CN117693498A - Ros响应性卡托普利-肉桂醛前药及其组合物和方法 - Google Patents

Ros响应性卡托普利-肉桂醛前药及其组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了ROS响应性前药及其制造方法。这些前药可含有通过硫缩醛连接部分连接的两个卡托普利部分和一个肉桂醛部分；当硫缩醛连接部分被ROS裂解时，前药可以释放两个卡托普利或卡托普利衍生物和一个肉桂醛或肉桂醛衍生物。本文公开了适合将前药递送至有需要的受试者的单位剂型的药物制剂。药物制剂可包含一种或多种游离形式的额外的抗炎活性剂。药物制剂可以通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜施用或其组合来施用。本文还公开了用于在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法。炎症性疾病或障碍可以是类风湿性关节炎。

Description

ROS响应性卡托普利-肉桂醛前药及其组合物和方法
技术领域
本发明总体涉及合成前药及其用于治疗抗炎疾病或障碍的用途领域。
背景技术
类风湿性关节炎(“RA”)是常见的自身免疫性疾病，其特征是在关节滑膜中的慢性炎症。疾病进展逐渐导致关节破坏和残疾，导致患者的生活质量较差。目前用于治疗RA的可用药物无法使受损关节恢复到原始状态，并且由于这些药物的不稳定性和脱靶毒性，通常会引起局部和全身的不良作用。
前药是无活性的化合物，其经历代谢转化以释放药理活性剂。前药可用于改善不良的吸收、分布、代谢、排泄、毒性(ADMET)特性。活性氧(“ROS”)的水平升高与炎症相关，例如在患有RA的患者中，ROS可以用作前药激活的刺激物。然而，市场上还没有可用于治疗RA的ROS响应性前药。
一些研究报道了用于RA治疗的ROS响应性前药。然而，这些前药的合成路线复杂且前药激活后会产生不良副产物。
仍然需要开发能够在ROS刺激时释放抗炎剂的前药。
因此，本发明的目的是提供ROS响应性前药。
本发明的进一步目的是提供制造ROS响应性前药的方法。
本发明的进一步目的是提供使用ROS响应性前药的方法。
发明内容
描述了作为前药的合成化合物及其制造和使用的方法。
一般而言，前药含有两个或更多个通过ROS响应性硫缩醛连接部分连接的活性剂部分。在被ROS激活时，前药的硫缩醛连接部分被裂解，并因此释放出两种或更多种游离形式的活性剂。在一些形式中，两种或更多种游离形式的活性剂可以具有抗炎特性并且适合用于预防和/或治疗多种抗炎疾病或障碍，和/或改善多种抗炎疾病或障碍(例如类风湿性关节炎)的一种或多种症状。在一些形式中，前药含有通过硫缩醛连接部分连接的两个卡托普利部分和一个肉桂醛部分；在被ROS裂解时，前药可以释放两个卡托普利或卡托普利衍生物和一个肉桂醛或肉桂醛衍生物。
在一些形式中，该化合物可具有下式I”a的结构：
其中：(a)L1、L2和L3可以独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)X’1和X’2可以独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；(c)R3可以是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；(d)R’3可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及(e)取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基(phosphanyl)、磷酰基(phosphoryl)、膦酰基(phosphonyl)或硫醇。
在式I”a的一些形式中，X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为下式I”b的部分：
其中：(a)Y’可以是键(单键、双键或叁键)或NR55，且R55可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(b)R51和R53的每次出现可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(c)R52和R54的每次出现可以独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基，取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(d)R50可以是氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；(e)p和q可以独立地为0至10、0至8、0至6、0至4、0至3、0至2、或0或1的整数；以及(f)取代基可以是如上文对式I”a所定义的。
在一些形式中，式I”b的部分可具有以下结构：
其中：(a)R53和R54的每次出现可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基或羰基；(b)Z’可以是单键或(c)Y’可以是单键或NR55，且R55是氢或取代的或未取代的烷基；(d)R50可以是羧基或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；(e)p’和q’可以独立地为0至3的整数；以及(f)取代基可以是如上文对式I”a所定义的。
在一些形式中，前药可具有下式I的结构：
其中：(a)L1、L2和L3可以独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)CY1和CY2可以独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；(c)R1和R2可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；(d)n1和n2可以独立地为0至10的整数；(e)R3可以是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；(f)R’3可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及(g)取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。在式I中，(R1)n1-CY1NL1-、(R2)n2-CY2N-L2-和R3-L3-构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在一些形式中，前药可具有下式II的结构：
其中：(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(b)m1和m2可以独立地为1至9的整数；(c)n4、n6和n8可以独立地为1至10的整数；(d)R10和R12可以独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(e)R11和R13可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(f)R’3、R3和取代基可以是如上文对式I所定义的。在式II中，构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在一些形式中，前药可具有下式III的结构：
其中：(a)n7和n9可以独立地为0至8的整数；(b)R18、R19、R20和R21可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；R10和R12可以独立地为氧或硫；R22-R29可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；(e)n4可以是1至4的整数；(f)R’3、R3-R5和取代基可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇。在式III中，构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在式III的一些形式中，R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个可以是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。在式III的一些形式中，R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个可以是取代的或未取代的烷基。在式III的一些形式中，R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个可以是并且R31是羟基、烷氧基或氨基。
在式I”a、I”b、I、II和/或III的一些形式中，R’3可以是氢。在式II和/或III的一些形式中，R4和R5可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。
在式I”a、I”b、I、II和/或III的一些形式中，R3可以是n30可以是0至5的整数，并且R30可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。
在一些形式中，前药可具有以下结构：
公开了适合于递送前药的单位剂型的药物组合物和药物制剂及它们的制备。一般而言，药物组合物或制剂含有一种或多种前药和合适的药学上可接受的载体和/或赋形剂。在药物组合物或制剂中的前药以有效量用于在有需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状。在一些形式中，药物组合物或制剂含有聚合物颗粒或胶束作为载体，其中一种或多种前药被封装在聚合物颗粒或胶束中、缀合至聚合物颗粒或胶束和/或与聚合物颗粒或胶束络合。在一些形式中，药物组合物或制剂可以进一步含有一种或多种额外的活性剂，例如一种或多种额外的抗炎剂。
制造本文公开的前药的方法可以包括(i)在合适的温度冷却反应混合物一段足够的时间，以形成含有前药的产物。反应混合物可以含有两种或更多种反应物和溶剂。在一些形式中，反应混合物含有两个卡托普利或卡托普利衍生物和一个肉桂醛或肉桂醛衍生物。两个卡托普利或卡托普利衍生物可以相同或不同。在一些形式中，反应混合物可以进一步含有催化剂，例如三氟乙酸、对甲苯磺酸或三氟化硼或其组合。
在一些形式中，该方法进一步包括在步骤(i)之前将两种或更多种反应物、任选的催化剂和溶剂混合以形成反应混合物和/或在步骤(i)之后纯化含有前药的产物。
使用前药在有需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法可以包括向受试者施用含有一种或多种的本公开前药的药物制剂。施用步骤可以发生一次或多次。受试者通常是哺乳动物，例如人类。在该方法的一些形式中，药物制剂可以通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜施用、局部或其组合来施用。
在该方法的一些形式中，在向受试者单次施用或多于一次的施用药物制剂后，向受试者施用有效量的产品以在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如通过一种或多种已知的临床和/或生物化学测量所示，例如里奇(Ritchie)关节指数(AI)、清晨僵直、临床评分、握力、疼痛评分、仰卧位血压、血红蛋白(Hb)、白细胞计数、血小板、免疫球蛋白M、血浆粘度、C反应蛋白或组氨酸或其组合。
在一些形式中，该方法进一步包括在步骤(i)之前、期间和/或之后向受试者施用一种或多种额外的活性剂。一种或多种额外的活性剂可以是一种或多种抗炎剂。
还公开了用于在有需要的受试者中治疗巨噬细胞的方法。该方法可以包括(i)向受试者施用含有一种或多种本公开的前药的药物制剂，其中步骤(i)发生一次或多次。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或从巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子相比，在向受试者单次施用或多于一次的施用药物制剂后，向受试者施用有效量的前药以减少由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或减少从巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子。
还公开了用于在有需要的受试者中治疗或改善与癌症和/或高血压相关的一种或多种症状的方法。
附图简述
图1是显示CAPT-CA对Raw264.7细胞的细胞毒性的条形图。在有或没有LPS刺激的情况下，将细胞与指示浓度的前药一起孵育24h。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图2是显示来自Raw 264.7细胞在上清液中相对一氧化氮产生的条形图。在有或没有LPS刺激的情况下，将细胞与指示浓度的前药一起孵育24h。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图3A-3C是显示来自Raw 264.7细胞在上清液中TNF-α(图3A)、IL-1β(图3B)和IL-6(图3C)蛋白质水平的定量的条形图。在有或没有LPS刺激的情况下，将细胞与指示浓度的前药一起孵育24h。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图4A-4C是显示来自Raw 264.7细胞的TNF-α(图4A)、IL-6(图4B)和IL-10(图4C)mRNA水平的定量的条形图。在有或没有LPS刺激的情况下，将细胞与指示浓度的前药一起孵育24h。数据表示为平均值±SD(n＝3)。
发明详述
1.定义
应当理解，除非另有说明，所公开的化合物、组合物和方法不限于特定的合成方法、特定的分析技术或特定的试剂，并且因此可以变化。还应当理解，本文中使用的术语仅是为了描述特定形式和实施方案的目的，而不是旨在进行限制。
如本文所用，“取代的”是指本文所描述的化合物或官能团的所有允许的取代基。从最广泛的意义上，允许的取代基包括有机化合物的非环和环的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳香和非芳香取代基。例证性的取代基包括但不限于卤素、羟基基团或含有任意数量的碳原子(优选1-14个碳原子)的任何其他有机基团，并且任选地包含一个或多个杂原子，例如在线性、支链或环结构格式中的氧、硫或氮基团。代表性的取代基包括取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、甲硅烷基、硫醇、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、取代的或未取代的羰基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基、氨基酸。这样的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、甲硅烷基、硫醇、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、取代的或未取代的羰基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基和氨基酸可以被进一步取代。
杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。应理解，“取代”或“取代的”包括隐含的条件，即这种取代是根据取代的原子和取代基的允许化合价，并且这种取代产生稳定的化合物，即不会自发地经历转化(例如重排、环化、消除等)的化合物。
如本文所用，“烷基”是指饱和脂族基团的基团，包括直链烷基基团、支链烷基和环烷基(脂环族)。在一些形式中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，直链为C1-C30，支链为C3-C30)、20个或更少、15个或更少、或10个或更少。烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。同样，环烷基是由至少三个碳原子组成的基于非芳族碳环，例如在其环结构中含有3-30个碳原子、3-20个碳原子或3-10个碳原子的非芳族单环或非芳族多环，并且环结构中具有5个、6个或7个碳。含有多环环系统的环烷基可以具有两个或更多个非芳族环，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(即，“稠合环烷基环”)。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”二者，后者是指具有一个或多个取代基的烷基部分，该取代基替代了在烃主链的一个或多个碳上的氢。这样的取代基可以是上述任何取代基，例如卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、芳基、烷氧基、芳烷基、鏻、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氧代、巯基、硫醇、烷基硫基、甲硅烷基、亚磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳族或杂芳族部分。-NRR’，其中R和R’独立地是氢、烷基或芳基，并且其中氮原子任选被季铵化；-SR，其中R是膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、氢、烷基或芳基；-CN；-NO2；-COOH；羧酸酯；-COR、-COOR或-CON(R)2，其中R是氢、烷基或芳基；亚氨基、甲硅烷基、醚、卤代烷基(例如-CF3、-CH2-CF3、-CCl3)；-CN；-NCOCOCH2CH2；-NCOCOCHCH；和-NCS；及其组合。术语“烷基”还包括“杂烷基”。
本领域技术人员应当理解，如果合适的话，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代烷基的取代基可包括卤素、羟基、硝基、硫醇、氨基、芳烷基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、鏻、膦基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、氧代、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基基团，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、卤代烷基、-CN等。环烷基可以以相同的方式被取代。
除非碳的数量另有说明，如本文所用的“低级烷基”是指如上所定义的烷基基团，但在其主链结构中具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。
如本文所用的“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或含有环状碳的烷基基团或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。例如，术语“杂环烷基”是如上所定义的环烷基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子(例如但不限于氮、氧、硫或磷)取代。
如本文所用，术语“烯基”是具有2至24个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的结构式的烃基团。烯基基团包括直链烯基基团、支链烯基和环烯基。环烯基是由至少三个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基于非芳族碳环，例如含有3-30个碳原子和至少一个碳-碳双键、3-20个碳原子和至少一个碳-碳双键、或3-10个碳原子和在其环结构中至少一个碳-碳双键、以及具有5、6或7个碳和在环结构中至少一个碳-碳双键的非芳族单环或非芳族多环。含有多环环系统的环烯基可具有两个或更多个非芳族环，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(即“稠合环烯基环”)并且含有至少一个碳-碳双键。不对称结构例如(AB)C＝C(C’D)旨在包括E和Z异构体。这可以在本文的结构式中推测，其中存在不对称烯烃，或者它可以由键符号C明确指示。在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烯基”旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指烯基部分，其具有在烃主链的一个或多个碳上替代氢的一个或多个取代基。术语“烯基”还包括“杂烯基”。
