MXPA06008867A - Composiciones de modafinil - Google Patents

Abstract

Los polimorfos y solvatos de modafinil racémico, enantioméricamente puro y enantioméricamente mezclado se forman y tratan. Además, dichas formas se describen comoútiles para el tratamiento de muchas condiciones incluyendo, pero no limitándose a, narcolepsia.

Description

COMPOSICIONES DE MODAFINIL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que contienen modafinil, composiciones farmacéuticas comprendiendo modafinil, y métodos para preparar las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ingredientes farmacéuticos activos (API o APIs(plural) en composiciones .farmacéuticas pueden prepararse en una variedad de formas diferentes. Tales APIs pueden prepararse para tener una variedad de diferentes formas químicas incluyendo derivados químicos, solvatos, hidratos, co-cristales, o sales. Tales APIs también pueden prepararse para tener diferentes formas físicas. Por ejemplo, APIs pueden ser amorfos, pueden tener diferentes polimorfos cristalinos, o pueden existir en diferente estados de solvatación o hidratación. AI variar la forma de un API , es posible variar las propiedades físicas del mismo. Por ejemplo, los polimorfos cristalinos típicamente tienen diferentes solubilidades uno de otro, de manera que un polimorfo más termodinámicamente estable es menos soluble que un polimorfo menos termodinámicamente estable. Los polimorfos farmacéuticos también pueden diferir en propiedades tales como vida en el estante, biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, color y capacidad de compresión. De acuerdo con lo anterior, la variación del estado cristalino de un API es una de muchas maneras en las cuales se modulan las propiedades físicas del mismo. Debería ser ventajoso tener nuevas formas de estos APIs que tienen propiedades mejoradas, en particular, como formulaciones orales. Específicamente, es deseable identificar formas mejoradas de APIs que muestran propiedades significativamente mejoradas incluyendo estabilidad y solubilidad acuosa incrementadas. Además, es deseable mejorar la capacidad de procesamiento, o preparación de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formas de cristal similares a una aguja o hábitos de APIs pueden causar agregación, aún en composiciones donde API se mezcla con otras substancias, de manera que una mezcla no uniforme se obtiene. Las morfologías similares a una aguja también pueden dar origen a problemas de filtración (Ver, por ejemplo, Mirmehrabi et al., J. Pharm. Sci. Vol. 93, No. 7, pp. 1692-1700, 2004). También es deseable incrementar la velocidad de disolución de composiciones farmacéuticas conteniendo API en agua, incrementar la biodisponibilidad de composiciones oralmente administradas, y proporcionar un inicio más rápido al efecto terapéutico. También es deseable tener una forma del API que, cuando se administra a un sujeto, alcanza un nivel de plasma máximo más rápido, tiene una concentración de plasma terapéutica que dura más, y exposición total más alta cuando se compara con cantidades equivalentes del API en su forma actualmente conocida. Modafinil, un API utilizado para tratar sujetos con narcolepsia, es prácticamente insoluble en agua. Modafinil (Número de Registro CAS: 68693-1 1 -8) se representa por la estructura (I): Modafinil es una molécula quiral debido al grupo S=O quiral. Por lo tanto, modafinil existe como dos isómeros, R(-)-modafinil y S-(+)-modafinil. Sería ventajoso tener nuevas formas de modafinil que tienen propiedades mejoradas, en particular, como formulaciones orales. Específicamente, es deseable identificar formas mejoradas de modafinil que muestran solubilidades acuosas significativamente incrementadas y tanto estabilidad química como de forma. También es deseable incrementar la velocidad de disolución de composiciones farmacéuticas conteniendo API en agua, incrementar la biodisponibilidad de composiciones oralmente administradas, y proporcionar un inicio más rápido al efecto terapéutico. También es deseable tener una forma de API que, cuando se administra a un sujeto, alcanza un nivel de plasma máximo más rápido y/o tiene una concentración de plasma que dura más tiempo y exposición total más alta a dosis altas cuando se compara con cantidades equivalentes de API en sus forma actualmente conocida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que los polimorfos y solvatos de modafinil pueden obtenerse. Algunos de los cuales pueden tener diferentes propiedades en comparación con la forma libre del API. Las modalidades de la presente invención incluyendo, pero no limitándose a, polimorfos y solvatos pueden comprender modafinil racémico, modafinil enatioméricamente puro (es decir. , R-(-)-modafinil o S-(+)-modafinil), o modafinil enriquecido (por ejemplo, entre aproximadamente 55 y aproximadamente 90 por ciento ee). De manera similar, las moléculas solventes (por ejemplo, en un solvente) también pueden existir como racémicas, enatioméricamente puras, o en una forma enriquecida en modalidades de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona los siguientes solvatos de modafinil; cloroformo, clorobenceno, acetato de etilo y ácido acético. Los procesos de acuerdo a la presente invención pueden cada uno comprender una etapa o etapas adicionales en las cuales un polimorfo de modafinil o solvato producido por el mismo se incorpora en una composición farmacéutica. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un nuevo polimorfo de R-(-)-modafinil. En una modalidad específica, la presente invención proporciona Formas lll, IV y V de R-(-)-modafinil. La presente invención también proporciona un método para hacer un polimorfo de R-(-)-modafinil. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para hacer un polimorfo de R-(-)-modafinil, comprendiendo: (a) proporcionar R-(-)-modafinil; (b) cristalizar el polimorfo de R-(-)-modafinil de un solvente apropiado En una modalidad adicional, un polimorfo de R-(-)-modafinil se cristaliza de un solvente orgánico. En modalidades particulares, el solvente orgánico puede ser acetonitrilo, formamida de dimetilo (DMF), metanol, acetona de etil metílico, pirrolidona de N-metilo, etanol, isopropanol, isobutanol, formamida, acetato de isobutilo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, o-oxileno, acetato de isopropilo, diclorometano, glicol de propileno, ácido acético, agua, acetona, nitrometano, tolueno, y alcohol bencílico. Tanto solventes puros como solventes mezclados se consideran solvente orgánico, de acuerdo a la presente invención. En una modalidad particular, el solvente orgánico es etanol. En otra modalidad, un sistema solvente mezclado es utilizado para cristalizar un polimorfo de R-(-)-modafinil. Los sistemas solventes mezclados pueden, por ejemplo, ser etanol y alcohol isopropílico, o acetato de etilo y etanol. En una modalidad adicional, la cristalización en la etapa (b) se completa a través de cristalización térmica. En una modalidad adicional, la cristalización en la etapa (b) se completa a través de evaporación del solvente. En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un perfil de liberación modificado de uno o más de modafinil racémico, R-(-)-modafinil, y S-(+)-modafinil. El perfil de liberación modificado puede comprender, por ejemplo, dos o más máximas de concentración de plasma, tal como un perfil de liberación doble. La invención proporciona además un medicamento comprendiendo un polimorfo o un solvato de modafinil y métodos para hacer el mismo. Típicamente, el medicamento comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes. Los medicamentos de acuerdo a la invención se describen en más detalle abajo. Los procesos de acuerdo a la presente invención pueden comprender cada uno una etapa o etapas adicionales en las cuales el polimorfo de modafinil o solvato producido así se incorpora en un medicamento. En todavía un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar un sujeto, preferentemente un sujeto humano, sufriendo de somnolencia durante el día excesiva asociada con narcolepsia, fatiga relacionada con esclerosis múltiple, infertilidad, desordenes alimenticios, desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, incontinencia, apnea de sueño, o miopatias donde modafinil es un farmacéutico activo efectivo para dicho desorden. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo o un solvato de modafinil. En otra modalidad, se proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de una o más de las condiciones arriba mencionadas o desordenes, incluyendo, pero no limitándose a desordenes de sueño tales como narcolepsia, comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de R-(-)-modafinil Forma ll l , R-(-)-modafinil Forma IV, o R-(-)-modafinil Forma V.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 - Difractograma PXRD de polimorfo de 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil. Figura 2 - Termograma DSC de polimorfo de 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil. Figura 3 - Difractograma PXRD de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma l ll). Figura 4 - Termograma DSC de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma l ll). Figura 5 - Difractograma PXRD de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma l ll). Figura 6 - Difractograma PXRD de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma IV). Figura 7 - Termograma DSC de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma IV). Figura 8 - Difractograma PXRD de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma IV). Figura 9 - Difractograma PXRD de un polimorfo de R-(-)- modafinil (Forma V). Figura 10 - Difractograma PXRD de un polimorfo de R-(-)-modafinil (Forma V). Figura 1 1 - Difractograma PXRD de 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil. Figura 12 - Termograma DSC de 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil. Figura 13 - Difractograma PXRD de R-(-)-modafinil forma IV. Figura 14 - Difractograma PXRD de R-(-)-modafinil forma V. Figura 15 - Termograma DSC de R-(-)-modafinil forma V. Figura 16 - Difractograma PXRD de solvato de cloroformo de R-(-)-modafinil. Figura 17 - Termograma TGA de solvato de cloroformo de R-(-)-modafinil. Figura 1 8 - Difractograma PXRD de solvato de clorobenceno de R-(-)-modafinil. Figura 19 - Difractograma PXRD de solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico. Figura 20 - Termograma TGA de solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico. Figura 21 - Difractograma PXRD de soivato de ácido acético de R-(-)-modafinil. Figura 22 - Termograma TGA de solvato de ácido acético de R-(-)-modafinil. Figura 23 - Termograma DSC de solvato de ácido acético de R-(-)-modafinil.