン（図７８Ｂ）、Ｉ－３ｊ（パターン１）とＩ－７ｊシードのＸＲＰＤパターン（図７８Ｃ）との比較、Ｉ－３ｊ（パターン１）の単結晶性Ｘ線構造（図７８Ｄ～７８Ｅ）を示す。 Ｉ－３ｊ（パターン１）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－３ｊ（パターン１）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 Ｉ－７ｊ（パターン１）と比較したＩ－３ｊ（パターン１）のＤＳＣプロットを示す。 Ｉ－３ｊ（パターン１）のＤＶＳ等温線プロットを示す。 Ｉ－３ｊ（パターン１）の質量プロットにおけるＤＶＳ変化を示す。 ｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で２２日間固体試料を保存した後のＩ－３ｊ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示し、新鮮な試料及びＤＶＳ後試料と比較する。 １２個の異なる溶媒中での成熟後のＩ－３ｊ（パターン１の多形体）のＸＲＰＤパターンを示す。 １，４－ジオキサン、ｔ－ＢｕＯＨ、１，４－ジオキサン／水、ＭｅＣＮ／水中のＩ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）の溶液を粉砕冷却及び凍結乾燥することによって得られた、化合物Ｉ－３（パターン１）のＸＲＰＤ回折ピークを示す。 化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（パターン１）のＤＳＣプロットを示す。 一晩静置して結晶化した非結晶性形態から得られた化合物Ｉ－３のＸＲＰＤパターン（パターン２）と比較した、ＤＳＣにおける溶融／粉砕冷却実験（＞１８５℃／３０℃）から得られた非結晶性形態の化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）のＸＲＰＤを示す。 ＤＳＣスケールアップ実験から得られたＩ－３のＸＲＰＤパターン（パターン２）を示す。 ＤＳＣスケールアップ実験から得られたＩ－３の注釈付きＸＲＰＤパターン（パターン２）を示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較したＩ－３ｍのＸＲＰＤパターン（パターン１）を示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較したＩ－３ｎのＸＲＰＤパターン（パターン１）を示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較したＩ－３ｏのＸＲＰＤパターン（パターン１）を示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較したＩ－３ｐのＸＲＰＤパターン（パターン１）を示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較した、Ｉ－３ｑの２つの異なる多形体（市販のステアリン酸から得られたパターン１、及び脱塩ステアリン酸ナトリウムから得られたパターン２）のＸＲＰＤパターンを示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較した、Ｉ－３ｒの２つの異なる多形体（脱塩オレイン酸ナトリウムから得られたパターン１、及び市販のオレイン酸から得られたパターン２）のＸＲＰＤパターンを示す。 遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２と比較したＩ－３ｓのＸＲＰＤパターン（パターン１）を示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まない酢酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、酢酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないアスコルビン酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、アスコルビン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないベンゼンスルホン酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、ベンゼンスルホン酸を含まない溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないフマル酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、フマル酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないマロン酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、マロン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないコハク酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、コハク酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まない酒石酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、酒石酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４℃での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸の希釈溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ２３℃での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸の希釈溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸の希釈溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４℃（図１０８Ａ）、２３℃（図１０８Ｂ）、４０℃（図１０８Ｃ）での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸ナトリウム緩衝液の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸ナトリウム緩衝液を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４℃（図１０８Ａ）、２３℃（図１０８Ｂ）、４０℃（図１０８Ｃ）での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸ナトリウム緩衝液の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸ナトリウム緩衝液を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４℃（図１０８Ａ）、２３℃（図１０８Ｂ）、４０℃（図１０８Ｃ）での、金属イオンを含む又は含まないクエン酸ナトリウム緩衝液の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、クエン酸ナトリウム緩衝液を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）、及びクエン酸ナトリウム緩衝液（６．０）の０．１Ｍ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を示す。 ４℃及び２３℃での、クエン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０１）中のＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の長期安定性（最大２５日間）を示す。 ４℃及び２３℃での、クエン酸溶液（０．１Ｍ、ｐＨ１．６０）中のＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の長期安定性（最大２５日間）を示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の２０μＭ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないアスコルビン酸の２０μＭ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、アスコルビン酸を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないメタ重亜硫酸ナトリウムの２０μＭ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、メタ重亜硫酸ナトリウムを含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないＬ－システインの２０μＭ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、Ｌ－システインを含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まない没食子酸プロピルの２０μＭ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、没食子酸プロピルを含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰの１％ｗ／ｗ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰを含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ Ｍの１％ｗ／ｗ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ Ｍを含まないそれらの溶液と比較して示す。 ４０℃での、金属イオンを含む又は含まないＣＡＶＩＴＲＯＮ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７の１％ｗ／ｗ溶液中の２４時間にわたるＩ－７（ＰＩ－ｄ０）の安定性を、ＣＡＶＩＴＲＯＮ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７を含まないそれらの溶液と比較して示す。 ３７℃で２時間及び６時間での、ＦａＳＳＧＦ（絶食状態模擬胃液）（ｐＨ１．６）中のＩ－３（ＰＩ－ｄ１０）（パターン１）、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０）（パターン１）、Ｉ－３ｊ（パターン１）、Ｉ－７ａ（パターン１）、Ｉ－７ｂ（パターン１）、Ｉ－７ｃ（パターン５）、及びＩ－７ｊ（パターン１）の溶解度を示す。 室温で２時間及び６時間での、水中のＩ－３（ＰＩ－ｄ１０）（パターン１）、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０）（パターン１）、Ｉ－３ｊ（パターン１）、Ｉ－７ａ（パターン１）、Ｉ－７ｂ（パターン１）、Ｉ－７ｃ（パターン５）、及びＩ－７ｊ（パターン１）の溶解度を示す。 ＯＤＴ製剤に使用されるＩ－７（ＡＰＩ）のＴＧＡプロットを示す。 ＯＤＴ製剤に使用されるＩ－７（ＡＰＩ）のＤＳＣ曲線を示す。 ＯＤＴ製剤に使用されるＩ－７（パターン１）（ＡＰＩ）のＸＲＰＤパターンを示す。 ｐＨ３．５５でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＴＧＡプロットを示す。 ｐＨ３．５５でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＤＳＣ曲線を示す。 ｐＨ３．５５でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 ｐＨ３．５５でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形の外観を示す。 ｐＨ４．５０でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｂ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＤＳＣプロットを示す。 ｐＨ４．５０でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｂ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 ｐＨ４．５０でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｂ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形の外観を示す。 ｐＨ７．５６でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｃ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＤＳＣプロットを示す。 ｐＨ７．５６でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｃ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 ｐＨ７．５６でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｃ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形の外観を示す。 ｐＨ３．１３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＤＳＣ曲線を示す。 ｐＨ３．１３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 ｐＨ３．１３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ａ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形の外観を示す。 ｐＨ４．３３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｂ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＤＳＣプロットを示す。 ｐＨ４．３３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｂ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 ｐＨ４．３３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｂ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形の外観を示す。 ｐＨ７．９４でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｃ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＤＳＣ曲線を示す。 ｐＨ７．９４でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｃ（ＳＨ２４）から形成されたＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 プラセボＯＤＴ剤形のＴＧＡプロットを示す。 プラセボＯＤＴ剤形のＤＳＣ曲線を示す。 プラセボＯＤＴ剤形のＸＲＰＤパターンを示す。 ラットに経口及び静脈内投与されたシロシビンの血漿濃度－時間曲線を示す。 ラットに経口及び静脈内で、ＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０を共投与した場合のＰＩ－ｄ０＋ＰＩ－ｄ１０（ＰＩ－合計）の血漿濃度－時間曲線である。 ラットにおける経口ＰＩ－ｄ０＋ＰＩ－ｄ１０及び経口シロシビン後のＰＩ－合計血漿レベルを比較する血漿濃度－時間曲線である。 ラットにおけるシロシビンの静脈内投与後の脳及び血漿シロシビンレベルを比較する組織濃度－時間曲線である。 ラットにおけるＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０の静脈内共投与後の、脳及び血漿ＰＩ－合計レベルを比較する組織濃度－時間曲線である。 ラットにおけるシロシビンの静脈内投与後の脳ＰＩレベルと、ＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０の静脈内共投与後のＰＩ－合計レベルとを比較する脳濃度－時間曲線である。 イヌへのシロシン－ｄ１０の静脈内及び経口投与後の血漿濃度－時間曲線（図１５２Ａ）、並びに９１．３％のイヌへのシロシン－ｄ１０の生物学的利用能プロファイル（図１５２Ｂ）を示す。 イヌへのシロシン－ｄ１０の静脈内及び経口投与後の血漿濃度－時間曲線（図１５２Ａ）、並びに９１．３％のイヌへのシロシン－ｄ１０の生物学的利用能プロファイル（図１５２Ｂ）を示す。 口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）及びカプセル内粉末（ＰＩＣ）剤形を使用した、シロシビン投与後のＰＩ－ｄ０（図１５３Ａ）、及びＰＩ－ｄ１０後のＰＩ－ｄ１０（図１５３Ｂ）の血漿濃度－時間プロファイルを示す。 口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）及びカプセル内粉末（ＰＩＣ）剤形を使用した、シロシビン投与後のＰＩ－ｄ０（図１５３Ａ）、及びＰＩ－ｄ１０後のＰＩ－ｄ１０（図１５３Ｂ）の血漿濃度－時間プロファイルを示す。 Ｃｍａｘによって評価した場合の、ＯＤＴ及びＰＩＣの両剤形についての、シロシビン投与後のＰＩ－ｄ０と、ＰＩ－ｄ１０投与後のＰＩ－ｄ１０との間の曝露比較を示す。 ＡＵＣｉｎｆによって評価した場合の、ＯＤＴ及びＰＩＣの両剤形についての、シロシビン投与後のＰＩ－ｄ０と、ＰＩ－ｄ１０投与後のＰＩ－ｄ１０との間の曝露比較を示す。
詳細な説明
本開示の実施形態の以下の詳細な説明では、本開示の実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本開示の実施形態がこれらの具体的な詳細なしに実施され得ることは、当業者には明らかであろう。他の例では、本開示の実施形態の態様を不必要に不明瞭にしないように、周知の方法、手順、構成要素、及び回路は詳細に記載されていない。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
置換基又は基の「重水素を含む」又は「重水素を含む」と記載される場合、置換基又は基自体が重水素であってもよく、又は置換基若しくは基が、その化学構造に少なくとも１つの重水素置換を含有してもよいことが理解されるべきである。例えば、置換基「－Ｒ」が重水素を含むと定義される場合、－Ｒは、－Ｄ（－重水素）、又は－Ｒについて示される他の要件と一致する－ＣＤ３などの基であり得ることが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「脂肪」は、水素及び４～２６個の炭素原子から構成される長鎖（線形）疎水性部分を有する化合物を指し、完全飽和又は部分不飽和であり得る。
語句「薬学的に許容可能」、「生理学的に許容可能」などは、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症のないヒトの組織と接触しての使用に好適な、健全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すように本明細書で使用される。塩に言及する場合、「薬学的に許容可能な塩」、「生理学的に許容可能な塩」などの語句は、哺乳動物（所与の投与レジメンに対して許容可能な哺乳動物安全性を有するカウンターイオンを有する塩）などの患者への投与に許容可能な塩を意味する。当技術分野で周知のように、そのような塩は、薬学的に許容可能な無機又は有機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウム塩などから、分子が塩基性官能基を含む場合には、無機酸との付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩などから、並びに有機酸との付加塩、例えば、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、ヘミシュウ酸塩、ヘミフマル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、トシレート塩、エタンジスルホン酸塩、イセチオン酸塩などから誘導することができる。用語「その塩」は、酸のプロトンが、金属カチオン又は有機カチオンなどのカチオンによって置換されるときに形成される化合物を意味する。該当する場合、塩は薬学的に許容可能な塩であるが、これは、患者への投与を意図しない中間体化合物の塩には必要とされない。一例として、本化合物の塩には、化合物が、無機又は有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、塩のアニオン性成分として無機又は有機酸のコンジュゲート塩基を有するものが含まれる。
「溶媒和物」とは、有機、無機、又は両方の混合物であるか否かにかかわらず、本開示の化合物又は塩と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の実例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列及び／又は非規則的な配列で存在し得る。溶媒和化合物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒分子のいずれかを含んでもよい。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒のいくつかの例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物（例えば、一水和物、二水和物など）である。したがって、例示的な溶媒和物には、水和物、メタノラート、エタノラート、イソプロパノラートなどが含まれるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般的に公知である。
「立体異性体」及び「立体異性体（複数）」は、同じ原子連結性を有するが、空間内で異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体には、シス－トランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーが含まれる。
「互変異性体」とは、原子の電子結合のみにおいて、及び／又はエノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体などのプロトンの位置において異なる分子の代替形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンジミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性型を指す。他の互変異性体環原子の配置も可能である。
本明細書の化合物は、異なる塩、溶媒和物、及び立体異性体の形態で存在し得、本開示は、塩、溶媒和物、及び立体異性体の全ての順列、例えば主題化合物の立体異性体の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を含むことを意図することが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、用語「定常」は、分子濃度、例えば、本明細書に記載される任意の化合物の濃度などの分子濃度の安定又は定常状態レベルを記述する。
本明細書で使用される場合、「安定」、「安定性」などの用語には、化学的安定性及び固体状態（物理的）安定性が含まれる。用語「化学的安定性」は、化合物が、通常の保存条件下で、単離された形態で、又は、例えば、本明細書に記載の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくはアジュバントと混合して提供される製剤の形態で保存することができ、化学的劣化若しくは分解がほとんど又は全くないことを意味する。「固体状態の安定性」とは、化合物が、通常の保存条件下で、単離された固体形態、又は例えば、本明細書に記載の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくはアジュバントと混合して提供される固体製剤の形態で保存することができ、固体状態の変化（例えば、水和、脱水、溶媒和、脱溶媒和、結晶化、再結晶、又は固体相転移）がほとんど又は全くないことを意味する。
「シロシビン系」薬剤は、投与されると活性成分としてシロシン又はその重水素化類似体（例えば、式（Ｉ）の化合物）を放出するアルキル／アリールエステル、α－アミノエステル（例えば、アミノ酸エステル）、ヘミエステル、ビスエステル、リン酸エステル、硫酸エステルなどのシロシン型化合物の任意のプロドラッグである。シロシビン系薬剤には、シロシビン自体が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、用語「製剤」と同等である。
「少なくとも３つの特徴的なピーク」を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本開示の化合物／塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンへの言及は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又はそれ以上（全てを含む）の列挙される特徴的なＸＲＰＤ回折ピークを有すると特徴付けられる化合物／塩を含むと理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「投与事象」は、任意の好適な時間枠内、例えば、約６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、又は２分未満での、対象への所与の用量の投与を表す。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」又は「治療」は、例えば、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患又は医学的状態を治療すること又は治療を意味し、これは、例えば、患者の疾患又は医学的状態の排除又はその退縮を引き起こすなどの疾患又は医学的状態を改善すること、疾患又は医学的状態を、例えば、患者の疾患又は医学的状態の発症を遅らせるか又は停止させることによって抑制すること、又は患者の疾患又は医学的状態の１つ以上の症状を軽減すること、を含む。一実施形態では、予防的治療は、対象において、疾患又は医学的状態の発生を防止し得る。
本明細書において互換的に使用される「患者」又は「対象」は、例えば、ヒト及び非ヒト対象を含む任意の哺乳動物であり得る。患者又は対象は、治療される状態を有し得るか、又は治療される状態に対して感受性であり得る。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの１つ以上の症状の発症、再発、若しくは広がりの防止を指す。用語は、特定の疾患、障害、又は状態の症状の阻害又は低減を包含する。疾患、障害、又は状態の家族歴を有する対象は、特に、ある実施形態では、予防レジメンの候補である。更に、再発性の症状の既往を有する対象も、予防の潜在的な候補である。これに関して、用語「予防」は、用語「予防的治療」と交換可能に使用され得る。
本明細書で使用される場合、及び別段の指定がない限り、用語「管理する」、「管理している」及び「管理」は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの１つ以上の症状の進行、広がり、又は悪化の防止又は遅延を指す。多くの場合、対象が予防的及び／又は治療薬から得られる有益な効果は、疾患、障害、又は状態の治癒をもたらさない。これに関して、用語「管理している」は、疾患、障害、又は状態の再発を防止又は最小限にしようと、特定の疾患、障害、又は状態を患った対象を治療することを包含する。
「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、特定の障害若しくは疾患、又はその１つ以上の症状を治療する、及び／又は疾患若しくは障害の発生を防止するのに十分な化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、及び別段の指定がない限り、活性薬剤の「予防的有効量」は、疾患、障害、又は状態を防止する、又はその再発を防止するのに十分な量である。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防的薬剤の予防的効果を強化する量を包含し得る。
用語「投与スケジュール」とは、各薬剤の投与量、投与方法、投与順序、投与日などが示される、薬剤治療における薬剤の種類、量、期間、手順などを時系列に示した計画のことである。投与されるように指定された日付は、薬剤投与開始前に決定される。投与は、一連の投与スケジュールを「経過」として、経過を繰り返すことによって継続される。「連続」投与スケジュールとは、治療経過中に中断することなく毎日投与することを意味する。投与スケジュールが「断続的」投与スケジュールに従う場合、投与日数に続いて、経過中の薬剤の「休止日数」又は非投与日数が続く場合がある。「休薬期間」は、薬剤が所定の投与スケジュールで投与されていないことを示す。例えば、数回の治療コースを受けた後、対象は、例えば、積極的な治療を再開する前に、投与スケジュールの一部として、規制された休薬期間を処方され得る。
用語「毒性スパイク」は、本明細書では、鎮静作用又は幻覚、めまい、及び悪心などの精神異常発現作用などの副作用を生じさせるであろう、本明細書に記載される任意の化合物の濃度の神経学的スパイクを記述するために使用され、それは、すぐに影響が出るだけでなく、治療コンプライアンスにも影響を与える。特に、副作用は、約２５０、３００、４００、５００ｎｇ／Ｌ以上の血中濃度レベルでより顕著となり得る。
本明細書で使用される場合、及び別段の指定がない限り、「神経精神医学的疾患又は障害」は、既知の神経学的状態に関連する行動又は心理上の問題であり、典型的には、共存する症状の集団として定義される。神経精神医学的障害の例としては、以下に限定されないが、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害及び躁うつ病、うつ病、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される「炎症状態」、「炎症性疾患」、又は「炎症性障害」は、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎）、脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群）、結晶性関節症（例えば、痛風、偽痛風、カルシウムピロリン酸沈着症）、多発性硬化症、ライム病、リウマチ性多発筋痛症、結合組織疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群）、血管炎（例えば、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群）、外傷又は虚血の結果を含む炎症状態、サルコイドーシス、アテローム性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び血管閉塞性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患）、及び血管ステント再狭窄を含む血管疾患、ブドウ膜炎、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、及び白内障を含むがこれらに限定されない、慢性又は急性の炎症性疾患を広く指す。
本明細書で使用される場合、用語「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のいずれか及び全ての組み合わせを含む。本明細書の記述、及びそれに続く特許請求の範囲全体を通して使用する、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の意味は、文脈が別途明確に示さない限り、単数に加えて複数の言及も含む。数値に関連する用語「約」は、値が５％上下に変動することを意味する。例えば、約１００の値については、９５～１０５（又は９５～１０５の間の任意の値）を意味する。
化合物
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物であって、

式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-、－ＣＨ２Ｄ-、－ＣＨＤ２-、及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じであり得、例えば、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、水素であり得るか、又は代替的に、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、重水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも２つは、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも３つは、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、－ＣＨ３-、－ＣＨ２Ｄ-、－ＣＨＤ２-、及び－ＣＤ３からなる群から選択される。Ｒ８及びＲ９は、同じであり得るか、又は異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、メチル（－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、部分的に重水素化されたメチル基、すなわち、－ＣＤＨ２又は－ＣＤ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、完全に重水素化されたメチル基（－ＣＤ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される。Ｘ１及びＸ２は、同じであり得るか、又は異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、重水素である。
Ｙ１及びＹ２は、同じであり得るか、又は異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々、水素である。いくつかの実施形態では、１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の少なくとも１つは、重水素である。いくつかの実施形態では、少なくともＸ１、Ｘ２、Ｒ８、及びＲ９は、重水素を含む。いくつかの実施形態では、少なくともＸ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ８、及びＲ９は、重水素を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は、重水素であり、Ｒ８及びＲ９は、完全に重水素化されたメチル基（－ＣＤ３）である。
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を含み得る。このような場合、式（Ｉ）は立体化学を参照することなく描かれるが、化合物は異なる立体異性体として存在し得る。したがって、本開示は、全ての可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー（エナンチオマー的に純粋な化合物）、個々のジアステレオマー（ジアステレオマー的に純粋な化合物）、及びそれらの非ラセミ混合物も含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望ましい場合、例えば、当技術分野で公知のように立体特異的合成によって取得され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、非不斉中心である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー的に純粋であることを含め、エナンチオマー的に富化されている（１つのエナンチオマーがより高い割合で存在する）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、単一のジアステレオマーとして提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマーの混合物として提供される。ジアステレオマーの混合物として提供される場合、混合物には、等しい混合物、又は特定のジアステレオマーで富化されている混合物（１つのジアステレオマーが別のものより高いパーセンテージで存在する）が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、セロトニン５－ＨＴ２受容体のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