术语“取代的烯基”是指烯基部分，其具有在烃主链的一个或多个碳上替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氧代、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
如本文所用，“杂烯基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链、或含有环状碳的烯基基团或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。例如，术语“杂环烯基基团”是环的至少一个碳原子被杂原子(例如但不限于氮、氧、硫或磷)取代的环烯基基团。
如本文所用，术语“炔基基团”是具有2至24个碳原子的烃基团，并且结构式含有至少一个碳-碳叁键。炔基基团包括直链炔基基团、支链炔基和环炔基。环炔基是由至少三个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基于非芳族碳的环，例如在其环结构中含有3-30个碳原子和至少一个碳-碳叁键、3-20个碳原子和至少一个碳-碳叁键，或者3-10个碳原子和至少一个碳-碳叁键，以及在环结构中具有5、6或7个碳和至少一个碳-碳叁键的非芳族单环或非芳族多环。含有多环环系统的环炔基可以具有两个或更多个非芳族环，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(即“稠合环炔基环”)并且含有至少一个碳-碳叁键。不对称结构例如(AB)C≡C(C”D)旨在包括E和Z异构体。这可以在本文的结构式中推测，其中存在不对称炔，或者它可以由键符号C明确指示。整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“炔基”旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者是指炔基部分，其具有在烃主链的一个或多个碳上替代氢的一个或多个取代基。术语“炔基”还包括“杂炔基”。
术语“取代的炔基”是指炔基部分，其具有在烃主链的一个或多个碳上替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基。这样的取代基可以是上述任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
如本文所用，“杂炔基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链、或含有环状碳的炔基基团或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。例如，术语“杂环炔基基团”是其中环的至少一个碳原子被杂原子(例如但不限于氮、氧、硫或磷)取代的环炔基基团。
如本文所用，术语“芳基”是任何基于C5-C26碳的芳族基团、杂芳族、稠合芳族、或稠合杂芳族。例如，如本文所用，“芳基”可包括5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基团，包括但不限于苯、萘、蒽、菲、芘、心环烯、蒄(coronene)等。“芳基”进一步涵盖具有两个或更多个环的多环环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有(即“稠合芳族环”)，其中至少一个环是芳族，例如，另一个或多个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。芳基可以被一个或多个基团取代，该基团包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。
术语“取代的芳基”是指芳基基团，其中在一个或多个芳族环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代。这些取代基可以是上述任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、羰基(例如酮、醛、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、亚氨基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基(例如CF3、-CH2-CF3、-CCl3)、-CN、芳基、杂芳基及其组合-。
“杂环”和“杂环基”可互换使用，并且指的是通过含有3-30个环原子、3-20个环原子、3-10个环原子或5-6个环原子的非芳族单环或多环的环碳或氮原子连接的环状基团，其中每个环含有碳和1至4个杂原子，每个杂原子选自非过氧化的氧、硫和N(Y)，其中Y是不存在的或者是H、O、C1-C10烷基、苯基或苄基并且任选含有1-3个双键并任选被一个或多个取代基取代。杂环基根据定义与杂芳基不同。杂环可以是杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基等，例如哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、2H-吡咯基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、6H-1,2,5-噻二嗪基。杂环基团可任选地被一个或多个如上文对烷基和芳基所定义的取代基取代。
术语“杂芳基”是指C5-C30元芳族、稠合芳族、联芳族环系统或其组合，其中在一个或多个芳族环结构上的一个或多个碳原子已被杂原子取代。合适的杂原子包括但不限于氧、硫和氮。广义地定义，本文所用的“杂芳基”包括5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基团，该芳族基团可包括1至4个杂原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。杂芳基基团也可称为“芳基杂环”或“杂芳族”。“杂芳基”进一步涵盖具有两个或更多个环的多环环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有(即“稠合环”)，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环或多个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环或其组合。杂芳基环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、曾嗪基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、氮苯基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)和呫吨基。一个或多个环可以如下面对“取代的杂芳基”所定义的那样被取代。
术语“取代的杂芳基”是指杂芳基，其中在一个或多个杂芳环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代。这些取代基可以是上述任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、羰基(例如酮、醛、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、亚氨基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基(例如CF3、-CH2-CF3、-CCl3)、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
术语“多芳基”是指包含两个或更多个芳基、杂芳基及其组合的化学部分。芳基、杂芳基及其组合是稠合的或通过单键、醚、酯、羰基、酰胺、磺酰基、磺酰胺、烷基、偶氮及其组合连接。例如，“多芳基”可以是具有两个或更多个环的多环环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(即，“稠合芳环”)，其中两个或更多个环是芳族的。当涉及两个或更多个杂芳基时，化学部分可称为“多杂芳基”。
术语“取代的多芳基”是指多芳基，其中一个或多个芳基、杂芳基被一个或多个取代基取代。这样的取代基可以是上述任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。当涉及两个或更多个杂芳基时，化学部分可称为“取代的多杂芳基”。
术语“环”是指取代的或未取代的单环或取代的或未取代的多环(例如由单环系统或稠合环系统形成的那些)，例如取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的环炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、以及取代的或未取代的多杂芳基，在几何限制允许的情况下，它们具有3至30个碳原子。取代的环烷基、环烯基、环炔基和杂环基分别如上文对烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、多芳基和多杂芳基所定义的那样被取代。
如本文所用，术语“芳烷基”是具有如上定义的烷基、炔基或烯基连接到芳族基团(例如芳基、杂芳基、多芳基或多杂芳基)的芳基基团或杂芳基基团。芳烷基基团的实例是苄基基团。
术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”、“芳氧基(aroxy)”或“芳氧基(aryloxy)”一般描述由式-ORv表示的化合物，其中Rv包括但不限于取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的烷基杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、鏻、膦基、膦酰基，亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基和氨基。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“低级烷氧基”基团是含有1至6个碳原子的烷氧基基团。“醚”是通过氧共价连接的两个官能团，如下所定义。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-多芳基、-O-多杂芳基、-O-杂环基等之一表示。
术语“取代的烷氧基”是指烷氧基基团，其具有在烷氧基主链的一个或多个碳上替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、氧代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
如本文所用，术语“醚”由式A2OA1表示，其中A2和A1可以独立地为如上所述的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、取代的或未取代的羰基、烷氧基、酰胺基或氨基。
如本文所用，术语“聚醚”由下式表示：
其中A3、A2和A1可以独立地为如上所述的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、鏻、膦基、取代的或未取代的羰基、烷氧基、酰胺基或氨基；g可以是1到30的正整数。
术语“苯氧基”是本领域认识到的并且是指式-ORv的化合物，其中Rv是(即-OC-6H5)。本领域技术人员认识到苯氧基是芳氧基类的一种。
术语“取代的苯氧基”是指如上所定义的苯氧基基团，其具有在苯环的一个或多个碳上替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基。此类取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基，烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
本文可互换使用的术语“芳氧基(aroxy)”和“芳氧基(aryloxy)”由-O-芳基或-O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文中可互换使用的术语“取代的芳氧基(aroxy)”和“取代的芳氧基(aryloxy)”代表-O-芳基或-O-杂芳基，其具有在如本文所定义的芳基和杂芳基的一个或多个环原子上替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
本文所用的术语“氨基”包括以下基团
其中，E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基，其中独立于E，Rx、Rxi和Rxii各自独立地表示取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基、氨基或-(CH2)m-R”’；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或1至8的整数。术语“季氨基”还包括其中氮、Rx、Rxi和Rxii与它们所连接的N+形成在环结构中具有3至14个原子的杂环基或杂芳基的基团。
术语“酰胺”或“酰胺基”可互换使用，指的是“未取代的酰胺基”和“取代的酰胺基”，并由以下通式表示：
其中，E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基，其中独立于E，R和R’各自独立地表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基、氨基或-(CH2)m-R”’，或R和R’与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m是零或范围为1至8的整数。在一些形式中，当E是氧时，形成氨基甲酸酯。
本文所用的“羰基”是本领域公认的并且包括可由以下通式表示的部分：
其中X是键，或者代表氧或硫，并且R代表氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基，取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基，羟基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基、氨基、或-(CH2)m-R”、或药学上可接受的盐；E”不存在，或者E”是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基；R’代表氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基、氨基或-(CH2)m-R”；R”表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。当X为氧且R如上定义时，该部分也被称为羧基基团。当X是氧且R是氢时，该式表示“羧酸”。当X是氧且R’是氢时，该式表示“甲酸酯”。当X是氧并且R或R’不是氢时，该式表示“酯”。一般而言，当上式的氧原子被硫原子替代时，该式表示“硫代羰基”基团。当X是硫且R或R’不是氢时，该式表示“硫酯”。当X是硫且R是氢时，该式表示“硫代甲酸”。当X是硫且R’是氢时，该式表示“硫代甲酸酯”。当X为键且R不为氢时，上式表示“酮”。当X是键且R是氢时，上式表示“醛”。
术语“取代的羰基”是指如上所定义的羰基，其中R、R’或以下部分所连接的基团中的一个或多个氢原子
被独立地取代。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
术语“羧基”如上文对羰基的定义，并且更具体地由式-RivCOOH定义，其中Riv是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
术语“取代的羧基”是指如上所定义的羧基，其中Riv中的一个或多个氢原子被取代。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
术语“膦基”由下式表示
其中，E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基，其中独立于E，Rvi和Rvii各自独立地表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基、氨基，或-(CH2)m-R”’，或Rvi和Rvii与它们所连接的P原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。
术语“鏻”由下式表示
其中，E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基，其中独立于E，Rvi、Rvii和Rviii各自独立地表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基、氨基、或-(CH2)m-R”’，或Rvi、Rvii和Rviii与它们所连接的P+原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。
术语“膦酰基”由下式表示
其中E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基(例如，取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氧、烷氧基、芳氧基、或取代的烷氧基或取代的芳氧基，其中独立地E，Rvi和Rvii独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基、氨基或-(CH2)m-R”’，或Rvi和Rvii与它们所连接的P原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。
术语“取代的膦酰基”表示膦酰基，其中E、Rvi和Rvii独立地被取代。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
术语“磷酰基”定义了膦酰基，其中E是不存在、氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，这些如上所定义，并且独立于E，Rvi和Rvii独立地为羟基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，这些如上所定义。如本领域普通技术人员所理解的，当E是氧时，磷酰基不能连接至另一种化学种类，例如形成氧-氧键或其他不稳定键。当E、Rvi和Rvii被取代时，取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
术语“亚磺酰基”由下式表示
其中E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基(例如，取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)，取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基，其中独立于E，R表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、膦酰基、甲硅烷基、硫醇、酰胺基、氨基，或-(CH2)m-R”’，或E和R与它们所连接的S原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。
术语“磺酰基”由下式表示