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La estructura de modafinil incluye un estereocentro y, por lo tanto, puede existir como un racemato, uno de dos isómeros puros, o cualquier proporción de los dos pares isoméricos. El nombre químico de modafinil racémico es (±)-2-[(Difenilmetil)sulfinii]acetamida. Los pares isoméricos de modafinil racémico son R-(-)-2-[(Difenilmetil)sulfinil]acetamida o R-(-)-modafinil y S-(+)-2-[(Difenilmetil)sulfinil]acetamida o S-(+)-modafinil. Como se utiliza en la presente y al menos que se especifique de otra manera, el término "enatioméricamente puro" incluye una composición que substancialmente es enantioméricamente puro e incluyen, por ejemplo, una composición con más de o igual a aproximadamente 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o 99 por ciento en exceso enantiomérico. El exceso enantiomérico se define por, por ciento de enantiómero A - por ciento enantiómero B, o por la fórmula: ee por ciento = 100*([R]-[S]/([R]+[S]), en donde R es moles de R-(-)-modafinil y S es moles de S-(+)-modafinil. Como se utiliza en la presente, el término "modafinil" incluyen el racemato, otras mezclas de R- y S-isómeros, y enantiómeros únicos, pero pueden establecerse específicamente como el racemato, R-isómero, S-isómero, o cualquier mezcla de ambos isómeros R y S. Como se utiliza en la presente y al menos que se especifique de otra manera, el término "racémico" se refiere a un material (por ejemplo, un polimorfo o un solvato) que se comprende de una mezcla equimolar de los enantiómeros de modafinil, el solvente, o ambos. Por ejemplo, un solvato comprendiendo modafinil y una molécula solvente no estereoisomérica es un "solvato racémico" solamente cuando esta presente una mezcla equimolar de los enantiómeros de modafinil. De manera similar, un solvato comprendiendo modafinil y una molécula solvente estereoisomérica es un "solvato racémico" solamente cuando está presente una mezcla equimolar de los enantiómeros de modafinil y de los enantiómeros de molécula solvente. Como se utiliza en la presente y al menos que se especifique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" se refiere a un material que se comprende de modafinil, y opcionalmente, una molécula solvente estereoisomérica o no estereoisomérica, donde el exceso enantiomérico de las especies estereoisoméricas es mayor que o igual a aproximadamente 90 por ciento ee (exceso enantiomérico) . Para propósitos de la presente invención, las propiedades químicas y físicas de modafinil en la forma de un solvato o un polimorfo pueden compararse con un compuesto de referencia que es modafinil en una forma diferente. Ei compuesto de referencia puede especificarse como una forma libre, o más específicamente, un anhidrato o hidrato de una forma libre, o más específicamente, por ejemplo, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, cuadrahidrato, pentahidrato; o un solvato de una forma libre. El compuesto de referencia puede también especificarse como cristalino o amorfo. El compuesto de referencia también puede especificarse como el polimorfomo más estable conocido de la forma especificada del compuesto de referencia. Modafinil y algunas moléculas solventes de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, modafinil y varios solvatos de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como también diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos tales racematos, enantiómeros, y diastereómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención incluyendo, por ejemplo, isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, e isómeros (D) y (L). Los solvatos de la presente invención pueden incluir formas isoméricas de ya sea modafinil o las moléculas solventes o ambos. Las formas isoméricas de modafinil y moléculas solventes incluyen, pero no se limitan a, estereoisómeros tales como enantiómeros y diastereómeros. En una modalidad, un solvato comprende modafinil racémico y una molécula solvente. En otra modalidad, un solvato comprende modafinil R o S enantioméricamente puro y una molécula solvente. En otra modalidad, un solvato de la presente invención comprende modafinil y/o una molécula de solvente con un exceso enantiomérico de aproximadamente 1 por ciento, 2 por ciento, 3 por ciento, 4 por ciento, 5 por ciento, 10 por ciento, 15 por ciento, 20 por ciento, 25 por ciento, 30 por ciento, 35 por ciento, 40 por ciento, 45 por ciento, 50 por ciento, 55 por ciento, 60 por ciento, 65 por ciento, 70 por ciento, 75 por ciento, 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, mayor que 99 por ciento, o cualquier valor intermedio. En otra modalidad, un polimorfo o un solvato de la presente invención puede comprender modafinil con un exceso enantiomérico de aproximadamente 1 por ciento, 2 por ciento, 3 por ciento, 4 por ciento, 5 por ciento, 10 por ciento, 15 por ciento, 20 por ciento, 25 por ciento, 30 por ciento, 35 por ciento, 40 por ciento, 45 por ciento, 50 por ciento, 55 por ciento, 60 por ciento, 65 por ciento, 70 por ciento, 75 por ciento, 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, mayor que 99 por ciento, o cualquier valor intermedio. Modafinil "enriquecido", de acuerdo a la presente invención, comprende ambos isómeros R-(-) o S-(+) de modafinil en cantidades mayores a o iguales a aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9 o 10 por ciento en peso y menos de o igual a aproximadamente 90, 91 , 92, 93, 94 o 95 por ciento en peso. Por ejemplo, una composición comprendiendo 67 por ciento en peso de R-(-)-modafinil y 33 por ciento en peso de S-(+)-modafinil es una composición de modafinil enriquecido. En tal ejemplo, la composición no es racémica ni enantioméricamente pura. El término "R-(-)-modafinil enriquecido" puede utilizarse para describir una composición de modafinil con más del 50 por ciento de R-(-)-modafinil y menos del 50 por ciento S-(+)-modafinil. Del mismo modo, el término "S-(+)-modafinil enriquecido" puede utilizarse para describir una composición de modafinil con más del 50 por ciento de S-(+)-modafinil y menos del 50 por ciento de R-(-)-modafinil. Los términos "R-(-)-modafinil" y "S-(+)-modafinil" pueden utilizarse para describir modafinil enriquecido, modafinil enantioméricamente puro, o substancialmente modafinil enantioméricamente puro, pero también pueden excluir específicamente modafinil enriquecido, modafinil enantioméricamente puro, y/o substancialmente modafinil enantioméricamente puro, Los solvatos y polimorfos comprendiendo componentes enantioméricos puros y/o enantioméricamente enriquecidos (por ejemplo, modafinil o molécula solvente) pueden dar origen a propiedades químicas y/o físicas que se modulan con respecto a aquellas de la forma correspondiente comprendiendo un componente racémico. Los polimorfos y solvatos de modafinil pueden prepararse con modafinil racémico, modafinil enantioméricamente puro, o con cualquier mezcla de R-(-)- y S-(+)-modafinil. En otra modalidad, las composiciones o medicamentos incluyendo solvatos y polimorfos de la presente ¡nvención pueden compararse con modafinil de forma libre como se encuentra en PROVIGI L® (Cephalon, Inc.). (Ver Patente de EE. UU. Reemitida No. RE37,516). En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona los siguientes solvatos de modafinil: cloroformo, clorobenceno, acetato etílico, y ácido acético. Las formas farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por medios de liberación controlada o retrasada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes de liberación no controlada. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de substancia de fármaco empleándose para curar o controlar la condición en una cantidad m ínima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen: 1 ) actividad extendida del fármaco; 2) frecuencia de dosificación reducida; 3) conformidad aumentada del paciente; 4) uso de menos fármaco total; 5) reducción en efectos secundarios locales o sistémicos; 6) minimización de acumulación de fármaco; 7) reducción en fluctuaciones del nivel sanguíneo; 8) mejora en eficacia de tratamiento; 9) reducción de potenciación o pérdida de actividad de fármaco; y 10) mejora en velocidad de control de enfermedades o condiciones. (Kim, Cherng-ju, Controlled Reléase Dosage Form Design, 2-Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000). Las formas de dosificación convencionales generalmente proporcionan liberación de fármaco rápida o inmediata de la formulación. Dependiendo de la farmacolog ía y farmacocinéticas del fármaco, uso de formas de dosificación convencionales puede conducir a amplias fluctuaciones en las concentraciones del fármaco en la sangre del paciente y otros tejidos. Estas fluctuaciones pueden impactar un número de parámetros, tales como frecuencia de dosis, inicio de acción, duración de eficacia, mantenimiento de niveles sanguíneos terapéuticos, toxicidad, efectos secundarios, y lo similar. Ventajosamente, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para controlar un inicio de acción del fármaco, duración de acción, niveles de plasma dentro de la ventana terapéutica, y niveles sanguíneos máximos. En particular, las formas de dosificación de liberación controlada o extendida o formulaciones pueden utilizarse para asegurar que la efectividad máxima de un fármaco se logra mientras se minimizan los efectos adversos potenciales e intereses de seguridad, que pueden ocurrir tantote bajo dosificación de un fármaco (es decir, yendo debajo de los niveles terapéuticos mínimos) así como también excediendo el nivel de toxicidad para el fármaco. Las formulaciones de liberación más controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce de manera indicada el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y secreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero no limitándose a, pH, resistencia iónica, presión osmótica, temperatura, enzimas, agua, y otros compuestos o condiciones fisiológicas. Una variedad de formas de dosificación de liberación extendida o controlada conocidas, formulaciones, y dispositivos pueden adaptarse para usarse con los solvatos, polimorfos y composiciones de la invención. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598, 123; 4,008,71 9; 5,674,533; 5,059,595; 5,591 ,767; 5, 120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566; y 6,365, 185 B1 ; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar liberación controlada o lenta de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, celulosa de hidroxipropilmetilo, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos (tal como OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA)), revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, o microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Adicionalmente, los materiales de intercambio de ion pueden utilizarse para preparar polimorfos adsorbidos, inmovilizados y de esta manear efectuar el suministro controlado del fármaco. Ejemplos de intercambiadores de anión específicos incluyen, pero no se limitan a, Duolite® A568 y Duolite® AP143 (Rohm & Haas, Spring House, PA.