からなる群から選択される。
上記で特定された化合物の化合物番号、ＩＵＰＡＣ名、及び置換基のリストを表１に提供する。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、ＸＲＰＤによって決定される場合、結晶性形態の遊離塩基として提供される。したがって、薬学的組成物は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物から、１つ以上の多形性の形態で調製することができ、本明細書に記載の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－２，５，６，７－ｄ４－４－オール（Ｉ－１）の結晶性形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－２，２－ｄ２）－１Ｈ－インドール－２，５，６，７－ｄ４－４－オール（Ｉ－２）の結晶性形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、Ｉ－３は、例えば、図２Ａ～２Ｃに示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、７．５８２°、８．３９５°、９．６４７°、１０．４４４°、１１．３１９°、１２．６１４°、１３．３７２°、１４．２２２°、１５．１５７°、１６．５２４°、１６．７８７°、１７．６９３°、１９．４６８°、１９．６９９°、２０．９０１°、２１．１３２°、２１．８５９°、２２．５４７°、２３．６９９°、２４．６３０°、２５．０３４°、２５．２６４°、２６．８６７°、２７．３９９°、２７．９２９°、２８．２１９°、２８．８７１°、２９．４３０°、３０．１２０°、３０．６７５°、３１．３７３°、３２．３６５°、３３．８８０°、３４．４１８°、３４．７９２°、３５．８８４°、３６．２５４°、３７．１５６°、３８．２００°、及び３８．４１７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態（パターン１の多形体）である。いくつかの実施形態では、Ｉ－３は、例えば、図８８～８９に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、８．１２４°、８．３５７°、１０．０５９°、１２．６３０°、１３．４２０°、１３．７４３°、１４．０５３°、１５．２２０°、１６．２７２°、１６．７６３°、１６．９５４°、１７．３２８°、１７．６６２°、１８．０６２°、１８．７４２°、１９．４１３°、１９．６５８°、２０．１７２°、２０．８３６°、２１．２６７°、２１．８３３°、２２．２１３°、２２．５０４°、２３．３３４°、２３．７０１°、２４．３８５°、２５．４３１°、２５．７２１°、２６．０４９°、２７．２９１°、２８．３６８°、３０．３４９°、３０．６５６°、３１．３３７°、３１．５３８°、３２．０９１°、３５．８７０°、３８．５１４°、及び４１．３６１°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態（パターン２の多形体）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－２，２－ｄ２）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－４）の結晶性形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－５）の結晶性形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル－２，２－ｄ２）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－６）の結晶性形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７）の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、Ｉ－７は、例えば、図３Ｃに示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、７．５６３°、８．３７５°、１２．６２６°、１３．３８３°、１５．２１１°、１６．７５３°、１７．６７１°、１９．６６８°、２１．１１２°、２１．８６３°、２２．２０１°、２２．５６０°、２３．７１１°、２４．５９２°、２５．４１５°、２６．８２０°、２７．３５７°、２７．９２１°、２８．２２８°、２９．２５３°、３０．６５３°、３１．３６４°、３２．４０１°、３３．７９７°、３４．４４５°、３９．８６７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態（パターン１の多形体）である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、ＸＲＰＤによって決定される場合、非結晶性形態の遊離塩基として提供される。したがって、薬学的組成物は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物から、１つ以上の非結晶性の形態で調製することができ、本明細書に記載の治療に使用することができる。
本開示の化合物の非結晶性形態を作製するための多くの試みは、粉砕冷却／凍結乾燥、多数の有機溶媒からの高速蒸発、及び貧溶媒沈殿を含めて、成功しないことが判明した。粉砕冷却／凍結乾燥技術及び高速蒸発技術は、それぞれ結晶性材料のみを得たが、貧溶媒沈殿は固体材料を産生できなかった。重要な実験の結果、式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、例えば、化合物Ｉ－３（シロシン－ｄ１０）は、溶融／粉砕冷却手順によって調製できることが発見された。簡潔に述べると、結晶性遊離塩基材料は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される場合、ＤＳＣ又は同様の技術を使用してその融点を超えて、例えば、少なくとも１８０℃、少なくとも１８１℃、少なくとも１８２℃、少なくとも１８３℃、少なくとも１８４℃、少なくとも１８５℃まで加熱し、続いて材料のガラス転移付近、例えば、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃まで急速に冷却され得る。例えば、非結晶性Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）は、結晶性Ｉ－３が融点（１８５℃）を超えて加熱され、次いで３０℃（ガラス転移温度２７℃）に急速に冷却されるＤＳＣの溶融／粉砕冷却手順によって調製され得ることが見出された。式（Ｉ）の化合物の非結晶性の性質は、例えば、ＸＲＰＤによって決定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－２，５，６，７－ｄ４－４－オール（Ｉ－１）の非結晶性形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－２，２－ｄ２）－１Ｈ－インドール－２，５，６，７－ｄ４－４－オール（Ｉ－２）の非結晶性形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の非結晶性形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－２，２－ｄ２）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－４）の非結晶性形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－５）の非結晶性形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル－２，２－ｄ２）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－６）の非結晶性形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７）の非結晶性形態である。
式（Ｉ）の化合物のそのような非結晶性形態（遊離塩基）は、結晶性形態と比較して、水への溶解速度の点で有利であり得、それにより、迅速な治療作用発現及び短期間の薬剤作用のための迅速な全身吸収が可能になる。更に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態（遊離塩基）を含む薬学的組成物を調製することができる。本開示の薬学的組成物、例えば、本明細書に記載するものは、不安定で結晶化する傾向がある式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態を安定化するように作用し得る。したがって、薬学的組成物を使用して、これらの非結晶性形態を安定化し、例えば、セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する症状又は疾患の治療を必要とする対象に送達することができる。
塩形態
また、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物も本明細書に開示される。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を形成するために使用される酸は、一酸、二酸、三酸、四酸であってもよく、又はより多くの酸基を含有してもよい。酸基は、例えば、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、又は少なくとも１つの置換可能な水素原子を含む他の酸性部分であり得る。本明細書に開示される薬学的に許容可能な（酸付加）塩の調製に使用される酸の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、フェニル酢酸、アシル化アミノ酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸など）、安息香酸（例えば、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、ゲンチジン酸など）、ホウ酸、（＋）－樟脳酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、ギ酸、フマル酸、ガラタル酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（－）－Ｄ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、（＋）－Ｄ－リンゴ酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、イセチオン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、糖酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、ＤＬ－酒石酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、（－）－Ｄ－酒石酸）、チオシアン酸、プロピオン酸、吉草酸、及び脂肪酸（脂肪一酸及び脂肪二酸を含む、例えば、アジピン（ヘキサン二）酸、ラウリン（ドデカン）酸、リノール酸、ミリスチン（テトラデカン）酸、カプリン（デカン）酸、ステアリン（オクタデカン）酸、オレイン酸、カプリル（オクタン）酸、パルミチン（ヘキサデセン）酸、セバシン酸、ウンデシレン酸、カプロン酸など）が含まれるが、これに限定されない。
特定の塩は、薬学的な調製及び投与に好適な物理的並びに薬学的特徴／特性を有するため、上記のリストの中でも好ましい。例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の好ましい塩形態は、以下の特徴のうちの１つ以上を有するものである：塩を形成する傾向があり、高収率で調製が容易である。安定であり、結晶化度、多形性の欠如、高い融解／融解エンタルピーなどの明確な物理的特性を有する。吸湿性がわずかに又は全くない。自由に流動し、表面に凝集／付着せず、規則的な形態を有する。意図された剤形に対して許容可能な水溶解度及び溶解速度を有する。及び／又は生理学的に許容される、例えば、過度の刺激を引き起こさない。
結晶性
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される場合、結晶性又は非結晶性であってもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、非結晶性である。非結晶性形態は、典型的には、その結晶性同等物と比較してより高い水溶解度及び溶解速度を有するため、口腔内分散性剤形（ＯＤｘ）、即時放出（ＩＲ）剤形など、活性剤を急速に放出するように適合された、即効性剤形に好適であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、結晶性である。結晶性形態は、安定性の点で有利であり、薬学的調製及び投与に望ましい、明確に定義された物理的特性を提供する。式（Ｉ）の化合物の塩は、安定した結晶性形態又は非結晶性形態であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ＸＲＰＤ分析によって決定される場合、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％、及び最大１００％の結晶化度パーセントを有する。例えば、Ｘ線回折図における離散的及び鋭いブラッグ回折によって決定される場合、高い結晶化度を有する塩の形態が好ましい。
ＸＲＰＤ分析は、例えば、ＣｕＫα放射線を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２回折計で実行することができる。機器は、微細焦点Ｘ線管を備えてもよい。管電圧及びアンペア数は、それぞれ３０ｋＶ及び１０ｍＡに設定することができ、θ－θ ジオメトリは、５～４２°２θのＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用し、０．０２４°２θのステップサイズ、ステップ当たり０．１秒の収集時間で使用することができる。
医薬生産プロセスに関して、式（Ｉ）の化合物の有利な塩形態は、油を介さずに許容可能な収率で、かつ好ましい体積係数で、結晶性固体又は非結晶性固体のいずれかの固体材料を容易に得て、大量生産に好適なものである。
式（Ｉ）の化合物の塩の形態は、異なる多形体（すなわち、異なる結晶性構造を有する形態）で存在することができるが、本開示の好ましい塩の形態は、ＸＲＰＤ及び／又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるように、単一の結晶性形態又は単一の多形体（単一の非結晶性形態を含む）として生成され得るものである。また、塩が自由に流動し、表面に凝集／付着せず、規則的な形態を有することも一般に望ましい。
化学的／固体状態の安定性
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ＤＳＣによって決定される場合、約９０℃から、約１００℃から、約１１０℃から、約１２０℃から、約１３０℃から、約１４０℃から、約１５０℃から、約１６０℃から、約１７０℃から、約１８０℃から、約１９０℃から、及び最大約２５０℃まで、最大約２４０℃まで、最大約２３０℃まで、最大約２２５℃まで、最大約２１０℃まで、最大約２００℃までの融解開始期を有する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、非吸湿性又はわずかに吸湿性、好ましくは非吸湿性であることを特徴とし得る。吸湿性は、本明細書において、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析装置を使用し、４０％の相対湿度（ＲＨ）で曝露を開始し、湿度を最大９０％ＲＨまで増加させ、湿度を０％ＲＨまで減少させ、湿度を９０％ＲＨまで増加させ、湿度を０％ＲＨまで減少させ、最後に湿度を開始時の４０％ＲＨに戻して増加させる湿気吸脱着等温線を実行することによって測定することができ、以下に従って分類される：
非吸湿性：＜０．２％。わずかな吸湿性：≧０．２％～＜２％。吸湿性：≧２％～＜１５％。非常に吸湿性：≧１５％。潮解性：十分な水が吸収されて液体を形成する。全て値は、＞９０％ＲＨ、２５℃での重量増加（水分の獲得によるｗ／ｗ）として測定される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ＤＶＳによって測定される場合、１％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満、０．０８％ｗ／ｗ未満、０．０６％ｗ／ｗ未満、０．０５％ｗ／ｗ未満、０．０２％ｗ／ｗ未満の＞９０％ＲＨの重量増加を有する。
遊離塩基及び塩の乾燥粉末試料は、例えば、２５℃／９０＋％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨなどの周囲条件又は応力条件下で、顕著な分解又は物理的変化（例えば、形態の変化、分解など）を伴わずに、開いた又は閉じたフラスコ／バイアルなどの開放又は閉環境で維持／保存することができる。例えば、本明細書に開示される遊離塩基及び塩形態の乾燥粉末試料は、周囲条件又はストレス条件（例えば、温度上昇、例えば、４０℃、及び／又は湿度）下で保存した場合、１０％未満、５％未満、及び１％未満の純度又は形態変化を有し得る。
遊離塩基及び塩の溶液相試料は、例えば、２５℃／９０＋％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨなどの周囲条件又は応力条件下で、顕著な分解を伴わずに、開いた又は閉じたフラスコ／バイアルなどの開放又は閉環境で維持／保存することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、水溶液、有機溶媒溶液、水性有機溶媒混合溶液の形態などの溶液として、顕著な分解及び溶液の油化などの物理的変化を伴わずに長期間保存することができる、式（Ｉ）の化合物の塩の安定な溶液相組成物（例えば、溶媒和形態、好ましくは完全な溶媒和形態である、式（Ｉ）の化合物の塩の形態の安定な溶媒和物）を提供する。溶液相組成物を形成するために使用され得る溶媒は、本明細書に記載される任意の１つ以上の溶媒、例えば、水、エタノールなどであってもよい。いくつかの実施形態では、溶液相組成物は、水で溶媒和された式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む水性溶液相組成物である。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の安定な溶液相組成物の同定は、少なくともそのような組成物が調製直後、例えば、調製後５分以内、４分以内、３分以内、２分以内、１分以内、４５秒以内、３０秒以内、１５秒以内、１０秒以内に使用する必要がないため有利である。代わりに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びその塩の安定な溶液相組成物は、所望される場合に事前に調製し、任意で保存することができ、実質的に効力に影響を与えることなく、例えば、シロシン又はシロシン型活性物質の顕著な分解を伴わずに、調製後、数時間、数日、更には数週間で投与することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から形成される水溶液は、式（Ｉ）の化合物（遊離塩基）から調製されるが、他の点では実質的に同じである水溶液と比較して、安定性が増大することによって特徴付けられる。例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物（遊離塩基）を用いて調製された水溶液と比較して、金属イオンの存在の有無にかかわらず、４０℃で２４時間曝露された水溶液中で、（活性）残存％に関して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％以上安定であり得るが、それ以外は実質的に同じである。こうした改善された安定性挙動は、本開示の薬学的組成物にも見出すことができる。
試料は、所定の時点で採取され、安定性、形態の変化などについて、例えば、１Ｈ ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＵＶ可視多波長検出器付きＨＰＬＣ、ＵＰＬＣなどで分析することができる。
生理学的受容性
式（Ｉ）の化合物の好適な塩の形態は、生理学的に許容される。したがって、式（Ｉ）の化合物の好ましい付加塩は、有機酸、好ましくは中程度又は穏やかな酸性度を有する有機酸、例えば、－３．０以上、－２．０以上、－１．０以上、０以上、１．０以上、１．５以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．５以上、４．０以上、４．５以上、例えば、３．０～６．５の水中ｐＫａを有する有機酸で形成されるものである。更に、例えば、投与経路及び甘味剤、香味剤などの味覚マスキング剤の任意の使用に応じて、味の悪い塩形態（例えば、苦み、えぐみなど）は依然として許容され得るが、好ましい味覚プロファイル（例えば、甘み、柑橘系の風味など）を付与する酸付加塩を使用することが望ましい場合がある。
溶解度
式（Ｉ）の化合物の塩形態の水性溶解度は、過剰の固体を１ｍＬの水で、２２℃で２４時間平衡化することによって決定することができる。２００ｕＬのアリコートが、１５，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離され得る。上清はＨＰＬＣにより分析することができ、溶解度は遊離塩基当量（ｍｇ ＦＢ／ｍＬ）として表すことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製することができ、溶解度及び溶液のｐＨを測定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、２２℃で約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、及び最大約４００ｍｇ／ｍＬ、最大約３８０ｍｇ／ｍＬ、最大約３６０ｍｇ／ｍＬ、最大約３４０ｍｇ／ｍＬ、最大約３２０ｍｇ／ｍＬ、最大約３００ｍｇ／ｍＬ、最大約２８０ｍｇ／ｍＬ、最大約２６０ｍｇ／ｍＬ、最大約２５０ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有する。本明細書に記載の化合物のいくつかの塩形態は、上記の溶解度を示し、ゲル化することなく、およそｐＨ３～６の最終的な水のｐＨを得ることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、又は１５０ｍｇ／ｍＬを超える水性溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、迅速な治療作用発現及び薬剤作用の短い期間のための迅速な全身吸収を可能にする溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、約ｐＨ７．５を下回る、例えばｐＨ１～７、ｐＨ３～７、又はｐＨ４～７の水性媒体に溶解することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、ヘミフマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、グルクロン酸塩、又はグルタル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、スルホン酸から形成される塩である（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸など）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、安息香酸から形成される塩である（例えば、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸など）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ヘミフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、クエン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、マロン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、コハク酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、シュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、安息香酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、サリチル酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、アスコルビン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、メタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、トルエンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、グルクロン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、グルタル酸塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、ヘミフマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、又はサリチル酸塩であり、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、又は安息香酸塩が好ましく、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、又は安息香酸塩が特に好ましい。
上記で特定された化合物の例示的な薬学的に許容可能な塩形態（すなわち、付加塩形態）が表２に提供される。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－３ａ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－３ａは、例えば、図６３Ａ～６３Ｄ（パターン１）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、７．０２３°、７．７６７°、１１．８２２°、１２．５５０°、１２．８６０°、１３．９９４°、１５．５２１°、１８．４３６°、１９．５０３°、２０．７６０°、２１．０７０°、２２．００７°、２２．７４５°、２３．３４０°、２４．１８７°、２５．５３２°、２６．８８０°、２７．８５６°、２８．１６３°、３１．２６７°、３３．０２４°、３５．０３０°、３６．８３５°、３９．３１２°、４０．５４５°、及び４０．９８８°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－７ａ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－７ａは、例えば、図３Ａ～３Ｂ（パターン１）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、７．００２°、７．７３３°、１１．７６８°、１２．５１６°、１２．８８２°、１３．５４６°、１３．９６８°、１４．７８８°、１５．２２５°、１５．４７４°、１８．３７０°、１９．７３７°、２０．７０３°、２１．０５０°、２１．８７３°、２１．９８２°、２２．３１５°、２２．６３９°、２３．２８２°、２３．７７５°、２４．１２５°、２５．１９３°、２５．４７５°、２５．９３１°、２６．８１３°、２７．７７８°、２８．１２７°、３０．８６６°、３１．２０７°、３２．９４１°、３３．２２２°、３３．６９８°、３６．８０３°、３８．６６８°、及び３９．２８９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－－３ｊ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－３ｊは、例えば、図７８Ａ～７８Ｃ（パターン１）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、９．４８６°、１１．００６°、１２．３７９°、１３．４２８°、１４．６０８°、１５．４４６°、１６．３８９°、１８．２４７°、１８．９７７°、１９．３４６°、１９．８３１°、２０．８６８°、２１．４４７°、２２．８６０°、２３．８７８°、２４．９４４°、２５．７３７°、２６．１４４°、２６．３４１°、２６．９９０°、２７．７０８°、２８．５９５°、３０．０４８°、３０．７６３°、３１．１２７°、３１．８３９°、３２．８００°、３４．４６０°、３５．４４４°、３７．７２５°、及び３８．５９７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－７ｊは、例えば、図５３Ａ～５３Ｂ（パターン１）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、９．４９２°、１１．０１１°、１２．３９１°、１３．４４０°、１４．６０９°、１５．４３２°、１６．３９４°、１８．２５９°、１８．９６７°、１９．３５６°、１９．８２７°、２０．８４３°、２１．４７６°、２２．０６２°、２２．８０５°、２３．８６２°、２４．９６３°、２５．７３４°、２６．１７０°、２６．９９２°、２７．７３８°、２８．５９３°、３０．０７３°、３０．７４６°、３１．０４１°、３１．７９９°、３２．７９４°、３３．５５１°、３４．４８０°、３５．４３０°、３７．６８５°、及び３８．６４３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－３ｅ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－３ｅは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる場合、非結晶性固体の形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－７ｅ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－７ｅは、例えば、図３７に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる場合、結晶性固体の形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－－３ｂ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－３ｂは、例えば、図６９Ａ～６９Ｂ（パターン２）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、６．７３２°、１２．７０８°、１３．４７０°、１４．７７４°、１５．９２１°、１６．２６８°、１７．２９５°、１８．８６９°、２０．０７９°、２０．２０８°、２０．８７７°、２１．８９４°、２２．６５７°、２３．４９１°、２３．７０２°、２４．６３６°、２４．８８２°、２５．５６９°、２６．６８５°、２７．０６０°、２７．５０２°、２８．１７９°、２８．５９７°、２９．０３５°、２９．２５７°、２９．５２７°、３１．０１７°、３１．５２７°、３２．０５９°、３２．３０７°、３３．０１２°、３４．０２４°、３４．３８８°、３４．９０５°、３５．３６１°、３６．１８３°、３７．３７２°、３７．７６４°、３８．６５７°、４１．０４９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－７ｂ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－７ｂは、例えば、図１２（パターン１）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、６．７９８°、１１．３６０°、１２．７６４°、１３．５３５°、１４．８３７°、１５．９７３°、１６．３５１°、１７．３６７°、１８．９３７°、２０．１６８°、２０．９２９°、２１．９４６°、２２．７１９°、２３．６０４°、２３．８１４°、２４．８７４°、２５．６０９°、２６．７４５°、２７．１１１°、２７．５５８°、２８．６５３°、２９．６３０°、３１．１２９°、３１．５６７°、３２．１８０°、３３．０７３°、３４．０９６°、３４．４６０°、３６．２２６°、３７．４９７°、３８．７２７°、及び４１．１２６°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－７ｂは、図１２に示すように、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられるパターン２の結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのヘミフマル酸塩（Ｉ－７ｃ）である。いくつかの実施形態では、塩Ｉ－７ｃは、例えば、図２８（パターン５）に示すように、ＣｕＫα放射線源を使用するＸＲＰＤによって決定される場合、８．４８３°、８．７３３°、１１．０８０°、１１．３５１°、１１．６２２°、１２．６１５°、１３．２５８、１４．９７７°、１５．５５７°、１６．０８９°、１６．３１９°、１６．６０６°、１７．０１３°、１８．９２８°、１８．８８４°、１９．４２９°、１９．７３４°、２０．６４３°、２１．４８４°、２２．０６７°、２３．４３３°、２４．４６６°、２４．８８５°、２６．７４０°、２７．９００°、２８．５５７°、２９．５２３°、３２．８８８°、３４．１８３°、及び３６．８０８°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性固体形態である。
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、式（Ｉ）の化合物の新規塩は安定であり、より速い／迅速な治療作用発現、薬剤作用のより短い持続期間（すなわち、治療効果の持続期間がより短い）、及び曝露の変動が、シロシビン系薬剤（例えば、シロシビン）よりも少ないと考えられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、脂肪酸塩である。式（Ｉ）の化合物の脂肪酸塩を製造するために使用される脂肪酸は、脂肪一酸又は脂肪二酸であってもよく、水素及び４、６、８、１０、１２、１４、１６、及び最大２６、最大２４、最大２２、最大２０、最大１８個の炭素原子からなる脂肪炭化水素部分を含有してもよく、完全に飽和又は部分的に不飽和であってもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物のアジピン酸塩、ラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、カプリル酸塩、パルミチン酸塩、セバシン酸塩、ウンデシレン酸塩、又はカプロン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物のアジピン酸塩、ラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、又はカプリル酸塩であり、式（Ｉ）の化合物のラウリン酸塩、リノール酸塩、カプリン酸塩、又はカプリル酸塩が好ましい。
上記で特定された化合物の例示的な薬学的に許容可能な脂肪酸塩形態（すなわち、付加塩形態）が表３に提供される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、２２℃のトウモロコシ油中で約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、及び最大約２ｍｇ／ｍＬ、最大約１．９ｍｇ／ｍＬ、最大約１．８ｍｇ／ｍＬ、最大約１．７ｍｇ／ｍＬ、最大約１．６ｍｇ／ｍＬ、最大約１．５ｍｇ／ｍＬ、最大約１．４ｍｇ／ｍＬ、最大約１．３ｍｇ／ｍＬ、最大約１．２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、２２℃のＣｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣ（中鎖グリセリド、Ｃｒｏｄａから）中で約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、及び最大約４ｍｇ／ｍＬ、最大約３．８ｍｇ／ｍＬ、最大約３．６ｍｇ／ｍＬ、最大約３．４ｍｇ／ｍＬ、最大約３．２ｍｇ／ｍＬ、最大約３ｍｇ／ｍＬ、最大約２．８ｍｇ／ｍＬ、最大約２．６ｍｇ／ｍＬ、最大約２．４ｍｇ／ｍＬ、最大約２．２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、２２℃のＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ（不飽和モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）中で約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、及び最大約５ｍｇ／ｍＬ、最大約４．８ｍｇ／ｍＬ、最大約４．６ｍｇ／ｍＬ、最大約４．４ｍｇ／ｍＬ、最大約４．２ｍｇ／ｍＬ、最大約４ｍｇ／ｍＬ、最大約３．８ｍｇ／ｍＬ、最大約３．６ｍｇ／ｍＬ、最大約３．４ｍｇ／ｍＬ、最大約３．２ｍｇ／ｍＬ、最大約３ｍｇ／ｍＬ、最大約２．８ｍｇ／ｍＬ、最大約２．６ｍｇ／ｍＬ、最大約２．４ｍｇ／ｍＬ、最大約２．２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
それらの比較的疎水性の性質により、式（Ｉ）の化合物の脂肪酸塩は、修飾、制御、徐放、又は持続放出プロファイルに適合した薬剤に使用する場合に有利であり得る。結果として、式（Ｉ）の化合物の脂肪酸塩は、投与経路（例えば、皮下、経皮など）及び／又は長期間にわたって低用量のＡＰＩを提供するように適合された剤形に、よく適しており、これはサブサイケデリックな投与レジメンの場合も同様である。そのような剤形の非限定的な例としては、デポ、マイクロニードルパッチを含むパッチ、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、又は本明細書に記載されるような他の制御放出装置が含まれるが、これらに限定されない。
また、式（Ｉ）の化合物を安定化する方法も本明細書に開示される。方法は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製することを含む。
また、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、方法は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を溶媒又は溶媒混合物中に懸濁することと、
（ｂ）酸を式（Ｉ）の化合物と接触させて混合物を提供することと、
（ｃ）任意に混合物を加熱することと、
（ｄ）任意に混合物を冷却することと、
（ｅ）塩を単離することと、を含む。
開示された方法では、１つ以上のプロトン性溶媒、１つ以上の非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物を含む様々な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、塩を調製する方法で使用される溶媒は、プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、塩を調製する方法で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、アセトン、ブタノン、ジオキサン（１，４－ジオキサン）、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、エーテル溶媒（例えば、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ））、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に使用するのに好適な酸には、これまでに記載された酸が含まれ得る。酸は、塩酸などの無機酸、又は有機酸であってもよく、有機酸が好ましい。いくつかの実施形態では、酸は、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、シュウ酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタル酸塩、及び酢酸からなる群から選択される有機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ベンゼンスルホン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、フマル酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、及びサリチル酸からなる群から選択される有機酸であり、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、及び安息香酸が好ましい。いくつかの実施形態では、酸は、脂肪酸、例えば、アジピン（ヘキサン二）酸、ラウリン（ドデカン）酸、リノール酸、ミリスチン（テトラデカン）酸、カプリン（デカン）酸、ステアリン（オクタデカン）酸、オレイン酸、カプリル（オクタン）酸、パルミチン（ヘキサデセン）酸、セバシン酸、ウンデシレン酸、カプロン酸などであり、特にアジピン（ヘキサン二）酸、ラウリン（ドデカン）酸、リノール酸、ミリスチン（テトラデカン）酸、カプリン（デカン）酸、ステアリン（オクタデカン）酸、オレイン酸、カプリル（オクタン）酸について言及されている。
いくつかの実施形態では、化学量論的（又は超化学量論的）量の酸を式（Ｉ）の化合物と接触させる。いくつかの実施形態では、サブ化学量論的（例えば、０．５モル当量）量の酸を式（Ｉ）の化合物と接触させる。例えば、酸が少なくとも２つの酸性プロトン（例えば、２つ以上のカルボン酸基）を含有し、標的塩がヘミ酸塩である場合、酸の準化学量論量の使用が望ましい場合がある。
いくつかの実施形態では、混合物は、冷却前に加熱される、例えば、還流される。
いくつかの実施形態では、混合物を冷却し、塩を溶液から沈殿させる。いくつかの実施形態では、塩は、溶液から結晶性形態で沈殿する。いくつかの実施形態では、塩は、溶液から非結晶性形態で沈殿する。
塩の単離は、濾過、デカンテーションなどの様々な周知の単離技術によって行うことができる。いくつかの実施形態では、単離ステップは、混合物を濾過することを含む。
単離後、追加の結晶化及び／又は再結晶化ステップも、例えば、純度、結晶化度などを増加させるために、所望により任意に行われてもよい。
薬学的組成物
また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物も本明細書に開示される。薬学的組成物は、本開示の１つ以上の化合物、塩形態、多形体、及び／又は溶媒和物を含有し得る。
「薬学的に許容可能な溶媒」は、連邦若しくは州政府の規制機関によって承認されたか、又はヒトなどの哺乳動物における使用のために米国薬局方若しくは他の一般的に認められた薬局方に記載されている溶媒であり得る。用語「溶媒」は、本開示の化合物又はその塩が哺乳動物への投与のために製剤化される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。かかる薬学的溶媒は、石油、動物、植物、又はピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの合成起源のものを含む、水及び油などの液体であってもよい。薬学的溶媒は、水、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであり得る。更に、補助剤、安定化剤、可溶化剤、増粘剤、潤滑剤、着色剤、甘味剤、及び他の薬学的添加剤が、開示された組成物、例えば以下に記載されるものに含まれ得る。薬学的溶媒には、本開示の薬学的に許容可能な塩形態を形成する際に使用するためにこれまでに記載されたものなどの酸が含まれ得、特にクエン酸及び／又は酒石酸が言及されている。
薬学的組成物は、単一の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和化合物、あるいは式（Ｉ）の化合物の混合物を、このような物質の１つ以上の多形体を含む、遊離塩基又は塩形態のいずれかで含み得る。薬学的組成物は、開示された化合物の同位体置換体混合物から形成され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の対象化合物は、薬学的組成物中に存在する式（Ｉ）の化合物の同位体置換体の総重量に基づいて、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％の純度で薬学的組成物中に存在し得る。例えば、対象化合物としてシロシンｄ－１０（化合物Ｉ－３；３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール）の塩形態を用いて製剤化された薬学的組成物は、遊離塩基又は塩の形態、多形体、立体異性体、溶媒和物、又はそれらの混合物として、対象化合物の同位体置換体、例えば、シロシンｄ－９、シロシンｄ－８などを更に含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、遊離塩基又は塩の形態のいずれかの化合物の他の同位体置換体を実質的に含まず、例えば、組成物は、化合物の他の同位体置換体の２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１又は０．５モルパーセント未満を有する。
いくつかの実施形態では、重水素を有する化合物中の任意の位置は、重水素化部位で少なくとも１０原子％、少なくとも２０原子％、少なくとも２５原子％、少なくとも３０原子％、少なくとも４０原子％、少なくとも４５原子％、少なくとも５０原子％、少なくとも６０原子％、少なくとも７０原子％、少なくとも８０原子％、少なくとも９０原子％、少なくとも９５原子％、少なくとも９９原子％の最小重水素組み込みを有する。
薬学的組成物は、本開示のエナンチオマー的に純粋な化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又は化合物のラセミ混合物を用いて製剤化され得る。本明細書に記載されるように、式（Ｉ）のラセミ化合物は、異性体の１つのモル比（約４８～約５２モル％、又は約１：１比））に基づいて、Ｒ－及びＳ－立体異性体の約５０％を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物、薬剤、又は治療方法は、別々に産生されたＲ－及びＳ－立体異性体の化合物をほぼ等しいモル比（例えば、約４８～５２％）で組み合わせることを伴い得る。いくつかの実施形態では、薬剤又は薬学的組成物は、Ｒ－及びＳ－立体異性体の別個の化合物の異なる比率の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、過剰（５０％を超える）のＲ－エナンチオマーを含む。Ｒ／Ｓの好適なモル比は、約１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、又はそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、Ｒ／Ｓについて提供される比が逆転して、過剰のＳ－エナンチオマーを含有することができる。他の好適な量のＲ／Ｓを選択することもできる。例えば、Ｒ－エナンチオマーは、濃縮され得、例えば、少なくとも約５５％～１００％、又は少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約９５％、約９８％、又は１００％の量で存在し得る。他の実施形態では、Ｓ－エナンチオマーは、例えば、少なくとも約５５％～１００％、又は少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約９５％、約９８％、又は１００％の量で濃縮され得る。これら全ての例示的な実施形態間の比、並びにそれらより大きい比及び小さい比は、依然として本開示の範囲内に含まれる。組成物は、ラセミ体と式（Ｉ）の別個の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の混合物を含有してもよい。
薬学的組成物は、化合物若しくはその塩の結晶性及び／又は非結晶性多形体を含む、式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩形態の１つ以上の多形体を用いて製剤化され得る。
薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ピル、ペレット、のどあめ、粉末、顆粒、シロップ、エリキシル剤、溶液、懸濁液、乳剤、座薬、又はそれらの徐放性製剤、又は哺乳動物への投与に適した任意の他の形態の形態を取ることができる。いくつかの事例では、薬学的組成物は、ヒトへの経口投与又は静脈内投与に適合された薬学的組成物として、日常的な手順に従って投与するために製剤化される。好適な薬学的溶媒の例及びその製剤方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ８６，８７，８８，９１，ａｎｄ９２に記述があり、これは参照により本明細書に組み込まれる。溶媒の選択は、特定の化合物、塩の形態、及び組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定されるであろう。したがって、対象薬学的組成物の多種多様な適切な製剤がある。
一般に、活性薬学的成分（ＡＰＩ）として、遊離塩基又は塩の形態のいずれかで、約０．１～約１０００ｍｇ、約１～約５００ｍｇ、約２～約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む薬学的組成物が本明細書で提供され得る。単位用量調製物中の式（Ｉ）の化合物の量（活性ベースで）は、特定の用途、投与経路、活性成分の力価などに応じて、健全な医学的判断を用いて、適切とみなされる上記の範囲内で変更又は調整することができる。組成物は、所望される場合、他の適合性の治療薬も含むことができる。
本明細書に開示される薬学的組成物は、一度に、又は複数回の間隔で投与されてもよい。治療の正確な用量及び期間は、治療される患者の年齢、体重、及び状態によって異なり得、既知の試験プロトコルを使用して、あるいはインビボ若しくはインビトロ試験又は診断データからの外挿によって、経験的に決定され得ることが理解される。任意の特定の個人について、特定の投与レジメンは、個々の必要性及び製剤の投与を管理又は監督する者の専門的な判断に従って、経時的に調整されるべきであることが理解される。
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量により、化合物は、患者の疾患若しくは症状の症状を改善するか、又はそうでなければ制御若しくは制限するために、慢性的に、すなわち、患者の生涯を通じてを含む長期間にわたって投与され得る。
患者の状態が改善する場合、医師の裁量により、化合物は継続的に与えられることもあれば、一定期間一時的に中断される（すなわち「休薬期間」）こともある。
患者の状態の改善が生じたら、必要に応じて維持用量が投与される。その後、用量若しくは投与頻度、又はその両方は、症状に応じて、改善された障害が維持されるレベルまで減少され得る。しかしながら、患者は、症状の再発があれば、長期にわたって断続的な治療を必要とすることがある。
本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物は、経口、非経口、及び局所投与のためのものなど、様々な剤形で製剤化され得る。薬学的組成物はまた、遅延型、延長型、長期型、持続型、拍動型、制御型、加速型、高速型、標的型、プログラム放出型、及び胃滞留型の剤形を含む、調節放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来的な方法及び技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照されたい）。
本明細書に記載される薬学的組成物のいずれも、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の少なくとも１つを（活性成分として）含むことができる。
Ａ．経口投与
本明細書に開示される薬学的組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与には、例えば、薬剤が口から摂取され飲み込まれる胃（経腸）送達、並びに口腔の粘膜内層を介した口腔内投与、例えば、頬側、舌側、及び舌下投与が含まれる。好適な経口剤形としては、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、トローチ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、原末、発泡性若しくは非発泡性の粉末又は顆粒、溶液、乳剤、懸濁液、溶液、オブラート、フィルム、スプリンクル、エリキシル剤、及びシロップ含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移行阻害剤、甘味剤、防腐剤、酸化防止剤、溶解保護剤、安定化剤、可溶化剤、錯化剤、及び香味剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒（例えば、担体又は賦形剤）を含有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）（急速崩壊性錠剤、口腔内崩壊性錠剤、又は急速分散性錠剤とも呼ばれることもある）、又は口腔内分散性フィルム（ＯＤＦ）（又はオブラート）を含む口腔内分散性剤形（ＯＤｘ）であり得る。このような剤形は、例えば、口腔の粘膜内層を通して口腔内に投与される場合、例えば、頬側、舌側、及び舌下投与の場合、胃腸管を介した経口投与と比較して生物学的利用能が増加し、より迅速に作用発現し、それらが本明細書の化合物／塩の胃前吸収を可能にするため、本開示において特に有利であり得る。
口腔内崩壊錠は、凍結乾燥（凍結乾燥）、成型、噴霧乾燥、大量押出成形、又は圧縮などの様々な技術によって調製することができる。口腔内崩壊錠は、凍結乾燥によって調製されることが好ましい。いくつかの実施形態では、口腔内崩壊錠は、口腔内に受容された後、約９０秒未満、約６０秒未満、約３０秒未満、約２０秒未満、約１０秒未満、約５秒未満、又は約２秒未満で崩壊する形態を指す。いくつかの実施形態では、口腔内崩壊錠は、口腔内に受容された後、約９０秒未満、約６０秒未満、又は約３０秒未満で溶解する形態を指す。いくつかの実施形態では、口腔内崩壊錠は、口腔内に受容された後、約９０秒未満、約６０秒未満、約３０秒未満、約２０秒未満、約１０秒未満、約５秒未満、又は約２秒未満で分散する形態を指す。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３０秒以下、約２０秒以下、約１０秒以下、約５秒以下、約２秒以下の米国薬局方（ＵＳＰ）崩壊試験＜７０１＞に従う崩壊時間を有する、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）などの口腔内分散性剤形の形態である。米国薬局方（ＵＳＰ）崩壊試験＜７０１＞に従って、例えば、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、４分以内、３分以内、２分以内程度の持続放出に適合させた場合など、より長い崩壊時間を有する口腔内分散性剤形も企図される。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥ＯＤＴなどの凍結乾燥口腔内分散性剤形の形態である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥口腔内分散性剤形（例えば、凍結乾燥ＯＤＴ）は、マトリックス形成剤及び本明細書に記載されるような他の溶媒、例えば、１つ以上の凍結乾燥保護剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、香味剤などを含有する薬剤の予め凍結された水性製剤からの水を昇華させることによって多孔質マトリックスを作製することによって作製される。いくつかの実施形態では、口腔内分散性剤形は、成功した製剤の開発を確実にするために協働する凍結乾燥マトリックス系の２つの成分フレームワークを含む。いくつかの実施形態では、第１の成分は、ゼラチン、デキストラン、アルギネート、及びマルトデキストリンなどの水溶性ポリマーである。この成分は、形状を維持し、剤形（結合剤）に機械的強度を提供する。いくつかの実施形態では、第２の成分は、スクロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、及び／又はデンプンなどのマトリックス支持／崩壊促進剤であり、これは、水溶性ポリマーによって提供される多孔質フレームワークを接着することによって作用し、口内分散性剤形の崩壊を促進する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥口腔内分散性剤形（例えば、凍結乾燥ＯＤＴ）は、ゼラチン及びマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥口腔内分散性剤形（例えば、凍結乾燥ＯＤＴ）は、ゼラチン、マンニトールと、凍結保護剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、香味剤などのうちの１つ以上とを含み、特にクエン酸について言及される。ＯＤＴ製剤の非限定的な例は、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）経口分散錠（Ｃａｔａｌｅｎｔから入手可能）である。いくつかの実施形態では、ＯＤＴ製剤（例えば、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）経口分散錠）は、１つ以上の水溶性ポリマー、例えば、ゼラチン、１つ以上のマトリックス材料、充填剤、又は希釈剤、例えば、マンニトール、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物、並びに任意に凍結保護剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、及び／又は香味剤を含む。いくつかの実施形態では、ＯＤＴ製剤（例えば、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）経口分散錠）は、ゼラチン、マンニトール、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物、並びにクエン酸及び／又は酒石酸を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥口腔内分散性フィルム（ＯＤＦ）（又はオブラート）の形態である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、湿気、酸素、及び光を排除する特殊な包装によって長期保存のために保護された凍結乾燥ＯＤＦの形態である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＯＤＦは、マトリックス形成剤及び本明細書に記載されるような他の溶媒、例えば、１つ以上の凍結保護剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、香味剤などを含有する薬剤の予め凍結された水性製剤からの水を昇華させることによって多孔質マトリックスを作製することによって作製される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＯＤＦは、薄い水溶性フィルムマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、ＯＤＦは、成功した製剤の開発を確実にするために協働する凍結乾燥マトリックス系の２つの成分フレームワークを含む。いくつかの実施形態では、第１の成分は、ゼラチン、デキストラン、アルギネート、及びマルトデキストリンなどの水溶性ポリマーである。この成分は、形状を維持し、フィルム／オブラート（結合剤）に機械的強度を提供する。いくつかの実施形態では、第２の成分は、スクロース及びマンニトールなどのマトリックス支持／崩壊促進剤であり、これは、水溶性ポリマーによって提供される多孔質フレームワークを接着することによって作用し、オブラートの崩壊を促進する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＯＤＦには、ゼラチン及びマンニトールが含まれる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＯＤＦは、ゼラチン、マンニトールと、凍結保護剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、香味剤などのうちの１つ以上とを含み、特にクエン酸について言及される。
いくつかの実施形態では、ＯＤＦ（又はオブラート）は、単層、二重層、又は三重層を含むことができる。いくつかの実施形態では、単層ＯＤＦは、活性薬剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒（例えば、担体又は賦形剤）を含む。いくつかの実施形態では、二重層ＯＤＦは、第１の層に可溶化剤などの１つ以上の賦形剤、及び第２の層に活性剤を含む。この構成により、活性剤を賦形剤とは別個に保存することができ、賦形剤及び活性剤が単層に含まれる場合と比較して、活性剤の安定性を増加させ、場合によっては組成物の保存寿命を増加させることができる。三重層ＯＤＦについては、各層は、異なっていてもよいし、上層及び下層などの２つの層が実質的に同じ組成を有していてもよい。いくつかの実施形態では、下層及び上層は、活性薬剤を含むコア層を取り囲む。いくつかの実施形態では、下層及び上層は、可溶化剤などの１つ以上の賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、下層及び上層は、同じ組成を有する。あるいは、下層及び上層は、異なる賦形剤又は異なる量の同じ賦形剤を含み得る。コア層は、典型的には、活性剤を含み、任意に１つ以上の賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、活性成分に加えて、口腔分散性剤形（ＯＤｘ）中の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒（例えば、担体又は賦形剤）を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、口腔分散可能な剤形の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な凍結保護剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、香味剤などのうちの１つ以上を含む。
薬学的に許容可能な凍結保護剤の例には、二糖類、例えば、スクロース及びトレハロース、アニオン性ポリマー、例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）及びヒアルロン酸、並びにヒドロキシル化シクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な防腐剤の例には、グリセリン、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが含まれるが、これらに限定されない。
組成物の安定性を更に増強するために作用し得る薬学的に許容可能な抗酸化物質の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン又はその塩（システイン塩酸塩）、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸が含まれる。
薬学的に許容可能な安定化剤の例としては、脂肪酸、脂肪族アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿性ポリマー、グリセリン、メチオニン、モノチオグリセリン、アスコルビン酸、クエン酸、ポリソルベート、アルギニン、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、変性セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム塩）、ソルビトール、及びセルロースゲルが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な可溶化剤（又は溶解補助剤）の例としては、クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、ＤＬ－リンゴ酸、Ｌ－アスコルビルステアリン酸、Ｌ－アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アルギン酸プロピレングリコール、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、粉末寒天、グアーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリ（４－スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーＳ、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、及びオクタデシル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。これらのうち、ＯＤＴ製剤などのいくつかの実施形態では、クエン酸が好ましい。
香味剤には、果物などの植物から抽出された天然香料、及び好ましい味覚及び味マスキング効果を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。香味剤の例としては、アスパルテーム、サッカリン（サッカリンのナトリウム、カリウム、又はカルシウムとして）、シクラメート（ナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩として）、スクラロース、アセスルファムＫ、ソウマチン、ネオヒスペリジン、ジヒドロカルコン、アンモニア化グリチルリチン、ブドウ糖、マルトデキストリン、フルクトース、レブロース、スクロース、グルコース、ワイルドオレンジピール、クエン酸、酒石酸、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、サリチル酸メチル、スペアミント油、サッサフラス油、クローブ油、シナモン、アネトール、メントール、チモール、オイゲノール、ユーカリプトール、レモン、ライム、及びレモンライムが含まれるが、これらに限定されない。
シクロデキストリン、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ－シクロデキストリン、硫酸化β－シクロデキストリン、硫酸化α－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、又は他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の組成物の送達を増強するために有利に使用することができる。
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される化合物と、本明細書に記載される１つ以上の放出制御賦形剤又は担体と、を含む、調節放出剤形の薬学的組成物である。好適な調節放出剤形溶媒としては、親水性又は疎水性マトリックス装置、水溶性分離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透圧装置、多粒子装置、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。薬学的組成物はまた、非放出制御賦形剤又は担体を含んでもよい。
更に本明細書には、本明細書に開示される化合物と、腸溶性コーティング剤形で使用するための１つ以上の放出制御賦形剤又は担体と、を含む、腸溶性コーティング剤形中の薬学的組成物が開示される。薬学的組成物はまた、非放出制御賦形剤又は担体を含んでもよい。
更に本明細書には、本明細書に開示される化合物と、発泡性剤形で使用するための１つ以上の放出制御賦形剤又は担体と、を含む、発泡性剤形の薬学的組成物が開示される。薬学的組成物はまた、非放出制御賦形剤又は担体を含んでもよい。
更に、即時放出成分及び少なくとも１つの遅延放出成分を有し、約０．１～最大約２４時間（例えば、約０．１、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、１０、２２、又は２４時間）で区切られた少なくとも２つの連続パルスの形態で化合物を不連続に放出することができる、剤形の薬学的組成物が開示される。薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物と、破壊性半透膜及び膨潤性物質として好適な賦形剤又は担体などの１つ以上の放出制御及び非放出制御賦形剤又は担体と、を含む。
本明細書に開示される化合物、塩、又は溶媒和物と、アルカリで部分的に中和され、カチオン交換能を有する胃液耐性ポリマー層状材料、及び胃液耐性外層を含む中間反応層に封入された、１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒（例えば、賦形剤又は担体）と、を含む、対象への経口投与のための剤形の薬学的組成物も本明細書に開示される。
経口投与、例えば、圧縮錠剤を介して適合された薬学的組成物は、本明細書に記載されるものなどの様々な溶媒を用いて製剤化され得る。好適な溶媒の例には、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、移染防止剤、甘味剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、及び香味剤が含まれるが、これらに限定されない。
結合剤又は造粒剤は、錠剤に凝集性を付与し、圧縮後に錠剤が無傷のままであることを保証する。好適な結合剤又は造粒剤としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）；ゼラチン；糖類、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、モラセス、及びラクトース；天然及び合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモスの抽出物、Ｐａｎｗａｒガム、ガッティガム、イサゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、粉末トラガカント、及びグアーガム；セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶性セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，Ｐａ．）；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好適な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。結合剤又は充填剤は、本明細書に開示される薬学的組成物中に約５０～約９９％重量で存在し得る。
好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が含まれるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在すると、一部の圧縮錠剤に咀嚼により口の中で崩壊できる特性を付与することができる。このような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用することができる。
好適な崩壊剤としては、寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース；木製品；天然スポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、例えば、グアーガム及びビーガムＨＶ、柑橘類の果肉；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン；粘土；アライン；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者に容易に認識される。本明細書に開示される薬学的組成物は、約０．５～約１５重量％、又は約１～約５重量％の崩壊剤を含み得る。
好適な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール、例えば、グリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油を含む、水素添加植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム、シリカ又はシリカゲル、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．）及びＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される薬学的組成物は、約０．１～約５重量％の滑沢剤を含み得る。
適切なグリダントには、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）、及びアスベストを含まないタルクが含まれる。
着色剤には、承認済み、認証済み、水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、及びアルミナ水和物に懸濁された不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、並びにそれらの着色レーキ及び混合物のいずれかが含まれる。着色レーキは、水溶性色素の重金属水和酸化物への吸着による結合体であり、色素の不溶性形態をもたらす。
甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、及び人工甘味剤、例えば、サッカリン及びアスパルテームが含まれる。
好適な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びオレイン酸トリエタノールアミンが含まれる。
懸濁剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。
防腐剤には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが含まれる。
湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが含まれる。
溶剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。乳剤に利用される非水性液体の例としては、鉱油及び綿実油が含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素の供給源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。