其中E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基(例如，取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)，取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基，其中独立于E，R表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基、氨基、或-(CH2)m-R”’，或E和R与它们所连接的S原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。
术语“取代的磺酰基”表示磺酰基，其中E、R或两者独立地被取代。这样的取代基可以是上述的任何取代基，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基及其组合。
术语“磺酸”是指如上所定义的磺酰基，其中R是羟基，并且E不存在，或者E是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
术语“硫酸酯”是指如上所定义的磺酰基，其中E是不存在、氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，这些均如上所定义，且R独立地为羟基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，这些均如上所定义。如本领域普通技术人员所理解的，当E是氧时，硫酸酯不能连接至另一种化学种类，例如形成氧-氧键或其他不稳定键。
术语“磺酸酯”是指如上所定义的磺酰基，其中E是氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，这些均如上所定义，且R独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基，取代的或未取代的多杂芳基，-(CH2)m-R”’，R”’表示羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环、酰胺基、氨基，或多环；并且m是零或范围为1至8的整数。如本领域普通技术人员所理解的，当E是氧时，磺酸酯不能连接至另一种化学种类，例如形成氧-氧键或其他不稳定键。
术语“氨磺酰基”是指磺酰胺或由下式表示的磺酰胺
其中E不存在，或者E是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的环烷基等)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基，其中独立于E，R和R’各自独立地表示氢、取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基、氨基或-(CH2)m-R”’，或R和R’与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’代表羟基基团、取代的或未取代的羰基基团、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、烷氧基、鏻、膦基、酰胺基或氨基；并且m为0或范围为1至8的整数。
本文所用的术语“甲硅烷基基团”由式-SiRR’R”表示，其中R、R’和R”可以独立地为如上所述的氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的羰基、鏻、膦基、膦酰基、亚磺酰基、硫醇、酰胺基、氨基、烷氧基或氧代。
术语“硫醇”可互换使用并由-SR表示，其中R可以是如上所述的氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基(例如取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基等)、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的羰基、鏻、膦基、酰胺基、氨基、烷氧基、氧代、膦酰基、亚磺酰基或甲硅烷基。
术语“烷基硫基”是指如上所定义的烷基基团，其具有与其连接的硫基团。“烷基硫基”部分由-S-烷基表示。代表性的烷基硫基基团包括甲基硫基、乙基硫基等。术语“烷基硫基”还涵盖具有与其连接的硫基团的环烷基基团。
术语“取代的烷基硫基”是指烷基硫基基团，其具有在烷基硫基主链的一个或多个碳原子上替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基。此类取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基，硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
术语“苯基硫基”是本领域公认的，并且是指-S-C6H5，即连接至硫原子的苯基基团。
术语“取代的苯基硫基”是指如上所定义的苯基硫基，其具有在苯环的一个或多个碳上替代氢的一个或多个取代基。此类取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基，硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
“芳基硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
术语“取代的芳基硫基”表示-S-芳基或-S-杂芳基，其具有在本文所定义的芳基和杂芳基环的一个或多个环原子上替代氢原子的一个或多个取代基。此类取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或乙酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、鏻、膦基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(例如季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基，硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。
术语“羟基(hydroxyl)”和“氢氧基(hydroxy)”可互换使用并且由-OH表示。
术语“氧代”是指与碳原子键合的＝O。
术语“氰基”和“腈”可互换使用来指代-CN。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“磷酸酯”是指-O-PO3。
术语“叠氮化物”或“叠氮基”可互换使用来指代-N3。
所公开的化合物和取代基基团可以独立地具有两个或更多个上面列出的基团。例如，如果化合物或取代基基团是直链烷基基团，则烷基基团的一个氢原子可以被羟基基团、烷氧基基团等取代。根据所选择的基团，第一基团可以并入第二基团内，或者第一基团可以悬垂(即，连接)到第二基团。例如，对于短语“包含酯基的烷基基团”，可以将酯基引入烷基基团的主链内。或者，酯可以连接到烷基基团的主链上。所选择的基团的性质将确定第一基团是否嵌入或附加到第二基团。
化合物和取代基可以独立地被上面“取代的”定义中描述的取代基取代。
II.组合物
已开发出可用作前药的合成化合物。这些化合物(本文中也称为“前药”)可以在活性氧(“ROS”)例如H2O2、HO·和O2 -刺激时释放两种或更多种活性剂。释放的活性剂具有抗炎特性并且应当适合用于预防和/或治疗多种抗炎疾病或障碍，和/或改善多种抗炎疾病或障碍的一种或多种症状。具体地，这些化合物是ROS响应性前药，其可以在炎症性位点被ROS裂解并释放两种或更多种抗炎活性剂，并且适合用于预防和/或治疗类风湿性关节炎(“RA”)和/或改善RA的一种或多种症状。
前药可以通过含有巯基基团的活性剂与含有醛基或酮基的活性剂之间的反应来形成。巯基基团和醛基或酮基可以反应以形成ROS-响应性连接部分，即硫缩醛连接部分。因此，形成的前药含有两个或更多个活性剂部分，其对应于活性剂的未反应部分；活性剂部分通过ROS-响应性连接部分连接。由于在炎症性位点产生的丰富ROS，硫缩醛连接部分可以被ROS裂解，从而以游离形式释放两种或多种活性剂，而没有任何副产物产生。与以游离形式施用的相同活性剂相比，这些前药可以增加活性剂的稳定性和生物利用度并减少这些活性剂的副作用。
还公开了含有前药的药物组合物和制剂。
A.前药
1.前药结构
前药可具有下式I’的结构：
其中A1、A2和A3中的每一个可以是活性剂部分；R’3可以是不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；------可以独立地为不存在或为键(单键、双键或叁键)；并且取代基可以独立地是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇；并且取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
在一些形式中，前药可具有下式I”的结构：
其中A1、A2、A3和R’3可以是如上文对于式I’所定义。
在式I”的一些形式中，A1和A2可以独立地为青霉胺或青霉胺衍生物的部分、硫普罗宁或硫普罗宁衍生物的部分、甲硫咪唑或甲硫咪唑衍生物的部分、奥帕曲拉或奥帕曲拉衍生物的部分、或卡托普利或卡托普利衍生物的部分，并且A3可以是肉桂醛或肉桂醛衍生物的部分。
在一些形式中，前药可具有下式I”a的结构：
其中：(a)L1、L2和L3可以独立地为不存在、键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)X’1和X’2可以独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；(c)R3可以是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；(d)R’3可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及(e)取代基可以是如上文对式I’所定义。在式I”a中，X’1-L1-、X’2-L2-和R3-L3-构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在式I”a的一些形式中，X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为下式I”b的部分：
其中：(a)Y’可以是键(单键、双键或叁键)或NR55，且R55可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(b)R51和R53的每次出现可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(c)R52和R54的每次出现可以独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基，取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(d)R50可以是氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；(e)p和q可以独立地为0至10、0至8、0至6、0至4、0至3、0至2、或0或1的整数；并且(f)取代基可以是如上文对式I’所定义。
在式I”b的一些形式中，(a)Y’可以是键(单键、双键或叁键)或NR55，且R55可以是氢或取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基、氨基、烷氧基或羰基；(b)R51和R53的每次出现可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、酰胺基、氨基、烷氧基或羰基；并且(c)R52和R54的每次出现可以独立地为氧、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、酰胺基、氨基、烷氧基或羰基。
在式I”b的一些形式中，(a)Y’可以是键(单键、双键或叁键)或NR55，且R55可以是氢或取代的或未取代的烷基；(b)R51和R53的每次出现可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、酰胺基、氨基或羰基；(c)R52和R54的每次出现可以独立地为氧、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、酰胺基、氨基或羰基；(d)p和q可以独立地为0至4、0至3、0至2、或者0或1的整数；以及(e)R50可以是氢、羧基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)。
在式I”b的一些形式中，该部分可具有下式I”c的结构：
其中：(a)R53和R54的每次出现可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基或羰基；(b)Z’可以是单键或(c)Y’可以是单键或NR55，且R55可以是氢或取代的或未取代的烷基；(d)R50可以是羧基或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；以及(e)p’和q’可以独立地为0至3的整数。
在式I”a的一些形式中，X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为青霉胺的部分、硫普罗宁的部分、甲硫咪唑的部分、奥帕曲拉的部分、或卡托普利或卡托普利衍生物的部分：
其中L’可以独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)CY’可以独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；(c)R’1可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；(d)n’1可以独立地为0至10的整数；以及(e)取代基可以是如上文对式I’所定义。
在式I”的某些形式中，A1和A2可以独立地是卡托普利或卡托普利衍生物的部分，并且A3可以是肉桂醛或肉桂醛衍生物的部分。在这些形式中，前药可具有下式I的结构：
其中：(a)L1、L2和L3可以独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)CY1和CY2可以独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；(c)R1和R2可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；(d)n1和n2可以独立地为0至10的整数；(e)R3可以是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；(f)R’3可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及(g)取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。在式I中，(R1)n1-CY1N-L1-、(R2)n2-CY2N-L2-和R3-L3-构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在一些形式中，前药可具有下式II的结构：
其中：(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(b)m1和m2可以独立地为1至9的整数；(c)n4、n6和n8可以独立地为1至10的整数；(d)R10和R12可以独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(e)R11和R13可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(f)R’3、R3和取代基可以是如上文对式I所定义。在式II中，构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在一些形式中，前药可具有下式III的结构：
其中：(a)n7和n9可以独立地为0至8的整数；R18、R19、R20和R21可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；(c)R10和R12可以独立地为氧或硫；(d)R22-R29可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；(e)n4可以是1至8、1至6、1至4、1至3、或者1或2的整数；(f)R’3、R3-R5和取代基可以是如上式II所定义。在式III中， 构成活性剂部分并且构成ROS响应性硫缩醛连接部分。
在式III的一些形式中，R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个可以是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。在式III的一些形式中，R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个可以是取代的或未取代的烷基。
在式III的一些形式中，R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个可以是并且R31可以是羟基、烷氧基或氨基。
在式II和/或III的一些形式中，R4和R5可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。在式II和/或III的一些形式中，R4和R5可以独立地为氢或取代的或未取代的烷基。
在式I’、I”、I”a、I、II和/或III的一些形式中，R’3可以是氢。在式I”a、I、II和/或III的一些形式中，R3可以是n30可以是0至5、0至4、0至3、0至2、或0或1的整数，且R30可为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。在式I”a、I、II和/或III的一些形式中，R3可以是
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，烷基可以是直链烷基、支链烷基或环状烷基(单环或多环)。示例性烷基包括直链C1-C30烷基、支链C4-C30烷基、环状C3-C30烷基、直链C1-C20烷基、支链C4-C20烷基、环状C3-C20烷基、直链C1-C10烷基、支链C4-C10烷基、环状C3-C10烷基、直链C1-C6烷基、支链C4-C6烷基、环状C3-C6烷基、直链C1-C4烷基、环状C3-C4烷基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2烷基基团、支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烷基基团、或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烷基基团。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，烯基可以是直链烯基、支链烯基或环状烯基(单环或多环)。示例性的烯基包括直链C1-C30烯基、支链C4-C30烯基、环状C3-C30烯基、直链C1-C20烯基、支链C4-C20烯基、环状C3-C20烯基、直链C1-C10烯基、支链C4-C10烯基、环状C3-C10烯基、直链C1-C6烯基、支链C4-C6烯基、环状C3-C6烯基、直链C1-C4烯基、环状C3-C4烯基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2烯基基团、支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烯基基团、或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烯基基团。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，炔基可以是直链炔基、支链炔基或环状炔基(单环或多环)。示例性的炔基包括直链C1-C30炔基、支链C4-C30炔基、环状C3-C30炔基、直链C1-C20炔基、支链C4-C20炔基、环状C3-C20炔基、直链C1-C10炔基、支链C4-C10炔基、环状C3-C10炔基、直链C1-C6炔基、支链C4-C6炔基、环状C3-C6炔基、直链C1-C4炔基、环状C3-C4炔基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2炔基基团、支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4炔基基团、或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4炔基基团。