USA). Una modalidad de la invención comprende una forma de dosificación unitaria que comprende un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, dehidrato, forma amorfa o anhidra del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o diluyentes, en donde la composición farmacéutica, medicamento o forma de dosificación se formula para liberación controlada. Las formas de dosificación específicas utilizan un sistema de suministro de fármaco osmótico. Un sistema de suministro de fármaco osmótico bien conocido y particular se refiere como OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA). Esta tecnología puede adaptarse fácilmente para el suministro de compuestos y composiciones de la invención. Varios aspectos de la tecnología se describen en las Patentes de EE. UU. Nos. 6,375,978 B1 ; 6,368,626 B1 ; 6,342,249 B1 ; 6,333,050 B2; 6,287,295 B1 ; 6,283,953 B1 ; 6,270,787 B1 ; 6,245,357 B1 ; y 6, 132,420; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Las adaptaciones específicas de OROS® que pueden utilizarse para administrar compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, OROS® Push-Pull™, Push-Pull™ Retrasado, Push-Pull™ Multi-capas, y Sistemas Push-Stick™, todas de las cuales se conocen. Ver, por ejemplo, http://www.alza.com. Sistemas OROS® adicionales que pueden utilizarse para suministro oral controlado de compuestos y composiciones de la invención incluyen OROS®-CT y L-OROS®. Id., ver también, Delivery Turnes, vol. II , issue I I (Alza Corporation). Formas de dosificación oral OROS® convencionales se hacen al comprimir un polvo de fármaco en una tableta dura, revestir la tableta con derivados de celulosa para formar una membrana semi-permeable, y después perforar un orificio en el revestimiento (por ejemplo, con un láser). Kim, Cherng-ju, Controlled Reléase Dosage Form Design, 231 -238 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000). La ventaja de tales formas de dosificación es que la velocidad de suministro del fármaco no se influencia por condiciones fisiológicas o experimentales. Aún un fármaco con una solubilidad dependiente de pH puede suministrarse a una velocidad constante sin considerar el pH del medio de suministro. Pero debido a que estas ventajas se proporcionan por una formación de presión osmótica dentro de la forma de dosificación después de administración, los sistemas de suministro de fármaco OROS® convencionales no pueden utilizarse para suministrar de manera efectiva fármacos con baja solubilidad en agua. Id. En 234. Una forma de dosificación específica de la invención comprende: una pared definiendo una cavidad, la pared teniendo un orificio de salida formado o formable en la misma y al menos una porción de la pared siendo semipermeable; una capa expandible ubicado dentro de la cavidad remota del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; una capa de fármaco en estado seco o substancialmente seco ubicada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en relación de contacto directa o indirecta con la capa expandible; y una capa promotora de flujo interpuesta entre la superficie interior de la pared y al menos la superficie externa de la capa de fármaco ubicada dentro de la cavidad, en donde la capa de fármaco comprende un polimorfo, o un solvato, hidrato, dehidrato, forma amorfa o anhidra. Ver. Patente de EE. UU. No. 6,368,626, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. Otra forma de dosificación específica de la invención comprende: una pared definiendo una cavidad, la pared teniendo un orificio de salida formado o formable en la misma y al menos una porción de la pared siendo semipermeable; una capa expandible ubicada dentro de la cavidad remota del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; una capa de fármaco ubicada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expandible, la capa de fármaco comprendiendo una formulación de agente activo, líquido absorbida en partículas porosas, las partículas porosas adaptándose para resistir fuerzas de compactación suficientes para formar una capa de fármaco compactada sin exudación significativa del líquido, formulación de agente activo, la forma de dosificación opcionalmente teniendo una capa placebo entre el orificio de salida y la capa de fármaco, en donde la formulación de agente activo comprende un polimorfo, o un solvato, hidrato, dehidrato, forma anhidra o amorfa del mismo. Ver la Patente de EE.UU. No. 6,342,249, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprende una mezcla de una nueva forma de modafiníl de la presente invención (por ejemplo, un polimorfo o solvato) y modafinil racémico. Esta modalidad puede utilizarse, por ejemplo, como una forma de dosificación de liberación controlada, sostenida o extendida. En otra modalidad, una forma de dosificación de liberación extendida comprende modafinil racémico y un polimorfo o un solvato de la presente invención. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprende un perfil de liberación modificado de uno o más de modafinil racémico, R-(-)-modafinil y S-(+)-modafinil. El perfil de liberación modificado puede comprender, por ejemplo, dos o más máximas de concentración de plasma, tal como un perfil de liberación doble. Tal perfil de liberación modificado puede ayudar a un paciente tratado con una composición o medicamento de la presente invención quien experimenta pérdida de vigilia en la tarde, por ejemplo. Una "carga" o liberación de API al menos 2, 3, 4, 5, o 6 horas después de la administración puede ayudar a superar tal efecto. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo una dosificación de carga pequeña liberada inmediatamente después de administración puede emplearse, seguido por un perfil de liberación de orden cero aproximado durante las siguientes 2, 3, 4, 5 o 6 horas. En tal composición, los niveles de plasma máximos pueden alcanzarse en aproximadamente medio día.

En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado de modafinil puede comprender R-(-)-modafinil y S-(+)-modafinil en donde R-(-)-modafinil proporciona un incremento inicial (Cmax inicial debido a R-(-)-modafinil) en concentración de plasma y S-(+)-modafinil proporciona un incremento retrasado (Cmax subsecuente debido a S-(+)-modafinil) en concentración de plasma. El incremento retrasado en Cmax debido a S-(+)-modafinil puede ser 2, 3, 4, 5, 6 horas o más después del Cmax inicial debido a R-(-)-modafinil. En otra modalidad, Cmax retrasada es aproximadamente igual al Cmax inicial. En otra modalidad, Cmax retrasada es mayor que Cmax inicial. En otra modalidad, Cmax retrasada es menor a Cmax inicial. En otra modalidad, Cmax retrasada se debe a modafinil racémico, en lugar de S-(+)-modafinil. En otra modalidad, Cmax retrasada se debe a R-(-)-modafinil, en lugar de S-(+)-modafinil. En otra modalidad, Cmax inicial se deba a modafinil racémico, en lugar de R-(-)-modafinil. En otra modalidad, Cmax inicial se debe a S-(+)-modafinil, en lugar de R-(-)-modafinil. En otra modalidad, el perfil de liberación modificado tiene 3, 4, 5, o más "cargas" en concentración de plasma. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado de modafinil en donde uno o más de modafinil racémico, R-(-)-modafinil, o S-(+)-modafinil están presentes en la forma de un soivato o un polimorfo. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde R-(-)-modafinil se utiliza en una formulación oral. Tal composición puede minimizar metabolismo de primer paso de modafinil a sulfona. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde el modafinil racémico se utiliza en una formulación oral. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde S-(+)-modafinil se utiliza en una formulación oral. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde modafinil racémico y R-(-)-modafinil se utilizan en una formulación oral. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde modafinil racémico y S-(+)-modafinil se utilizan en una formulación oral. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde S-(+)-modafinil y R-(-)-modafinil se utilizan en una formulación oral. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado en donde modafinil racémico, S-(+)-modafinil y R-(-)-modafinil se utilizan en una formulación oral. En otra modalidad, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo un perfil de liberación modificado de modafinil se administra transdérmicamente. Tal suministro transdérmico (TD) puede evitar metabolismo de primer paso. Adicionalmente, una estrategia de "pildora y parte" puede tomarse, donde solamente una fracción de la dosis diaria se suministra a través de la piel para generar niveles sistémicos básicos, sobre los cuales la terapia oral se agrega para asegurar el efecto de vigilia. Los excipientes empleados en composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención pueden ser sólidos, semi-sólidos, líquidos o combinaciones de los mismos. Preferentemente, los excipientes son sólidos. Las composiciones y medicamentos de la invención conteniendo excipientes pueden prepararse por técnica conocida de farmacia que comprende mezclar un excipiente con un API o agente terapéutico. Una composición farmacéutica o medicamento de la ¡nvención contiene una cantidad deseada de API por unidad de dosis, si se propone para administración oral, puede estar en la forma, por ejemplo, de una tableta, una gragea, una pildora, una cápsula suave o dura, una pastilla, un cachet, un polvo dispersable, granulos, una suspensión, un elixir, una dispersión, un líquido, o cualquier otra forma razonablemente adaptada para tal administración. Si se propone para administración parenteral, puede estar en la forma, por ejemplo, de una suspensión o parche transdérmico. Si se propone para administración rectal, puede estar en la forma, por ejemplo, de un supositorio. Actualmente preferidas son las formas de dosificación oral que son unidades de dosis discretas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del API, tales como tabletas o cápsulas.