多くの溶媒（担体、賦形剤など）は、同じ製剤内であっても複数の機能を果たし得ることを理解されたい。本明細書では、例えば、本開示のシロシン化合物を遊離塩基又は塩の形態で安定化させるための、安定化剤として、特に、口腔内分散性剤形（例えば、ＯＤＴ及びＯＤＦ）などの、迅速な作用発現及びより短い薬剤作用持続期間に適合した剤形において、迅速な発現などのための活性物質のより速い溶解を提供するための可溶化剤として、複数の役割を果たし得る、クエン酸を含む薬学的組成物に特に言及される。
本明細書における薬学的組成物は、圧縮錠剤、錠剤粉砕剤、咀嚼トローチ、急速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠の形態であり得る。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解又は崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、したがって活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣で囲まれた圧縮錠であり、不快な味覚又は臭気を覆い、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄い層又はフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般特性を付与する。複数の圧縮錠剤は、複数の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤であり、層状錠剤、圧縮コーティング又は乾燥コーティング錠剤が含まれる。
錠剤剤形は、粉末、結晶性、又は顆粒形態の活性成分から、単独で、又は結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び／又は着色剤を含む、本明細書に記載の１つ以上の溶媒（例えば、担体又は賦形剤）と組み合わせて調製され得る。香味剤及び甘味剤は、咀嚼錠剤及びトローチの形成に特に有用である。
剤形は、即時放出（ＩＲ）剤形であってもよく、その例としては、即時放出（ＩＲ）錠剤又は即時放出（ＩＲ）カプセルが含まれるが、これらに限定されない。ＡＰＩに加えて、即時放出に適合した剤形は、ＡＰＩの溶解／吸収を遅延又は延長させないために、胃環境内で容易に分散、溶解、又は分解する１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。即時放出剤形のための薬学的に許容可能な溶媒の例には、１つ以上の結合剤／造粒剤、マトリックス材料、充填剤、希釈剤、崩壊剤、分散剤、可溶化剤、滑沢剤、及び／又は性能調整剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、即時放出（ＩＲ）剤形は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、クロスポビドン、及びフマル酸ステアリルナトリウムのうちの１つ以上を含む即時放出（ＩＲ）錠剤である。いくつかの実施形態では、即時放出（ＩＲ）剤形は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、即時放出（ＩＲ）剤形は、マンニトール、クロスポビドン、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
本明細書に開示される薬学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作製され得る、軟性又は硬性カプセルとして開示され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）又は粉末封入カプセル（ＰＩＣ）としても知られる硬性ゼラチンカプセルは、２つの仕切られた部分からなり、一方が他方を覆って滑り込むため、活性成分を完全に封入する。軟質弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、又は類似のポリオールの添加によって可塑化されるゼラチンシェルなどの軟質の球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有してもよい。好適な防腐剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む、本明細書に記載のものである。本明細書に開示される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセル内に封入されてもよい。適切な液体及び半固体剤形には、プロピレンカーボネート、植物油、又はトリグリセリドの溶液及び懸濁液が含まれる。カプセルはまた、活性成分の溶解を改変又は維持するために、当業者によって公知であるようにコーティングされてもよい。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のための即時放出カプセルの形態であり、セルロース、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを更に含み得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のための遅延放出カプセルの形態であり、セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒプロメロース、酸化鉄、及び二酸化チタンを更に含み得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のための腸溶性コーティング遅延放出錠剤の形態であり、カルナウバロウ、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、及び黄色酸化第二鉄を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のための腸溶性コーティング遅延放出錠剤の形態であり、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸コポリマー、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、及びクエン酸トリエチルを更に含み得る。
本明細書に開示される薬学的組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、及びシロップを含む、液体並びに半固体の剤形で開示され得る。乳剤は二相系であり、１つの液体が別の液体全体にわたって小さな小球の形態で分散しており、水中油型又は油中水型であり得る。乳剤には、薬学的に許容可能な非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐剤が含まれ得る。懸濁液には、薬学的に許容可能な懸濁剤及び防腐剤が含まれ得る。アルコール水溶液には、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容可能なアセタール、及び１つ以上の水酸基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノールが含まれ得る。エリキシル剤は、透明、甘味、及び水アルコール溶液である。シロップは、例えば、スクロースなどの糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために簡易的に測定できるように、十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば、水で希釈することができる。
他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書に開示される活性成分、及び１，２－ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ－又はポリ－アルキレングリコールを含むものが含まれるが、これらに限定されず、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、１つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ジチオカルバメートを更に含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には以下が含まれる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸が含まれる。
シクロデキストリン、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ－シクロデキストリン、硫酸化β－シクロデキストリン、硫酸化α－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、又は他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の組成物の送達を増強するために有利に使用することができる。
経口投与のために本明細書に開示される薬学的組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形態でも開示され得る。
本明細書に開示される薬学的組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性又は発泡性の顆粒及び粉末として開示され得る。非発泡顆粒又は粉末に使用される薬学的に許容可能な担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が含まれ得る。発泡性顆粒又は粉末に使用される薬学的に許容可能な担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。
着色剤及び香味剤は、上記の剤形の全てに使用することができる。
本明細書に開示される薬学的組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分、又はドロトレコジン－α、及びヒドロコルチゾンなどの所望の作用を補足する物質と共製剤化され得る。
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される薬学的組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は移植によって非経口的に投与され得る。本明細書で使用される場合、非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、及び皮下投与が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前の液体中の溶液又は懸濁液に好適な固体形態を含む、非経口投与に好適な任意の剤形で製剤化され得る。かかる剤形は、薬学の当業者に公知の従来的な方法に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記を参照されたい）。
非経口投与を意図する薬学的組成物は、水性溶媒、水混和性溶媒、非水性溶媒、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、封鎖剤又はキレート剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒（例えば、担体及び賦形剤）が含まれ得る。
好適な水性溶媒としては、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖及び乳酸リンゲル液注射液が含まれるが、これらに限定されない。非水性溶媒には、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、ココナッツ油及びパーム種子油の中鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。水混和性溶媒には、エタノール、１，３－ブタンジオール、液状ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
好適な抗微生物剤又は防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。好適な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びブドウ糖が含まれるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤には、リン酸及びクエン酸が含まれるが、これらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載のものである。好適な局所麻酔薬には、塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されない。好適な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載のものである。好適な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、及びトリエタノールアミンオレイン酸を含む、本明細書に記載されるものが含まれる。好適な封鎖剤又はキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれるが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。好適な錯化剤には、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－３－シクロデキストリン／ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７－Ｏ－シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ，Ｋａｎｓ．）を含む、シクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物は、単回又は複数回の用量投与のために製剤化され得る。単回用量製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジに包装される。複数回用量の非経口製剤は、静菌性濃度又は静真菌性濃度の抗微生物剤を含有しなければならない。全ての非経口製剤は、当該技術分野で公知であり、実践されているように、滅菌されていなければならない。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用可能な滅菌溶液として開示される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、使用前に溶媒で再構成される凍結乾燥粉末及び皮下注射錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性産物として開示される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用可能な滅菌懸濁液として開示される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、使用前に溶媒で再構成される滅菌乾燥不溶性産物として開示される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用可能な滅菌乳剤として開示される。
薬学的組成物は、移植デポ剤として投与するために、懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピック液体として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、体液に不溶性であるが、薬学的組成物中の活性成分が拡散することを可能にする外側ポリマー膜によって囲まれた固体内部マトリックス中に分散される。式（Ｉ）の化合物の脂肪酸塩は、こうした剤形によく適合し得る。
好適な内部マトリックスには、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解ポリビニルアセテートが含まれる。
適切な外側ポリマー膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルとの酢酸ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが含まれる。
Ｃ．局所投与
本明細書に開示される薬学的組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与され得る。本明細書に記載の局所投与には、皮（内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、ドレッシング、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡体、フィルム、エアロゾル、洗浄剤、スプレー、座薬、包帯、皮膚パッチを含む、局所的又は全身的効果のための局所投与に好適な任意の剤形で製剤化され得る。本明細書に開示される薬学的組成物の局所用製剤はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含んでもよい。
本明細書に開示される局所製剤での使用に好適な薬学的に許容可能な溶媒（例えば、担体及び賦形剤）には、水性溶媒、水混和性溶媒、非水性溶媒、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、封鎖剤又はキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、及び不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的組成物はまた、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレシス、及びマイクロ針又は無針注射、例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）、及びＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｔｕａｌａｔｉｎ，Ｏｒｅｇ．）によって局所的に投与することもできる。
本明細書に開示される薬学的組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で開示され得る。好適な軟膏溶媒には、例えば、ラード、ベンゾ化ラード、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリンを含む油性又は炭化水素溶媒；乳化性又は吸収性溶媒、例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリン硫酸、及び無水ラノリン；水除去性溶媒、例えば、親水性軟膏；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏溶媒；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、ステアリン酸を含む、乳剤溶媒、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれか（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記を参照されたい）が含まれる。これらの溶媒は軟化剤であるが、一般的に抗酸化物質及び防腐剤の添加を必要とする。
好適なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型であり得る。クリーム溶媒は、水洗浄可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含有する。油相は、一般に、ワセリン及びセチル又はステアリルアルコールなどの脂肪酸アルコールからなる「内部」相とも呼ばれる。水相は通常、必ずしもではないが、油相を超える体積であり、概して湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性界面活性剤であってもよい。
ゲルは半固体の懸濁系である。単相ゲルは、液体担体全体にわたって実質的に均一に分散された有機高分子を含む。好適なゲル化剤には、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）；親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール；セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース；ガム、例えば、トラガカント及びキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム、及びゼラチンが含まれる。均一なゲルを調製するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を加えるか、又はゲル化剤を粉砕、機械的混合、及び／又は撹拌によって分散させることができる。
本明細書に開示される薬学的組成物は、座薬、膣座薬、ブージー剤、湿布若しくはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング剤、クリーム、硬膏剤、避妊薬、軟膏、溶液、乳濁液、乳剤、タンポン、ゲル、発泡体、スプレー、又は浣腸の形態で直腸、尿道、膣、あるいは膣周囲に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に記載される従来のプロセスを使用して製造することができる。
直腸、尿道、及び膣の座薬は、体開口部に挿入するための固体であり、これは、通常の温度では固体であるが、体温で融解又は軟化し、開口部内に活性成分を放出する。直腸及び膣の座薬に利用される薬学的に許容可能な担体には、本明細書に開示される薬学的組成物を製剤化した場合に、体温付近の融点を生じる硬化剤などの基剤又は溶媒が含まれ、本明細書に記載の抗酸化剤には、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な溶媒には、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白色及び黄色ワックス、並びに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸；グリセリンゼラチンが含まれるが、これらに限定されない様々な溶媒の組み合わせが使用され得る。直腸及び膣の座薬は、圧縮方法又は成形によって調製され得る。直腸及び膣の座薬の一般的な重量は、約２～約３ｇである。
本明細書に開示される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液用粉末、ゲル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で眼科的に投与され得る。
本明細書に開示される薬学的組成物は、鼻腔内、又は気道への吸入によって投与され得る。薬学的組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、電気流体力学を使用して細かいミストを生成するアトマイザなどのアトマイザ、又はネブライザを使用して、単独で、又は１，１，１，２－テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴霧剤と組み合わせて送達するためのエアロゾル又は溶液の形態で開示され得る。薬学的組成物は、単独で、又はラクトース若しくはリン脂質などの不活性担体と組み合わせた、吸入用の乾燥粉末；及び点鼻剤として開示され得る。鼻腔内使用の場合、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、若しくはネブライザで使用する溶液又は懸濁液は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に開示される活性成分の分散、可溶化、又は徐放化のための好適な代替剤、溶媒としての噴霧剤；及び／又はソルビタントリオレート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含有するように製剤化され得る。
本明細書に開示される薬学的組成物は、吸入による送達に好適なサイズ、例えば、約５０マイクロメートル以下、又は約１０マイクロメートル以下などに微粒子化され得る。このようなサイズの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕方法を使用して調製され得る。
吸入剤又は注入剤で使用するカプセル、ブリスター、カートリッジは、本明細書に開示される薬学的組成物の粉末混合物；ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤；及びｌ－ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤を含むように製剤化され得る。ラクトースは、無水であってもよく、又は一水和物の形態であってもよい。他の適切な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが含まれる。吸入／鼻腔内投与のために本明細書に開示される薬学的組成物は、メントール及びレボメントールなどの好適な香味剤、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を更に含み得る。
局所投与のために本明細書に開示される薬学的組成物は、即時放出、又は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出を含む修飾放出となるように製剤化され得る。
Ｄ．修飾放出
本明細書に開示される薬学的組成物は、修飾放出剤形として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、用語「修飾放出」は、同じ経路で投与した場合の活性成分の放出速度又は放出場所が即時剤形とは異なる剤形を指す。修飾放出剤形の薬学的組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、当業者に公知の様々な調節放出装置及び方法を使用して調製することができる。活性成分の放出速度は、活性成分の粒子サイズ及び多形性を変化させることによっても修飾され得る。
１．マトリックス制御放出装置
修飾放出剤形で本明細書に開示される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリックス放出制御装置を使用して作製され得る（Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照されたい）。
一実施形態では、修飾調節剤形の本明細書に開示される薬学的組成物は、合成ポリマー、天然ポリマー及び誘導体、例えば、多糖類及びタンパク質を含む、水膨潤性、浸食性、又は可溶性ポリマーである、溶出性マトリックス装置を使用して製剤化される。
溶出性マトリックスの形成に有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デンプン、例えばデキストリン及びマルトデキストリン；親水性コロイド、例えば、ペクチン、リン脂質、例えば、レシチン；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロース系、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）；ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ－グルタミン酸及びエチル－Ｌ－グルタミン酸のコポリマー；分解性乳酸－グリコール酸コポリマー；ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸；及び他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマー並びにコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、非溶出性マトリックス装置で製剤化される。活性成分は、不活性マトリックス中に溶解又は分散され、投与されたら、主に不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。非溶出性マトリックス装置としての使用に好適な材料には、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー；並びに親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル、脂肪族化合物、例えば、カルナバワックス、微結晶性ワックス、トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。
マトリックス制御放出システムでは、所望の放出動態は、例えば、用いられるポリマーの種類、ポリマー粘度、ポリマー及び／又は活性成分の粒子サイズ、活性成分対ポリマーの比、並びに組成物中の他の賦形剤又は担体を介して制御され得る。
修飾放出剤形での本明細書に開示される薬学的組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒とその後の圧縮、融解造粒とその後の圧縮を含む、当業者に公知の方法によって調製され得る。
２．浸透圧制御放出装置
修飾調節剤形の本明細書に開示される薬学的組成物は、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、及び押出コアシステム（ＥＣＳ）を含む浸透圧制御放出装置を使用して製造され得る。一般に、そのような装置は少なくとも２つの成分：（ａ）活性成分を含むコア、及び（ｂ）コアを封入する少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜を有する。半透膜は、送達ポートを通した押出しによる薬剤放出を引き起こすように、使用時の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
活性成分に加えて、浸透圧装置のコアは、任意に、使用環境から装置のコアへの水輸送のための駆動力を生成する浸透圧剤を含む。「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる、浸透圧剤の一種である水膨潤性親水性ポリマーには、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、例えば、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニル、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、並びにデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
他の種類の浸透圧剤はオスモゲンであり、水を吸収して周囲のコーティングのバリアを横切る浸透圧勾配に影響を与えることができる。好適なオスモゲンには、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム；糖、例えば、ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール、有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸；尿素；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
異なる溶解速度の浸透圧剤を使用して、活性成分が剤形から最初に送達される速度に影響を与えることができる。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、Ｌｅｗｅｓ，Ｄｅｌ．）などの非結晶性糖を使用して、最初の数時間でより迅速な送達を提供して、望ましい治療効果を即座に生成し、残りの量を徐々に継続的に放出して、長期間にわたって望ましいレベルの治療又は予防効果を維持することができる。この場合、活性成分は、代謝及び排泄される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
コアはまた、剤形の性能を増強するため、又は安定性若しくは処理を促進するために、本明細書に記載される様々な他の賦形剤及び担体を含んでもよい。
半透過性膜の形成に有用な材料には、生理学的に関連のあるｐＨで、水透過性及び水不溶性である、又は架橋などの化学変化によって水不溶化されやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体が含まれる。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例には、可塑化、非可塑化、及び強化酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバミン酸、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバミン酸、ＣＡコハク酸、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノ酢酸、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡメチルスルホン酸、ＣＡブチルスルホン酸、ＣＡ ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸寒天、三酢酸アミロース、ベータグルカン酢酸、ベータグルカン三酢酸、アセトアルデヒドジメチルア酢酸、ローカストビーンガムの三酢酸、水酸化エチレン酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ コポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸及びエステル、ポリ（メタクリル）酸及びエステル、並びにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが含まれる。
半透膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されているように、細孔が実質的にガスで充填され、水性媒体によって湿らされないが、水蒸気は透過性である疎水性微多孔膜であり得る。こうした疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスからなる。
半透過性膜上の送達ポートは、機械的又はレーザードリルによってコーティング後に形成され得る。送達ポートは、水溶性材料のプラグの侵食によって、又はコアのくぼみ上の膜の薄い部分の破裂によって、インサイツで形成され得る。更に、送達ポートは、米国特許 第５，６１２，０５９号及び同第５，６９８，２２０号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの事例のように、コーティング処理中に形成され得る。
放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透過性膜の厚さ及び多孔性、コアの組成、並びに送達ポートの数、サイズ、及び位置を介して実質的に調節され得る。
浸透圧制御放出剤形の薬学的組成物は、組成物の性能又は処理を促進するために、本明細書に記載される追加の従来的な賦形剤又は担体を更に含み得る。
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来的な方法及び技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記、Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５，３５，１－２１、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００，２６，６９５－７０８、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２，７９，７－２７を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、活性成分及び他の薬学的に許容可能な溶媒（例えば、賦形剤又は担体）を含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含む、ＡＭＴ制御放出剤形として製剤化される。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、及び他の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透膜を含む、ＥＳＣ制御放出剤形として製剤化される。
３．多粒子制御放出装置
修飾放出剤形の本明細書に開示される薬学的組成物は、約１０μｍ～約３ｍｍ、約５０ｍ～約２．５ｍｍ、又は約１００ｍ～約１ｍｍの直径の範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む多粒子制御放出装置として製造され得る。このような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押出／球形化、ローラ圧縮、融解凝固を含む当業者に公知のプロセスによって、及びシードコアをスプレーコーティングすることによって製造され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照されたい。
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体は、多粒子の処理及び形成を支援するために薬学的組成物とブレンドされてもよい。得られた粒子自体が多粒子装置を構成するか、又は腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、及び水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料によってコーティングされ得る。多粒子は、カプセル又は錠剤として更に処理することができる。
４．標的送達
本明細書に開示される薬学的組成物はまた、リポソーム、再封入赤血球、及び抗体系送達システムを含む、治療される対象の体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的とするように製剤化することもできる。
上述の任意の送達装置、例えば、制御放出装置、インプラント、パッチ、ポンプ、デポなどは、薬剤送達の遠隔活性化を可能にするスマート技術を用いて任意に製造することができる。遠隔作動は、コンピュータ又はモバイルアプリを介して、実施され得る。セキュリティを確保するため、遠隔作動装置は、パスワードでコード化され得る。この技術により、医療従事者は、患者と遠隔医療セッションを行うことが可能になり、その間、医療従事者は、患者を遠隔訪問で監督しながら、所望の送達装置を介して、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を遠隔で作動し、投与することができる。
薬剤動態
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬理学的半減期（Ｔ１／２）は、本明細書に開示される薬学的組成物を介して対象に経口投与された場合、１８０分未満、１６０分未満、１４０分未満、１２０分未満である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、本明細書に開示される薬学的組成物を介して対象に経口投与された後、最大血清濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間は、１８０分未満、１６０分未満、１４０分未満、１２０分未満、１００分未満、８０分未満、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）剤形を介して対象に経口投与された後、最大血清濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間は、カプセル内粉末（ＰＩＣ）剤形を介した式（Ｉ）の同じ化合物の経口投与よりも少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、又は少なくとも５０％低い。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に開示される薬学的組成物の経口投与は、実質的に同じ剤形でのシロシビンの経口投与よりも少なくとも２０％高い、少なくとも４０％高い、少なくとも６０％高い、少なくとも８０％高い、少なくとも１００％高い、少なくとも１２０％高い、少なくとも１３０％高い、式（Ｉ）の化合物の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む本明細書に開示される薬学的組成物の経口投与は、式（Ｉ）の化合物の曝露を提供し、投与時から最後の測定可能な濃度までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、又は推定される投与時から無限大までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ＿ｏｂｓ）として表され、これは、実質的に同じ剤形でのシロシビンの経口投与より少なくとも５０％高い、少なくとも７０％高い、少なくとも９０％高い、少なくとも１００％高い、少なくとも１２０％高い、少なくとも１４０％高い、少なくとも１６０％高い、少なくとも１７０％高い。
いくつかの実施形態では、対象に経口投与された後に観察される式（Ｉ）の化合物の分布容積（Ｖｚ＿Ｆ＿ｏｂｓ）は、実質的に同じ剤形でのシロシビンの経口投与よりも少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物を介して対象に経口投与された後に観察される式（Ｉ）の化合物のクリアランス（Ｃｌ＿Ｆ＿ｏｂｓ；ｍＬ／ｋｇ／時間）は、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、及び最大３，５００、３，４００、３，３００、３，２００、３，１００、３，０００、２，９００、２，８００、２，７００、２，６００ｍＬ／ｋｇ／時間である。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、６０分以下、５０分以下、４０分以下、３０分以下、２０分以下、１０分以下、又は５分以下の治療作用の発現を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、２４０分以下、１８０分以下、１２０分以下、６０分以下、５０分以下、４０分以下、３０分以下、２０分以下、１０分以下、５分以下の急性効果持続期間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１２０秒以下、９０秒以下、６０秒以下、５０秒以下、４０秒以下、３０秒以下、２０秒以下、１０秒以下、又は５秒以下の薬物溶解時間を有する。
安定化された組成物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な溶媒とともに安定化された形態で含む薬学的組成物が提供される。例えば、式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態は、開示された薬学的組成物中で安定化され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が非結晶性形態で安定に存在する式（Ｉ）の化合物の製剤は、例えば、式（Ｉ）の化合物とポリマーとの固体分散体又は固体分子複合体として、ポリマーによって形成されたマトリックス内に化合物を固定化することによって達成され得る。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む固体分散体及び固体分子複合体が提供される。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物は、非結晶性形態で固定化されるように、その固体状態のポリマーによって形成されたマトリックス内に分散され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、式（Ｉ）の化合物の２つ以上の薬物分子間の分子内水素結合又は弱い分散力を防止し得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、大きな表面積を提供し、したがって、式（Ｉ）の化合物の溶解性及び生物学的利用能の改善を更に可能にする。いくつかの実施形態では、固体分散体又は固体分子複合体は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物は、固体分散体中に約１重量％～約５０重量％、又は１０重量％～約４０重量％、又は２０重量％～約３５重量％、又は２５重量％～約３０重量％の量で存在する。関連する実施形態では、ポリマーは、固体分散体中に約０重量％～約５０重量％、又は約５重量％～約６０重量％、又は約１０重量％～約７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散体中に約１０重量％超、又は約２０重量％超、又は約３０重量％超、又は約４０重量％超、又は約５０重量％超の量で存在する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物、及び約７０重量％のポリマーである。
固体分散体は、非イオン性ポリマー中に分散された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含み得る。これは、例えば、ポリマーを溶解し、化合物をポリマー中に溶解し、次いで混合物を冷却することによって達成され得る。得られる固体分散体は、ポリマー中に非結晶性形態で分散された化合物を含み得る。
固体分散体は、イオン性ポリマー中に式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を分散させることによって形成され得る。このような固体分散体は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の安定性の増加をもたらし得る。これは、非イオン性ポリマー中で分散体を形成するのに使用するための上述の方法を含む、様々な手段によって達成され得る。イオン性ポリマーは水系においてｐＨ依存性の溶解度を有するため、得られる式（Ｉ）の化合物及びポリマーの固体分散体は、胃内の低いｐＨでは安定であり、より高いｐＨの腸内で式（Ｉ）の化合物が放出され得る。したがって、いくつかの実施形態では、イオン性ポリマーを含むそのような固体分散体中の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物は、ポリマーから分離する能力が低くなり、非結晶性形態のポリマーによって固定化され得る。このようなイオン性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、及びメタクリル酸コポリマーが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が主に１つの特定の多形体、例えば、非結晶性形態で長期間存在するように、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を固定化することができるポリマーが使用される。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、直線状、分岐状、又は架橋状であり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル、及び酸化物モノマーから誘導される合成ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、天然に存在するポリマー、例えば、多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、リン脂質（例えば、レシチン）、アルギン酸（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ゼラチン、コラーゲン、及びセルロースポリマーの誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、セルロースポリマーは、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリマーは、本明細書で既に開示されるゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、及びセルロースポリマーからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、セルロースポリマーは、様々なグレードの低粘度、例えば、５０，０００ダルトン以下のＭＷを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、ゼラチンによって形成されたマトリックス内に分散された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む固体分散体及び固体分子複合体を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、ゼラチン及び非還元糖、例えば、マンニトールによって形成されたマトリックス内に分散された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む固体分散体及び固体分子複合体を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載のセルロースポリマーによって形成されたマトリックス内に分散された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む固体分散体及び固体分子複合体を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載のセルロースポリマー及びポリビニルピロリドンによって形成されたマトリックス内に分散された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を含む固体分散体及び固体分子複合体を含むことができる。
いくつかの実施形態では、固体複合体中の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の重量と、その中のポリマーの量との比は、約１：９～約１：１である。いくつかの実施形態では、固体複合体中の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の重量と、その中のポリマーの量との比は、約２：８～約４：６である。いくつかの実施形態では、固体複合体中の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の重量と、その中のポリマーの量との比は、約３：７である。
いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物のための可溶化剤を更に含むことができる。可溶化剤には、クエン酸、リン酸ナトリウム、及び天然アミノ酸などの、本明細書に記載されているものが含まれる。他の可溶化剤には、アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、モノグリセリド及びジグリセリド、モノエタノールアミン（添加剤）、レシチン、オレイン酸（添加剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ジアセテート、モノステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、及び乳化ワックスが含まれるが、これらに限定されない。
様々な添加剤を本明細書に記載の固体分散体と混合、粉砕、又は造粒して、上記の剤形に好適な材料を形成することができる。潜在的に有益な添加剤は、一般に以下のクラス：他のマトリックス材料又は希釈剤、界面活性剤、薬物錯化剤又は可溶化剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、及びｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、又は緩衝剤）に分類され得る。他のマトリックス材料、充填剤、又は希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、及びデンプンが含まれる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が含まれる。薬物錯化剤又は可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸、及びシロデキストリンが含まれる。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどが含まれる。結合剤の例には、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、及びグアーガム及びトラガカントなどのガムが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが含まれる。ｐＨ調整剤の例には、酸、例えば、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸など；塩基、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどが含まれ、緩衝剤は、一般に、酸及び該酸の塩の混合物を含む。
組成物は、固体分散体又は固体分子複合体に加えて、本明細書に記載されているような治療上不活性な無機又は有機溶媒も含み得る。
治療用途及び方法
また、疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法も開示される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する。
本明細書で投与される化合物の用量及び頻度（単回又は複数回用量）は、投与される塩形態／化合物／多形体；治療される疾患／状態；投与経路；被験者の体の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事、治療される疾患の症状の性質及び程度、他の疾患又はその他の健康上の問題の存在、併用療法の種類、並びに任意の疾患による合併症又は治療レジメンを含むがこれらに限定されない様々な要因に応じて変化し得る。他の治療計画又は薬剤を、本明細書に開示される方法及び化合物／塩形態と併せて使用することができる。
ヒトで使用するための治療有効量は、動物モデルから決定されてもよい。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが判明した濃度を達成するために製剤化され得る。ヒトにおける用量は、治療に対する応答を監視し、用量を上方又は下方に調節することによって、調節され得る。
用量は、対象の要件及び使用される化合物、塩形態、並びに／又は多形体に応じて変化し得る。本明細書に提示される薬学的組成物との関連で、対象に投与される用量は、経時的に対象において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定されるであろう。一般的に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、より少ない用量で開始される。その後、用量は、状況下における最適な効果に到達するまで、小さな増分で増加する。
投与量及び間隔は、治療される特定の臨床的徴候に有効な投与化合物のレベルを提供するために個別に調整することができる。これにより、個人の疾患状態の重症度に見合う治療計画が提供されるであろう。
投与経路には、経口経路（例えば、経腸／胃送達、口腔内投与、例えば、頬側、舌側、及び舌下経路）、非経口経路（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、及び皮下投与）、及び局所経路（例えば、真皮（内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳介、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与）、又は有益な治療応答に影響を与えるのに十分な他のものが含まれ得る。
投与は、連続投与スケジュール、又は断続的投与スケジュールに従ってもよい。投与スケジュールは、使用される薬剤、治療される状態、投与経路などに応じて変化し得る。例えば、投与は、１日１回（ＱＤ）、又は１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）以上など、１日を通して分割投薬で実施され得る。いくつかの実施形態では、投与は、毎晩（ＱＨＳ）実施され得る。いくつかの実施形態では、化合物／薬学的組成物は、必要に応じて（ＰＲＮ）投与され得る。投与はまた、毎週、例えば、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、隔週、又は健全な医学的判断に基づいて適切とみなされる他の投与スケジュールで実施することもできる。
投与は、例えば、薬剤動態及び特定の対象の薬物のクリアランス／蓄積に応じて、連続的（週に７日間の投与）又は断続的であり得る。断続的な場合、スケジュールは、例えば、週に４日間の投与及び３日間の休薬（休息日）、又は健全な医学的判断に基づいて適切とみなされる他の断続的な投与スケジュールであり得る。連続的又は断続的な投与が、特定の治療経過、典型的には、少なくとも２８日サイクル（１ヶ月）にわたって継続され、これは、休薬期間の有無にかかわらず繰り返され得る。１４日、１８日、２１日、２４日、３５日、４２日、４８日、若しくはそれ以上、又はその間の任意の範囲などの、より長い又はより短いコースも使用することができる。経過は、対象に応じて、休薬期間なしで、又は休薬期間とともに繰り返してもよい。有害事象の有無、治療に対する応答、患者の都合などに応じて、他のスケジュールも可能である。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物の使用は、独立した療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の組成物の使用は、アジュバント／併用療法として使用され得る。
本明細書に提供される教示を活用すると、実質的な毒性又は有害な副作用（例えば、式（Ｉ）の化合物のいずれかの血漿濃度における鎮静剤又は精神異常作用の毒性スパイクによって引き起こされる）を引き起こさず、特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに完全に有効である、効果的な予防的又は治療的治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、並びに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによって、活性化合物及び塩形態を慎重に選択することを含むべきである。
本明細書に開示される化合物、塩形態、多形体、溶媒和物、組成物の治療上有効な用量は、上述の様々な要因に応じて変化し得るが、典型的には、式（Ｉ）の化合物を、１日当たりレシピエントの体重キログラム当たり約０．００００１ｍｇ～約１０ｍｇ、又はその間の任意の範囲の量、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物（活性）で提供するものである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物は、サイケデリックな用量で投与され得る。例えば、経口投与する場合、サイケデリックな用量の用量範囲は、約０．０８３ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、及び最大約１ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇの範囲の式（Ｉ）の化合物（活性）であり得る。典型的には、サイケデリックな用量は、経口で１回投与され、少なくとも１週間の間隔をあけて反復投与される可能性がある。いくつかの事例では、５回以下の用量が、いずれか１回の治療経過において投与される。経過は、休薬期間の有無にかかわらず、必要に応じて繰り返すことができる。こうした急性治療レジメンは、サイケデリックな用量の前、投与中、及び／又は投与後に心理療法を伴い得る。これらの治療は、本明細書に開示される様々な精神的健康障害に適切であり、その例には、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、不安障害、物質使用障害（例えば、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、喫煙、及びコカイン使用障害）が含まれるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物は、セロトニン作動性であるが、毒性が低減された持続的な治療利益を達成するために、サブサイケデリックな濃度で投与されてもよく、したがってマイクロドージングに適している場合がある。例えば、経口投与する場合、サブサイケデリックな用量の用量範囲は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、及び約０．０８３ｍｇ／ｋｇ未満、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇの範囲の式（Ｉ）の化合物（活性）であり得る。典型的には、サブサイケデリックな用量は、治療経過（例えば、１ヶ月）の間、最大で毎日経口投与される。しかしながら、サブサイケデリックな用量における用量数には制限はなく、投与は、適切とみなされる場合、頻度がより少ないか、又は頻度が高い場合がある。経過は、休薬期間の有無にかかわらず、必要に応じて繰り返すことができる。
サブサイケデリックな用量はまた、例えば、必要に応じて遠隔制御することができるデポ剤形、インプラント、パッチ、及びポンプを含むがこれに限定されない、修飾、制御、徐放、又は持続放出剤形を介して、経皮送達、皮下投与などによって実施され得る。ここで、用量は、低用量の経口用量と同様の血液レベルを達成するが、それにもかかわらず、サブサイケデリックであり得る。
サブサイケデリックな用量は、例えば、本明細書に開示される様々な疾患又は障害の慢性治療に使用することができ、その例には、炎症、疼痛、及び神経炎症が含まれるが、これらに限定されない。長期にわたって慢性的な投与が実施されるこうした状況では、本開示に提供される化合物の安定化形態は、ますます有益となる。
本明細書で治療される対象は、セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有し得る。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経精神医学的疾患若しくは障害、又は炎症性疾患若しくは障害である。いくつかの実施形態では、神経精神医学的疾患又は障害は、統合失調症又は統合失調症における認知障害ではない。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害及び関連障害（双極性障害Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害を含むがこれらに限定されない）、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害（アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、喫煙、及びコカイン使用障害を含むがこれらに限定されない）、摂食障害（神経性食欲不振、神経性過食症、過食症などを含むがこれらに限定されない）、アルツハイマー病、群発頭痛及び片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛及び神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流暢性障害、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、性機能障害、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮又は自殺行動を伴う大うつ病性障害、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、気分変調症、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、慢性疲労症候群、ライム病、ギャンブル障害、パラフィリア障害（小児性愛障害、露出症障害、窃視症障害、フェティシズム障害、性的マゾヒズム又はサディズム障害、異性装障害などを含むがこれらに限定されない）、性機能障害（例えば、性欲の低下）、末梢神経障害、及び肥満を含むがこれらに限定されない中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、不安、例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）又は社会不安障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がんに関連したうつ病及び不安症である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、頭痛（例えば、群発頭痛、片頭痛など）である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、アルコール使用障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、喫煙障害であり、療法は、禁煙に使用される。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害には、自律神経系（ＡＮＳ）の状態が含まれる。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害には、喘息及び慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を含む肺障害が含まれる。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害には、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管障害が含まれる。
投与する医師は、治療される障害又は状態の１つ以上の症状の観察に基づいて、本明細書に記載される化合物／塩形態のうちのいずれかの量及びタイミングを調整することによって、予防的又は治療的な治療方法を提供することができる。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、又はその溶媒和物）を、それを必要とする患者に投与することを含む、シロシビン系薬剤と比較して治療作用発現の時間を減少させる方法も本明細書に開示される。
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、又はその溶媒和物）を、それを必要とする患者に投与することを含む、シロシビン系薬剤と比較してサイケデリックな副作用を減少させる方法も本明細書に開示される。
「幻覚性副作用」及び「サイケデリックな副作用」という用語は、本開示では互換的に使用され、通常の意識とは質的に異なる主観的経験が生じる個体への薬物投与によって引き起こされる望ましくない及び／又は意図しない二次的効果を指す。これらの経験には、現実感喪失、離人感、幻覚、及び／又は視覚、聴覚、嗅覚、触覚、固有受容における感覚の歪み、及び／又は他の知覚的な修正、及び／又は認知、記憶、感情、意識における他の実質的な主観的な変化が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の投与は、幻覚性及び／若しくはサイケデリックな副作用を引き起こさず、並びに／又はシロシビン系薬剤と比較して幻覚性及び／若しくはサイケデリックな副作用が少ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物の投与は、シロシビン系薬剤によって引き起こされる幻覚性及び／若しくはサイケデリックな副作用を緩和、軽減、除去、並びに／又は排除する。
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、又はその溶媒和物）を、それを必要とする対象に投与することを含む、シロシビン系薬剤と比較して用量関連の副作用、例えば、悪心を減少させる方法も本明細書に開示される。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物は、シロシビンの投与から得られるものよりも優れた脳浸透性（すなわち、より高い脳：血漿比）を有する。結果として、本開示の化合物に対する有効用量を減少させ、それによって悪心などの用量に関連する副作用を低減することができる。
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、多形体、立体異性体、又はその溶媒和物）を、それを必要とする患者に投与することを含む、シロシビン系薬剤と比較して治療効果の持続期間を減少させる方法も本明細書に開示される。
一般的に、シロシビン系薬剤に対する治療効果の持続期間は、約６～８時間である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療効果の持続期間は、シロシビン系薬剤に対する治療効果の持続期間よりも短い。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療効果の持続期間は、７、６、５、４、３、２、１時間以下、又は６０、５０、４０、３０、２０、１０、５分以下である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療効果の持続期間は、シロシビン系薬剤の治療効果の持続期間より７、６、５、４、３、２、１時間以下、又は６０、５０、４０、３０、２０、１０、５分以下短い。
Ｉ．分析方法
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
３４ポジションのオートサンプラを装備したＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ３＋上でＤＳＣデータを収集した。機器は、認定インジウムを使用して、エネルギー及び温度について較正された。典型的には、ピンホールアルミニウムパン中の０．５～３ｍｇ各試料を、１０℃．分－１で３０℃～３００℃で加熱した。５０ｍＬ．分－１での窒素パージを、試料にわたって維持した。ＳＴＡＲｅ ｖ１５．００を機器制御及びデータ処理に使用した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折パターンを、５～４２°２θのＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用し、ＣｕＫα放射線（３０ｋＶ、１０ｍＡ）、θ－θ幾何学を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２回折計で収集した。
データ収集に使用したソフトウェアはＤＩＦＦＲＡＣ．ＳＵＩＴＥであり、データはＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡ ｖ５を使用して分析され提示された。
データ収集の詳細は以下の通りである：
・角度範囲：５～４２°２θ
・ステップサイズ：０．０２４°２θ
・収集時間：ステップ当たり０．１秒。
試料は周囲条件下で実行し、粉砕せずに受け取った粉末を使用して平板試験片として調製した。約１～２ｍｇの試料をシリコンウエハ上に軽く押し付けて、平坦な表面を得た。
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）／動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
吸湿等温線を、ＳＭＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ固有水分収着アナライザを使用して取得した。試料温度を全体を通して２５℃に維持した。湿度は、乾燥窒素及び湿潤窒素の流れを混合することによって制御し、総流量は２００ｍＬ．分－１であった。相対湿度（ＲＨ）を、試料の近くに位置する較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。ＲＨ％の関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常に監視した。
５～２０ｍｇの試料を、周囲条件下で予め風袋引きしたステンレス鋼メッシュバスケットに入れた。試料を、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードした。水分吸収等温線を、以下に概説するように実施した。標準等温線を、０～９０％のＲＨ範囲にわたって１０％のＲＨ間隔を使用して、２５℃で実施した。試料を等温線の完了後に回収し、いくつかの事例ではＸＲＰＤによって再分析した。ＧＶＳ／ＤＶＳ取得中に使用したパラメータを表４に示す。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
液相１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒａを、４００．１３２６ＭＨｚで作動する５ｍｍのＰＡＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ ＮＭＲ分光計を使用して取得した。別途記載がない限り、試料は、ＴＭＳ内部標準を使用して参照されない限り、ｄ６－ＤＭＳＯで調製した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
３４ポジションのオートサンプラを装備したＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ２上でＴＧＡデータを収集した。機器は、認証異性体及びニッケルを使用して温度較正された。典型的には、５～３０ｍｇの各試料を、ピンホールアルミニウムパンに負荷し、１０℃．分－１で３０℃～４００℃で加熱した。５０ｍＬ．分－１での窒素パージを、試料にわたって維持した。ＳＴＡＲｅ ｖ１５．００を機器制御及びデータ処理に使用した。
超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）
純度分析は、ダイオードアレイ検出器及びＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ質量分析計を装備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム上で、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して実施した。化学純度分析に使用したＵＰＬＣ方法パラメータを表５に示す。
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）及びＭＳ／ＭＳ
試料を、２ｍｇ／ｍＬでアセトニトリル：水（５０：５０）中に溶解し、表６～８に列挙した以下の条件下でＬＣ－ＭＳにより試験した。