应理解，任何示例性烷基、烯基和炔基基团可以分别是杂烷基、杂烯基和杂炔基。例如，烷基可以是直链C2-C30杂烷基、支链C4-C30杂烷基、环状C3-C30杂烷基(即杂环烷基)、直链C1-C20杂烷基、支链C4-C20杂烷基、环状C3-C20杂烷基、直链C1-C10杂烷基、支链C4-C10杂烷基、环状C3-C10杂烷基、直链C1-C6杂烷基、支链C4-C6杂烷基，环状C3-C6杂烷基、直链C1-C4杂烷基、环状C3-C4杂烷基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2杂烷基基团、支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烷基基团、或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烷基基团。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，烯基可以是直链C2-C30杂烯基、支链C4-C30杂烯基、环状C3-C30杂烯基(即杂环烯基)、直链C1-C20杂烯基、支链C4-C20杂烯基、环状C3-C20杂烯基、直链C1-C10杂烯基、支链C4-C10杂烯基、环状C3-C10杂烯基、直链C1-C6杂烯基、支链C4-C6杂烯基、环状C3-C6杂烯基、直链C1-C4杂烯基、环状C3-C4杂烯基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2杂烯基基团、支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烯基基团、或环状C3-C9，C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烯基基团。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，炔基可以是直链C2-C30杂炔基、支链C4-C30杂炔基、环状C3-C30杂炔基(即杂环炔基)、直链C1-C20杂炔基、支链C4-C20杂炔基、环状C3-C20杂炔基、直链C1-C10杂炔基、支链C4-C10杂炔基、环状C3-C10杂炔基、直链C1-C6杂炔基、支链C4-C6杂炔基、环状C3-C6杂炔基、直链C1-C4杂炔基、环状C3-C4杂炔基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2杂炔基基团、支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂炔基基团、或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂炔基基团。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，芳基基团可以是C5-C30芳基、C5-C20芳基、C5-C12芳基、C5-C11芳基、C5-C9芳基、C6-C20芳基、C6-C12芳基、C6-C11芳基或C6-C9芳基。应理解，芳基可以是杂芳基，例如C5-C30杂芳基、C5-C20杂芳基、C5-C12杂芳基、C5-C11杂芳基、C5-C9杂芳基、C6-C30杂芳基、C6-C20杂芳基、C6-C12杂芳基、C6-C11杂芳基或C6-C9杂芳基。多芳基基团可以是C10-C30多芳基、C10-C20多芳基、C10-C12多芳基、C10-C11多芳基或C12-C20多芳基。应理解，芳基可以是多杂芳基，例如C10-C30多杂芳基、C10-C20多杂芳基、C10-C12多杂芳基、C10-C11多杂芳基或C12-C20多杂芳基。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，取代基可以独立地是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代或硫醇。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、羰基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰胺基或氧代。
对于任何的式I’、I”、I”a、I”b、I”c和I-III，取代基可以独立地为未取代的烷基(例如直链C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2烷基基团、支链C3-C6、C3-C5、C3-C4烷基基团、或环状C3-C6、C3-C5、C3-C4烷基基团)、未取代的芳基、未取代的芳烷基、羰基(例如羧基)、烷氧基、卤素、羟基、氨基或酰胺基。
前药可以含有一个或多个手性中心或者可以另外能够作为多种立体异构体存在。这些可以是纯的(单一)立体异构体或立体异构体的混合物，例如对映体、非对映体、以及对映体或非对映体富集的混合物。前药可能能够作为几何异构体存在。因此，应当理解，所公开的前药包括纯的几何异构体或几何异构体的混合物。
2.示例性前药
示例性卡托普利-肉桂醛(“CAPT-CA”)前药如下所示。
CAPT和CA具有抗炎特性，并因此是用于炎症性疾病(例如RA)的治疗性药物。CAPT的巯基基团不稳定，并且经过氧化以形成卡托普利二硫化物，从而引起不良作用，例如短暂的味觉丧失、低血压和皮疹。CA由于其醛基的快速氧化，生物利用度较差。
该示例性CAPT-CA前药含有通过二硫缩醛连接部分连接的两个CAPT部分和一个肉桂醛部分，使得这两种活性剂的活性基团(即CAPT的巯基基团和CA的醛基)受到保护免于氧化。在炎症性位点被ROS激活时，CAPT-CA前药的二硫缩醛连接部分被裂解，从而释放如下所示的游离形式的活性剂：两个CAPT和一个CA，而没有任何副产物产生。
3.药学上可接受的盐
前药可以是中性的或者可以是一种或多种药学上可接受的盐、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物或其组合。对前药的提及可以从上下文中集体地和单独地指中性分子和/或其那些另外的形式。前药的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
前药的合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
前药的合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
还可以形成前药的酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
B.药物组合物
公开了适合于递送前药(包括其药学上可接受的盐)的单位剂型的药物组合物和药物制剂(本文也称为“药物制剂”)及其制备。一般而言，药物组合物或制剂含有本文所描述的前药和药学上可接受的载体和/或赋形剂。本文使用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”来描述制剂中除本文所描述的前药之外的任何成分。药物组合物或制剂可包含有效量的本文所描述的式I’、I”和I-III中任一个的一种或多种前药和/或其药学上可接受的盐(统称为“前药”)，其包含本文所描述的式I’、I”‘和I-III的前药和/或其药学上可接受的盐的任何一种或任何组合，用于在有需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状。应当理解，前药的组合和/或混合物可以包含在药物组合物或制剂中。
在一些形式中，除了前药之外，药物组合物或制剂可以进一步含有一种或多种游离形式的活性剂，例如一种或多种额外的抗炎剂。
本文提供的任何一种或多种前药可以明确地包含在本文公开的药物组合物、剂量单位和/或使用或治疗方法中或明确排除在本文公开的药物组合物、剂量单位和/或使用或治疗方法之外。
1.口服制剂
前药可以口服施用。口服施用可以涉及吞咽，使得前药进入胃肠道，或者可以采用经颊或舌下施用，其中前药直接从口腔进入血流。
适合用于口服施用本文公开的前药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒的胶囊、液体、粉末、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼物、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜、胚珠、喷雾剂和液体制剂。在一些形式中，前药可以与合适的载体结合，例如颗粒或胶束，例如聚合物颗粒或胶束、脂质颗粒和树状聚合物。在这些形式中，前药可以被封装在颗粒中、与颗粒共价键合和/或与颗粒络合。这些含有前药的颗粒可用于增加本文公开的前药的溶解度。适合用于形成含有所公开的前药的颗粒(纳米颗粒和/或微颗粒)的材料的实例包括但不限于聚(亚烷基二醇)或其共聚物，例如聚(乙二醇)(“PEG”)和其共聚物、磷脂和聚酰胺-胺(“PAMAM”)或其衍生物(例如羟基PAMAM)。这些含有所公开的前药的颗粒可以进一步配制成片剂、胶囊、粉末等。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，并且通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过固体(例如来自小袋)的重构来制备。
前药也可用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如由Liang和Chen(2001)在ExpertOpinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986中描述的那些。
对于片剂或胶囊剂型，根据剂量，前药可以占剂型的1重量％至80重量％，更典型地占剂型的5重量％至60重量％。除了本文所描述的前药之外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。一般而言，崩解剂将含有剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于向片剂制剂赋予粘聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(例如一水合物、喷雾干燥的一水合物或无水形式)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
片剂或胶囊还可任选地含有表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石粉。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，并且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂或胶囊通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其他可能的成分包括助流剂(例如在约0.1重量％至约3重量％的滑石粉或胶态无水二氧化硅)、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性的片剂含有至多约80％的一种或多种本文所描述的前药、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂，以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂或胶囊混合物可以直接压制或通过滚筒压制以形成片剂。片剂或胶囊混合物或混合物的一部分在压片之前可替代地是湿的、干的、或熔融造粒的、熔融凝结的或挤出的。最终制剂可以含有一层或多层，并且可以是包衣的或无包衣的；其甚至可以被封装。
用于口服施用的前药的固体制剂可以配制为立即释放和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放制剂。
2.肠胃外制剂
前药还可以直接施用到血流、肌肉或内脏器官中。这种肠胃外施用的合适途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、硬膜外、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下递送。用于肠胃外施用的适合方法包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选在pH为3至9)，但是，对于一些应用，它们可以更合适地配制为无菌非水溶液或配制为干燥形式，以与合适的媒介(例如无菌、无热原水)结合使用。
使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术可以容易地完成在无菌条件下例如通过冻干制备肠胃外制剂。
用于制备肠胃外制剂的前药的溶解度可通过使用适当的制剂技术来增加，例如掺入溶解度增强剂或将前药与颗粒缔合，例如如上所述的那些。例如，用于肠胃外施用的制剂可以含有合适的载体，其可以增加本文公开的前药的溶解度。例如，本文公开的前药可被封装在聚合物纳米颗粒、微颗粒或胶束中、共价键合至聚合物纳米颗粒、微颗粒或胶束或与聚合物纳米颗粒、微颗粒或胶束络合，例如由聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)、聚(乳酸)-聚(环氧乙烷)、聚(己内酯)-聚(乙二醇)或其共聚物形成的纳米颗粒、微颗粒或胶束。
用于肠胃外施用的前药制剂可以配制为立即释放和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放制剂。因此，前药可以配制为固体、半固体或触变液体，用于作为提供活性剂的改性释放的植入储库施用。此类制剂的实例包括药物涂层支架和聚(dl-乳酸共乙醇酸)(PGLA)微球。
3.肺部和粘膜制剂
前药可配制用于肺部或粘膜施用。施用可包括将组合物递送至肺、鼻、口腔(舌下、颊)、阴道或直肠粘膜。
例如，前药还可以鼻内或通过口腔吸入施用，通常从干粉吸入器中以干粉的形式(单独、作为混合物，例如在与乳糖的干混合物中，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合)或作为来自加压容器、泵、喷雾、雾化器(优选使用电流体动力学以产生细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾，使用或不使用合适的推进剂，例如水、乙醇-水混合物、1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内或口腔吸入用途，粉末可以含有生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。本文所用的术语气溶胶是指细颗粒雾的任何制剂，其可以在溶液或悬浮液中，无论其是否使用推进剂制作。气溶胶可以使用标准技术来制作，例如超声波处理或高压处理。
加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器含有一种或多种前药的溶液或悬浮液，包括例如乙醇、乙醇水溶液或用于分散、溶解或延长活性物释放的合适的替代剂、作为溶剂的一种或多种推进剂以及任选的表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在以干粉或悬浮液制剂使用之前，将前药微粉化至适合于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法来实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩(blisters)和药筒(cartridges)可配制为含有本文所描述前药的粉末混合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能调节剂(例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水的或以一水合物的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学以产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂每次致动可含有1μg至20mg的一种或多种本文所描述的前药，并且致动体积可在1μl至100μl之间变化。典型的制剂可以含有一种或多种本文所描述的前药、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以用来代替丙二醇的替代性溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂，例如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠，可以添加到旨在用于吸入/鼻内施用的那些制剂中。
用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如PGLA配制为立即释放和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放制剂。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，剂量单位是通过递送计量量的阀门的方式来确定的。根据前药的单位通常被布置为施用计量剂量或“抽吸”。每日总剂量将以单次剂量施用，或更常见的是，以全天分次的剂量施用。
在一些形式中，本文描述的前药可以配制用于肺部递送，例如鼻内施用或口腔吸入。用于肺部制剂的载体可分为用于干粉制剂的载体和用于作为溶液施用的载体。用于将治疗剂递送至呼吸道的气溶胶是本领域已知的。对于经由上呼吸道施用，可以将制剂配制成水溶液(例如水或等渗盐水、缓冲或未缓冲的)、或作为水悬浮液，用于作为滴剂或作为喷雾鼻内施用。此类水溶液或悬浮液可以相对于鼻分泌物等渗并且具有大约相同的pH，范围例如从约pH 4.0至约pH 7.4或从pH 6.0至pH 7.0。缓冲液应当是生理上相容的并且包括(仅举例来说)磷酸盐缓冲液。本领域技术人员可以容易地确定用于鼻和/或上呼吸道施用的无害水溶液的合适的盐含量和pH。
在一些形式中，水溶液是水、生理学上可接受的含有盐和/或缓冲剂(例如磷酸盐缓冲盐水(PBS))的水溶液、或任何其他可接受的用于向动物或人类施用的水溶液。此类溶液是本领域技术人员众所周知的，并且包括但不限于蒸馏水、去离子水、纯水或超纯水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)。其他合适的水媒介包括但不限于林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠。水悬浮液可包含悬浮剂例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂例如卵磷脂。用于水悬浮液的合适的防腐剂包含对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
在一些形式中，低毒性有机(即非水性)3类残留溶剂的溶剂，例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和丙醇可用于制剂。溶剂的选择基于其容易使制剂雾化的能力。溶剂不应与前药发生有害的反应。应使用溶解前药或形成前药悬浮液的适当溶剂。溶剂应具有足够的挥发性，以能够形成溶液或悬浮液的气溶胶。可以根据需要添加额外的溶剂或雾化剂，例如氟利昂，以增加溶液或悬浮液的挥发性。