Siguen ejemplos no limitantes de excipientes que puede utilizarse para preparar composiciones farmacéuticas o medicamentos de la invención. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la ¡nvención opcionalmente comprenden uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes como excipientes. Los diluyentes o vehículos adecuados incluyen de manera ilustrativa, pero no se limitan a, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo almidón directamente compresible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelosa™ 2000) y monohidrato de dextrosa; dihidrato de fosfato de calcio dibásico; diluyentes a base de sucrosa; azúcar de pastelero, monohidrato de sulfato de calcio monobásico; dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato de lactato de calcio granular; dextratos; inositol; sólidos de cereal hidrolizados; amilosa; celulosa incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de grado alimenticio de celulosa amorfa y alfa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); carbonato de calcio; glicina; bentonita; copolímeros de bloque; polivinilpirrolidona; y lo similar. Tales vehículos o diluyentes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 5% a aproximadamente 99%, preferentemente aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, y más preferentemente aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, del peso total de la composición. El vehículo, vehículos, diluyente o diluyentes seleccionados preferentemente muestran propiedades de flujo adecuadas y, donde las tabletas se desean, capacidad de compresión. Lactosa, manitol, fosfato de sodio dibásico, y celulosa microcristalina (particularmente celulosa microcristalina Avicel PH tal como Avicel PH 101 ), ya sea individualmente o en combinación, son diluyentes preferidos. Estos diluyentes son químicamente compatibles con APIs. El uso de celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina agregada a una composición granulada) puede utilizarse para mejorar la dureza (para tabletas) y/o tiempo de desintegración. Lactosa, especialmente monohidrato de lactosa, es particularmente preferida. Lactosa típicamente proporciona composiciones teniendo velocidades de liberación adecuadas de APIs, estabilidad, flujo de pre-compresión, y/o propiedades de secado a un costo de diluyente relativamente bajo. Proporciona un substrato de alta densidad que ayuda a ia dosificación durante granulación (donde la granulación húmeda se emplea) y por lo tanto mejora las propiedades de flujo de mezcla y propiedades de la tableta. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la ¡nvención comprenden opcionalmente uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de tableta. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ya sea individualmente o en combinación, almidones, incluyendo glicolato de almidón de sodio (por ejemplo., Explotab™ de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1551 de Nacional Starch and Chemical Company, National™ 1550, y Colocorn™ 1500), arcillas (por ejemplo, Veegun™ HV de R.T. Vanderbilt), celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como agar, guar, judía, karaya, pectina y gomas de tragacanto. Los desintegrantes pueden agregarse en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de granulación o durante una etapa de lubricación antes de compresión. Tales desintegrantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.2% a aproximadamente 30%, preferentemente aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, y más preferentemente aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición. El sodio de croscarmelosa es un desintegrante preferido para desintegración de tableta o cápsula, y si está presente, preferentemente constituye aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, más preferentemente aproximadamente 0.2% a aproximadamente 7%, y aún más preferentemente aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición. El sodio de croscarmelosa confiere capacidades de desintegración intragranular superiores a composiciones farmacéuticas granuladas y medicamentos de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención opcionalmente comprenden uno o más agentes de unión farmacéuticamente aceptables o adhesivos como excipientes, particularmente para formulaciones de tableta. Tales agentes de unión y adhesivos preferentemente deterioran suficiente cohesión al polvo que se forma en tabletas para permitir las operaciones de procesamiento normales tales como dimensionamiento, lubricación, compresión y empacado, pero aún permitir que la tableta se desintegre y la composición se absorba en la ingestión. Tales agentes de unión también pueden prevenir o inhibir la cristalización o recristalización de un API de la presente invención una vez que la sal se ha disuelto en una solución. Los agentes de unión adecuados y adhesivos incluyen, pero no se limitan a, ya sea individualmente o en combinación, acacia, tragacanto; sucrosa; gelatina, glucosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National™ 151 1 y National™ 1500); celulosas tales como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y sodio de carmelosa (por ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de aluminio de magnesio; PEG; goma guar; ácidos de polisacárido; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™ de Aqualon); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™ de Dow Chemical Company). Tales agentes de unión y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%, preferentemente aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1 5%, y más preferentemente aproximadamente 1 % a aproximadamente 10%, del peso total de la composición farmacéutica o medicamento. Muchos de los agentes de unión son polímeros comprendiendo grupos amida, éster, éter, alcohol o cetona y, como tales, se incluyen preferentemente en composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención. Polivinilpirrolidonas tal como povidona K-30 son especialmente preferidas. Los agentes de unión poliméricos pueden tener peso molecular variable, graso de degradación, y grados de polímero. Los agentes de unión poliméricos pueden también ser copolímeros, tales como copolímeros de bloque que contienen mezclas de óxido unidades de óxido de propileno y óxido de etileno. La variación en las proporciones de las unidades en un polímero dado afecta propiedades y desempeño. Ejemplos de copolímeros de bloque con composiciones variables de unidades de bloque son Poloxamer 188 y Poloxamer 237 (BASF Corporation). Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención opcionalmente comprenden uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Tales agentes humectantes se seleccionan preferentemente para mantener API en asociación próxima con agua, una condición que se cree mejora la biodisponibilidad de la composición. Ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos que pueden utilizarse como agentes humectantes en composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfoccionato de sodio de dioctilo, esteres de alquilfenilo de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites, por ejemplo, polioxietileno (8) caprílico/mono cáprico y diglicéridos (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefosse), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40), éteres de alquilo de polioxietileno, por ejemplo, éter de cetoestearilo de polioxietileno (20), esteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), esteres de sorbitan de polioxietileno, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™80 de ICI), esteres de ácido graso de glicol de propileno, por ejemplo, laurato de glicol de propileno (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefosse), sulfato de lauril de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oléico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, esteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, esteres de sorbitan, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y monoestearato de sorbitan, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Tales agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.25% a aproximadamente 15%, preferentemente 0.4% a aproximadamente 10%, y más preferentemente aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición farmacéutica o medicamento. Los agentes humectantes que son agentes tensoactivos aniónicos se prefieren. Sulfato de lauril de sodio es un agente humectante particularmente preferido. Sulfato de lauril de sodio, si está presente, constituye aproximadamente 0.25% a aproximadamente 7%, más preferentemente aproximadamente 0.4% a aproximadamente 4%, y aún más preferentemente aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% , del peso total de la composición farmacéutica o medicamento. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención opcionalmente comprenden uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo anti-adherentes y/o deslizador) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ya sea individualmente o en combinación, behapato de glicerüo (por ejemplo, Compritol™ 888 de Gattefosse); ácido esteárico y sales del mismo, incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™ de Abitec); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; leucina DL; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 400 y Carbowax™ 6000 de Dow Chemical Company); oleato de sodio; sulfato de lauril de sodio; y sulfato de lauril de magnesio. Tales lubricantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10%, preferentemente aproximadamente 0.2% a aproximadamente 8%, y más preferentemente aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición farmacéutica o medicamento. Estearato de magnesio es un lubricante preferido utilizado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y mezcla granulada durante la compresión de formulaciones de tableta. Los anti-adherentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, almidón de maíz, leucína DL, sulfato de lauril de sodio y estearatos metálicos. Talco es un anti-adherente o deslizador preferido utilizado, por ejemplo, para reducir el pegado de la formulación a las superficies del equipo y también reducir la estática en la mezcla. Talco, si está presente, constituye aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10%, más preferentemente aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, y aún más preferentemente aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, del peso total de la composición farmacéutica o medicamento. Los deslizadores pueden utilizarse para promover el flujo en polvo de una formulación sólida. Los deslizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicón coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio. Dióxido de silicón coloidal es particularmente preferido. Otros excipientes tales como colorantes, saborizantes y endulzantes se conocen en la materia farmacéutica y pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención. Las tabletas pueden revestirse, por ejemplo, con un revestimiento entérico, o no revestirse. Las composiciones