ＩＩ．化合物及び塩形態
実施例１（遊離塩基）
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３；シロシン－ｄ１０；ＰＩ－ｄ１０）
化合物３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３；ＰＩ－ｄ１０）を図１Ａに従って合成した。４－アセトキシインドールを塩化オキサリルを使用してアシル化し、中間体Ｂを黄色の固体として生成した。中間体Ｂをジメチル－ｄ６－アミン（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｌａｂｓ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）で処理すると、アミド化及び脱アセチル化されて中間体Ｃがもたらされ、次いで、これをＬｉＡｌＤ４で還元して化合物Ｉ－３（遊離塩基）を形成した。９０％を超える重水素濃縮を有する最終生成物の構造が、１Ｈ ＮＭＲ（図１Ｂ～１Ｃ）及びＨＲＭＳ（図１Ｄ）によって確認された。ＨＲＭＳにおいて観察された分子イオンの暫定的な構造を表９に示す。
Ｉ－３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、物質が結晶性であり、パターン１の回折ピークを有することを示す（図２Ａ）。図２Ｂ及び２Ｃは、Ｉ－３の拡大され、注釈付けされたＸＲＰＤパターンを示す。表１０は、Ｉ－３（パターン１）のＸＲＰＤピークのリストを示す。

３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）
以下の実施例で使用される化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、パターン１のＸＲＰＤパターンを有すると特徴付けした（図３Ｃを参照されたい）。表１１は、Ｉ－７（パターン１）のＸＲＰＤピークのリストを示す。
実施例２
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－－７ａ）の合成（Ｉ－７のベンゼンスルホン酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をアセトニトリルに溶解し、周囲温度で撹拌しながらベンゼンスルホン酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－７ａ（ＰＩ－ｄ０のモノ－ベンゼンスルホン酸塩）を生成した。
図３Ａに示すように、Ｉ－７ａのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、高い結晶化度を有する１つの結晶性多形体（パターン１）が生成されたことを示す。図３Ｂは、Ｉ－７ａの拡大され、注釈付けされたＸＲＰＤパターンを示す。図３Ｃは、Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）を示し、図３Ｄは、Ｉ－７ａ（ベンゼンスルホン酸塩）及びＩ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）のＸＲＰＤパターン（パターン１）間の比較を示す。表１２は、Ｉ－７ａ（パターン１）のＸＲＰＤピークのリストを示す。
Ｉ－７ａのＤＳＣ曲線が図４に示されており、塩が高い融解発生（１５９．１０℃）及びピーク（１６１．６８℃）を有することが明白である。同様に、融解吸熱の前には事象は観察されず、試料中に複数の物理的形態が存在しないこと、また融解前の物理的形態の変換もなかったことを示す。
Ｉ－７ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を図５に示し、１０℃／分の加熱速度で、３０１℃で９５％の質量が残存することが示された。
図６Ａ及び６Ｂは、Ｉ－７ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、これはプロトン化及び１モル当量のベンゼンスルホン酸塩を示す。
Ｉ－７ａのＵＰＬＣクロマトグラム（図７）は、９９．２％の対イオンを含む純度を示す。
Ｉ－７ａのＤＶＳ等温線プロットを図８に示す。顕著な吸湿性はなく、＞９０％ＲＨの高い相対湿度（ＲＨ）に曝露された場合でも、水分の獲得は非常に低く、０～９０％ＲＨの範囲（第２の吸着サイクル）にわたって０．０８％の質量増加があった。質量の変化は、典型的な周囲相対湿度の範囲にわたって低く、サイクル全体を通して物理的形態変換の証拠はなかった。この等温線プロットは、医薬品開発目的にとって有利な挙動を表す。
図９は、上記のＤＶＳ条件に供した後（ＤＶＳ後）のＩ－７ａのＸＲＰＤパターンを、ＤＶＳ前（ＤＶＳ前）のＸＲＰＤパターンと比較して示しており、結晶構造に変化が生じていないことを示している。１Ｈ ＮＭＲ及びＵＰＬＣによるＤＶＳ分析後の純度の損失もなかった。
Ｉ－７ａの保存安定性もまた、固体試料をｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で２２日間保存することによって評価し、ＸＲＰＤによって新鮮な試料と比較する。結果は図１０に示し、保存後のＸＲＰＤによる形態の変化は示されなかった。１Ｈ ＮＭＲ及びＵＰＬＣによると、ｉ）～ｉｉｉ）のいずれについても、保存後の純度の損失はなかった。
ベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－７ａ）はまた、１２個の異なる溶媒中で成熟させ、簡単に説明すると、１２部のＩ－７ａ（各々約１０ｍｇ）を琥珀色のガラスバイアルに秤量して入れ、１２個の溶媒：ＴＢＭＥ、アセトン、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチル、エタノール、アセトニトリル、ヘプタン、水、トルエン、２－メトキシエタノール、及びベンジルアルコールで処理した。得られたスラリーを、室温～５０℃の間の熱サイクル（各条件で４時間）で３日間成熟させた。次いで、固体をＸＲＰＤにより分析した。全ての試料を固体として単離し、ＸＲＰＤ分析によると初期の結晶性形態を保持していた（図１１）。
実施例３
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－７ｂ）の合成（Ｉ－７の酒石酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