在一些形式中，药物组合物可以含有少量的聚合物、表面活性剂或本领域技术人员众所周知的其他赋形剂。在此上下文中，“少量”是指不存在可能影响或介导细胞对前药的摄取的赋形剂，并且赋形剂以不会不利地影响细胞对前药的摄取的量存在。在一些形式中，本文描述的前药可以与颗粒结合，例如上文描述的那些。例如，用于肺部或粘膜施用的制剂可以含有合适的载体，其可以增加本文公开的前药的溶解度。例如，本文公开的前药可被封装在聚合物纳米颗粒、微颗粒或胶束中、共价键合至聚合物纳米颗粒、微颗粒或胶束或与聚合物纳米颗粒、微颗粒或胶束络合，例如由聚(亚烷基二醇)或其共聚物形成的纳米颗粒、微颗粒或胶束。
干脂质粉末由于其疏水特性可以直接分散在乙醇中。对于储存在有机溶剂(例如氯仿)中的脂质，将所需量的溶液放入小瓶中，并在氮气流下蒸发氯仿，以在玻璃小瓶的表面上形成干燥的薄膜。当用乙醇重组时，膜很容易溶胀。为了将脂质分子充分分散在有机溶剂中，对悬浮液进行超声处理。脂质的非水悬浮液也可以使用可重复使用的PARI LC Jet+喷雾器(PARI Respiratory Equipment,Monterey,CA)在无水乙醇中制备。
4.局部制剂
前药可以直接施用至皮肤或黏膜的外表面(包括鼻、肺和口的表面膜)，使得前药穿过皮肤或黏膜的外表面并进入底层组织。
用于局部施用的制剂通常含有皮肤病学上可接受的载体，该载体适合应用于皮肤、具有良好的美学特性、与活性剂和任何其他组分相容、并且不会引起任何不良的安全或毒性问题。
载体可以具有多种形式。例如，乳液载体，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液，可用于本文。这些乳液可涵盖宽范围的粘度，例如约100cps至约200,000cps。这些乳液还可以使用机械泵容器或使用传统推进剂的加压气溶胶容器以喷雾的形式递送。这些载体还可以以摩丝或透皮贴剂的形式递送。其他合适的局部载体包括无水液体溶剂，例如油、醇和硅酮(例如矿物油、乙醇异丙醇、聚二甲基硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷等)；基于水的单相液体溶剂(例如，水-醇溶剂系统，例如乙醇和/或异丙醇与水的混合物)；并且这些无水和基于水的单相溶剂的增稠版本(例如，其中通过添加适当的树胶、树脂、蜡、聚合物、盐等增加了溶剂的粘度以形成固体或半固体)。可用于本发明制剂的局部载体系统的实例描述于以下四篇参考文献中，所有这些参考文献均通过引用整体并入本文：“Sun Products Formulary”Cosmetics&Toiletries,vol.105,pp.122-139(1990年十二月)；“Sun Products Formulary,”Cosmetics&Toiletries,vol.102,pp.117-136(1987年三月)；Blank等人的U.S.Pat.No.5,605,894，以及Bissett的U.S.Pat.No.5,681,852。
用于局部施用的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放制剂。因此，前药可以配制为固体、半固体或触变液体，用于作为提供活性化合物的改性释放的植入储库施用。此类制剂的实例包括药物涂层支架和聚(dl-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球。
5.一种或多种额外的活性剂
在一些形式中，药物组合物或药物制剂可包含一种或多种游离形式的额外的活性剂，例如一种或多种另外的抗炎剂。可以包含在药物组合物或制剂中的抗炎剂是已知的，例如，参见WebMD，“Anti-inflammatory Drugs”，网站webmd.com/arthritis/anti-inflammatory-drugs；Barnes,Nature,402(6760):31-38(1999)；和Rainsford,Inflammation in the pathogenesis of chronic diseases 3:27(2007)。
可以包含在药物组合物或药物制剂中的示例性抗炎药包括但不限于布洛芬、萘普生钠、阿司匹林、萘普生钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普秦、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、非诺洛芬、萘普生、埃索美拉唑、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、酮咯酸氨丁三醇、卡托洛芬、甲氯芬那酯、萘丁美酮、水杨酰水杨酸、托美丁和类固醇，例如皮质类固醇(例如氢化可的松、可的松、ethamethasoneb、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、甲基泼尼松龙和地塞米松)和盐皮质激素(例如氟氢可的松)及其组合。
6.有效量
药物组合物或药物制剂中含有的前药的有效量取决于许多因素，包括所治疗的适应症、施用途径、其他治疗组合物的共同施用以及患者的总体状况。在药物制剂(在单位剂型中)中含有的前药的示例性有效量可以是0.01mg至1500mg、0.1mg至1500mg、1mg至1500mg、10mg至1500mg、20mg至1500mg、0.01mg至1000mg、0.1mg至1000mg、1mg至1000mg、10mg至1000mg、20mg至1000mg、0.01mg至700mg、0.1mg至700mg、1mg至700mg、10mg至700mg、20mg至700mg、50mg至700mg、0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、1mg至500mg、10mg至500mg、20mg至500mg、50mg至500mg、0.01mg至100mg、或0.1mg至100mg。
在一些形式中，药物制剂中一种或多种前药的总浓度可以是至少0.01wt％、至少0.05wt％、至少0.1wt％、在约0.01wt％至约50wt％、约0.05wt％至约50wt％、约0.1wt％至约50wt％、约0.01wt％至约40wt％、约0.05wt％至约40wt％、约0.1wt％至约40wt％、约0.01wt％至约30wt％、约0.05wt％至约30wt％、约0.1wt％至约30wt％、0.01wt％至20wt％、约0.05wt％至约20wt％、约0.1wt％至约20wt％、约0.1wt％至约15wt％、约0.2wt％至约20wt％、约0.1wt％至约10wt％、约0.5wt％至约20wt％、约0.5wt％至约15wt％、约0.5wt％至约10wt％、约0.5wt％至约5wt％、约0.1wt％至约5wt％，或约0.1wt％至约1wt％的范围内。术语“药物制剂中一种或多种前药的总浓度”是指一种或多种前药相对于药物制剂总重量的重量总和。
7.示例性药物制剂
本文公开的前药的示例性药物制剂包含作为载体的聚合物颗粒或胶束(例如由聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)、聚(乳酸)-聚(环氧乙烷)、聚(己内酯)-聚(乙二醇)或其共聚物形成的颗粒或胶束)以及本文公开的一种或多种前药；前药被封装在聚合物颗粒或胶束中、缀合至聚合物颗粒或胶束或与聚合物颗粒或胶束络合。含有前药的聚合物颗粒或胶束可以以固体形式施用或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合并进一步配制成片剂、胶囊、粉剂等用于施用。含有前药的聚合物颗粒或胶束可以在施用之前重组为液体形式，例如用于口服施用和/或肠胃外施用。
III.制造方法
公开了制造前药的方法。一般而言，该方法包括(i)在合适的温度冷却反应混合物一段足够的时间，以形成含有式I’、II”和I-III中任一个的一种或多种前药的产物。在一些形式中，该方法仅涉及一步反应并以至少约50wt％、至少约60wt％或至少约70wt％的收率产生前药。前药的收率可以使用以下公式计算：％收率＝(纯化的前药的实际重量/前药的理论重量)x100％。
反应混合物含有至少两种反应物和溶剂。用于形成反应物混合物的合适溶剂取决于反应物的溶解度。通常，溶剂可以溶解所有的反应物并形成溶液。用于形成反应混合物的合适溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、甲醇、甲基乙基酮、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯、或其组合。
在一些形式中，反应混合物可以进一步含有催化剂。可用于该反应的合适催化剂的实例包括但不限于三氟乙酸、对甲苯磺酸和三氟化硼及其组合。
在一些形式中，反应混合物含有第一反应物、第二反应物和第三反应物，其中第一反应物可具有下式Ia’的结构：
A1-SH,
式Ia’
第二反应物可以具有下式Ib’的结构：
A2-SH，和
式Ib’
第三反应物可以具有下式Ic’的结构：
其中A1、A2和A3中的每一个可以是活性剂部分；R’3可以是不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；------可以独立地为不存在或键(单键、双键或叁键)；并且取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
在一些形式中，第一反应物和第二反应物可以独立地为青霉胺或青霉胺衍生物、硫普罗宁或硫普罗宁衍生物、甲硫咪唑或甲硫咪唑衍生物、奥帕曲拉或奥帕曲拉衍生物、或卡托普利或卡托普利衍生物。在一些形式中，式Ia’的A1可以是的部分，并且式Ib’的A2可以是的部分，其中L1和L2可以独立地为不存在，键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；并且X’1和X’2可以独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)。在一些形式中，X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为如上所示和定义的式I”b的部分。在一些形式中，X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为如上所示和定义的式I”c的部分。在一些形式中，X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为：
其中：(a)L’可以是键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)CY’可以独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；(c)R’1可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；以及(d)n’1可以是0至10的整数。在一些形式中，反应混合物含有第一反应物和第二反应物，其中第一反应物可以具有下式Id’的结构：
以及
其中A1和A2可以是活性剂部分并且第二反应物可以具有如上所描述的式Ic’的结构。
在一些形式中，反应混合物含有第一反应物、第二反应物和第三反应物，其中第一反应物和第二反应物各自可以是卡托普利或卡托普利衍生物，并且第三反应物可以是肉桂醛或肉桂醛衍生物。在一些形式中，作为卡托普利或卡托普利衍生物的第一反应物可具有与作为卡托普利或卡托普利衍生物的第二反应物相同的结构或不同的结构。
在一些形式中，反应混合物含有具有式Ia结构的第一反应物、具有式Ib结构的第二反应物和具有式Ic结构的第三反应物：
其中：(a)L1、L2和L3可以独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；(b)CY1和CY2可以独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；(c)R1和R2可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；(d)n1和n2可以独立地为0至10的整数；(e)R3可以是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；(f)R’3可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及(g)取代基可以独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
在一些形式中，式Ia的第一反应物可以与式Ib的第二反应物相同或不同。在一些形式中，式Ia的第一反应物可以与式Ib的第二反应物相同，即L1与L2相同，CY1与CY2相同，R1与R2相同，并且n1与n2相同。在一些形式中，式Ia的第一反应物可以与式Ib的第二反应物不同，即以下对中的至少一个：L1和L2、CY1和CY2、R1和R2、以及n1和n2是不同的。
在一些形式中，反应混合物含有具有式IIa结构的第一反应物、具有式IIb结构的第二反应物和具有式IIc结构的第三反应物：
其中：(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(b)m1和m2可以独立地为1至9的整数；(c)n4、n6和n8可以独立地为1至10的整数；(d)R10和R12可以独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(e)R11和R13可以独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；(f)R’3、R3和取代基可以如上文对于式Ia-Ic所定义。
在一些形式中，式IIa的第一反应物可以与式IIb的第二反应物相同或不同。在一些形式中，式IIa的第一反应物可以与式IIb的第二反应物相同。在一些形式中，式IIa的第一反应物可以与式IIb的第二反应物不同。
在一些形式中，反应混合物含有具有式IIIa结构的第一反应物、具有式IIIb结构的第二反应物和具有式IIc结构的第三反应物(如上所示)：
其中：(a)n7和n9可以独立地为0至8的整数；(b)R18、R19、R20和R21可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；(c)R10和R12可以独立地为氧或硫；(d)R22-R29可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；并且取代基可如上文对式Ia-Ic所定义。
在一些形式中，式IIIa的第一反应物可以与式IIIb的第二反应物相同或不同。在一些形式中，式IIIa的第一反应物可以与式IIIb的第二反应物相同。在一些形式中，式IIIa的第一反应物可以与式IIIb的第二反应物不同。
在式IIIa和IIIb的一些形式中，R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个可以是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。在式IIIa和IIIb的一些形式中，R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基。在式IIIa和IIIb的一些形式中，R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个是并且R31是羟基、烷氧基或氨基。
在式IIc的一些形式中，R4和R5可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。
在式Ic和IIc的一些形式中，R3可以是n30可以是0至5的整数，并且R30可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。
在一些形式中，反应混合物中的第一反应物和第二反应物是卡托普利(“CAPT”)并且第三反应物是肉桂醛(“CA”)，其具有如下所示的结构：
溶剂中含有反应物和任选的催化剂的反应混合物可以在合适的温度冷却一段足够的时间，以形成含有一种或多种具有式I’、I”、和I-III中任何一种结构的前药的产物。在一些形式中，可以将反应混合物在0℃至-4℃范围内的温度冷却，持续在12小时至36小时范围内的时间段。
在一些形式中，该方法可以进一步包括在步骤(i)之前将反应物和溶剂以及任选的催化剂混合以形成反应混合物的步骤。在一些形式中，该方法可以进一步包括纯化含有一种或多种前药(例如具有式I’、I”、I”a和I-III中任一个的结构的前药)的产物的步骤。在一些形式中，含有化合物的产物可以通过柱色谱法使用合适的有机溶剂作为洗脱剂例如乙酸乙酯或己烷或其组合来纯化。在一些形式中，纯化后，前药以固体的形式产生。
在一些形式中，该方法可以进一步包括一个或多个上述步骤：在步骤(i)之前将反应物和溶剂以及任选的催化剂混合以形成反应混合物和/或在步骤(i)之后纯化含有一种或多种前药的产物。
用于合成示例性前药的更具体的方法在下文的实施例中描述。
IV.使用方法
本文描述了使用前药的方法。所公开的前药可用于预防或治疗多种疾病或障碍，或者治疗或改善与多种疾病或障碍相关的一种或多种症状，例如炎症性疾病或障碍、癌症和高血压。
A.预防或治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状
公开了在有需要的受试者中使用前药预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法。在受试者中炎症性疾病或障碍可以是局部的或全身的。
通常，在有需要的受试者中用于预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法包括向受试者施用含有一种或多种本文公开前药的药物制剂。药物制剂可以以有效量施用以在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如由一种或多种已知的临床和/或生物化学测量所示，例如里奇关节指数(AI)、清晨僵直、临床评分、握力、疼痛评分、仰卧血压、血红蛋白(Hb)、白细胞计数、血小板、免疫球蛋白M、血浆粘度、C-反应蛋白、或组氨酸、或其组合(Martin,et al.,“Captopril:a new treatment for rheumatoidarthritis？”The Lancet,1984)。
在一些形式中，药物制剂可以以有效量施用以改变受试者的一种或多种临床测量，例如与施用药物制剂之前的受试者相比，降低里奇关节指数(AI)、降低清晨僵直、增加临床评分、增加握力、和/或降低受试者的疼痛评分。例如，药物制剂可以以有效量施用以与施用药物制剂之前的受试者相比，使里奇关节指数(AI)降低至少20％、至少25％或至少30％；使清晨僵直降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％；使临床评分增加至少5％、至少8％或至少10％；使握力增加至少30％、至少40％、至少50％或至少60％；和/或使受试者的疼痛评分降低至少10％、至少20％或至少30％。在一些形式中，上述一项或多项临床测量的改变可以在1周内、2周内、4周内、8周内、12周内、24周内、36周内或48周内发生。
在一些形式中，药物制剂可以以有效量施用以改变受试者的一种或多种生物化学测量，例如与施用药物制剂之前受试者的血液相比，在受试者的血液中增加血红蛋白(Hb)水平、降低免疫球蛋白M水平、增加血清巯基水平、降低血浆粘度、降低C反应蛋白水平和/或增加组氨酸水平。例如，药物制剂可以以有效量施用以与施用药物制剂之前受试者的血液相比，在受试者血液中使血红蛋白(Hb)水平增加至少5％或至少10％；使免疫球蛋白M水平降低至少10％、至少15％、至少20％或至少25％；使血清巯基水平增加至少10％、至少15％、至少20％或至少25％；将血浆粘度降低至少5％或至少8％；将C-反应蛋白水平降低至少50％、至少60％、至少70％或至少80％；和/或使组氨酸水平增加至少20％、至少30％、或至少40％。在一些形式中，上述一种或多种生物化学测量的变化可以在1周内、2周内、4周内、8周内、12周内、24周内、36周内或48周内发生。