de la invención pueden comprender además, por ejemplo, agentes reguladores. Opcionalmente, uno o más de los agentes efervescentes pueden utilizarse como desintegradotes y/o para mejorar las propiedades organolépticas de composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención. Cuando están presentes en composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención para promover la desintegración de la forma de dosificación, uno o más agentes efervescentes están preferentemente presentes en una cantidad total de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%, y preferentemente aproximadamente 45% a aproximadamente 70%, por ejemplo aproximadamente 60%, en peso de la composición farmacéutica o medicamento. De acuerdo a una modalidad particularmente preferida de la invención, un agente efervescente, presente en una forma de dosificación sólida en una cantidad menor que aquella efectiva para promover la desintegración de la forma de dosificación, proporciona dispersión mejorada de API en un medio acuoso. Sin limitarse por teoría, se cree que el agente efervescente es efectivo para acelerar la dispersión de API, de la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal, mejorando así además la absorción y rápido inicio de efecto terapéutico. Cuando está presente en una composición farmacéutica o medicamento de la invención para promover la dispersión intragastrointestinal pero no mejorar la desintegración, un agente ef rvescente está preferentemente presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, más preferentemente aproximadamente 2.5% a aproximadamente 15%, y aún más preferentemente aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso de la composición farmacéutica o medicamento. Un "agente efervescente" en la presente es un agente comprendiendo uno o más compuestos que, actuando juntos o individualmente, incluyen un gas en contacto en agua. El gas incluido es generalmente oxígeno o, más comúnmente, dióxido de carbono. Los agentes efervescentes preferidos comprenden un ácido y una base que reaccionan en la presencia de agua para generar gas de dióxido de carbono. Preferentemente, la base comprende un metal álcali o carbonato de metal de tierra alcalina o bicarbonato y el ácido comprende un ácido carboxílico alifático. Los ejemplos no limitantes de bases adecuadas como componentes de agentes efervescentes útiles en la invención incluyen sales de carbonato (por ejemplo, carbonato de calcio), sales de bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato de sodio), sales de sesquicarbonato, y mezclas de los mismos. Carbonato de calcio es una base preferida. Ejemplos no limitantes de ácidos adecuados como componentes de agentes efervescentes y/o ácidos sólidos útiles en la invención incluyen ácido cítrico, ácido tartárico (como ácido tartárico D, L o D/L), ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido atípico, ácido succínico, anhídridos ácidos de tales ácidos, sales acidas de tales ácidos, y mezclas de los mismos. Ácido cítrico es un ácido preferido. En una modalidad preferida de la invención, donde el agente efervescente comprende un ácido y una base, la proporción en peso del ácido a la base es aproximadamente 1 : 100 a aproximadamente 1 00: 1 , más preferentemente aproximadamente 1 :50 a aproximadamente 50: 1 , y aún más preferentemente aproximadamente 1 : 10 a aproximadamente 10: 1 . En una modalidad preferida de la invención, donde el agente efervescente comprende un ácido y una base, la proporción del ácido a la base es aproximadamente estoiquiométrica. Los excipientes que solubilizan las sales de metal de APIs típicamente tienen tanto regiones hidrofílicas como hidrofóbicas, o son preferentemente anfifílicas o tienen regiones anfifílicas. Un tipo de excipiente anfifílico o parcialmente anfifílico comprende un polímero anfifílico o es un polímero anfifílico. Un polímero anfifílico específico es un glicol de polialquileno, que se comprende comúnmente de subunidades de glicol de etileno y/o glicol de propileno. Tales glicoles de polialquileno pueden esterificarse en sus términos por un ácido carboxílico, éster, anhídrido ácido u otra porción adecuada. Ejemplos de tales excipientes incluyen poloxámeros (copolímeros de bloque simétricos de glicol de etileno y glicol de propileno; por ejemplo, poloxámero 237), esteres glicolados de polialquileno de tocoferol (incluyendo esteres formados de un ácido carboxílico di o multifuncional; por ejemplo, succionato de d-alfa-tocoferol glicol de polietileno-1000), y macrogolglicéridos (formados por alcoholisis de un aceite y esterificación de un glicol de polialquileno para producir una mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos y mono- y di-ésteres; por ejemplo, glicéridos de macrogol-32 de estearoil). Tales composiciones farmacéuticas y medicamentos se administran ventajosamente de manera oral. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención pueden comprender aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, aproximadamente 30% a aproximadamente 45%, o aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso de API; aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, aproximadamente 30% a aproximadamente 45%, o aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso de un excipiente que inhibe la cristalización; y aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, aproximadamente 1 0% a aproximadamente 40%, aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso de un agente de unión. En un ejemplo, la proporción en peso de API al excipiente que inhibe la cristalización al agente de unión es aproximadamente 1 a 1 a 1 . Las formas de dosificación sólidas de la invención pueden prepararse por cualquier proceso adecuado, no limitado a procesos descritos en la presente. Un proceso ilustrativo comprende (a) una etapa de mezclar una sal de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, y (b) una etapa de formación de tabletas o encapsulado de la mezcla para formar tabletas o cápsulas, respectivamente. En un proceso preferido, las formas de dosificación sólidas se preparan por un proceso comprendiendo (a) una etapa de mezclar una sal API de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) una etapa de granular la mezcla para formar un granulado, y (c) una etapa de formación de tabletas o encapsulado de la mezcla para formar tabletas o cápsulas respectivamente. Etapa (b) puede realizarse por cualquier técnica de granulación seca o húmeda conocida en la materia, pero es preferentemente una etapa de granulación seca. Una sal de la presente invención es ventajosamente granulada para formar partículas de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 100 micrómetros, aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 50 micrómetros, o aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 25 micrómetros. Uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes y uno o más agentes de unión se agregan preferentemente, por ejemplo, en la etapa de mezclado, un agente humectante puede opcionalmente agregarse, por ejemplo, en la etapa de granulación, y uno o más desintegradores se agregan preferentemente después de granular pero antes de formación de tabletas o encapsulación. Un lubricante se agrega preferentemente antes de la formación de tabletas. La mezcla y granulación pueden realizarse independientemente bajo alto o bajo cortante. Un proceso se selecciona preferentemente que forma un granulado que es uniforme en contenido API, que se desintegra fácilmente, que fluye con suficiente facilidad de manera que la variación en peso puede controlarse confiablemente durante la formación de tabletas o llenado de la cápsula, y que es lo suficientemente denso para en volumen de manera que un grupo puede procesarse en el equipo seleccionado y dosis individuales se ajustan en las cápsulas especificadas o tintes de tableta. En una modalidad alternativa, las formas de dosificación sólidas se preparan por un proceso que incluye una etapa de secado por rocío, en donde el API se suspende con uno o más excipientes en uno o más líquidos rociables, preferentemente un líquido rociable no prótico (por ejemplo, no acuoso o no alcohólico), y después se seca por rocío rápidamente sobre una corriente de aire caliente. Un granulado o polvo secado por rocío resultante de cualquiera de los procesos ilustrativos anteriores pueden comprimirse o moldearse para preparar tabletas o encapsularse para preparar cápsulas. Las técnicas de encapsulación y formación de tabletas convencionales conocidas en la materia pueden emplearse. Donde las tabletas revestidas se deseen, las técnicas de revestimiento convencionales son adecuadas. Los excipientes para composiciones de tableta de la invención se seleccionan preferentemente para proporcionar un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente 30 minutos, preferentemente aproximadamente 25 minutos o menos, más preferentemente aproximadamente 20 minutos o menos, y aún más preferentemente aproximadamente 15 minutos o menos, en un ensayo de desintegración estándar. En otra modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica o medicamento comprendiendo modafinil y un API adicional puede prepararse. Modafinil y API adicional pueden incluirse como una mezcla o una combinación de ingredientes farmacéuticos activos. Por ejemplo, una composición puede comprender modafinil y cafeína como una combinación. Una composición comprendiendo modafinil y cafeína puede utilizarse como un agente terapéutico para tratar las mismas condiciones como modafinil. En tal composición comprendiendo modafinil y cafeína, la cafeína puede producir una característica de rápida liberación (Tmax pequeña relativa a modafinil) al perfil de disolución mientras modafinil causa el efecto terapéutico para estar presente por horas después de administración. Por ejemplo, Tmax de cafeína puede ser 0.001 , 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, o 0.8 veces de modafinil. Las terapias de combinación comprenden la administración de dos o más APls en la misma formulación, o en dos o más formulaciones coadministradas. APIs pueden administrarse juntos al mismo tiempo, o individualmente a intervalos especificados. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un nuevo polimorfo de R-(-)-modafinil. En una modalidad específica, la presente invención proporciona Formas lll, IV y V de R-(-)-modafinil. La presente invención también proporciona un método para hacer un polimorfo de R-(-)-modafinil.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para hacer un polimorfo de R-(-)-modafinil, comprendiendo: (a) proporcionar R-(-)-modafinil; y (b) cristalizar el polimorfo de R-(-)-modafinil de un solvente apropiado. En una modalidad adicional, un polimorfo de R-(-)-modafinil se cristaliza de un solvente orgánico. En una modalidad particular, el solvente orgánico es etanol. En otra modalidad, un sistema de solvente mezclado se utiliza para cristalizar un polimorfo de R-(-)-modafinil. Los sistemas de solvente mezclados pueden ser, por ejemplo, etanol y alcohol isopropílico, o acetato de etilo y etanol.