Ｌ－酒石酸塩（１当量）。化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらＬ－酒石酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－７ｂ（ＰＩ－ｄ０のモノ－Ｌ－酒石酸塩として）を生成した。
図１２に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－７ｂの２つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（アセトニトリル又はＴＨＦから作製）、及びパターン２を有する多形体（１，４－ジオキサンから作製）が形成されたことを示す。Ｉ－７ｂ（パターン１）のＸＲＰＤピークリストを表１３に提供する。
Ｉ－７ｂのＤＳＣ曲線（パターン１の多形体）が図１３に示されており、塩が高い融解発生（１６９．９９℃）及びピーク（１７２．４３℃）を有することが明白である。同様に、融解吸熱の前には事象は観察されず、試料中に複数の物理的形態が存在しないこと、また融解前の物理的形態の変換もなかったことを示す。
図１４に示すＩ－７ｂ（パターン１の多形体）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１０℃／分の加熱速度で約１８０℃まで顕著な質量損失がないことを示した。
図１５Ａ及び１５Ｂは、Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、これはプロトン化及び１モル当量のＬ－酒石酸塩を示す。
パターン１の多形体を用いたＤＶＳ実験（図１６）では、第１の吸着サイクルは、８０～９０％ＲＨの間の大きな質量変化（＋４．２％、０％ＲＨに対して）、及び第２の吸着サイクルにおいて０～９０％ＲＨ範囲にわたって０．７％の質量増加を示した。これは、図１７の質量プロットのＤＶＳ変化で見ることができる。
Ｉ－７ｂの保存安定性もまた、固体試料をｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で７日間保存することによって評価し、ＸＲＰＤによって新鮮な試料及びＤＶＳ後の試料を比較する。結果を図１８に示し、これは、高い湿度条件下での保存後及びＤＶＳ後のＸＲＰＤによる形態の変化（水和物の形成；パターン３）を示した。密閉バイアル内で２５℃で保管された試料は、ＸＲＰＤによる変化を示さなかった。
ＤＶＳ前後のＩ－７ｂ（パターン１の多形体）に対する変化は、それぞれ図１９Ａ及び図１９ＢのＤＳＣプロットで、並びにそれぞれ図２０Ａ及び図２０ＢのＤＶＳ前後の物質のＴＧＡプロットで見ることができる。
Ｉ－７ｂ（パターン１の多形体）も、実施例２に詳述した手順に従い、１２個の異なる溶媒中で成熟させた。全ての試料を固体として単離し、ＸＲＰＤ分析によると初期の結晶性形態を保持していた（図２１）。
Ｌ－酒石酸塩（０．５当量）。化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらＬ－酒石酸溶液（５ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－７ｂ（ＰＩ－ｄ０のＬ－酒石酸塩）を生成した。
図２２に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、得られた塩が、大部分が非結晶性であり、ＴＨＦからの試料ではいくつかの弱い回折ピークのみを有したことを示している。
実施例４
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのヘミフマル酸塩（Ｉ－７ｃ）の合成（Ｉ－７のヘミフマル酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながら、フマル酸溶液（ＴＨＦ中の０．２５Ｍ溶液、１０ｍＭ、又は５ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－７ｃ（ＰＩ－ｄ０のヘミフマル酸塩として）を生成した。
図２３に示すように、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－７ｃの４つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（０．５当量又は１当量いずれかのフマル酸及びＴＨＦから作製）、パターン２を有する多形体（０．５当量のフマル酸及びアセトニトリルから作製）、パターン３を有する多形体（１，４－ジオキサン中の０．５当量又は１当量いずれかのフマル酸から作製）、及びパターン４を有する多形体（アセトニトリル中の１当量のフマル酸から作製）が形成されたことを示す。
１０℃／分でのＩ－７ｃ（パターン４の多形体）のＤＳＣは、１３７℃で小さな吸熱事象、及び約２２８℃で発生する吸熱事象を示す（図２４）。加えて、１０℃／分でのＩ－７ｃ（パターン４の多形体）のＴＧＡは、約２２０℃まで顕著な質量損失を示さず、２３９℃で９５％の質量が残存する（図２５）。
パターン４の多形体を用いたＤＶＳ実験（図２６）は、最初に、４０～６０％ＲＨの間で約０．７％の質量の減少を示し、０～９０％ＲＨ範囲（第２の収着サイクル）にわたって０．２％の質量増加を示した。これはまた、図２７の質量プロットのＤＶＳ変化でも見ることができる。
ＤＶＳ前後のＩ－７ｃ（パターン５の多形体、パターン４のＩ－７ｃをシードしたアセトニトリル中１当量のフマル酸を使用したスケールアップから得られ、中程度の結晶性形態であった）に対する変化は、図２８のＸＲＰＤパターン、それぞれ図２９Ａ及び図２９ＢのＤＶＳ前後の物質のＤＳＣプロット、並びにそれぞれ図３０Ａ及び図３０ＢのＤＶＳ前後の物質のＴＧＡプロットで見ることができる。ＤＶＳ前の物質のＴＧＡプロット（図３０Ａ）は、５．９％の段階的な質量損失を示した。Ｉ－７ｃ（パターン５の多形体）のＸＲＰＤピークのリストを表１４に提供する。
Ｉ－７ｃ（パターン５の多形体）も、実施例２に詳述した手順に従い、１２個の異なる溶媒中で成熟させた。全ての単離された固体は、ＸＲＰＤ分析によると、得られた複数の結晶性パターン（パターン（Ｐ）１、６、７、８、９、１０、及び１１の多形体）を有する複雑な多形を示した（図３１）。
実施例５
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酢酸塩（Ｉ－７ｄ）の合成（Ｉ－７の酢酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）
化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン又はＴＨＦ／ヘプタンに溶解し、周囲温度で撹拌しながら酢酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－７ｄ（ＰＩ－ｄ０の酢酸塩）を生成した。
図３２に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－７ｄの２つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（１，４－ジオキサンから作製）、及びパターン２を有する多形体（ＴＨＦ／ヘプタンから作製）が形成されたことを示す。
Ｉ－７ｄ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線が図３３に示されており、これは、塩が複数の広範な未解明の吸熱を有し、最も早い融解発生が（７１．６４℃）であることを示す。図３４に示すＩ－７ｄ（パターン１の多形体）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、約８１～１１４℃の間で約６．５％の質量損失、約１１５～２１６℃の間で約２５％の質量損失、及び約２１７～３０８℃の間で約２６％の質量損失を示した。
Ｉ－７ｄ（パターン２の多形体）のＤＳＣ曲線が図３５に示されており、これは、塩が、パターン１の多形体のものよりも高い、１３６．１５℃の融解発生を伴う主な吸熱を有することを示す。図３６に示すＩ－７ｄ（パターン２の多形体）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、約１３５～２２４℃の間で約２０．７％の質量損失を示した。
実施例６
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－７ｅ）の合成（Ｉ－７のクエン酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサンに溶解し、周囲温度で撹拌しながらクエン酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。次いで、試料を凍結乾燥して、吸湿性及び急速に粘着性になる白色のふわふわした固体としてＩ－７ｅ（ＰＩ－ｄ０のクエン酸塩）を提供した。
得られた塩は大部分が非結晶性であり、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいていくつかの弱い回折ピークのみを有した（図３７）。
Ｉ－７ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図３８Ａ及び３８Ｂ）は、１，４－ジオキサン（０．６モル当量）とともにクエン酸（１当量）によるプロトン化を示す。
実施例７
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのマロン酸塩（Ｉ－７ｆ）の合成（Ｉ－７のマロン酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）
化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらマロン酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵して、Ｉ－７ｆ（ＰＩ－ｄ０のマロン酸塩）を生成した。
図３９に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、塩が結晶性であり、１つの多形体のみが観察されたことを示す。
１０℃／分でのＤＳＣ曲線は、９８～１３２℃の間の広範な未解明の吸熱事象、及び１７５℃でピークを有する１７４℃の未解明の吸熱事象の発生を示す（図４０）。１０℃／分でのＴＧＡは、８７～１３７℃で１３．８％、１３８～２１５℃で１６．８％、２２０～３０４℃で２２．７％の質量損失を示す（図４１）。
実施例８
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのフマル酸塩（Ｉ－７ｇ）の合成（Ｉ－７のフマル酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらフマル酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵して、Ｉ－７ｇ（ＰＩ－ｄ０のフマル酸塩）を生成した。
図４２に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－７ｇの３つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（ＴＨＦから作製）、パターン２を有する多形体（アセトニトリルから作製）、パターン３を有する多形体（１，４－ジオキサンから作製）が形成されたことを示す。
１０℃／分でのＩ－７ｇ（パターン１の多形体）のＤＳＣ曲線が図４３に示されており、これは１３０℃（ピーク１３６℃）での吸熱事象の発生、並びに２２３℃及び２３４℃での更なる吸熱事象の発生を示す。１０℃／分でのＩ－７ｇ（パターン１の多形体）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が図４４に示されており、これは、１２３～１５１℃で１１％の質量損失、２２８～３１１℃で２９％の質量損失を示しており、ＤＳＣ内の事象に対応する。
１０℃／分でのＩ－７ｇ（パターン３の多形体）のＤＳＣ曲線が図４５に示されており、これは、１０７℃で発生する広範な吸熱事象、１７４℃で発生する小さな浅い吸熱事象、及び２３７℃で発生する吸熱事象を示す。１０℃／分でのＩ－７ｇ（パターン３の多形体）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１０４～１３４℃の１１．７％の質量損失、及び２３３～３０９℃の２７％の質量損失を示す（図４６）。
実施例９
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのコハク酸塩（Ｉ－７ｈ）の合成（Ｉ－７のコハク酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらコハク酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵して、Ｉ－７ｈ（ＰＩ－ｄ０のコハク酸塩）を生成した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、単結晶性多形体（パターン１）が１，４－ジオキサン又はＴＨＦのいずれかから形成されたことを示している（図４７）。
１０℃／分でのＤＳＣは、９８～１５３℃のいくつかの小さな事象、及び約１８５℃での吸熱事象の発生を示す（図４８）。１０℃／分でのＴＧＡは、１０９～１６５℃で約１１．１％の質量損失、１９８～３０７℃で約２４％の質量損失を示す（図４９）。
実施例１０
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのシュウ酸塩（Ｉ－７ｉ）の合成（Ｉ－７のシュウ酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらシュウ酸溶液（１０ｍＭ又は５ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵して、Ｉ－７ｉ（ＰＩ－ｄ０のシュウ酸塩）を生成した。
図５０に示すように、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－７ｉの６つの異なる結晶性多形：パターン１を有する多形体（０．５当量のシュウ酸及びＴＨＦから作製）、パターン２を有する多形体（１当量のシュウ酸及びＴＨＦから作製）、パターン３を有する多形体（０．５当量のシュウ酸及びアセトニトリルから作製）、パターン４を有する多形体（１当量のシュウ酸及びアセトニトリルから作製）、パターン５を有する多形体（０．５当量のシュウ酸及び１，４－ジオキサンから作製）、及びパターン６を有する多形体（１当量のシュウ酸及び１，４－ジオキサンから作製）が形成されたことを示す。
１０℃／分でのＤＳＣは、様々な実験から単離された全ての固体結晶性物質が溶媒和物であることを示し、ＤＳＣにいくつかの事象が示されている（図５１）。更に、無水結晶性形態が単離されていないことを示す証拠として、ＴＧＡが質量損失のいくつかの要素を示している（図５２）。
実施例１１
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）の合成（Ｉ－７の安息香酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながら安息香酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵して、Ｉ－７ｊ（ＰＩ－ｄ０の安息香酸塩）を生成した。
図５３Ａに示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、塩が結晶性であり、使用した溶媒に関係なく１つの多形体のみが観察された（パターン１）ことを示す。図５３Ｂは注釈付きのＸＲＰＤを示し、表１５はＩ－７ｊ（パターン１）のＸＲＰＤピークリストを示す。
ＴＨＦから形成された試料をＴＧＡ分析（図５４）に供し、結晶性形態が約２００℃まで安定していたことを示した。ＴＧＡでのこの質量損失は、ＤＳＣでの融解及び分解に関連しており（図５５）、高い融解発生（２２６．３℃）及びピーク（２３５．２℃）を示した。同様に、融解吸熱の前には事象は観察されず、試料中に複数の物理的形態が存在しないこと、また融解前の物理的形態の変換もなかったことを示す。１Ｈ ＮＭＲにより、１当量の安息香酸が確認された。
Ｉ－７ｊ（ＴＨＦからの試料）の保存安定性もまた、固体試料をｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で２２日間保存することによって評価し、ＸＲＰＤによって新鮮な試料と比較する。結果は図５６に示し、保存後のＸＲＰＤによる形態の変化は示されなかった。更に、１Ｈ ＮＭＲ及びＵＰＬＣによる純度の損失は観察されなかった。
Ｉ－７ｊ（ＴＨＦからの試料）も、実施例２に詳述した手順に従い、１２個の異なる溶媒中で成熟させた。全ての試料を固体として単離し、ＸＲＰＤ分析によると初期の結晶性形態を保持していた（図５７）。
Ｉ－７ｊ（ＴＨＦからの試料）のＤＶＳ等温線プロットが図５８に示されており、これは０～９０％ＲＨ範囲（第２の吸着サイクル）にわたって０．１６％の質量増加を示す。
図５９Ａは、ＴＨＦ及びアセトニトリルから得られた物質からのＤＶＳ前のＸＲＰＤパターンと比較した、上記のＤＶＳ条件に供した後（ＤＶＳ後）のＩ－７ｊのＸＲＰＤパターンを示しており（図５３Ａを参照されたい）、結晶構造に変化が起こらなかったことを示す。１Ｈ ＮＭＲ（図５９Ｂ～５９Ｃ）及びＵＰＬＣによるＤＶＳ分析後の純度の損失もなかった。１Ｈ ＮＭＲは、１当量の安息香酸（０．９７当量）と一致した。
このデータは、医薬品開発目的にとって有利な挙動を表す。
実施例１２
３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのサリチル酸塩（Ｉ－７ｋ）の合成（Ｉ－７のサリチル酸塩／シロシン／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）

化合物Ｉ－７（ＰＩ－ｄ０、遊離塩基）（１０ｍＭ）を１，４－ジオキサン／ヘプタン、アセトニトリル／ＴＢＭＥ、又はＴＨＦ／ヘプタンに溶解し、周囲温度で撹拌しながらサリチル酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵して、Ｉ－７ｋ（ＰＩ－ｄ０のサリチル酸塩）を生成した。
図６０に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－７ｋの３つの異なる結晶性多形体：パターン１を有する多形体（アセトニトリル／ＴＢＭＥから作製）、パターン２を有する多形体（ＴＨＦ／ヘプタンから作製）、及びパターン３を有する多形体（１，４－ジオキサン／ヘプタンから作製）が形成されたことを示す。
これらの結晶性多形体のＤＳＣプロット及びＴＧＡプロットを、それぞれ図６１及び６２に示す。
実施例１３
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３ａ）のベンゼンスルホン酸塩の合成（Ｉ－－３のベンゼンスルホン酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をアセトニトリルに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍベンゼンスルホン酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。得られた溶液を、ＴＢＭＥで処理し、冷蔵した。数日後、Ｉ－７ａ結晶性多形体パターン１（実施例２を参照されたい）のシードを加えた。Ｉ－３ａ（ＰＩ－ｄ１０のベンゼンスルホン酸塩）の結晶を、冷蔵条件下でゆっくりと形成した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ａの単結晶性多形体が形成されたことを示している（パターン１）（図６３Ａ）。ＸＲＰＤパターンの拡大され、注釈付けされたバージョンを図６３Ｂ～６３Ｃに示す。図６３Ｄは、Ｉ－３ａの単結晶性多形体がＩ－７ａシードと同じパターン（パターン１）を有することを示す。表１６は、Ｉ－３ａ（パターン１）のＸＲＰＤピークリストを示す。
Ｉ－３ａのＤＳＣ曲線が図６４Ａに示されており、Ｉ－７ａと比較すると、塩が高い融解発生（１６１．０８℃）及びピーク（１６３．４５℃）を有することが明白である。１３７．９２℃で発生する融解吸熱の前に、１つの小さな事象が観察された。１０℃／分でのＩ－３ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を図６４Ｂに示し、これはＩ－７ａのＴＧＡ曲線とほぼ同一である。
Ｉ－３ａの同一性は、１Ｈ ＮＭＲによっても確認された（図６５Ａ～６５Ｂ）。
実施例１４
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｂ）の酒石酸塩の合成（Ｉ－－３の酒石酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