在一些形式中，药物制剂可以以有效量施用以改变如上所述的受试者的一种或多种临床和一种或多种生物化学测量。例如，药物制剂可以以有效量施用，以与施用药物制剂之前的受试者相比，使里奇关节指数(AI)降低至少20％、至少25％或至少30％；使清晨僵直降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％；使临床评分增加至少5％、至少8％或至少10％；使握力增加至少30％、至少40％、至少50％或至少60％；和/或使受试者的疼痛评分降低至少10％、至少20％或至少30％，并且与施用药物制剂之前受试者的血液相比，在受试者血液中使血红蛋白(Hb)水平增加至少5％或至少10％；使免疫球蛋白M水平降低至少10％、至少15％、至少20％或至少25％；使血清巯基水平增加至少10％、至少15％、至少20％或至少25％；将血浆粘度降低至少5％或至少8％；将C-反应蛋白水平降低至少50％、至少60％、至少70％或至少80％；和/或使组氨酸水平增加至少20％、至少30％、或至少40％，其中受试者的一项或多项临床和一项或多项生物学测量在1周内、2周内、4周内、8周内、12周内、24周内、36周内或48周内发生。
施用有效量的药物制剂的步骤可以在单个施用步骤中或使用施用药物制剂的多个步骤来实现。受试者可以是需要治疗的哺乳动物，例如人、狗、猫、大鼠、猴子、兔子、豚鼠等。
本文公开的前药含有通过ROS响应性连接部分连接的活性剂部分。由于在炎症性位点产生了丰富的ROS，前药的连接部分可以被ROS裂解。在施用含有本公开的前药的药物制剂时，前药可以在炎症性位点被ROS裂解并释放两种或更多种游离形式的活性剂，而没有任何副产物产生。例如，式II或III的前药的硫缩醛连接部分可以在炎症性位点被ROS(例如H2O2)裂解并释放IIa、IIb和IIc、或IIIa、IIIb和IIc的活性剂。与施用的游离形式的相同活性剂相比，这些前药可以增加活性剂的稳定性和生物利用度并减少这些活性剂的副作用。
1.疾病
急性和慢性炎症性疾病或障碍均可通过本公开的方法进行治疗。可以通过本公开的方法治疗的合适的炎症性疾病或障碍以及与炎症性疾病或障碍相关的症状的实例包括但不限于哮喘、慢性消化性溃疡、结核病、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、鼻窦炎、活动性肝炎、急性支气管炎、阑尾炎、嵌甲、咽喉痛和身体创伤或伤口，及其组合。
在一些形式中，通过本公开的方法治疗的炎症性疾病或障碍是类风湿性关节炎。
2.施用途径
含有一种或多种本公开的前药的药物制剂可以通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜、局部施用或其组合向受试者施用。
例如，含有一种或多种本公开的前药的药物制剂可以由医学专业人员向受试者口服施用或正在治疗的受试者口服施用(例如，自行施用)。含有一种或多种本公开的前药的药物制剂可以作为片剂、含有微粒的胶囊、颗粒剂、粉剂、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼物、多微粒和纳米微粒、凝胶或液体(例如，在水或非水溶剂中的溶液或悬浮液)施用。
任选地，含有一种或多种本公开的前药的药物制剂可以通过静脉注射或腹膜内注射向受试者施用。静脉内注射或腹膜内注射可以由医疗专业人员进行或正在治疗的受试者进行(例如，自行注射)。
或者，含有一种或多种本公开的前药的药物制剂可以通过吸入例如口吸入和/或鼻吸入向受试者施用。
任选地，含有一种或多种本公开的前药的药物制剂可以通过在受试者的一个或多个暴露表面上局部应用化合物(一种或多种)或药物组合物或制剂来向受试者施用。
3.有效量
施用有效量的药物制剂的步骤可以在单个施用步骤中或使用施用药物制剂的多个步骤来实现。例如，如果向受试者施用以在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如通过如上所述的受试者的一项或多项临床测量和/或一项或多项生物化学测量所示的含有有效量的前药的单位剂型，那么该方法仅需要单个施用步骤。或者，如果向受试者施用少于所需的以在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如通过如上所述的受试者的一项或多项临床测量和/或一项或多项生物化学测量所示的含有有效量的前药的单位剂型，那么该方法涉及至少两个施用药物制剂的步骤，以及任选地多于两个向受试者施用药物制剂的步骤直到向所施用的受试者施用以在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如通过如上所述的受试者的一项或多项临床测量和/或一项或多项生物化学测量所示的有效量的药物制剂。当需要多个施用步骤来向受试者施用有效量的药物制剂时，每个施用步骤可以涉及向患者施用相同剂量或不同剂量的药物制剂。在一些形式中，该方法涉及单次施用药物制剂，其以有效量向所施用的受试者施用以在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如通过如上所述的受试者的一项或多项临床测量和/或一项或多项生物化学测量所示。
在一些形式中，药物制剂以在所施用的受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状，如通过如上所述的受试者的一项或多项临床测量和/或一项或多项生物化学测量所示的有效量向受试者施用，而没有一种或多种副作用，例如皮疹、肾病、头晕、口腔溃疡、烧灼感或瘙痒感，或口腔中的白斑，或其组合(Huang,et al.,International Journal of Pharmaceutics,241:345-351(2002)；website healthline.com/nutrition/side-effects-of-cinnamon#2.-May-Increase-the-Risk-of-Cancer)。
在一些形式中，利用前药的治疗方案包括每天以多剂量或单剂量施用接受者的每千克体重的约0.1mg至约300mg的前药。在一些实施方案中，合适的剂量可以在接受者每天每千克体重0.1至300mg的范围内，任选地在每天每千克体重6至150mg的范围内，任选地在每天每千克体重15至100mg的范围内，任选地在每天每千克体重15至80mg的范围内，任选地在每天每千克体重15至50mg的范围内以及任选地在每天每千克体重15至30mg的范围内。
所需剂量可以表现为全天以适当的间隔施用的两个、三个、四个、五个或六个或更多个子剂量。这些子剂量可以以单位剂型施用，例如含有0.01mg至1500mg、0.1mg至1500mg、1mg至1500mg、10mg至1500mg、20mg至1500mg、0.01mg至1000mg、0.1mg至1000mg、1mg至1000mg、10mg至1000mg、20mg至1000mg、0.01mg至700mg、0.1mg至700mg、1mg至700mg、10mg至700mg、20mg至700mg、50mg至700mg、0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、1mg至500mg、10mg至500mg、20mg至500mg、50mg至500mg、0.01mg至100mg、或0.1mg至100mg的每单位剂型前药。
4.任选步骤
a.施用一种或多种额外的活性剂
一种或多种活性剂可以在整个方法中以其游离形式或在该方法期间以不同的间隔向受试者施用。例如，在步骤(i)施用含有前药的药物制剂之前、期间和/或之后，向受试者施用一种或多种游离形式的额外的活性剂。在一些形式中，一种或多种游离形式的额外的活性剂可以包含在含有一种或多种前药的药物制剂中并与一种或多种前药同时向受试者施用。
在一些形式中，一种或多种额外的活性剂是如上所述的一种或多种抗炎剂。施用的一种或多种额外的抗炎剂的量将根据受试者的需要而因受试者而异。
B.治疗巨噬细胞
在一些形式中，前药可以用于在有需要的受试者中治疗巨噬细胞的方法。
该方法可以遵循上述的方法步骤，例如，通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜、局部施用或其组合向受试者施用有效量的含有一种或多种前药的药物制剂。在一些形式中，该方法可以包括上述的额外的步骤。例如，使用者可以在向受试者施用药物制剂之前、期间和/或之后向受试者施用一种或多种游离形式的额外的活性剂。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中的由巨噬细胞产生的一氧化氮相比，前药可以减少在受试者中由巨噬细胞产生的一氧化氮。另外地或替代地，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中的从巨噬细胞释放的促炎细胞因子相比，前药可以减少在受试者中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中的由巨噬细胞产生的一氧化氮相比，前药可以减少由巨噬细胞产生的一氧化氮而不影响受试者中巨噬细胞的细胞活力。另外地或替代地，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中的由巨噬细胞释放的促炎细胞因子相比，前药可减少由巨噬细胞释放的促炎细胞因子而不影响受试者中巨噬细胞的细胞活力。
1.减少一氧化氮的产生
一氧化氮(“NO”)是炎症性反应的标志物。测量NO的产生可用于评估炎症的进展；抑制其产生可用于控制炎症性反应和疾病。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中的由巨噬细胞产生的一氧化氮相比，前药可以减少受试者中由巨噬细胞产生的一氧化氮。用于测试一氧化氮产生的“相同条件”是指使用相同的测定和使用相同的方案进行测试，例如相同量的细胞和酶、相同的缓冲液和缓冲液浓度、相同的染料和染料浓度以及相同的孵育时间、温度等。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的一氧化氮相比，以有效量向受试者施用的药物制剂可减少受试者中由巨噬细胞产生的一氧化氮。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的NO相比，药物制剂以有效量向受试者施用以将受试者中由巨噬细胞产生的NO减少至少20％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，在20％至95％、20％至90％、20％至85％、30％至80％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、或40％至80％的范围内。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的NO相比，药物制剂以有效量向受试者施用以减少由巨噬细胞产生的NO，而不影响在受试者中巨噬细胞的细胞活力，在受试者中减少至少20％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、在20％至95％、20％至90％、20％至85％、30％至80％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、或40％至80％的范围内。术语“不影响巨噬细胞的细胞活力”是指与在24-h时期中未用前药治疗的巨噬细胞的细胞活力相比，用前药治疗的巨噬细胞的细胞活力的降低小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％。
2.促炎细胞因子释放的减少
巨噬细胞可以释放促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α)，其参与了炎症性病症的发病机制。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子的量相比，前药可以降低从受试者的巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和/或TNF-α)的量。用于测试从巨噬细胞释放的促炎细胞因子的量的“相同条件”是指使用相同的测定并使用相同的方案进行测试，例如相同量的细胞和酶、相同的缓冲液和缓冲液浓度、相同的染料和染料浓度，以及相同的孵育时间和温度等。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子的量相比，药物制剂以有效量向受试者施用以降低在受试者中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和/或TNF-α)的量。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子的蛋白质和/或mRNA水平相比，药物制剂以有效量向受试者施用以降低在受试者中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和/或TNF-α)的量，如由促炎细胞因子的蛋白质和/或mRNA水平降低所示。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子的蛋白质和/或mRNA水平相比，药物制剂以有效量向受试者施用以降低在受试者中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和/或TNF-α)的量，如由促炎细胞因子的蛋白质水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、在5％至70％、5％至60％、5％至50％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、5％至45％、10％至45％、5％至40％、或10％至40％的范围内，和/或促炎细胞因子的mRNA水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％，在5％至70％、5％至60％、5％至50％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、5％至45％、10％至45％、5％至40％、或10％至40％的范围内所示。
在该方法的一些形式中，与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子的蛋白质和/或mRNA水平相比，药物制剂以有效量向受试者施用以降低从巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和/或TNF-α)的量，而不影响受试者中巨噬细胞的细胞活力，如促炎细胞因子的蛋白质水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、在5％至70％、5％至60％、5％至50％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、5％至45％、10％至45％、5％至40％、或10％至40％的范围内，和/或促炎细胞因子的mRNA水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、在5％至70％、5％至60％、5％至50％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、5％至45％、10％至45％、5％至40％、或10％至40％的范围内所示。
在一些形式中，药物制剂以有效量向受试者施用，以与在相同条件下测试未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的NO相比，将在受试者中由巨噬细胞产生的NO降低至少20％、至少30％、至少40％、至少45％。至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、在20％至95％、20％至90％、20％至85％、30％至80％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、或40％至80％的范围内；以及与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中的巨噬细胞释放的促炎细胞因子的蛋白质和/或mRNA水平相比，降低在受试者中从巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-10和/或TNF-α)的量，如促炎细胞因子的蛋白质水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％，在5％至70％、5％至60％、5％至50％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、5％至45％、10％至45％、5％至40％、或10％至40％的范围内，和/或促炎细胞因子的mRNA水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、在5％至70％、5％至60％、5％至50％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、5％至45％、10％至45％、5％至40％、或10％至40％的范围内所示。
C.治疗或改善与癌症和/或高血压相关的一种或多种症状
在一些形式中，前药可用于在有需要的受试者中治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法中。
在一些形式中，前药可用于在有需要的受试者中治疗或改善与高血压相关的一种或多种症状的方法中。
癌细胞或高血压患者的微环境产生过量的ROS(Liou and Storz,Free RadicRes.2010,44,479；Togliatto,et al.,Int J Mol Sci.2017,18,1988；El-Bassossy,etal.,Food Chem Toxicol.2011,49,3007；Liu,et al.,Front,Pharmacol.2020,11,582719；和Captopril,anti-hypertension,cancer treatment.WIKIPEDIA)。将含有本文公开的前药的药物制剂向患有癌症和/或高血压的受试者施用后，前药的硫缩醛连接部分可以被癌细胞和/或高血压的微环境中的ROS裂解，从而释放两种或多种游离形式的活性剂，而没有任何副产物产生。
用于治疗或改善在受试者中与癌症和/或高血压相关的一种或多种症状的方法可以遵循上述的方法步骤，例如，通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜、局部施用或其组合向受试者施用有效量的含有一种或多种前药的药物制剂。在一些形式中，该方法可以包括上述的额外的步骤。例如，使用者可以在向受试者施用药物制剂之前、期间和/或之后向受试者施用一种或多种游离形式的额外的活性剂，例如一种或多种抗癌剂或抗高血压剂。抗癌剂和抗高血压剂是已知的，例如，参见美国国家癌症研究所数据库“A to Z List ofCancer Drugs”，网站cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs和网站healthline.com/health/high-blood-pressure-hypertension-medication。
通过以下列举的段落可以进一步理解本公开的前药、使用方法和制备方法。
1.前药具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)X’1和X’2独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(c)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(d)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(e)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
2.段落1的前药，其中X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为下式I”b的部分：
其中：