En una modalidad adicional, la cristalización en la etapa (b) se completa a través de recristalización térmica. En una modalidad adicional, la cristalización en la etapa (b) se completa a través de evaporación del solvente. Usos de modafinil se conocen bien en la materia e incluyen el tratamiento de narcolepsia, fatiga relacionada con esclerosis múltiple, infertilidad, desordenes alimenticios, desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, incontinencia, apnea de sueño, o miopatias. En otra modalidad, cualquiera o más de las composiciones de modafinil de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de una o más de las condiciones anteriores. La dosificación y administración para composiciones de modafinil de la presente invención pueden determinarse utilizando métodos de rutina en la materia pero generalmente caerán entre aproximadamente 50 y aproximadamente 700 mg/día. En otra modalidad, se proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de una o más de las condiciones arriba mencionadas o desordenes, incluyendo, pero no limitándose a desordenes de sueño tal como narcolepsia, comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de R-(-)-modafinil Forma ll l, R-(-)-modafinil Forma IV, o R-(-)-modafinil Forma V. En otra modalidad, una composición de la presente invención puede administrarse a un mamífero a través de una inyección. Las inyecciones incluyen, pero no se limitan a, inyecciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. En otra modalidad, una composición de la presente invención se formula para inyección en un mamífero en necesidad de efecto terapéutico. EJEMPLOS Métodos Analíticos Análisis calorimétrico de exploración diferencial (DSC) de las muestras se realiza utilizando Calorímetro de Exploración Diferencial Q1000 (TA Instruments, New Castle, DE, E.U.A), que utiliza Advantage para Series QW, versión 1.0.0.78, Termal Advantage Reléase 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). Además, el software de análisis utilizado fue Universal Analysis 2000 para Windows 95/98/2000/NT, versión 3.1 E; Build 3.1 .0.40 (2001 TA Instruments- Water LLC). Para el análisis DSC, el gas de purga utilizado fue nitrógeno seco, el material de referencia fue un sartén de aluminio vacío que se riza, y la purga de muestra fue 50 mL/minuto. Análisis DSC de la muestra se realiza al colocar la muestra de modafinil en un sartén de aluminio con una tapa de sartén rizado. La temperatura inicial fue típicamente de 20 grados C con una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto, y la temperatura transición endotérmica o exotérmica en sus valores máximos respectivos con un error de +/- 25 grados C al menos que se indique de otra manera. El análisis termogravimétrico (TGA) de muestras se realiza utilizando un Analizador Q500 Thermogravimetric (TA Instruments, New Castle, DE, E.U.A), que utiliza Advantage para Series QW, versión 1 .0.0.78, Termal Advantage Reléase 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). Además, el software de análisis utilizado fue Universal Analysis 2000 para Windows 95/98/2000/NT, versión 3.1 E; Build 3.1 .0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC). Para experimentos TGA, el gas de purga utilizado fue nitrógeno seco, la purga de equilibrio fue 40 mL/minuto N2, y la purga de muestra fue 60 mL/minuto N2. TGA se realiza en la muestra al colocar la muestra de modafinil en un sartén de platino. La temperatura inicial fue típicamente 20 grados C con una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto, y la temperatura final fue 300 grados C.

Un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para las muestras se obtiene utilizando un Contacto Rápido D/Max (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, E.U.A) que utiliza como su software de control RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, versión 1 .0.0 (1999 Rigaku Co.). Además, el software de análisis utilizado fue software de despliegue RINT Rapid, versión 1 .1 8 (Rigaku/MSC), y Procesamiento de Patrón JADE XRD, versiones 5.0 y 6.0 ((1995-2002, Materials Data, Inc.). Para el análisis PXRD, los parámetros de adquisición fueron como sigue: fuente fue Cu con una línea K a 1 .5406 A; etapa x-y fue manual; tamaño de colimador fue 0.3 mm; tubo capilar (Charles Súper Company, Natick, MA, E.U.A.) fue 0.3 mm ID, modo de reflexión se utiliza; el polvo al tubo de rayos X fue 46 kV; la corriente al tubo de rayos X fue 40 Ma, el eje omega fue oscilante en un rango de 0-5 grados a una velocidad de 1 grado/minuto; el eje phi se gira a un ángulo de 360 grados a una velocidad de 2 grados/segundo; 0.3 mm colimador; el tiempo de colección fue 60 minutos; la temperatura fue temperatura ambiente; y el calentador no se utiliza. La muestra fue presentada en la fuente de rayos X en una capilaridad de vidrio rica en boro. Además, los parámetros de análisis fueron como sigue: el rango de integración 2-teta fue 2-60 grados; el rango chi de integración fue 0-360 grados; el número de segmentos chi fue 1 ; el tamaño de la etapa utilizada fue 0.02; la utilidad de integración fue ciclint; normalización se utiliza, conteos obscuros fueron 8; desplazamiento omega fue 180; y desplazamientos chi y phi fueron 0. Difractogramas PXRD también se adquirieron a través del Difractómetro de rayos X Broker AXS D8 Discover. Este instrumento se equipa con GADDS™ (Sistema de Detección de Difracción de Área General), un Detector de Área Broker AXS HI-STAR a una distancia de 15.05 cm como por calibración de sistema, una fuente de cobre (Cu/Ka 1 .54056 angstroms), etapa x-y-z automática, y colimador de 0.5 mm. La muestra se compacta en forma de pastilla y monta en la etapa x-y-z. Un difractograma se adquiere bajo condiciones ambiente (25 grados C) a un establecimiento en polvo de 40 kV y 40 mA en modo de reflexión mientras la muestra permanece fija. El tiempo de exposición se varía y especifica para cada muestra. El difractograma obtenido experimenta un procedimiento de remapeo espacial para considerar la distorsión de cojinete geométrico del detector de área después se integra a lo largo de chi de -1 18.8 a -61 .8 grados y 2-teta de 2.1 -3.7 grados a un tamaño de etapa de 0.02 grados con normalización establecido cubo normalizado. La intensidad relativa de los valores máximos en un difractograma no es necesariamente una limitación del patrón PXRD debido a que la intensidad máxima puede variar de muestra a muestra, por ejemplo, debido a impurezas cristalinas. Además, los ángulos de cada pico pueden variar por aproximadamente +/- 0.1 grados, preferentemente +/- 0.05. El patrón completo o la mayoría de los valores máximos de patrón también pueden cambiarse por aproximadamente +/- 0.1 grados a aproximadamente +/- 0.2 grados debido a diferencias en calibración, establecimientos, y otras variaciones de instrumento a instrumento y de operador a operador. Todos los valores máximos PXRD reportados en las figuras, Ejemplos y en cualquier parte en la presente se reportan con un error de aproximadamente + 0.1 grados 2-teta. Para datos PXRD en la presente, incluyendo Tablas y Figuras, cada composición de la presente invención puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho o más de los valores máximos angulares 2 teta. Cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis transiciones DSC también pueden utilizarse para caracterizar las composiciones. Microscopia térmica (etapa caliente) se completa en un microscopio Zeiss Axioplan 2 equipado con un controlador Mettler Toledo FP90. Etapa caliente utilizada fue un Mettler Toledo FP82HT. Todas las determinaciones del punto de fusión se completan al colocar la muestra en un portaobjetos de microscopio y se cubre con un cubreobjetos. La temperatura inicial se inicia a 30 grados C y la temperatura se incrementa a una velocidad de 10 grados C/minuto. La fusión se observa a través de un objetivo microscópico de 5x. Método HPLC: (adaptado de Donovan eí al., Therapeutic Drua Monitorina 25:197-202. Columna: Astee Cyclobond I 2000 RSP 250x4.6mm (No. de Parte 41 1 121 ) Fase móvil A: 20 mM fosfato de sodio, pH 3.0 B: 70:30 fase móvil A:acetonitrilo Velocidad de flujo: 1 .0 mL/min (-1500 PSI) Programa de flujo: gradiente Tiempo de corrida: 35 minutos. Detección: UV @ 225 nm Volumen de inyección: 10 microlitros Temperatura de columna: 30 +/- 1 grado C Diluyente estándar: 90: 10 (v/v) Fase móvil A:acetonitrilo Enjuague de aguja: acetonitrilo Solvente de purga & enjuague de sellado: 90:10 (v/v) agua:acetonitrilo. Preparación de Fase Móvil: 1 . Prep 1 M fosfato de sodio monobásico: disolver 120 g de fosfato de sodio monobásico en agua y elaborar hasta 1000 mL; filtro. 2. Prep Fase Móvil A (20 mM fosfato de sodio, pH 3.0): para cada litro, diluir 20 mL 1 M fosfato de sodio a 1 000 mL con agua; ajustar pH a 3.0 con ácido fosfórico. 3. Prep Fase Móvil B (70:30 (V/V) 20 mM fosfato de sodio, pH 3.0:acetonitrilo):para cada litro, mezclar 700 mL Fase Móvil A y 300 mL de acetonitrilo. Prep de muestra: 1 . Disolver muestras en 90: 10 (v/v) 20 mM fosfato de sodio, pH 3.0:acetonitrilo a una concentración aproximada de 20 microgramos/mL.