非シード。化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらＬ－酒石酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－３ｂ（ＰＩ－ｄ１０のＬ－酒石酸塩として）を生成した。
図６６に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、パターン１（ＴＨＦ由来）及びパターン２（１，４－ジオキサン由来）のＩ－７ｂの結晶性多形体と比較して不十分な結晶性ではあるが（実施例３を参照されたい）、Ｉ－３ｂの単結晶性多形体が形成されたことを示している（パターン１）。
１０℃／分でのＩ－３ｂ（パターン１）のＤＳＣ曲線が図６７に示されており、Ｉ－７ｂの多形体パターン１及び２のＤＳＣ曲線と比較すると、Ｉ－３ｂ（パターン１）の多形体が不十分な結晶性であることが再び明白である。１０℃／分でのＩ－３ｂ（パターン１）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を図６８に示す。
シード。化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をＴＨＦ又は１，４－ジオキサンに溶解し、周囲温度で撹拌しながらＬ－酒石酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を冷蔵した。数日後、Ｉ－７ｂ結晶性多形体パターン１（実施例３を参照されたい）のシードを加えて、Ｉ－３ｂの結晶をゆっくりと形成させた。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図６９Ａ～６９Ｂ）は、シード実験によりＩ－３ｂの単結晶性多形体（パターン２）が生成されたことを示しており、これはパターン１のＩ－７ｂの結晶性多形体のシードと実質的に同じであり、非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｂの結晶性多形体と比較してより高い結晶化度を有する。表１７は、Ｉ－３ｂ（パターン２）のＸＲＰＤピークリストを示す。

１０℃／分でのＩ－３ｂ（パターン２）のＤＳＣ曲線が図７０に示されており、これは、Ｉ－７ｂの多形体パターン１と同様に、１７２．３７℃（ピーク１７４．４９℃）の融解発生を示す。１０℃／分でのＩ－３ｂ（パターン２）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を図７１に示し、これはまたＩ－７ｂ（パターン１）のものと類似している。
実施例１５
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｃ）のヘミフマル酸塩の合成（Ｉ－－３のヘミフマル酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

非シード。化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をアセトニトリル又はＴＨＦに溶解し、周囲温度で撹拌しながらフマル酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、Ｉ－３ｃ（ＰＩ－ｄ１０のヘミフマル酸塩）を生成した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図７２に示し、Ｉ－３ｃ（パターン１）をパターン１～４のＩ－７ｃの結晶性多形体と比較する（実施例４を参照されたい）。
１０℃／分でのＩ－３ｃ（パターン１）のＤＳＣ曲線が図７３に示されており、Ｉ－７ｃの多形体パターン１～４と比較して、これは、Ｉ－３ｃ（パターン１）が多形体の混合物である可能性が高いことを示す。１０℃／分でのＩ－３ｃ（パターン１）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を図７４に示す。
シード。化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をアセトニトリルに溶解し、周囲温度で撹拌しながらフマル酸溶液（１０ｍＭ）で処理した。試料を室温で一晩振盪して、次いで、Ｉ－７ｃ結晶性多形体パターン４（実施例４を参照されたい）のシードを加えて、Ｉ－３ｃの結晶がゆっくりと形成させた。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図７５）は、シード実験によりＩ－３ｃ（パターン２）の単結晶性多形体が生成され、これは、非シード実験から得られたパターン１のＩ－３ｃの結晶性多形体とは異なることを示す。
１０℃／分でのＩ－３ｃ（パターン２）のＤＳＣ曲線が図７６に示されており、これは、２２９．６４℃（ピーク２３２．３２℃）の第１の融解発生を示すが、分析が多形性の問題により複雑であった。１０℃／分でのＩ－３ｃ（パターン２）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が図７７に示されており、これは、非シード実験から得られたＩ－７ｃ（パターン１）のものと類似している。
実施例１６
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－－３ｊ）の合成（Ｉ－－３の安息香酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（１０ｍＭ）をＴＨＦに溶解し、安息香酸溶液（ＴＨＦ中１０ｍＭ）で処理した。試料を撹拌し、次いで、Ｉ－７ｊ結晶性多形体パターン１（実施例１１を参照されたい）のシードを室温で加えて、Ｉ－３ｊの結晶を生成した。
図７８Ａ～７８Ｂに示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ｊ塩が結晶性であり、１つの多形体のみが観察され（パターン１）、これはＩ－７ｊシードのパターンと同じであった（図７８Ｃ）ことを示す。表１８は、Ｉ－３ｊ（パターン１）のＸＲＰＤピークのリストを示す。
１Ｈ ＮＭＲにより、１当量の安息香酸が確認された（図７９Ａ及び７９Ｂ）。
Ｉ－３ｊのＤＳＣは、高い融解発生（２３０．５７℃）及びピーク（２３９．３３℃）を示したが（図８０）、融解吸熱の前に事象は観察されず、試料中に複数の物理的形態が存在しないこと、またＩ－７ｊのＤＳＣと同様に、融解前に物理的形態の変換がないことを示す。
Ｉ－３ｊのＤＶＳ等温線プロットが図８１に示されており、これは０～９０％のＲＨ範囲（第２の吸着サイクル）にわたって０．２％の質量増加を示しており、したがって、試料は、０～９０％のＲＨ範囲（第２の吸着サイクル）にわたって０．１６％の質量増加を有したＩ－７ｊと同様に、有意な吸湿性を有しなかった。これは、図８２の質量プロットのＤＶＳ変化で見ることができる。
Ｉ－３ｊの保存安定性もまた、固体試料をｉ）２５℃、密閉バイアル、ｉｉ）２５℃／９６％ＲＨ、及びｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨの条件下で７日間保存することによって評価し、ＸＲＰＤによって新鮮な試料及びＤＶＳ後の試料を比較する。結果は図８３に示し、保存後又はＤＶＳ後のＸＲＰＤによる形態の変化は示されなかった。
Ｉ－３ｊも、実施例２に詳述した手順に従い、１２個の異なる溶媒中で成熟させた。全ての試料を固体として単離し、ＸＲＰＤ分析によると初期の結晶性形態（パターン１）を保持しており（図８４）、これはＩ－７ｊで観察されたものと類似した挙動であった。
総合すると、このデータは、医薬品開発目的にとって有利な挙動を表す。
室温でＴＨＦから成長させたＩ－３ｊの単結晶から、適切な結晶を選択し、Ｆｏｍｂｌｉｎ（登録商標）オイルを用いてガラス繊維上に固定した。次いで、これを、デュアルソース（Ｃｕ、ゼロ）コレクションを備えたＲｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計上に配置した。Ｏｌｅｘ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．，Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ，Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．＆Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．２００９，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．４２，３３９－３４１）を使用して、構造をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを使用するＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．２０１５，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１，３－８）構造解法プログラムで解析し、最小二乗最小化を使用するＳＨＥＬＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．２０１５，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１，３－８）精密化パッケージで精密化した。
Ｉ－３ｊの固体構造を生成した。非対称単位は、図７８Ｄに示すように、プロトン化された４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン及び安息香酸対イオンを含み、単位格子内に各々４つずつ存在する。水素及び重水素の両方を含む構造を精製した。ベンゼン環のＣ５－Ｃ８を通る軸を中心とした１８０度の回転に関連する興味深い分子全体の無秩序が存在する。無秩序な成分の多くは重複しているが、無秩序は、両方の成分がベンゼン環の配向を共有しているものの、上述の１８０度回転によって関連付けられた５員環の配向が異なることでモデル化した。１つの配向のインドールのＮＨは他の配向のＯＨ上にマッピングされ、その逆も同様である。この無秩序を、ジメチルアミン単位まで直ちに追跡した。２つの成分の占有率は、７０：３０に精密化された自由変数に関連しており、これは図７８Ｅに示されている。微量成分を等方的に精製した。いくつかの距離及び熱パラメータ拘束を使用して、無秩序な成分に合理的な結合長及び熱パラメータを付与した。主要成分のＮＨ及びＯＨは、差分マップ内に位置した。全てのＮＨ及びＯＨを、精密化のために計算された位置に配置した。これらは、表１９に列挙した短い接触を形成する。
Ｃ１９Ｈ１２Ｄ１０Ｎ２Ｏ３に対する結晶性データ（Ｍ＝３３６．２３ｇ／ｍｏｌ）：単斜、空間群Ｐ２１／ｃ（番号１４）、ａ＝９．６４０６（２）Å。ｂ＝１１．５０４２（３）Å、ｃ＝１６．６０７０（３）Å、β＝１０５．８９５（２）°、Ｖ＝１７７１．４２（８）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝２００（２）Ｋ、μ（ＣｕＫα）＝０．６７３ｍｍ－１、Ｄｃａｌｃ＝１．２６２ｇ／ｃｍ３、２０７３３反射測定（９．４７４°≦２Θ≦１４７．０８４°）、３５４２固有（Ｒｉｎｔ＝０．０２５６、Ｒｓｉｇｍａ＝０．０１４６）を全ての計算に使用した。最終的なＲ１は０．０９３１（Ｉ＞２σ（Ｉ））であり、ｗＲ２は０．２２８９（全データ）であった。
幾何学的座標の完全な要約を表２０～２７に示す。提案された結晶構造は、非常に高い確実性を有し、決定された対イオン化学量論に従った予想と一致する。








ＩＩＩ．遊離塩基化合物形態
実施例１に記載したように、Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）は、ＸＲＰＤ回折パターン１を有する結晶性固体としてのみ単離した（図２Ａ～２Ｃを参照されたい）。結晶性形態（パターン１）をインプットとして使用して、様々な技術を使用して、Ｉ－３の非結晶性形態（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）を調製する試みを行った。以下の技術を試みたが、非結晶性物質の調製には成功しなかった：
ｉ）粉砕冷却／凍結乾燥。１，４－ジオキサン、ｔ－ＢｕＯＨ、１，４－ジオキサン／水、ＭｅＣＮ／水中のＩ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）の粉砕冷却及び凍結乾燥溶液は全て、パターン１のＸＲＰＤ回折ピークを依然として示す物質が得られた（図８５）。
ｉｉ）高速蒸発。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＩ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）の溶液を高速蒸発すると、パターン１の回折ピークを依然として示す結晶性物質が得られた。
ｉｉｉ）貧溶媒沈殿。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のいずれか中のＩ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）の濃縮溶液の水への添加は、沈殿を生じさせなかった。代わりに、溶液が形成され、４時間以内に暗色になり、分解したことを示す
次に、融解／粉砕冷却技術を調査した。初期サイクルＤＳＣ実験を実施し、Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）の結晶性インプットの一部を１８５℃（１７８℃で吸熱事象が発生した融点を超えて）に加熱し、次いで急速に－６０℃に冷却した。次いで、試料を１０℃／分で３００℃まで加熱した。ＤＳＣプロット（図８６）に見られるように、Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）は、１７７℃での吸熱事象の発生前に、約２７℃でガラス転移の発生を示し、２つの発熱事象（７０℃及び１２２℃で発生）を示した。
次いで、融解／粉砕冷却実験（＞１８５℃／３０℃）を、融点（１８５℃）を超えてＤＳＣでＩ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）を加熱し、次いで３０℃まで急速に冷却することによって実施した。次いで、得られた試料をＸＲＰＤにより分析し、これはＩ－３の非結晶性形態（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）を正常に調製したことが示された（図８７）。非結晶性物質は長期間安定せず、一晩で結晶性多形体パターン２まで結晶化され、これは実験でのインプットとして使用される結晶性多形体パターン１とは異なった（図８７）。
要約すると、粉砕冷却／凍結乾燥又は高速蒸発によって非結晶性シロシン－ｄ１０（Ｉ－３）を調製する試みは、結晶性物質のみが得られた。水への添加による貧溶媒沈殿によって非結晶性シロシン－ｄ１０（Ｉ－３）を調製する試みは、固体物質は得られなかった。非結晶性シロシン－ｄ１０（Ｉ－３）を、ＤＳＣ融解／粉砕冷却（＞１８５℃／３０℃）により正常に調製した。非結晶性形態は、放置すると不安定になり、新しい結晶性形態（パターン２）に戻った。非結晶性物質は、低いガラス転移温度（２７℃）を示す。
ＤＳＣによるＩ－３結晶性パターン２の調製。Ｉ－３（パターン１）の１１部分（それぞれ約４０ｍｇ）を１００μＬのアルミニウムＤＳＣパンに計量し、以下のＤＳＣ実験をそれぞれで実施した。（試料を、１０℃／分で３０℃～１８５℃に加熱し、１８５℃で５分間保持し、－１００℃／分で０℃に急速に冷却し、１０℃／分で９０℃に加熱し、次いで１０℃／分で３０℃に冷却した）。実験後、ＤＳＣパンを開けて内容物を削り取った。各々の一部をＸＲＰＤによって分析し、パターン２が形成されたことを確認した。次いで、１１個の試料を合わせて、パターン２のシロシン－ｄ１０遊離塩基結晶を白色の固体として得た（３５６ｍｇ）。
図８８は、ＤＳＣスケールアップ実験からのＩ－３のＸ線粉砕回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターン２）を示し、図８９は注釈付きのＸＲＰＤバージョンを示す。表２８は、Ｉ－３（パターン２）のＸＲＰＤピークのリストを示す。

ＩＶ．脂肪酸塩形態
材料。Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（登録商標）オレイン酸は、Ｃｒｏｄａから市販されている。カプリル（オクタン）酸、ステアリン酸、カプリン（デカン）酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、及びステアリン酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。リノール酸及びオレイン酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａから市販されている。
実施例１７
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｍ）のラウリン酸塩の合成（Ｉ－－３のラウリン酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の１Ｍラウリン酸を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｍの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９０に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ｍ塩が結晶性であり、１つの多形体のみが観察され（パターン１）、これは遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なっていたことを示す。
実施例１８
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｎ）のリノール酸塩の合成（Ｉ－－３のリノール酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の１Ｍリノール酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｎの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９１に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ｎ塩が結晶性であり、１つの多形体のみが観察され（パターン１）、これは遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なっていたことを示す。
実施例１９
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｏ）のミリスチン酸塩の合成（Ｉ－－３のミリスチン酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の１Ｍミリスチン酸を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｏの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９２に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ｏ塩が不十分な結晶性であり、１つの多形体のみが観察され（パターン１）、これは遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なっていたことを示す。
実施例２０
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｐ）のカプリン酸塩の合成（Ｉ－－３のカプリン酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の１Ｍカプリン酸を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｐの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９３に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ｐ塩が結晶性であり、１つの多形体のみが観察され（パターン１）、これは遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なっていたことを示す。
実施例２１
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｑ）のステアリン酸塩の合成（Ｉ－－３のステアリン酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の０．５Ｍステアリン酸（市販のステアリン酸、又はステアリン酸ナトリウムを１Ｍ ＨＣｌで脱塩することにより得られるステアリン酸）を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｑの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９４に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、２つの異なる多形体：市販のステアリン酸から得られたパターン１、及びステアリン酸ナトリウムを脱塩することから得られたパターン２が形成されたことを示す。Ｉ－３ｑの両方の多形体は、不十分な結晶性であり、遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なる。
実施例２２
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｒ）のオレイン酸塩の合成（Ｉ－－３のオレイン酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の１Ｍオレイン酸（市販のＳｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（登録商標）オレイン酸、又はオレイン酸ナトリウムを１Ｍ ＨＣｌで脱塩することによって得られるオレイン酸）を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｒの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９５に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、２つの異なる多形体：オレイン酸ナトリウムを脱塩することから得られたパターン１、及び市販のオレイン酸から得られたパターン２が形成されたことを示す。Ｉ－３ｒのパターン１の多形体は、不十分な結晶性であった。Ｉ－３ｒのパターン２の多形体は、結晶性であった。Ｉ－３ｒの両方の多形体は、遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なる。
実施例２３
３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－－３ｓ）のカプリル酸塩の合成（Ｉ－－３のカプリル酸塩／シロシン－ｄ１０／ＰＩ－ｄ１０）

化合物Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０、遊離塩基）（約５０ｍｇ）を、ガラスバイアル中でクロロホルム（約２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。クロロホルム中の１モル当量の１Ｍカプリル酸を遊離塩基溶液に加え、試料を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｖ－１０蒸発器を使用して溶媒を除去した。得られた物質を削り取り、－２０℃で保存して結晶化を誘導した。Ｉ－３ｓの結晶が産生され、その後、分析前に５℃で保存した。
図９６に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｉ－３ｓ塩が結晶性であり、１つの多形体のみが観察され（パターン１）、これは遊離塩基Ｉ－３の回折パターン１及び２とは異なっていたことを示す。
脂質溶解度評価。約２～５ｍｇの試験物を０．５ｍＬの各賦形剤に加えた。使用した賦形剤は、トウモロコシ油（不飽和トリグリセリドの混合、Ｍａｚｏｌａ製）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣ（中鎖グリセリド、Ｃｒｏｄａ製）、及びＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ（不飽和モノ－、ジ－、及びトリグリセリドの混合物、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）であった。試料を、オービタルシェーカー上で室温で一晩（約１８時間）振盪した。著しい固体が存在する場合、試料を、試料採取前に遠心分離した（１２５００ｒｐｍ、３分）。試料の１００μＬアリコートに、１００μＬの内部標準（１：１の２－プロパノール／アセトニトリル中の２ｍｇ／ｍＬのベンゾフェノン）を添加した。得られた試料を希釈剤（結果として１０倍希釈）で希釈した。トウモロコシ油については、希釈剤は３：１の２－プロパノール／アセトニトリルであった。Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣ及びＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣについては、希釈剤は１：１の２－プロパノール／アセトニトリルであった。試料をＵＰＬＣにより分析した。表２９は脂質溶解度データを示す。
Ｖ．シロシン溶液安定性試験
材料及び方法。
シロシン（Ｉ－７／ＰＩ／シロシン－ｄ０／ＰＩ－ｄ０）（遊離塩基）（アセトニトリル：水１：１中１ｍｇ／ｍｌ、非スケジュール）は、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。アスコルビン酸（ＡｓＡ）、酢酸（ＡｃＡ）、酒石酸（ＴＡ）、フマル酸（ＦＡ）、クエン酸（ＣＡ）、リンゴ酸（ＭＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、ステアリン酸（ＳＡ）、クエン酸ナトリウム二水和物、リン酸一ナトリウム水和物、リン酸二ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（ＡｌＣｌ３）及び塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。抗酸化剤、すなわち、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アスコルビン酸（ＡｓＡ）、Ｌ－システイン（Ｃｙｓ）、メタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａｍＢｉＳＯ３）、及び没食子酸プロピル（ＰＧ）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ、ＣＡＶＩＴＲＯＮ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７）及びメチル－β－シクロデキストリン（ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ Ｍ）は、ＤｕＰｏｎｔによって提供された。
以下のクロマトグラフィー条件を使用した：
カラム 固定相 ＺｏｒｂａｘＳＢ １８ ３．５ｍｍ
材質／寸法 ステンレス鋼、４．６×１５０ｍｍ
移動相Ａ 水：ＴＦＡ（１００：０．１ｖ／ｖ）
移動相Ｂ ＡＣＮ：ＴＦＡ（１００：０．１ｖ／ｖ）

勾配 時間（分） Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５ ５
１．０ ９５ ５
２１ ６０ ４０
２７ ５ ９５
３１ ５ ９５
３４ ９５ ５
３６ ９５ ５
流量 ０．８ｍＬ／分
カラム温度 ３０℃
注入容量 １０μＬ
針洗浄 希釈剤
検出波長 ２６９ｎｍ
実行時間 ３６分
希釈剤。以下の試験で使用した希釈剤を以下のように調製した：１００ｍＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）を８００ｍＬの水及び１００ｍＬの１．０Ｍのクエン酸と混合し、よく混合して１Ｌの希釈剤を調製した。
酸溶液（ＰＩ塩溶液）中の安定性試験
様々な酸の０．１Ｍの溶液中のシロシンの安定性を試験した。更に、酸の存在下及び存在下の両方で、金属イオン（Ｆｅ３＋及びＡｌ３＋）の存在下でのシロシンの安定性した。
試験溶液：試験溶液を調製するために、ＡｓＡ、ＡｃＡ、ＴＡ、ＦＡ、ＣＡ、ＭＡ、ＢＳＡ、及びＳＡの０．１Ｍ溶液をＤＩ水中で調製した。上記の溶液中で、ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３の１０μＭの溶液を調製した。典型的には、シロシン溶液を、０．１Ｍの酸溶液と、金属イオンとともに、又は金属イオンなしで混合し、指定された時点（０、２、４、６、８、１８、２４時間）の間、４０℃でインキュベートした。試料を希釈剤で希釈（１：１）してから、クロマトグラフィーに供して、残存するシロシン％を決定した。
結果：図９７～１０４に示した結果からわかるように、酸を含まないシロシン（遊離塩基）の溶液安定性は不良であり、ほぼ全てのシロシンが２４時間以内に分解された。酸を含まない溶液中のＦｅ３＋及びＡｌ３＋金属イオンの存在も、著しいシロシン分解をもたらした。反対に、試験した全てのシロシンの酸溶液（シロシンの溶液相塩）は、４０℃で試験した最高の時点である２４時間まで優れた安定性を示した。様々な酸の安定化効果は、酸溶液及び金属塩を添加した溶液の両方で見られた。
クエン酸溶液中の安定性試験
クエン酸の存在下でのシロシンの安定性を、４℃、２３℃、及び４０℃で試験した。更に、シロシン安定性を、クエン酸の存在下及び非存在下の両方で、金属イオン（Ｆｅ３＋及びＡｌ３＋）の存在下で調査した。
ストック溶液：０．２ｍｇ／ｍｌのクエン酸ストック溶液を、ｐＨ３．２のＤＩ水で調製した。ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３の２０μＭのストック溶液を、上記で調製した０．２ｍｇ／ｍｌのクエン酸溶液中で新たに調製した。
試験溶液：試験溶液を調製するために、シロシン溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、（ｉ）０．２ｍｇ／ｍｌのクエン酸溶液（１：１ｖ／ｖ）、（ｉｉ）２０μＭのＦｅＣｌ３、及び（ｉｉｉ）２０μＭのＡｌＣｌ３と１：１ｖ／ｖの比率で混合した。試料を、指定された時点（０、２、４、６、８、１８、２４時間）の間、４℃、２３℃、及び４０℃でインキュベートした。試料を希釈剤で希釈（１：１）してから、クロマトグラフィーに供して、残存するシロシン％を決定した。
結果：図１０５～１０７に示した結果からわかるように、クエン酸を含まない溶液中のシロシン（遊離塩基）の溶液安定性は不良であり、試験した全ての温度で１８時間の時点までにほぼ全てのシロシンが分解された。クエン酸を含まないこれらの溶液中のＦｅ３＋及びＡｌ３＋金属イオンの存在も、著しいシロシン分解をもたらした。しかしながら、少量のクエン酸（１０μｇ）を加えると、ｐＨ３．２のシロシンの溶液相クエン酸塩を形成して、４℃及び室温（２３℃）でのシロシンの安定性を大幅に向上させた。少量のクエン酸を用いた４０℃でのシロシン安定化は、２４時間時点では効率的ではなかったが（３０％、図１０７）、クエン酸を含まない溶液と比較して保護の増加を示した。同様の挙動が、微量金属の存在下で観察された。
クエン酸ナトリウム緩衝液中の安定性試験
０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液の存在下でのシロシンの安定性を、４℃、２３℃、及び４０℃で試験した。更に、シロシン安定性を、クエン酸ナトリウム緩衝液の存在下及び非存在下の両方で、金属イオン（Ｆｅ３＋及びＡｌ３＋）の存在下で調査した。
０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０１）の調製：２．４２７ｇのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．３３６ｇのクエン酸を８０ｍｌのＤＩ水に溶解した。ｐＨを、１ＭのＮａＯＨ溶液を使用して６．０に調整した。最終容量を１００ｍｌに調整した。
試験溶液：ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３の２０μＭのストック溶液を、上記で調製した０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液中で新たに調製した。シロシン（１ｍｇ／ｍｌ）を、（ｉ）０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液（１：１ｖ／ｖ）、（ｉｉ）１０μＭのＦｅＣｌ３、及び（ｉｉｉ）１０μＭのＡｌＣｌ３と１：１ｖ／ｖの比率で混合した。試料を、指定された時点（０、２、４、６、８、１８、２４時間）の間、４℃、室温（ＲＴ、２３℃）、及び４０℃でインキュベートした。試料を希釈剤で希釈（１：１）してから、クロマトグラフィーに供して、残存するシロシン％を決定した。
結果：図１０８Ａ～１０８Ｃからわかるように、クエン酸ナトリウム緩衝液を含まないシロシン（遊離塩基）の溶液安定性は不良であり、試験した全ての温度で１８時間の時点までにほぼ全てのシロシンが分解された。クエン酸を含まない緩衝溶液中のＦｅ３＋及びＡｌ３＋金属イオンの存在も、著しいシロシン分解をもたらした。逆に、０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液は、４℃及び室温で、シロシンを大幅に安定化した。更に、クエン酸緩衝液中の金属塩（Ｆｅ３＋及びＡｌ３＋）による、シロシンに対する有害な影響は観察されなかった。より高い温度（４０℃）条件において、最小限のシロシンの分解（１０～１５％）が観察された。
クエン酸ナトリウム及びリン酸緩衝液の安定性の比較
緩衝剤の種類及びｐＨが、シロシンの安定性に及ぼす影響を評価した。
０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０１）の調製：２．４２７ｇのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．３３６ｇのクエン酸を８０ｍｌのＤＩ水に溶解した。ｐＨを、１ＭのＮａＯＨ溶液を使用して６．０に調整した。最終容量を１００ｍｌに調整した。
０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０及びｐＨ７．５）の調製：リン酸一ナトリウム（０．３３９ｇ、０．００２ｍｏｌｅ）及びリン酸二ナトリウム（２．０２１ｇ、０．０１４ｍｏｌｅ）を８０ｍｌの水に溶解して、ｐＨを必要に応じて水酸化ナトリウム又はリン酸を使用して調整した。容量を水を使用して１００ｍｌに調節した。
試験溶液：シロシン（１ｍｇ／ｍｌ）を、（ｉ）０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０１）、（ｉｉ）０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、及び（ｉｉｉ）０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と１：１ｖ／ｖの比率で混合した。試料を、指定された時点（０、２、４、６、８、１８、２４時間）の間、４０℃でインキュベートし、希釈剤で希釈（１：１）した後、クロマトグラフィーに付して、残存するシロシン％を決定した。
結果：様々な緩衝液及びｐＨが、シロシン安定性に与える影響を図１０９に示す。全体として、リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０１及びｐＨ７．５）の両方が、２４時間後の４０℃での水よりも優れた安定性をシロシンに提供した。ｐＨ６．０のリン酸緩衝液は、ｐＨ７．５よりも良好な安定性を提供した。同じｐＨ値を有する２つの異なる緩衝液を比較すると、４０℃でのシロシンの安定化において、クエン酸緩衝液（９５％効率）がリン酸緩衝液（５０％）よりも優れていた。
クエン酸及びクエン酸ナトリウム緩衝液を用いた長期安定性試験
４℃及び２３℃でのクエン酸溶液（０．１Ｍ、ｐＨ１．６０）及びクエン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０１）中のシロシンの長期安定性（最大２５日間）を評価した。
０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０１）の調製：２．４２７ｇのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．３３６ｇのクエン酸を８０ｍｌのＤＩ水に溶解した。ｐＨを、１ＭのＮａＯＨ溶液を使用して６．０に調整した。最終容量を１００ｍｌに調整した。
０．１Ｍのクエン酸溶液（ｐＨ１．６０）の調整：０．１Ｍのクエン酸溶液を、ｐＨ調整なしにＤＩ水で調製した。
試験溶液：シロシン（１ｍｇ／ｍｌ）を、（ｉ）クエン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０１）、及び（ｉｉ）クエン酸溶液（０．１Ｍ、ｐＨ１．６０）と１：１ｖ／ｖで混合した。試料を、４℃及び２３℃で保存し、アリコートを指定された時点（０、７、１７、及び２５日目）で試料採取した。試料を希釈剤で希釈（１：１）してから、クロマトグラフィーに供して、残存するシロシン％を決定した。
結果：様々な緩衝液が、シロシン安定性に与える影響を図１１０～１１１に示す。全体的に、より低いｐＨ（クエン酸緩衝液、ｐＨ１．６０）は、室温（２３℃）及び４℃の両方について、最高レベルのシロシンへの安定化を提供し、いずれの温度でも２５日の全時点で発生する分解は最小限のみである。シロシンは、冷蔵保存（４℃）のクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０１）中で最大１７日間安定であったが、１７日目から２５日目の時点でかなりの分解が生じた。室温では、クエン酸ナトリウム緩衝液条件下で１週間以内にシロシンの分解が始まった。
抗酸化物質を用いた安定性試験
シロシンの金属誘発分解（例えば、酸化）に対する安定性を提供する際の抗酸化剤の役割を調査した。
試験溶液：ＥＤＴＡ、ＡｓＡ、Ｃｙｓ、ＮａｍＢｉＳＯ３、及びＰＧの４０μＭのストック溶液を、ＤＩ水で調製した。ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３の２０μＭのストック溶液を、ＤＩ水で新たに調製した。典型的には、抗酸化剤は、シロシンを導入する前に金属塩と１：１ｖ／ｖで予め混合した。溶液混合物を、指定された時点（０、２、４、６、８、１８、２４時間）の間、４０℃でインキュベートした。試料を希釈剤で希釈（１：１）してから、クロマトグラフィーに供して、残存するシロシン％を決定した。
結果：図１１２～１１６から明らかなように、試験した抗酸化剤はどれも、試験した加速分解条件下で金属塩に対して安定性をシロシン塩基に提供することができなかった。
シクロデキストリン複合体を用いた安定性試験
シロシンの金属誘発分解（例えば、酸化）に対する安定性を提供する際のシクロデキストリン複合体の役割を高温（４０℃）で調査した。
試験溶液：シクロデキストリン及び金属塩（ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３）溶液を、ＤＩ水で調製した。典型的には、シロシン溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を２％（ｗ／ｗ）シクロデキストリンと１：１（ｖ／ｖ）で混合し、指定された時点（０、４、及び２４時間）の間、４０℃でインキュベートした。金属塩（１０μＭ）も、上述の同様の条件下で、シロシン／シクロデキストリン混合物と共インキュベートした。試験試料を希釈剤で希釈（１：１）してから、クロマトグラフィーに供して、残存するシロシン％を決定した。
結果：図１１７～１１９から明らかなように、シクロデキストリンは高温（４０℃）又は金属誘発分解に対して、シロシンに安定性を付与しなかった。
ＶＩ．模擬胃液及び水性溶解度試験
遊離塩基、Ｉ－３（ＰＩ－ｄ１０）（パターン１）及びＩ－７（ＰＩ－ｄ０）（パターン１）、並びに塩、Ｉ－３ｊ（パターン１）、Ｉ－７ａ（パターン１）、Ｉ－７ｂ（パターン１）、Ｉ－７ｃ（パターン５）、Ｉ－７ｊ（パターン１）の溶解度を、ＦａＳＳＧＦ（絶食状態模擬胃液）及び水中で決定した。
溶液の調製：ＦａＳＳＧＦ中での溶解度試験を３７℃で、及び水中、室温で、２時間及び６時間の時点で実施した。５０ｍｇの固体を０．５ｍＬの培地に加え、オービタルシェーカー上で６時間インキュベートした。（２０ｍｇの試料中の遊離塩基を使用した）。スラリー／溶液を２時間及び６時間で試料採取し、アリコートを０．４５ミクロンのＰＴＦＥフィルタを通して濾過した。濾液を適切な（同じ）媒体で５００倍に希釈し、ＵＰＬＣに注入した。表３０は、ＦａＳＳＧＦ培地の詳細を提供する。
クロマトグラフィー条件。水溶解度を、化合物の塩形態の最大最終濃度が≧１００ｍｇ．ｍＬ－１となるように十分な量の化合物を水又は媒体に懸濁することによって決定した。（水中の遊離塩基≧４０ｍｇ．ｍＬ－１）。溶解度は、標準注入における主要ピークと同じ保持時間に見出されたピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して、ＱｕａｎＬｙｎｘで計算した。結果は、適切な遊離塩基の標準較正曲線に基づいて計算した。引用値は、各塩の遊離塩基成分についてであり、２回の（ｎ＝２）の判定の平均値である。使用した方法パラメータを表３１に示す。
結果：結果を表３２に示し、また図１２０～１２１にグラフで示す。塩は、遊離塩基よりも概して可溶性であり、ＦａＳＳＧＦにおける溶解度は、水よりも概して高いことが観察された。ＦａＳＳＧＦ（２時間）中の溶解度は、以下の順序であった：Ｉ－－７＜Ｉ－－７ｊ＜Ｉ－－３＜Ｉ－－３ｊ＜Ｉ－－７ａ＜Ｉ－－７ｂ＝Ｉ－－７ｃ。ＦａＳＳＧＦ中の遊離塩基の溶解度は、おそらく分解（経時的に観察される変色）により、２時間と比較して６時間で減少した。水中では以下の溶解度傾向が観察された：Ｉ－－７＜Ｉ－－３＜Ｉ－－７ｊ＜Ｉ－－３ｊ＜Ｉ－－７ａ＜Ｉ－－７ｃ＜Ｉ－－７ｂ。
ＶＩＩ．組成物／製剤
即時放出（ＩＲ）剤形
即時放出（ＩＲ）錠剤を、５．０ｍｇの遊離塩基（６．３７１２ｍｇの安息香酸塩形態に相当）の用量で、シロシン安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）（結晶性パターン１）を用いて、８０ｍｇの錠剤重量で製剤化した。
表３３は、ＩＲ錠剤製剤に使用される材料のリストである。表３４及び３５は、様々な賦形剤を使用して調製した２つの異なる製剤を提供する。