(a)Y’是键(单键、双键或叁键)或NR55，并且R55是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(b)R51和R53的每次出现独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(c)R 52和R54的每次出现独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(d)R50是氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(e)p和q独立地为0至10、0至8、0至6、0至4、0至3、0至2、或0或1的整数；以及
(f)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
3.段落2的前药，其中式I”b的部分具有以下结构：
其中：
(a)R53和R54的每次出现独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基或羰基；
(b)Z’是单键或
(c)Y’是单键或NR55，且R55是氢或取代的或未取代的烷基；
(d)R50是羧基或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(e)p’和q’独立地为0至3的整数；以及
(f)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
4.段落1的前药，其中该前药具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)CY1和CY2独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；
(c)R1和R2独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；
(d)n1和n2独立地为0至10的整数；
(e)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(g)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
5.段落4的前药，其中该前药具有以下结构：
其中：
(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(b)m1和m2独立地为1至9的整数；
(c)n4、n6和n8独立地为1至10的整数；
(d)R10和R12独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(e)R11和R13独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(g)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；以及
(h)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
6.段落4或5的前药，其中该前药具有以下结构：
其中：
(a)n7和n9独立地为0至8的整数；
(b)R18、R19、R20和R21独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；
(c)R10和R12独立地为氧或硫；
(d)R22-R29独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；
(e)n4是1至4的整数；
(f)R4和R5独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(g)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(h)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；以及
(i)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
7.段落6的前药，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。
8.段落6或7的前药，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基。
9.段落6-8中任一项的前药，其中R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个是并且R31是羟基、烷氧基或氨基。
10.段落5-9中任一项的前药，其中R4和R5独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。
11.段落1-10中任一项的前药，其中R3是n30是0至5的整数，并且R30是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。
12.段落4-11中任一项的前药，其中该前药具有以下结构：
13.药物制剂，其包含
段落1-12中任一项的一种或多种前药；以及
药学上可接受的载体和/或赋形剂，
其中一种或多种前药以有效量在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状。
14.段落13的药物制剂，其中药学上可接受的载体是聚合物颗粒，并且其中一种或多种前药封装在聚合物颗粒中、缀合至聚合物颗粒和/或与聚合物颗粒络合。
15.段落13或14的药物制剂，其进一步包含一种或多种额外的活性剂，并且任选地其中一种或多种额外的活性剂是一种或多种抗炎剂。
16.段落13-15中任一项的药物制剂，其中药物制剂中的一种或多种前药的总浓度为至少0.01wt％、至少0.05wt％、至少0.1wt％、在0.01wt％至50wt％、0.05wt％至50wt％、0.1wt％至50wt％、0.01wt％至40wt％、0.05wt％至40wt％、0.1wt％至40wt％、0.01wt％至30wt％、0.05wt％至30wt％、0.1wt％至30wt％、0.01wt％至20wt％、0.05wt％至20wt％、0.1wt％至20wt％、0.01wt％至10wt％、0.05wt％至10wt％、或0.1wt％至10wt％的范围内。
17.生产段落1-12中任一项的前药的方法，其包括：
(i)在合适的温度将反应混合物加热一段足够的时间，以形成包含前药的产物，
其中反应混合物包含第一反应物、第二反应物、第三反应物和溶剂，并且其中第一反应物与第二反应物相同或不同。
18.段落17的方法，其中该第一反应物是X’1-L1-SH；第二反应物是X’2-L2-SH；并且第三反应物具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)X’1和X’2可以独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(c)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(d)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(e)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
19.段落17或18的方法，其中第一反应物具有以下结构：
第二反应物具有以下结构：
并且
第三反应物具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)CY1和CY2独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；
(c)R1和R2独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；
(d)n1和n2独立地为0至10的整数；
(e)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；并且
(g)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
20.段落17-19中任一项的方法，其中第一反应物具有以下结构：
第二反应物具有以下结构：
并且
第三反应物具有以下结构：
其中：
(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(b)m1和m2独立地为1至9的整数；
(c)n4、n6和n8独立地为1至10的整数；
(d)R10和R12独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(e)R11和R13独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(g)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；以及
(h)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
21.段落20的方法，其中第一反应物具有以下结构：
并且
第二反应物具有以下结构：
其中：
(a)n7和n9独立地为0至8的整数；
(b)R18、R19、R20和R21独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；
(c)R10和R12独立地为氧或硫；
(d)R22-R29独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；以及
(e)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
22.段落21的方法，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。
23.段落21或22的方法，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基。
24.段落21-23中任一项的方法，其中R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个是并且R31是羟基、烷氧基或氨基。
25.段落20-24中任一项的方法，其中R4和R5独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。
26.段落18-25中任一项的方法，其中R3是n30是0至5的整数，并且R30是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。
27.段落17-26中任一项的方法，其中第一反应物和第二反应物各自是具有以下结构的卡托普利：
并且
第三反应物是具有以下结构的肉桂醛：
28.段落17-27中任一项的方法，其中溶剂是二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、甲醇、甲基乙基酮、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯、或其组合。
29.段落17-28中任一项的方法，其中反应混合物进一步包含催化剂，并且任选地其中该催化剂选自三氟乙酸、对甲苯磺酸和三氟化硼，以及其组合的催化剂。
30.段落17-29中任一项的方法，其中将反应混合物在0℃至-4℃范围内的温度冷却，持续在12小时至36小时范围内的时间段。
31.段落17-30中任一项的方法，其进一步包括在步骤(i)之前将第一反应物、第二反应物、第三反应物和溶剂混合以形成反应混合物和/或在步骤(i)之后纯化含有前药的产物。
32.用于在有需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法，其包括
(i)向受试者施用段落13-16中任一项的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
33.段落32的方法，其仅包括单次施用药物制剂，其中药物制剂包含有效量的前药，以与施用药物制剂之前的受试者相比，改变受试者的一种或多种临床和/或生物化学测量。
34.段落32的方法，其包括多于一个向受试者施用药物制剂的步骤，其中在所有施用步骤之后，向受试者施用有效量的前药以与施用药物制剂之前的受试者相比，改变受试者的一种或多种临床和/或生物化学测量。
35.段落32-34中任一项的方法，其中炎症性疾病或障碍是类风湿性关节炎。
36.用于在有需要的受试者中治疗巨噬细胞的方法，其包括：
(i)向受试者施用段落13-16中任一项的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
37.段落36的方法，其包括仅单次施用药物制剂，其中药物制剂包含有效量的前药以与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或从巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子相比，减少由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或减少从巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子。
38.段落36的方法，其包括多于一个向受试者施用药物制剂的步骤，其中在所有施用步骤之后，向受试者施用有效量的前药以与在相同条件下测试的未用前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或从巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子相比，减少由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或减少从巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子。
39.用于在有需要的受试者中治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法，其包括：
(i)向受试者施用段落13-16中任一项的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
40.用于在有需要的受试者中治疗或改善与高血压相关的一种或多种症状的方法，其包括：
(i)向受试者施用段落13-16中任一项的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
41.段落32-40中任一项的方法，其中受试者是哺乳动物。
42.段落32-41中任一项的方法，其中药物制剂通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜施用、局部或其组合来施用。
43.段落32-42中任一项的方法，其进一步包括在步骤(i)之前、期间和/或之后向受试者施用一种或多种额外的活性剂。
本发明可以进一步通过参考以下非限制性实施例来理解。
实施例
实施例1.示例性前药CAPT-CA显示出具有良好的生物相容性的抗炎作用。
材料和方法
方案1.前药(CAPT-CA)的合成
合成
将肉桂醛(0.6489g,4.91mmol)和卡托普利(2.1956g,10.802mmol)溶解在20mL的二氯甲烷中。在冰浴条件下添加5μL的三氟乙酸。在冰浴在黑暗中反应24-48小时后，将粗产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，以得到纯的前药产物，其为白色固体。
HPLC测量
获得了CAPT、CA、CAPT-CA前药的HPLC谱，以及CAPT-CA(160μM)在H2O2(40mM)的存在下不同时间的降解情况。使用了C18柱。流动相A是含有0.1％TFA的乙腈，并且流动相B是含有0.1％TFA的水。洗脱程序如下所示：0-5min：98％B→98％B；5-15min：98％B→40％B；15-17min：40％B→40％B。流速为1.5mL/min。检测波长为220nm。
细胞毒性试验
使用MTT测定确定前药对Raw 264.7的细胞活力的作用。简而言之，将Raw 264.7细胞接种到24孔板中。在孵育24h后，将在不同浓度的前药添加到细胞中并孵育1h，然后用或不用LPS(10μg/mL)处理细胞另外的24h。接下来，每孔添加50μL的MTT溶液(5mg/mL)，并在37℃孵育细胞3h。然后添加1mL的DMSO以溶解MTT-甲瓒晶体。测量在570nm和630nm的吸光度。在本实验中使用了三个重复孔。
测试NO生成
使用改良的Griess试剂确定在Raw 264.7细胞的培育上清液中的亚硝酸盐水平(细胞NO产生的指数)。简而言之，将Raw 264.7细胞接种到24孔板中。在孵育24h后，将在不同浓度的前药添加到细胞中并孵育1h，然后用或不用LPS(10μg/mL)处理细胞另外的24h。将上清液与等体积的Griess试剂混合，并在室温孵育15min。测量在540nm的吸光度。本实验使用了三个重复孔。
测试蛋白质水平
TNF-α、IL-1β和IL-6的蛋白水平通过ELISA测定。简而言之，将Raw 264.7细胞接种到24孔板中。在孵育24h后，将在不同浓度的前药添加到细胞中并孵育1h，然后用或不用LPS(10μg/mL)处理细胞另外的24h。收集上清液，根据ELISA试剂盒的说明确定蛋白质水平。本实验使用了三个重复孔。
测试mRNA水平
通过qRT-PCR确定TNF-α、IL-1β和IL-10的mRNA水平。简而言之，将Raw 264.7细胞接种到12孔板中。在孵育24h后，将在不同浓度的前药添加到细胞中并孵育1h，然后用或不用LPS(10μg/mL)处理细胞另外的24h。qRT-PCR实验根据制造商的说明进行测量。本实验使用了三个重复孔。
结果
示例性CAPT-CA前药的合成示于方案1中。质子核磁共振(1HNMR)谱(未显示)已经证实了前药的成功合成。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.37-7.24(m,5H),6.60(dd,J＝6Hz,12Hz,1H),6.21(dd,J＝6Hz,12Hz,1H),4.76(d,J＝9Hz,1H),4.26-4.16(m,2H),3.56-3.51(m,6H),1.91-1.77(m,8H),1.13-0.97(m,6H)。
为了评估CAPT-CA的ROS响应性，已经使用高效液相色谱(HPLC)来监测在CAPT-CA与ROS试剂(过氧化氢、H2O2)孵育后CAPT和CA的释放。游离CAPT、游离CA和CAPT-CA的保留时间分别在10.138min、13.275min、14.283min。在与H2O2孵育4h后，显示出游离CA和CAPT峰，而前药峰降低，表明一些硫缩醛已被H2O2裂解。在22h后前药峰几乎消失，表明前药表现出时间依赖性ROS响应性，并且可以在ROS条件下活跃以释放游离药物。
已经评估了CAPT-CA前药在脂多糖(“LPS”)诱导的巨噬细胞中的生物相容性和治疗功效。该前药的细胞毒性很小，这表明前药在测试浓度范围内的良好的生物相容性(图1)。一氧化氮(“NO”)是炎症性反应的标志。测量LPS诱导的NO的产生可用于评估炎症的进展；抑制NO产生对于控制炎症性反应和疾病具有潜在的治疗价值。如图2所示，在Raw 264.7细胞中由LPS刺激引起的NO产生的增加被CAPT-CA以剂量依赖性方式的治疗显著抑制。
此外，LPS激活的Raw 264.7细胞释放了促炎细胞因子，例如IL-1β、IL-6和TNF-α，这些细胞因子在炎症性病症的发病机制中发挥重要作用。已分别进行了酶联免疫吸附测定(ELISA)和实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)以测量这些炎症性细胞因子的蛋白质和mRNA水平。图3A-3C和4A-4C显示CAPT-CA前药以剂量依赖性方式显著下调了在LPS刺激的Raw264.7细胞中细胞因子的蛋白质和mRNA水平。这些结果表明CAPT-CA具有抗炎作用且具有良好的生物相容性。
CAPT-CA前药是第一个可通过氧化应激裂解以释放两种游离药物，而不产生任何副产物的ROS敏感性前药。CAPT-CA前药可用于治疗类风湿性关节炎。CAPT-CA前药还可用于治疗其他疾病，例如癌症和高血压，因为CAPT和CA均具有其他治疗用途。
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Noh,et al.Nat Commun 2015,6,6907.