Adquisiciones Raman La muestra se deja ya sea en el frasco de vidrio en el cual se procesa o una alícuota de la muestra se transfiere a un portaobjetos de vidrio. El frasco o portaobjetos de vidrio se coloca en la cámara de muestra. La medición se hace utilizando un sistema Almega™ Dispersive Raman (Almega™ Dispersive Raman, Termo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, Wl 5371 1 -4495) ajustado con una fuente láser de 785 nm. La muestra se trae manualmente en enfoque utilizando la porción de microscopio del aparato con un objeto en polvo 1 0x (al menos que se observe de otra manera), dirigiendo así el láser sobre la superficie de la muestra. El espectro se adquiere utilizando los parámetros subrayados en la Tabla A. (Tiempos de exposición y número de exposiciones pueden variar; cambias a parámetros se indicarán para cada adquisición). Tabla A. Parámetros de adquisición de Espectro Raman Adquisiciones IR Los espectros IR se obtienen utilizando NexusTM 470 FT-IR, Termo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, Wl 5371 1 -4495 y se analizan con software de Control y Análisis: OMNIC, Versión 6.0a, (C) Termo-Nicolet, 1995-2004. Eiemplo 1 2: 1 (R)-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil Gas de amoniaco anhidro se burbujea a través de una solución conteniendo éster metílico de R-benzhidrilsulfinilo (8.62 g, 0.0299 mol, aproximadamente 80:20 isómero R:isómero S en peso) en metanol (125 mL) por 10 minutos. La formación de presión de la reacción causó un flujo de regreso de bicarbonato de sodio de la trampa en la mezcla de reacción. La reacción se detiene y el precipitado se recolecta. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un residuo sólido amarillo (2.8 g). El sólido amarillo se pasa a través de una columna (gel de sílice, grado 9385, 230-400, malla 60 angstroms), 3: 1 v/v acetato etílico:hexano como eluyente). Los filtrados se combinan entonces y concentran bajo presión reducida para dar un sólido ligeramente amarillo (la mayoría del color amarillo permaneciendo en la columna). El sólido se recristaliza entonces de etanol al calentar la mezcla hasta que hirvió y después enfrió a temperatura ambiente para dar 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil como un sólido sin color (580 mg). El análisis PXRD y DSC se completan en el sólido obtenido y se determina que el sólido es una forma pura de R-(-)-modafinil y S-(+)-modafinil en una proporción aproximada 2:3 en peso. El sólido 2: 1 R-(-)-modafinil: S-(+)-modafinil obtenido arriba puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinto, o seis o más de los valores máximos en la Figura 1 incluyendo, pero no limitándose a, 8.97, 10.15, 1 2.87, 14.15, 15.13, 15.77, 18.19, y 20.39 grados 2-teta (datos como se recolectan). DSC del sólido descrito arriba mostró una transición endotérmica a aproximadamente 167 grados C (Ver Figura 2). Ejemplo 2 Polimorfos de R-(-)-modafinil Varios polimorfos de R-(-)-modafinil se han observado, cada uno caracterizado por PXRD. Figuras 3, 6 y 9 muestran estos difractogramas PXRD (datos según se recolectan) de polimorfos Forma ll l, Forma IV y Forma V. La recristalización ha probado ser una técnica efectiva para la formación y adquisición de los polimorfos de R-(-)-modafinil.

Los solventes adecuados para la cristalización de uno o más polimorfos de R-(-)-modafinil incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, formamida de dimetilo (DMF), metanol, acetona de etilo metilo, pirrolidona de N-metilo, etanol, isopropanol, isobutanol, formamida, acetato de isobutilo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, o-xileno, acetato de isopropilo, diclorometano, glicol de propileno, ácido acético, agua, acetona, nitrometano, tolueno, y alcohol bencílico. Los solventes puros y mezclas de solventes pueden utilizarse para cristalizar uno o más polimorfos de R-(-)-modafinil. R-(-)-modafinil Forma lll Gas de amonio anhidro se burbujea a través de una solución conteniendo éster metílico de R-benzhidrilsulfinilo (8.3 g, 0.0288 mol) en metanol (75 mL) por 10 minutos. La reacción se agita entonces en un baño de hielo de 5 grados C por 1 hora y gas de amoniaco se burbujea a través de 10 minutos más. La agitación se continúa por 2 horas más y amoniaco se burbujea de nuevo por 10 minutos. Después de agitar por otra hora un precipitado se ha formado (575 mg) y se recolecta. El filtrado se neutraliza entonces utilizando HCl conc. y otro precipitado formado y se recolecta. El residuo sólido se recristaliza entonces de una mezcla 1 : 1 v/v de etanol y alcohol isopropílico al calentar la mezcla hasta que hierve y después enfría a temperatura ambiente para dar R-(-)-modafinil forma III como un sólido sin color (1 .01 g). R-(-)-modafinil Forma lll puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 3 incluyendo, pero no limitándose a 7.21 , 10.37, 17.73, 19.23, 21 .17, 21 .77 y 23.21 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos según se recolectan). DSC de R-(-)-modafinil forma l l l caracterizado en la Figura 4 mostró una transición endotérmica a aproximadamente 161 grados C. Un segundo grupo de R-(-)-modafinil forma lll se prepara para análisis adicional a través de microscopia térmica y PXRD. Los datos de solubilidad también se adquieren. Estos datos se tratan abajo. Solubilidad de R-(-)-modafinil Forma l l l es igual a aproximadamente 6.1 -7.0 mg/mL. La solubilidad se mide de una pasta de acetato isopropílico agitado a 25 grados C. La medición de solubilidad se realiza a través de HPLC. El sólido de las muestras de solubilidad se seca bajo nitrógeno y se caracteriza por PXRD y microscopia térmica. La conversión de forma no se observa durante procedimiento. Microscopia térmica (etapa caliente) se utiliza con una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto para medir el punto de fusión de R-(-)-modafinil Forma ll l, que se determina por ser aproximadamente 156-158 grados C. R-(-)-modafinil Forma l ll puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 5 incluyendo, pero no limitándose a 7.19, 10.37, 12.1 1 , 14.41 , 17.73, 19.17, 21.71 , 23.17, 24.39, 25.17, 26.07, y 27.91 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos con antecedentes removidos). R-(-)-modafinil Forma IV Gas de amonio anhidro se burbujea a través de una solución conteniendo éster metílico de R-benzhidrilsulfinilo (8.3 g, 0.0288 mol) en metanol (75 mL) por 10 minutos. La reacción se agita entonces en un baño de hielo de 5 grados C por 1 hora y gas de amoniaco se burbujea a través de 10 minutos más. La agitación se continúa por 4 horas más. Después de agitar por otra hora un precipitado se ha formado (422 mg) y se recolecta. El filtrado se neutraliza entonces utilizando HCl conc. y otro precipitado formado y se recolecta. El material sólido (3 g) se pasa a través de una columna (gel de sílice, grado 9385, 230-400, malla 60 angstroms), 3: 1 v/v acetato de etilo y hexano como eluyente). La columna se nivela entonces con acetato etílico (250 mL). Los filtrados se combinan y concentran bajo presión reducida para dar R-(-)-modafinil forma IV como un sólido sin color (590 mg). R-(-)-modafinil Forma IV puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 6 incluyendo, pero no limitándose a 7.79, 10.31 , 1 1 .77, 16.49, 17.33, 19.47 y 23.51 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos según se recolectan). DSC de R-(-)-modafinil forma IV caracterizado en la Figura 7 mostró una transición endotérmica a aproximadamente 147 grados C. Un segundo grupo de R-(-)-modafinil forma IV se prepara para análisis adicional a través de microscopia térmica y PXRD. Los datos de solubilidad también se adquieren. Estos datos se tratan abajo. Solubilidad de R-(-)-modafinil Forma IV es igual a aproximadamente 3.5-4.0 mg/mL. La solubilidad se mide de una pasta de acetato isopropílico agitado a 25 grados C. La medición de solubilidad se realiza a través de HPLC. El sólido de las muestras de solubilidad se seca bajo nitrógeno y se caracteriza por PXRD y microscopia térmica. La conversión de forma no se observa durante procedimiento. Microscopia térmica (etapa caliente) se utiliza con una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto para medir el punto de fusión de R-(-)-modafinil Forma IV, que se determina por ser aproximadamente 147-158 grados C. R-(-)-modafinil Forma IV puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 8 incluyendo, pero no limitándose a 7.77, 10.33, 1 1 .75, 16.53, 19.43, 19.89, 21 .87, 23.49 y 26.69 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos con antecedentes removidos). R-(-)-modafinil Forma V R-(-)-modafinil Forma IV (preparado en el procedimiento anterior) se calienta en una solución de etanol hasta