手順。ロット：ＦＳ２２－００１－１Ａを調製するために、約２ｇのシロシン安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）を、２０メッシュのふるいに通すことによって塊をほぐし、保管した。カルボキシメチルセルロースナトリウムを同じ２０メッシュのふるいに通すことによって塊をほぐし、保管した。ふるいを、分注した全ての微結晶性セルロースで「乾燥洗浄」し、保管した。微結晶性セルロースの約半分をＴｕｒｂｕｌａブレンダーボトルに負荷し、１分間ブレンドしてボトルの表面をコーティングした。順に、１．００ｇのシロシン安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶性セルロースの残りをＴｕｒｂｕｌａボトルに負荷し、１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのふるいを通して塊をほぐし、Ｔｕｒｂｕｌａボトル内のブレンドの中心に負荷した（穴を掘り、滑沢剤を加え、加えた滑沢剤を覆った）。５分間ブレンドした。得られたブレンドを、バルク及び手動のタッピング密度について特徴解析した。７ｍｍツールをＣａｒｖｅｒプレスに挿入し、最終的なブレンドを、２ｋＮ、５ｋＮ、及び８ｋＮの圧縮レベルで圧縮し、これは、Ｃａｒｖｅｒプレスで約５００、１，０００、及び１，５００ｌｂであり、ブレンドの個々のアリコートの重量を量り、８０ｍｇの錠剤重量に圧縮する。
ロット：ＦＳ２２－００１－１Ｂを調製するために、クロスポビドンを２０メッシュのふるいに通すことによって塊をほぐし、保管した。ふるいは、分注した全てのマンニトールで「乾燥洗浄」し、保管した。マンニトールの約半分をＴｕｒｂｕｌａブレンダーボトルに負荷し、１分間ブレンドしてボトルの表面をコーティングした。フマル酸ステアリルナトリウムを４０メッシュのふるいを通して塊をほぐし、保管した。順に、１．００ｇの以前に塊をほぐしたシロシン安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）（上記のプロトコルから）、クロスポビドン、フマル酸ステアリルナトリウム、及び残りのマンニトールを、Ｔｕｒｂｕｌａ ボトルに負荷し、１５分間ブレンドした。得られたブレンドを、バルク及び手動のタッピング密度について特徴解析した。７ｍｍツールをＣａｒｖｅｒプレスに挿入し、最終的なブレンドを、２ｋＮ、５ｋＮ、及び８ｋＮの圧縮レベルで圧縮し、これは、Ｃａｒｖｅｒプレスで約５００、１，０００、及び１，５００ｌｂであり、ブレンドの個々のアリコートの重量を量り、８０ｍｇの錠剤重量に圧縮する。
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）剤形
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）（Ｃａｔａｌｅｎｔ）ＯＤＴ形態で、ＡＰＩとしてシロシン（Ｉ－７）、及びＬ－酒石酸又はクエン酸のいずれか、及びプラセボとともに、製剤化した。６つの活性バッチを、ｐＨ４．５でストック混合物を使用してサブバッチし、異なるｐＨ点に調整した。３つの用量強度を、それぞれ５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇの用量強度に対して、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、及び１，０００ｍｇの湿潤充填重量で、用量比例として処理した。
表３６は、ストックプレ混合バッチ１及び２（Ｚ５１９３／１３３／１及び２）及びプラセボバッチ（Ｚ５１９３／１３３／３）の製剤詳細を提供する。表３７は、サブバッチＺ５１９３／１３３／１ａ～ｃ及び２ａ～ｃの製剤詳細を提供する。

調製するために、全ての賦形剤を分注した。ゼラチン及びマンニトールを精製水に加え、溶液を撹拌しながら６０℃に加熱し、１０分間保持した。溶液を１２℃に冷却し、活性バッチを調製するためにシロシンを加えた。ストック混合物をサブバッチに等分した。示されるように、各サブバッチのｐＨを、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を使用して必要に応じて調整した。次いで、最終的な水を加えた。
混合物のｐＨを、表３８に示すように、溶液保持（ＳＨ）時間：混合終了時（ＳＨ０）に従って、再び２４時間及び４８時間で、ＳＨ２４及びＳＨ４８で測定し、全ての酸性バッチのｐＨは安定したままであった。この安定性は、４８時間の溶液保持時間までの安定性が通常必要とされる商業製造プロセスへの適合性を示す。アルカリ性バッチでは、時間の経過とともにｐＨがより酸性になる傾向が観察され、これはアルカリ性Ｚｙｄｉｓ（登録商標）製剤に典型的なものである。プラセボ製剤の特性はバッチ１ｂと同等であるため、プラセボの結果は示されていない。
時間の経過とともに製剤に顕著な色の変化が観察され、これは、アルカリ性条件下の製剤で特に顕著であった。どちらの酸性調整剤でも、最も酸性の条件では４８時間にわたって色が一定であったが、ｐＨ４．５では、クエン酸及び酒石酸の両方の製剤でいくらかの黒ずみが見られ、これは酒石酸製剤の場合により顕著であり、同様に４８時間でアルカリ性条件で黒ずみが見られた。いずれの混合物も、経時的なＡＰＩの沈殿を示さなかった
投与及び凍結：得られた生成物を、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの湿潤用量重量（比例用量）でブリスターポケット内に適量に分けた。生成物を－９０℃で４分間凍結した。凍結生成物を、冷凍庫（０℃）に入れて１２時間以上保管した。
凍結乾燥：凍結生成物を、０℃の棚温度で１２時間、凍結乾燥機内で乾燥させた。乾燥生成物を、周囲温度、冷蔵庫（２～８℃）、又は冷凍庫（＜－２０℃）のいずれかの温度で乾燥保管棚に保管した。
最終的な生成物の分析。図１２２～１２４は、ＯＤＴ製剤において使用されるＩ－７（パターン１）（ＡＰＩ）のＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＸＲＰＤをそれぞれ示す。図１２５～１２８は、ｐＨ３．５５でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ａ（ＳＨ２４）から形成したＯＤＴ剤形のＴＧＡ、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、及び外観をそれぞれ示す。図１２９～１３１は、ｐＨ４．５０でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｂ（ＳＨ２４）から形成したＯＤＴ剤形のＤＳＣ、ＸＲＰＤ、及び外観をそれぞれ示す。図１３２～１３４は、ｐＨ７．５６でシロシンのクエン酸塩を用いて製剤化したバッチ１ｃ（ＳＨ２４）から形成したＯＤＴ剤形のＤＳＣ、ＸＲＰＤ、及び外観をそれぞれ示す。図１３５～１３７は、ｐＨ３．１３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ａ（ＳＨ２４）から形成したＯＤＴ剤形のＤＳＣ、ＸＲＰＤ、及び外観をそれぞれ示す。図１３８～１４０は、ｐＨ４．３３でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｂ（ＳＨ２４）から形成したＯＤＴ剤形のＤＳＣ、ＸＲＰＤ、及び外観をそれぞれ示す。図１４１～１４２は、ｐＨ７．９４でシロシンの酒石酸塩を用いて製剤化したバッチ２ｃ（ＳＨ２４）から形成したＯＤＴ剤形のＤＳＣ及びＸＲＰＤをそれぞれ示す。図１４３～１４５は、プラセボＯＤＴ剤形のＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＸＲＰＤをそれぞれ示す。
ＯＤＴユニット分散試験は、ユニットを２０℃±５℃の精製水で充填されたビーカーの底面に下を向けて配置することによって実施した。ユニットが分散する時間の長さを、較正されたストップウォッチを使用して計測した。このプロセスを、合計５ユニットで実施した。様々なＯＤＴユニットの平均分散時間を表３９に示す。
ＶＩＩＩ．インビボ試験
ラットにおけるシロシン－ｄ０／シロシン－ｄ１０及びシロシビンＰＫの比較試験
ラットにおけるシロシビン、シロシン（ＰＩ－ｄ０）、及びシロシン－ｄ１０）の薬剤動態並びに生物学的利用能を、強制経口投与及び静脈内（ボーラス）投与後に調査した。
試験は、以下の表４０に示すように設計し、シロシン／シロシン－ｄ１０がラットにおいて迅速な作用発現及び短い作用持続期間の臨床治療用ＰＫプロファイルを提供するかを決定した。
製剤。溶媒は、第１群及び第２群については０．１Ｍのクエン酸緩衝液ｐＨ６、第３群及び第４群については注入用水であった。
第１群及び第２群用のクエン酸（０．１Ｍ）緩衝液ｐＨ６溶媒を作製するために、クエン酸一無水物及びクエン酸三ナトリウム二水和物を秤量し、注射用水中（滅菌）に９０％の最終体積まで溶解した。ｐＨを確認し、必要に応じてＮａＯＨ又はＨＣｌを使用して６．００±０．１に調整し、次いで最終体積にし、視覚的に均一になるまで磁気撹拌した。必要に応じて溶媒の最終ｐＨを６．００±０．１に調整し、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。試験物の必要量を計量し、ＩＶ調製物のための無菌技術を使用して、試験物を適切な容器に移した。計量容器を、溶媒の最終体積の１５％以下を使用して洗浄した。その後、超音波処理及び磁気撹拌を使用して、溶媒で最終体積の最大９０％までを作製した。ｐＨを確認し、クエン酸を使用して６．００±０．１に調整し、次いで溶媒で最終体積まで調製した。磁気撹拌器を使用して少なくとも２０分間撹拌し、磁気撹拌下で、最終ｐＨ及びＳＧを確認し、記録した。次いで、製剤を、最終分注容器（琥珀色のガラス）に定量的に移した。投与当日に調製し、動物ユニットへの移送まで冷蔵保存した。製剤を使用前に室温に戻した。
第３群及び第４群用の水溶媒を作製するために、試験物の必要量を計量し、ＩＶ調製物のための無菌技術を使用して、試験物を適切な容器に移した。注射に必要な量の水を加え、磁気撹拌器上に配置した。ＩＶ製剤を、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。製剤を投与当日に調製し、動物ユニットへの移送まで冷蔵保存した。製剤を使用前に室温に戻した。
動物。Ｈｓｄ：Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ ＬｉｍｉｔｅｄからのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット；３８匹のオス（２匹の予備の動物を含む）。処置開始後、予備動物を試験室から除去した。ラットにはＴｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ食を制限なしで与えた。全てのラットは、処置開始時に７～１０週齢であり、体重は２８１～３１９ｇであった。
投与。第１群及び第３群は、動物毎に新しい滅菌使い捨て針を用いて、側尾静脈に静脈内（ボーラス）注射（１回）を与えた。最近記録した計画的な体重から計算した１ｍＬ／ｋｇ体重の体積用量で、ｍｇ／ｋｇの一定用量で処置した。第２群及び第４群は、適切に目盛りの付いたシリンジ及び口から挿入された軟質カニューレを使用して、強制経口投与（１回）により投与した。最近記録した計画的な体重から計算した、第２群については５ｍＬ／ｋｇ体重、第４群については１０ｍＬ／ｋｇ体重の体積用量で、ｍｇ／ｋｇの一定用量で処置した。
薬剤動態。静脈血液試料を、０、５、１５、３０分、１、２、４時間の時点での投与に関連して、動物から採取した。脳試料を、１５、３０分、１、２、４時間（ＩＶ）、４時間（経口）の時間間隔での投与に関連して、安楽死させた動物から採取した。頸静脈を血液試料部位として使用した。より多くの血液量を得るために、舌下静脈を介して終末採血を行った。Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用した。血液を、湿った氷（Ｋ２ＥＤＴＡチューブ）上に採取した。試料を、湿った氷上に最低５分間放置して完全に冷却し、冷却遠心分離機を使用して血漿を採取した。遠心分離を、４℃で１０分間、２０００ｇで行った。細胞画分を廃棄した。遠心分離の終了後、試料を湿った氷に戻し、分離の準備を整えた。試料毎に５０μＬ（連続）又は４００μＬ（終末）アリコートを２つ採取し、校正済みのピペットを使用して正確に試料採取した。試料を、１：１ｖ／ｖでアスコルビン酸２００ｍＭ安定剤溶液（５０μＬで血漿チューブに予め添加）と混合した。５０μＬ（連続）又は４００μＬ（終末）の血漿を、校正済みのピペットを使用して正確に測定し、５０μＬ（連続）又は４００μＬ（終末）の安定剤を予め添加した血漿チューブに移し、数回反転して完全に混合した。混合は、血漿分離から３０分以内に完了した。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を使用した非コンパートメント解析を、第１群及び第３群に対する複合血漿及び脳組織濃度データ、並びに第２群及び第４群に対する個々の血漿濃度データに適用した。
結果。平均薬剤動態パラメータを表４１に要約する。

ＩＡＤ 投与直後。
ＮＡ 該当なし。
ＮＣ 全ての濃度が定量限界を下回ったため計算されなかった。
ＮＲ 測定可能な濃度が１つのみのため報告できない。
ＮＲａ 明確な消失段階が欠如するため報告できない。
ＮＲｂ 消失段階を特徴付けることができないため報告できない。
第１群及び第２群は、それぞれ、シロシン＋シロシン－ｄ１０を静脈内投与及び強制経口投与した。第３群及び第４群は、それぞれ、シロシビンを静脈内投与及び強制経口投与した。
図１４６～１４７は、ラットにおけるシロシンとシロシビンの経口生物学的利用能を比較する。シロシビンは、ラットにおいて経口的に生物学的に利用可能でない（＜０．１％）。比較すると、ＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０の共投与は、それぞれＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０に対して、７．５２及び１２．１％の経口生物学的利用能が得られることが見出された。図１４８は、経口シロシン及び経口シロシビン後のシロシン血漿レベルを比較する。経口シロシビンは、酵素的にシロシンに変換され、それによって、シロシン血漿濃度の変動性が付加される。経口シロシンは、シロシビンの負荷のような時間遅延効果を有しない。経口シロシンは、酵素的な段階を経ないため、経口シロシビンよりも血漿濃度の変動性が少ない。経口シロシンは、より速い作用発現及びより短い効果持続期間を示す。
図１４９～１５０は、ＩＶ投与後の脳及び血漿の濃度－時間プロファイルを比較する。図１４９は、血漿シロシビンレベルが高いにもかかわらず、ＩＶ投与後の脳濃度が低いことを示している。図１５０は、シロシン（ＰＩ－合計）脳濃度が血漿濃度と比較して高いこと、すなわち、シロシンラット脳曝露が、対応するシロシン血漿レベルよりもはるかに高かったことを示す。
図１５１は、ＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０の共投与後のＰＩ－合計（ＰＩ－ｄ０＋ＰＩ－ｄ１０）の脳レベル、及びシロシビン（ＰＹ）のＩＶ投与後のＰＩの脳レベルを比較する。ＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０のＩＶ共投与では、脳ＰＩ－合計ピーク濃度は、最初の試料が採取された０．２５時間時点又はそれ以前に発生した。ＰＩピークレベルは、ＰＹ投与後０．５時間であった。ＰＹピークレベル後のＰＩは、ＰＹからＰＩへの代謝により遅延し、より遅い発生に寄与すると考えられる。
シロシン及び重水素化シロシンの投与（ＰＩ－ｄ０及びＰＩ－ｄ１０）から達成される、より良好な脳浸透性（より高い脳：血漿比）は、例えば、悪心などの用量に関連する副作用も低減するであろう、より低い有効用量レジメンを可能にする。
強制経口投与及び静脈内（ボーラス）投与後のイヌにおけるシロシン－ｄ１０薬剤動態試験
イヌにおけるシロシン－ｄ１０の薬剤動態及び生物学的利用能を、強制経口投与及び静脈内（ボーラス）投与後に調査した。試験は以下の表４２に示すように設計した。
製剤。溶媒は０．１Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ６であった。溶媒を作製するために、クエン酸一無水物及びクエン酸三ナトリウム無水物を秤量し、注射用水中（滅菌）に９０％の最終体積まで溶解した。ｐＨを確認し、必要に応じてＮａＯＨを使用して６．００±０．１に調整し、次いで最終体積にし、視覚的に均一になるまで磁気撹拌した。必要に応じて溶媒の最終ｐＨを６．００±０．１に調整し、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。必要な量の試験物を秤量し、ＩＶ調製のための無菌技術を使用して、秤量物を好適な容器に移し、溶媒の最終体積の１５％以下を使用して秤量容器を洗浄した。これを溶媒で最終体積の最大９０％までにして、磁気撹拌を使用して撹拌した。ｐＨを確認し、調整を必要としなかったため、製剤を溶媒で最終体積まで調製した。次いで、溶媒を磁気撹拌器を使用して少なくとも２０分間撹拌し、磁気撹拌下で、最終ｐＨ及びＳＧを確認し、記録した。次いで、製剤を、最終分注容器（琥珀色のガラス）に定量的に移した。製剤を投与当日に調製し、動物ユニットへの移送まで冷蔵保存した。製剤を使用前に室温に戻した。
動物。Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓからの純血種のビーグル犬；３匹の非ナイーブなメス。イヌに、１日４００～５００グラムのＴｅｋｌａｄ ２０２５Ｃイヌ維持食を与えた。全てのイヌは、処置開始時に１６～２０ヶ月齢であり、体重は８．１～９．５ｋｇであった。
投与。Ａ相動物は、動物毎に新しい滅菌使い捨て針を用いて、左又は右橈側静脈に給餌の１時間前に静脈内（ボーラス）注射（１回）を与えた。最近記録した計画的な体重から計算した１ｍＬ／ｋｇ体重の体積用量で、ｍｇ／ｋｇの一定用量で処置した。Ｂ相動物は、適切に目盛りの付いたシリンジ及び口から食道に挿入されたゴムカテーテルを使用して、給餌の１時間前に強制経口投与（１回）により投与した。最近記録した計画的な体重から計算した５ｍＬ／ｋｇ体重の体積用量で、ｍｇ／ｋｇの一定用量で処置した。
薬剤動態。シロシンは、血漿試料中のフェノール酸化が非常に起こりやすく、分解は血漿中において非常に急速である。したがって、酸化を防止し、この分析物を安定化するために、血漿へアスコルビン酸を加えることが必要であった。次いで、安定化された血漿試料を単回使用アリコートに分割し、凍結融解サイクルの繰り返し及びベンチトップでの長時間の曝露を回避した。分析物は、試料を血漿に処理し血漿を安定化するために必要な、短期間湿った氷上での全血中における許容可能な安定性を有する。血漿中のシロシンｄ１０を安定化するために、２００ｍＭのアスコルビン酸溶液を使用日に新たに調製し、対照血漿及び生じた試料から採取した血漿に１：１（ｖ／ｖ）で加えた。湿った氷上でのマトリックス試料の処理も使用した。静脈血液試料を、投与前（０）、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間の時点で、投与に関連して全ての動物から採取した。頸静脈を血液試料部位として使用し、血液量は１．５ｍＬであった。Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用した。血液を、湿った氷（Ｋ２ＥＤＴＡチューブ）上に採取した。試料を、湿った氷上に最低５分間放置して完全に冷却し、冷却遠心分離機を使用して血漿を採取した。遠心分離を、収集から６０分以内に、４℃で１０分間、２０００ｇで実施した。細胞画分を廃棄した。遠心分離の終了後、試料を湿った氷に戻し、分離の準備を整えた。試料毎に約２００μＬのアリコートを３つ採取し、校正済みのピペットを使用して正確に試料採取した。使用した血漿チューブは０．５ｍＬであり、２００μＬのアスコルビン酸２００ｍＭを予め添加した。アスコルビン酸は、１．７６ｇのアスコルビン酸を５０ｍＬの水に溶解することにより、使用日に新たに調製し、溶液を十分に混合した。溶液を、室温で琥珀色のガラスに保存し、２４時間以内に使用した。試料を、１：１ｖ／ｖでアスコルビン酸２００ｍＭ安定剤溶液（５０μＬで血漿チューブに予め添加）と混合した。２００μＬの血漿を、校正済みのピペットを使用して、２００μＬの安定剤を予め添加した血漿チューブに移し、正確に測定して、複数回反転させて完全に混合した。混合は、血漿分離から３０分以内に完了した。安定剤と血漿との比率は１：１（ｖ／ｖ）であり、追加の正確性を確認し、回収された血漿の体積が採取される２００μＬよりも少ないことが判明した場合、次いで、血漿を加える前に、第２の校正済みのピペットを使用してチューブから差に等しい体積の安定剤を除去することによって、安定剤の量をそれに応じて調整した。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を使用し非コンパートメント解析を個々の血漿濃度データに適用した。
結果。Ａ相の平均薬剤動態パラメータを表４３に要約し、Ｂ相の平均薬剤動態パラメータを表４４に要約する。