Claims (43)

1.前药，其具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)X’1和X’2独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(c)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(d)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(e)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
2.权利要求1所述的前药，其中X’1-L1-和X’2-L2-可以独立地为下式I”b的部分：
其中：
(a)Y’是键(单键、双键或叁键)或NR55，并且R55是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(b)R51和R53的每次出现独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(c)R52和R54的每次出现独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(d)R50是氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(e)p和q独立地为0至10、0至8、0至6、0至4、0至3、0至2、或0或1的整数；以及
(f)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
3.权利要求2所述的前药，其中所述式I”b的部分具有以下结构：
其中：
(c)R53和R54的每次出现独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基或羰基；
(b)Z’是单键或
(c)Y’是单键或NR55，且R55是氢或取代的或未取代的烷基；
(d)R50是羧基或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(e)p’和q’独立地为0至3的整数；以及
(f)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
4.权利要求1所述的前药，其中所述前药具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)CY1和CY2独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；
(c)R1和R2独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；
(d)n1和n2独立地为0至10的整数；
(e)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(g)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
5.权利要求4所述的前药，其中所述前药具有以下结构：
其中：
(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(b)m1和m2独立地为1至9的整数；
(c)n4、n6和n8独立地为1至10的整数；
(d)R10和R12独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(e)R11和R13独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(g)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；以及
(h)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
6.权利要求4或5所述的前药，其中所述前药具有以下结构：
其中：
(a)n7和n9独立地为0至8的整数；
(b)R18、R19、R20和R21独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；
(c)R10和R12独立地为氧或硫；
(d)R22-R29独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；
(e)n4是1至4的整数；
(f)R4和R5独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(g)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(h)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；以及
(i)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
7.权利要求6所述的前药，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。
8.权利要求6或7所述的前药，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基。
9.权利要求6-8中任一项所述的前药，其中R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个是并且R31是羟基、烷氧基或氨基。
10.权利要求5-9中任一项所述的前药，其中R4和R5独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。
11.权利要求1-10中任一项所述的前药，其中R3是n30是0至5的整数，并且R30是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。
12.权利要求4-11中任一项所述的前药，其中所述前药具有以下结构：
13.药物制剂，其包含
权利要求1-12中任一项的一种或多种前药；以及
药学上可接受的载体和/或赋形剂，
其中所述一种或多种前药以有效量在受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状。
14.权利要求13所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的载体是聚合物颗粒，并且其中所述一种或多种前药封装在所述聚合物颗粒中、缀合至所述聚合物颗粒和/或与所述聚合物颗粒络合。
15.权利要求13或14所述的药物制剂，其进一步包含一种或多种额外的活性剂，并且任选地其中所述一种或多种额外的活性剂是一种或多种抗炎剂。
16.权利要求13-15中任一项所述的药物制剂，其中在所述药物制剂中的所述一种或多种前药的总浓度为至少0.01wt％、至少0.05wt％、至少0.1wt％、在0.01wt％至50wt％、0.05wt％至50wt％、0.1wt％至50wt％、0.01wt％至40wt％、0.05wt％至40wt％、0.1wt％至40wt％、0.01wt％至30wt％、0.05wt％至30wt％、0.1wt％至30wt％、0.01wt％至20wt％、0.05wt％至20wt％、0.1wt％至20wt％、0.01wt％至10wt％、0.05wt％至10wt％、或0.1wt％至10wt％范围内。
17.生产权利要求1-12中任一项所述的前药的方法，其包括：
(i)在合适的温度将反应混合物加热一段足够的时间，以形成包含所述前药的产物，
其中所述反应混合物包含第一反应物、第二反应物、第三反应物和溶剂，并且其中所述第一反应物与所述第二反应物相同或不同。
18.权利要求17所述的方法，其中所述第一反应物是X’1-L1-SH；所述第二反应物是X’2-L2-SH；并且所述第三反应物具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)X’1和X’2可以独立地为氢、羧基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基(单杂环基或多杂环基)；
(c)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(d)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(e)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
19.权利要求17或18所述的方法，其中所述第一反应物具有以下结构：
所述第二反应物具有以下结构：
并且
所述第三反应物具有以下结构：
其中：
(a)L1、L2和L3独立地为键(单键、双键或叁键)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基、聚醚、硫醚；
(b)CY1和CY2独立地为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、或取代的或未取代的杂环基；
(c)R1和R2独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚；
(d)n1和n2独立地为0至10的整数；
(e)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、氨基、羟基或烷氧基；以及
(g)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
20.权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述第一反应物具有以下结构：
所述第二反应物具有以下结构：
并且
所述第三反应物具有以下结构：
其中：
(a)R4-R9、R14-R17和R14’-R17’的每次出现独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(b)m1和m2独立地为1至9的整数；
(c)n4、n6和n8独立地为1至10的整数；
(d)R10和R12独立地为氧、硫、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(e)R11和R13独立地为不存在、氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基或硫醇；
(f)R’3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；
(g)R3是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的多杂芳基；以及
(h)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
21.权利要求20所述的方法，其中所述第一反应物具有以下结构：
以及
所述第二反应物具有以下结构：
其中：
(a)n7和n9独立地为0至8的整数；
(b)R18、R19、R20和R21独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素；
(c)R10和R12独立地为氧或硫；
(d)R22-R29独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、硝基或硫醇；以及
(e)取代基独立地为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷基硫基、苯基硫基、芳基硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、鏻、膦基、磷酰基、膦酰基或硫醇。
22.权利要求21所述的方法，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基、或卤素。
23.权利要求21或22所述的方法，其中R18和R19中的至少一个和/或R20和R21中的至少一个是取代的或未取代的烷基。
24.权利要求21-23中任一项所述的方法，其中R22和R25中的至少一个和/或R26和R28中的至少一个是且R31是羟基、烷氧基或氨基。
25.权利要求20-24中任一项所述的方法，其中R4和R5独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、烷氧基、羟基或卤素。
26.权利要求18-25中任一项所述的方法，其中R3是n30是0至5的整数，且R30是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的多芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的多杂芳基、取代的或未取代的杂环基、卤素、羟基、氧代、氨基、叠氮基、烷氧基、氰基、异氰基、羰基、硝基、硫醇、聚醚或硫醚。
27.权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述第一反应物和所述第二反应物各自是具有以下结构的卡托普利：
并且
所述第三反应物是具有以下结构的肉桂醛：
28.权利要求17-27中任一项所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙酮、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、甲醇、甲基乙基酮、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯、或其组合。
29.权利要求17-28中任一项所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含催化剂，并且任选地其中所述催化剂选自三氟乙酸、对甲苯磺酸和三氟化硼、以及其组合的催化剂。
30.权利要求17-29中任一项所述的方法，其中将所述反应混合物在0℃至-4℃范围内的温度冷却，持续在12小时至36小时范围内的时间段。
31.权利要求17-30中任一项所述的方法，其进一步包括在步骤(i)之前将所述第一反应物、所述第二反应物、所述第三反应物和所述溶剂混合以形成所述反应混合物和/或在步骤(i)之后纯化含有所述前药的所述产物。
32.用于在有需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病或障碍，或者治疗或改善与炎症性疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法，其包括
(i)向所述受试者施用权利要求13-16中任一项所述的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
33.权利要求32所述的方法，其包括仅单次施用所述药物制剂，其中所述药物制剂包含有效量的所述前药以与施用所述药物制剂之前的所述受试者相比，改变所述受试者的一项或多项临床和/或生物化学测量。
34.权利要求32所述的方法，其包括多于一个向所述受试者施用所述药物制剂的步骤，其中在所有所述施用步骤之后，向所述受试者施用有效量的所述前药以与施用所述药物制剂之前的所述受试者相比，改变所述受试者的一种或多种临床和/或生物化学测量。
35.权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述炎症性疾病或障碍是类风湿性关节炎。
36.用于在有需要的受试者中治疗巨噬细胞的方法，其包括：
(i)向所述受试者施用权利要求13-16中任一项的所述药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
37.权利要求36所述的方法，其包括仅单次施用所述药物制剂，其中所述药物制剂包含有效量的所述前药以与在相同条件下测试的未用所述前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或从所述巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子相比，减少由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或减少从所述巨噬细胞释放的所述一种或多种促炎细胞因子。
38.权利要求36所述的方法，其包括多于一个向所述受试者施用所述药物制剂的步骤，其中在所有所述施用步骤之后，向所述受试者施用有效量的所述前药以与在相同条件下测试的未用所述前药治疗的对照中由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或从所述巨噬细胞释放的一种或多种促炎细胞因子相比，减少由巨噬细胞产生的一氧化氮和/或减少从所述巨噬细胞释放的所述一种或多种促炎细胞因子。
39.用于在有需要的受试者中治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法，其包括：
(i)向所述受试者施用权利要求13-16中任一项所述的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
40.用于在有需要的受试者中治疗或改善与高血压相关的一种或多种症状的方法，其包括：
(i)向所述受试者施用权利要求13-16中任一项所述的药物制剂，
其中步骤(i)发生一次或多次。
41.权利要求32-40中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
42.权利要求32-41中任一项所述的方法，其中所述药物制剂通过口服施用、肠胃外施用、吸入、粘膜施用、局部或其组合来施用。
43.权利要求32-42中任一项所述的方法，其进一步包括在步骤(i)之前、期间和/或之后向所述受试者施用一种或多种额外的活性剂。
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