平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔ値によって評価したシロシン－ｄ１０の曝露は、静脈内及び経口投与した場合、それぞれ、４５．８ｎｇ／ｍＬ及び１４６ｎｇ／ｍＬ（Ｃｍａｘ）、７７．８時間＊ｎｇ／ｍＬ及び３８７時間＊ｎｇ／ｍＬ（ＡＵＣ０－ｔ）であった。１ｍｇ／ｋｇでのシロシン－ｄ１０の平均経口生物学的利用能は９１．３％であった。クリアランス（ＣＬ）は２２７０ｍＬ／時間／ｋｇであり、これは、１０ｋｇのイヌの肝臓血流（１８５４ｍＬ／時間／ｋｇ）と同様であり、肝臓によるシロシン－ｄ１０抽出が薬物クリアランスの主要な経路であることを示す。定常状態での分布体積（ＶＳＳ）は４０１０ｍＬ／ｋｇであり、これは、１０ｋｇのイヌの体内総水分（６０４ｍＬ／ｋｇ）を上回っており、シロシン－ｄ１０が静脈内投与後に組織に高度に分布していることを示す。
図１５２Ａは、シロシン－ｄ１０のＩＶ及び経口投与後の血漿ＰＫプロファイルを示す。図１５２Ｂは、イヌへのシロシン－ｄ１０の経口投与が、迅速な作用発現及びシロシン－ｄ１０のＩＶ用量と同様の排出を伴う高い生物学的利用能をもたらしたことを示す。血漿シロシン－ｄ１０レベルのピークは、経口投与の０．５時間後に生じた。経口投与後の最後の検出可能な血漿レベルは、９時間であった。９１．３％のＦ％は、与えられた経口用量のほぼ全てが全身循環に分布したことを示す。排出半減期は、ＩＶ（１．３５時間）用量と経口（１．７７時間）用量との間で同様であった。
カプセル内粉末（ＰＩＣ）又は口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）による経口投与後のオスのビーグル犬におけるシロシン－ｄ１０及びシロシビンの薬剤動態
オスのビーグル犬に口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）又はカプセル内粉末（ＰＩＣ）剤形で経口投与した後の、シロシン－ｄ１０及びシロシビン由来のシロシンの薬剤動態プロファイルを比較した。
動物。６匹の非ナイーブなオスのビーグル犬、約２～５歳の年齢、投与時の体重約１０～１５ｋｇを使用した。これらの動物は、実験動物の公認供給業者から供給されており、現在コロニーの一部として保持されている（９９７４３３）。試験完了後、動物は更なる使用のためにコロニーに戻された。
ハウジング。動物を、適切な標準作業手順書（ＳＯＰ）に詳述される確立された手順に従って飼育及び維持した。動物は、タトゥー又はマイクロチップによって一意に識別した。試験前の飼育期間中、動物は種に適したケージ内で、集団で飼育した。イヌは、１日当たり最大４時間単独で飼育し、この期間中に毎日の食餌を摂取した。イヌには試験中に運動させた。動物は、試験期間中、定期的に検査した。臨床徴候を全て注意深く監視し、記録した。動物は、試験全体を通じた食餌で、２００～４００ｇ／日の特別食餌供給（ＳＤＳ）Ｄ３（Ｅ）ＳＱＣを摂取した。本管品質の水道水は自由に入手できた。
試験物。口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）剤形を、以下の組成を有するストック混合物から調製した；水（８６．５％ｗ／ｗ）、ゼラチン（５％ｗ／ｗ、ＥＰ／ＵＳＰ／ＪＰ（フィッシュＨＭＷ））、マンニトール（４％ｗ／ｗ、ＥＰ／ＵＳＰ）、ＡＰＩ（シロシン－ｄ１０又はシロシビンのいずれか）（２％ｗ／ｗ）、クエン酸（２．５％ｗ／ｗ、無水ＥＰ／ＵＳＰ）。典型的には、ゼラチン及びマンニトールの混合物を水中で調製し、溶液を６０℃に１０分間加熱した。溶液を１２℃に冷却し、続いてＡＰＩを加えた。最後に、ｐＨを所望のレベルに調整した。溶液をブリスターポケット内に分け、－９０℃で４分間凍結させ、凍結生成物を冷凍庫（０℃）に入れて≧１２時間保存し、凍結乾燥機内で棚温度０℃で１２時間乾燥させることによって凍結乾燥させた。カプセル内粉末（ＰＩＣ）剤形は、５ｍｇの乾燥Ｉ－３（シロシン－ｄ１０）（パターン１）（遊離塩基）又はシロシビンのいずれかをカプセル内の粉末として使用して調製した。
用量レベル。
ＯＤＴとしてのシロシン－ｄ１０は、５ｍｇの活性物質；公称０．５ｍｇ／ｋｇ活性物質を含有する
ＰＩＣとしてのシロシン－ｄ１０は、５ｍｇの活性物質；公称０．５ｍｇ／ｋｇ活性物質を含有する
ＯＤＴとしてのシロシビンは、５ｍｇの活性物質；公称０．５ｍｇ／ｋｇ活性物質を含有する
ＰＩＣとしてのシロシビンは、５ｍｇの活性物質；公称０．５ｍｇ／ｋｇ活性物質を含有する
実験設計。これは、経口投与間で少なくとも７日間の休薬期間を設けたクロスオーバー試験である。動物は、ＯＤＴを介して又はＰＩＣによってのいずれかで、５ｍｇの各試験物を受けた。各動物は、約０．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを受けるが、各動物の最新の体重に応じて変化し得る。投与前に各動物の体重を記録した。経口投与は、シロシン－ｄ１０又はシロシビンのいずれかを含有するＯＤＴ又はＰＩＣのいずれかを用いて実施した。カプセルを喉の奥に置き、動物に嚥下を促した。必要に応じて、５ｍＬの水で流した。口腔内崩壊錠を舌の下（舌下）に置いた。錠剤が完全に溶解していることを確認するために、動物の口を１０秒間閉じたままにした。
試料収集。ＰＫ試料（約１ｍＬ）を、投与前、０．０８３（５分）、０．１６（１０分）、０．２５、０．５、６０、１２０、２４０分、８及び２４時間の試料採取時間で、静脈穿刺により頸静脈から、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むチューブに回収した。収集直後に、抗凝固剤と確実に混合するために試料を反転させ、湿った氷上に置いた。可能な限り速やかに、遠心分離（２５００ｇ、１０分、４℃）により血漿を生成した。生成された全ての血漿を、Ｋ２ＥＤＴＡチューブからアリコートＡ（動物／時点毎）に移した。次いで、３００μＬの血漿及び３００μＬ（１：１（ｖ／ｖ））の２００ｍＭのアスコルビン酸をアリコートＢに静かに注ぎ、分析まで温度を－６５℃に維持するように設定した冷凍庫に保管した。
生物分析。血漿試料を、確立されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して分析した（ＢＱＬは、Ｃｍａｘの前にゼロに設定され、ＢＱＬはＣｍａｘの後に未定義であった）。シロシンｄ１０ ＯＤＴ及びカプセル群からの血漿試料をシロシン－ｄ１０について分析した。シロシビンＯＤＴ及びカプセル群からの血漿試料を、シロシビン及びシロシン（シロシン－ｄ０）について分析した。
薬剤動態パラメータ。非コンパートメント薬剤動態パラメータは、市販のソフトウェア（Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標））を使用して、シロシン－ｄ１０血漿濃度－時間プロファイルから決定した。
結果。個々のＰＫパラメータに関するデータを表４５に示す。
結果は、図１５３Ａ～１５３Ｂにもグラフで示されており、それぞれ、シロシビン投与後のＰＩ及びシロシン－ｄ１０（ＯＤＴ及びＰＩＣ剤形）後の血漿濃度－時間プロファイルを示しており、図１５４は、Ｃｍａｘによって評価した、シロシビンと－ｄ１０との間の曝露比較を示し、図１５５は、ＡＵＣｉｎｆによって評価した、シロシビンとシロシン－ｄ１０との間の曝露比較を示す。
これらのグラフからわかるように、シロシン－ｄ１０及びシロシビンＯＤＴ製剤曝露後のシロシンは、ＰＩＣ曝露と有意な差はない（ｐ＞０．５）。ＯＤＴは、最大血漿濃度までの時間によって測定される、ＰＩＣ剤形と比較して、より速い作用発現を生じさせ、最大血漿濃度までの時間は、ＰＩＣと比較して、ＯＤＴ後では２倍速かった（シロシン－ｄ１０のＴｍａｘ中央値は、それぞれＯＤＴ及びＰＩＣで、０．５及び１時間であり、シロシビン後のシロシンのＴｍａｘ中央値は、それぞれＯＤＴ及びＰＩＣで、０．２５及び０．５時間であった）。しかしながら、シロシン－ｄ１０の曝露は、製剤とは無関係に、シロシビン投与後のシロシン曝露として２倍高いことが見出された。
本明細書の任意の場所で参照される全ての特許、特許出願、及びその他の科学的又は技術的文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に説明的に記載する実施形態は、本明細書に具体的又は非具体的に開示される任意の要素又は複数の要素、限定、又は複数の限定が存在せずに、適切に実施され得る。したがって、例えば、本明細書のそれぞれの例において、用語「含む」、「本質的にからなる」、及び「からなる」のいずれかは、それらの通常の意味を保持しながら、他の２つの用語のいずれかで置き換えられ得る。用いられた用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用され、このような用語及び表現の使用において、示されそして記載される特徴又はその一部の任意の均等物を排除する意図はないが、様々な改変が、特許請求の範囲において可能であると認識される。したがって、本方法及び組成物が、実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されるが、本明細書で開示の概念の改変及び変形は、当業者に依存され得、またこのような改変及び変形は、記載及び添付の特許請求の範囲によって定義される組成物及び方法の範囲内であるとみなされることは、理解されるべきである。
本明細書に記載される任意の単一の用語、単一の要素、単一の語句、用語の群、語句の群、又は要素の群はそれぞれ、特許請求の範囲から具体的に除外され得る。
例えば、温度範囲、時間範囲、組成物、又は濃度範囲などの範囲が本明細書で与えられる場合、全ての中間範囲及び部分範囲、並びに与えられた範囲に含まれる全ての個々の値は、本開示に含まれることが意図される。本明細書の記述に含まれる、ある範囲又は部分範囲における任意の部分範囲又は個々の値が、本明細書の態様から除外され得ることは理解されよう。当然のことながら、本明細書の記載に含まれる任意の要素又はステップが、請求項に記載される組成物又は方法から除外され得ることは理解されよう。
更に、組成物及び方法の特徴又は態様が、マーカッシュグループ又は代替の他のグループ分けの観点から記述される場合、当業者は、組成物及び方法もまた、それによって、マーカッシュグループ又は他のグループの任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点から記述されることを認識するであろう。
したがって、前述は、方法及び組成物の原理を単に説明するに過ぎない。当業者は、本明細書に明示的に説明又は示されていないが、本開示の原理を具現化し、その趣旨及び範囲内に含まれる様々な配置を考案することができることを理解されたい。更に、本明細書に列挙される全ての実施例及び条件付き文言は、本開示の原理及び当技術の推進のために発明者によって貢献がなされた概念を理解する際に、読者を助けることを主に意図しており、かかる具体的に列挙された実施例及び条件に限定されないと解釈されるべきである。更に、本開示の原理、態様、及び実施形態並びにその具体的な実施例を列挙する本明細書の全ての記述は、その構造的及び機能的等価物の両方を包含することが意図される。更に、かかる等価物は、現在公知の等価物及び将来開発される等価物の両方、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を実行する任意の開発される要素を含むことが意図される。したがって、本開示の範囲は、本明細書に示され、そして説明される例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本開示の範囲及び趣旨は、以下によって具体化される。

Claims (100)

  1. 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物であって、

    式中、
    Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
    Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその多形体、立体異性体、若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つが、重水素である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ８及びＲ９が、－ＣＨ３である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ８及びＲ９が、－ＣＤ３である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、重水素である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｘ１及びＸ２が、重水素である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｙ１及びＹ２が、重水素である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｙ１及びＹ２が、水素である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物が、

    からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物が、

    である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物が、

    である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、セロトニン５－ＨＴ２受容体のアゴニストである、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  14. 前記式（Ｉ）の化合物が、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストである、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  15. 前記式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、ヘミフマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、グルクロン酸塩、又はグルタル酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、ヘミフマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、又はサリチル酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物の安息香酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  22. ３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－３ａ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  23. 前記３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－３ａ）が、結晶性であり、７．０２３°、７．７６７°、１１．８２２°、１２．５５０°、１２．８６０°、１３．９９４°、１５．５２１°、１８．４３６°、１９．５０３°、２０．７６０°、２１．０７０°、２２．００７°、２２．７４５°、２３．３４０°、２４．１８７°、２５．５３２°、２６．８８０°、２７．８５６°、２８．１６３°、３１．２６７°、３３．０２４°、３５．０３０°、３６．８３５°、３９．３１２°、４０．５４５°、及び４０．９８８°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２に記載の薬学的に許容可能な塩。
  24. ３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－７ａ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  25. 前記３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのベンゼンスルホン酸塩（Ｉ－７ａ）が、結晶性であり、７．００２°、７．７３３°、１１．７６８°、１２．５１６°、１２．８８２°、１３．５４６°、１３．９６８°、１４．７８８°、１５．２２５°、１５．４７４°、１８．３７０°、１９．７３７°、２０．７０３°、２１．０５０°、２１．８７３°、２１．９８２°、２２．３１５°、２２．６３９°、２３．２８２°、２３．７７５°、２４．１２５°、２５．１９３°、２５．４７５°、２５．９３１°、２６．８１３°、２７．７７８°、２８．１２７°、３０．８６６°、３１．２０７°、３２．９４１°、３３．２２２°、３３．６９８°、３６．８０３°、３８．６６８°、及び３９．２８９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な塩。
  26. ３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－－３ｊ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－－３ｊ）が、結晶性であり、９．４８６°、１１．００６°、１２．３７９°、１３．４２８°、１４．６０８°、１５．４４６°、１６．３８９°、１８．２４７°、１８．９７７°、１９．３４６°、１９．８３１°、２０．８６８°、２１．４４７°、２２．８６０°、２３．８７８°、２４．９４４°、２５．７３７°、２６．１４４°、２６．３４１°、２６．９９０°、２７．７０８°、２８．５９５°、３０．０４８°、３０．７６３°、３１．１２７°、３１．８３９°、３２．８００°、３４．４６０°、３５．４４４°、３７．７２５°、及び３８．５９７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な塩。
  28. ３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  29. 前記３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの安息香酸塩（Ｉ－７ｊ）が、結晶性であり、９．４９２°、１１．０１１°、１２．３９１°、１３．４４０°、１４．６０９°、１５．４３２°、１６．３９４°、１８．２５９°、１８．９６７°、１９．３５６°、１９．８２７°、２０．８４３°、２１．４７６°、２２．０６２°、２２．８０５°、２３．８６２°、２４．９６３°、２５．７３４°、２６．１７０°、２６．９９２°、２７．７３８°、２８．５９３°、３０．０７３°、３０．７４６°、３１．０４１°、３１．７９９°、３２．７９４°、３３．５５１°、３４．４８０°、３５．４３０°、３７．６８５°、及び３８．６４３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２８に記載の薬学的に許容可能な塩。
  30. ３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－３ｅ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  31. 前記３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－３ｅ）が、Ｘ線粉末回折により非結晶性である、請求項３０に記載の薬学的に許容可能な塩。
  32. ３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－７ｅ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  33. ３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールのクエン酸塩（Ｉ－７ｅ）が、Ｘ線粉末回折により非結晶性である、請求項３２に記載の薬学的に許容可能な塩。
  34. ３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－－３ｂ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  35. 前記３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－－３ｂ）が、結晶性であり、６．７３２°、１２．７０８°、１３．４７０°、１４．７７４°、１５．９２１°、１６．２６８°、１７．２９５°、１８．８６９°、２０．０７９°、２０．２０８°、２０．８７７°、２１．８９４°、２２．６５７°、２３．４９１°、２３．７０２°、２４．６３６°、２４．８８２°、２５．５６９°、２６．６８５°、２７．０６０°、２７．５０２°、２８．１７９°、２８．５９７°、２９．０３５°、２９．２５７°、２９．５２７°、３１．０１７°、３１．５２７°、３２．０５９°、３２．３０７°、３３．０１２°、３４．０２４°、３４．３８８°、３４．９０５°、３５．３６１°、３６．１８３°、３７．３７２°、３７．７６４°、３８．６５７°、４１．０４９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３４に記載の薬学的に許容可能な塩。
  36. ３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－７ｂ）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  37. 前記３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オールの酒石酸塩（Ｉ－７ｂ）が、結晶性であり、６．７９８°、１１．３６０°、１２．７６４°、１３．５３５°、１４．８３７°、１５．９７３°、１６．３５１°、１７．３６７°、１８．９３７°、２０．１６８°、２０．９２９°、２１．９４６°、２２．７１９°、２３．６０４°、２３．８１４°、２４．８７４°、２５．６０９°、２６．７４５°、２７．１１１°、２７．５５８°、２８．６５３°、２９．６３０°、３１．１２９°、３１．５６７°、３２．１８０°、３３．０７３°、３４．０９６°、３４．４６０°、３６．２２６°、３７．４９７°、３８．７２７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６に記載の薬学的に許容可能な塩。
  38. 前記式（Ｉ）の化合物の前記薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有する、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  39. 前記式（Ｉ）の化合物の脂肪酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  40. 前記式（Ｉ）の化合物のアジピン酸塩、ラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、カプリル酸塩、パルミチン酸塩、セバシン酸塩、ウンデシレン酸塩、又はカプロン酸塩である、請求項３９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  41. 前記式（Ｉ）の化合物のアジピン酸塩、ラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、又はカプリル酸塩である、請求項３９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物のラウリン酸塩、リノール酸塩、ミリスチン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、又はカプリル酸塩である、請求項３９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  43. 前記式（Ｉ）の化合物のラウリン酸塩、リノール酸塩、カプリン酸塩、又はカプリル酸塩である、請求項３９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  44. 請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物。
  45. 口腔内投与に適合されている、請求項４４に記載の薬学的組成物。
  46. 前記薬学的組成物が、口内分散性剤形である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
  47. 前記薬学的組成物が、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）の形態である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
  48. 前記薬学的に許容可能な溶媒が、水溶性ポリマーと、マトリックス材料、充填剤、又は希釈剤と、を含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
  49. 前記水溶性ポリマーが、ゼラチンであり、前記マトリックス材料、充填剤、又は希釈剤が、マンニトールである、請求項４８に記載の薬学的組成物。
  50. 前記薬学的に許容可能な溶媒が、酸を更に含む、請求項４８に記載の薬学的組成物。
  51. 前記酸が、クエン酸及び／又は酒石酸である、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  52. 前記薬学的組成物が、口腔内分散性フィルム（ＯＤＦ）の形態である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
  53. 前記薬学的組成物が、即時放出（ＩＲ）剤形である、請求項４４に記載の薬学的組成物。
  54. 前記即時放出（ＩＲ）剤形が、即時放出（ＩＲ）錠剤である、請求項５３に記載の薬学的組成物。
  55. 前記即時放出（ＩＲ）錠剤が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項５４に記載の薬学的組成物。
  56. 前記即時放出（ＩＲ）錠剤が、マンニトール、クロスポビドン、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項５３に記載の薬学的組成物。
  57. 疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  58. セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  59. 前記疾患又は障害が、神経精神医学的疾患若しくは障害、又は炎症性疾患若しくは障害である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記疾患又は障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害及び関連障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害、摂食障害、アルツハイマー病、群発頭痛及び片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛及び神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流暢症、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、性機能障害、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮又は自殺行動を伴う大うつ病性障害、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、気分変調症、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、慢性疲労症候群、ライム病、ギャンブル障害、パラフィリア障害、性機能障害、末梢神経障害、及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、請求項６０に記載の方法。
  63. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である、請求項６０に記載の方法。
  64. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、全般性不安障害（ＧＡＤ）である、請求項６０に記載の方法。
  65. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、社会不安障害である、請求項６０に記載の方法。
  66. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）である、請求項６０に記載の方法。
  67. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、物質使用障害である、請求項６０に記載の方法。
  68. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、アルコール使用障害である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記疾患又は障害が、自律神経系（ＡＮＳ）状態である、請求項５８に記載の方法。
  70. 前記疾患又は障害が、肺障害である、請求項５８に記載の方法。
  71. 前記疾患又は障害が、心臓血管障害である、請求項５８に記載の方法。
  72. 前記薬学的に許容可能な塩が、前記対象に経口投与される、請求項５８に記載の方法。
  73. 前記薬学的に許容可能な塩が、前記対象に口腔内投与される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記薬学的に許容可能な塩が、前記対象に経皮投与される、請求項５８に記載の方法。
  75. 前記薬学的に許容可能な塩が、前記対象に皮下投与される、請求項５８に記載の方法。
  76. 前記薬学的に許容可能な塩が、約０．０８３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇのサイケデリックな用量で投与される、請求項５８に記載の方法。
  77. 前記薬学的に許容可能な塩が、治療経過にわたって、週に１回以下の前記サイケデリックな用量で投与される、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記薬学的に許容可能な塩が、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０８３ｍｇ／ｋｇ未満のサブサイケデリックな用量で投与される、請求項５８に記載の方法。
  79. 前記薬学的に許容可能な塩が、治療経過にわたって、１日１回以上の前記サブサイケデリックな用量で投与される、請求項７８に記載の方法。
  80. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製することを含む、式（Ｉ）の化合物を安定化する方法。
  81. シロシビン系薬剤と比較して治療作用発現の時間を減少させる方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  82. シロシビン系薬剤と比較してサイケデリックな副作用を低減させる方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  83. シロシビン系薬剤と比較して治療効果の持続期間を減少させる方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  84. 溶液相組成物であって、
    溶媒和形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む、溶液相組成物。
  85. 溶媒和形態の、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む、水性溶液相組成物である、請求項８４に記載の溶液相組成物。
  86. 式（Ｉ）の化合物の結晶性多形体、又はその立体異性体若しくは溶媒和物であって、

    式中、
    Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
    Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の結晶性多形体、又はその立体異性体若しくは溶媒和物。
  87. ７．５８２°、８．３９５°、９．６４７°、１０．４４４°、１１．３１９°、１２．６１４°、１３．３７２°、１４．２２２°、１５．１５７°、１６．５２４°、１６．７８７°、１７．６９３°、１９．４６８°、１９．６９９°、２０．９０１°、２１．１３２°、２１．８５９°、２２．５４７°、２３．６９９°、２４．６３０°、２５．０３４°、２５．２６４°、２６．８６７°、２７．３９９°、２７．９２９°、２８．２１９°、２８．８７１°、２９．４３０°、３０．１２０°、３０．６７５°、３１．３７３°、３２．３６５°、３３．８８０°、３４．４１８°、３４．７９２°、３５．８８４°、３６．２５４°、３７．１５６°、３８．２００°、及び３８．４１７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の結晶性形態である、請求項８６に記載の結晶性多形体。
  88. ８．１２４°、８．３５７°、１０．０５９°、１２．６３０°、１３．４２０°、１３．７４３°、１４．０５３°、１５．２２０°、１６．２７２°、１６．７６３°、１６．９５４°、１７．３２８°、１７．６６２°、１８．０６２°、１８．７４２°、１９．４１３°、１９．６５８°、２０．１７２°、２０．８３６°、２１．２６７°、２１．８３３°、２２．２１３°、２２．５０４°、２３．３３４°、２３．７０１°、２４．３８５°、２５．４３１°、２５．７２１°、２６．０４９°、２７．２９１°、２８．３６８°、３０．３４９°、３０．６５６°、３１．３３７°、３１．５３８°、３２．０９１°、３５．８７０°、３８．５１４°、及び４１．３６１°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の結晶性形態である、請求項８６に記載の結晶性多形体。
  89. ７．５６３°、８．３７５°、１２．６２６°、１３．３８３°、１５．２１１°、１６．７５３°、１７．６７１°、１９．６６８°、２１．１１２°、２１．８６３°、２２．２０１°、２２．５６０°、２３．７１１°、２４．５９２°、２５．４１５°、２６．８２０°、２７．３５７°、２７．９２１°、２８．２２８°、２９．２５３°、３０．６５３°、３１．３６４°、３２．４０１°、３３．７９７°、３４．４４５°、３９．８６７°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７）の結晶性形態である、請求項８６に記載の結晶性多形体。
  90. 請求項８６に記載の結晶性多形体と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物。
  91. 前記薬学的に許容可能な溶媒が、酸を含む、請求項９０に記載の薬学的組成物。
  92. 前記酸が、クエン酸及び／又は酒石酸である、請求項９１に記載の薬学的組成物。
  93. セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
    治療有効量の請求項８６に記載の結晶性多形体を前記対象に投与することを含む、方法。
  94. 式（Ｉ）の非結晶性化合物、又はその立体異性体若しくは溶媒和物であって、

    式中、
    Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択され、
    Ｒ８及びＲ９が、独立して、－ＣＨ３-及び－ＣＤ３からなる群から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２が、独立して、水素又は重水素からなる群から選択される、式（Ｉ）の非結晶性化合物、又はその立体異性体若しくは溶媒和物。
  95. Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－３）の非結晶性形態である、請求項９４に記載の非結晶性化合物。
  96. Ｘ線粉末回折によって決定される場合、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（Ｉ－７）の非結晶性形態である、請求項９４に記載の非結晶性化合物。
  97. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される場合、約２６℃～約３０℃のガラス転移温度を有する、請求項９４に記載の非結晶性化合物。
  98. 前記式（Ｉ）の化合物の結晶性形態を前記結晶性形態の融点を超えるまで溶融し、次いで、ガラス転移温度まで急速に冷却することによって調製される、請求項９４に記載の非結晶性化合物。
  99. 請求項９４に記載の非結晶性化合物と、薬学的に許容可能な溶媒と、を含む、薬学的組成物。
  100. セロトニン５－ＨＴ２受容体に関連する疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、
    治療有効量の請求項９４に記載の非結晶性化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
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