que la mezcla se hierve y después se enfría a temperatura ambiente. El material sólido se recolecta entonces y caracterizada como R-(-)-modafinil Forma V. R-(-)-modafinil Forma V puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 9 incluyendo, pero no limitándose a 6.61 , 10.39, 13.99, 16.49, 17.73, 19.03, 20.87, 22.31 y 25.99 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos según se recolectan). Un segundo grupo de R-(-)-modafinil forma V se prepara para análisis adicional a través de microscopia térmica y PXRD. Los datos de solubilidad también se adquieren. Estos datos se tratan abajo. Solubilidad de R-(-)-modafinil Forma V es igual a aproximadamente 2.1 -2.6 mg/mL. La solubilidad se mide de una pasta de acetato isopropílico agitado a 25 grados C. La medición de solubilidad se realiza a través de HPLC. El sólido de las muestras de solubilidad se seca bajo nitrógeno y se caracteriza por PXRD y microscopia térmica. La conversión de forma no se observa durante procedimiento. Microscopia térmica (etapa caliente) se utiliza con una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto para medir el punto de fusión de R-(-)-modafinil Forma V, que se determina por ser aproximadamente 1 59 grados C. R-(-)-modafinil Forma V puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 10 incluyendo, pero no limitándose a 6.53, 10.1 9, 13.90, 16.56, 17.35, 17.62, 18.99, 20.93, 22.08, 23.36 y 25.91 grados 2-teta (Broker PXRD, datos según se recolectan). Los polimorfos de R-(-)-modafinil se nombran Formas l l l, IV y V en base a similitudes en los difractogramas PXRD a aquellos encontrados en los difractogramas para modafinil racémico correspondiente Formas MI, IV y V en la Solicitud de Patente de EE.UU . No. 20020043207, publicada el 1 8 de Abril de 2002. Eiemplo 3 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil Una solución conteniendo R-(-)-modafinil (80.16 mg, 0.293 mmol) y modafinil racémico (20.04 mg, 0.0366 mmol) en etanol (2 mL) se prepara. La mezcla se calienta hasta hervirse para disolver el sólido completo y después se recolecta a temperatura ambiente (25 grados C). Después de permanecer a temperatura ambiente por 15 minutos, la solución se coloca a 5 grados C durante la noche. La solución se decanta entonces y los cristales restantes se secan bajo un flujo de gas de nitrógeno y se caracterizan utilizando HPLC, PXRD, DSC y microscopia térmica. Los cristales obtenidos contenidos entre aproximadamente 63 y aproximadamente 67 por ciento de R-(-)-modafinil y el resto de los cristales fue S-(+)-modafinil. El análisis HPLC indicó que los cristales fueron una fase 2: 1 conteniendo dos moléculas de R-(-)-modafinil para cada molécula de S-(+)-modafinil. PXRD se completa en una muestra de cristal única de 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil. 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 1 1 incluyendo, pero no limitándose a, 8.95, 10.17, 1 1 .87, 14.17, 15.1 1 , 17.39, 18.31 , 20.39, 21 .09, 24.41 y 26.45 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos según se recolectan). DSC de 2: 1 R-(-)-modafinii:S-(+)-modafinil caracterizado en la Figura 12 mostró una transición endotérmica a aproximadamente 168 grados C. Microscopia térmica (etapa caliente) se utiliza con una velocidad de calentamiento de 5 grados C/minuto para medir el punto de fusión de 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil, que se determina por ser aproximadamente 160-166 grados C. Eiemplo 4 R-(-)-modafinil Forma IV 105.9 mg de R-(-)-modafinil se mezcla en 1 .5 ml de etanol por 2 días. La solución madre se filtra y después se seca bajo flujo de gas de nitrógeno. El sólido resultante se analiza a través de PXRD y se determina por ser R-(-)-modafinil forma IV (Figura 13). R-(-)-modafinil Forma IV puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 13 incluyendo, pero no limitándose a 7.64, 10.17, 1 1 .61 , 16.41 , 19.34, 21 .71 , 22.77 y 23.36 grados 2-teta (Broker PXRD, datos según se recolectan). R-(-)-modafinil forma IV también se recupera a través de recristalización térmica de etanol y a través de evaporación lenta de solvente de etanol. Eiemplo 5 R-(-)-modafinil Forma V 107.7 mg de R-(-)-modafinil se distribuye en 3 mL acetato etílico. La suspensión se calienta en una placa caliente (60 grados C) para disolver el sólido. Aproximadamente, un tercio a una mitad del solvente calentado se evapora flujo de gas de nitrógeno. La mezcla se enfría entonces a temperatura ambiente (25 grados C). Un filtro centrifugado se utiliza para separar el sólido del líquido. El sólido resultante se analiza a través de PXRD y DSC y se determina por ser R-(-)-modafinil forma V (Figuras 14 y 15). R-(-)-modafinil Forma V puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis o más de los valores máximos en la Figura 14 incluyendo, pero no limitándose a 6.52, 10.23, 13.93, 16.37, 17.61 , 1 8.97, 20.74, 22.21 , 23.36 y 25.90 grados 2-teta (Broker PXRD, datos según se recolectan). DSC de R-(-)-modafinil forma V se completa. La Figura 15 mostró una transición endotérmica a aproximadamente 161 -162 (161 .57) grados C. Eiemplo 6 Solvato de cloroformo de R-(-)-modafinil 200 microlitros de cloroformo se agrega a 30.5 mg R-(-)-modafinil. La mezcla se calienta a 75 grados C por 30 minutos, y después un adicional de 200 microlitros de cloroformo se agrega. Después de 30 minutos más, el sólido se ha disuelto completamente. La muestra se calienta por 2 horas más. Después de calentar, la muestra se enfría a 5 grados C a una velocidad de aproximadamente 1 grado/minuto. Al alcanzar 5 grados C, la muestra aún fue una solución líquida homogénea. La muestra se coloca entonces bajo flujo de nitrógeno por un minuto causando que se empiecen a formar cristales. La muestra se incuba de nuevo a 5 grados C y más sólido se tritura. La muestra se seca entonces bajo flujo de nitrógeno y se caracteriza por PXRD y TGA. PXRD se completa en el solvato de cloroformo de R-(-)-modafinil. El solvato de cloroformo de R-(-)-modafinil puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de los valores máximos en la Figura 16 incluyendo, pero no limitándose a, 8.97, 12.07, 14.20, 16.91 , 17.49, 18.56, 20.87, 21.45, 23.1 1 y 25.24 grados 2-teta (Broker PXRD, datos según se recolectan). TGA del solvato de cloroformo de R-(-)-modafinil se completa. La Figura 17 mostró aproximadamente una pérdida en peso del 1 5 por ciento entre aproximadamente 25 y aproximadamente 150 grados C. Eiemplo 7 Solvato de clorobenceno de R-(-)-modafin¡) R-(-)-modafinil (102.6 mg, 0.375 mmol) se suspende en clorobenceno (5 mL) y se calienta en una placa caliente a 60 grados C. La mezcla se deja enfriar a aproximadamente 25 grados C. La pasta se recaliente entonces y THF se agrega hasta que todos los sólidos se disuelven. La solución se deja entonces enfriar mientras se está almacenando a temperatura ambiente por 4 días en un frasco sellado. Después de almacenamiento, el sólido resultante se recolecta a través de filtración vacía y se caracteriza a través de PXRD. PXRD se completa en el solvato de clorobenceno de R-(-)-modafinil. El solvato de clorobenceno de R-(-)-modafinil puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de los valores máximos en la Figura 18 incluyendo, pero no limitándose a, 4.51 , 6.25, 7.77, 10.37, 1 1 .43, 1 1 .97, 16.61 , 17.95, 20.19, 20.89, 23.41 y 30.43 grados 2-teta (Rigaku PXRD, datos según se recolectan). Eiemplo 8 Solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico El solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico se hace de una solución de modafinil racémico (53.7 mg, 0.193 mmol) y ácido 1 -hidroxi-2-naftóico (75.5 mg, 0.401 mmol) en 2.4 mL de acetato etílico, disuelto sobre una placa caliente a 60 grados C. Una vez enfriada, la solución se siembra con co-cristales triturados de R-(-)-modafinil:ácido 1 -hidroxi-2-naftóico (ver Ejemplo 17 de la Solicitud No. PCT/US2004/29013). PXRD se completa en el solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico. El solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinto, o seis o más de los valores máximos en la Figura 19 incluyendo, pero no limitándose a, 8.88, 14.09, 19.83, 21 .59, 23.04 y 25.94 grados 2-teta (Broker PXRD, datos según se recolectan). TGA del solvato de canal de acetato etílico de modafinil racémico se completa. La figura 20 muestra aproximadamente una pérdida de peso de 3.6 por ciento entre aproximadamente 25 y aproximadamente 150 grados C. Eiemplo 9 Solvato de ácido acético de R-(-)-modafinil El solvato de ácido acético de R-(-)-modafinil se forma al triturar R-(-)-modafinil (105.5 mg) en 0.066 mL de ácido acético por 10 minutos en cilindro de acero inoxidable con un triturador/mezclador Wig-L-Bug. El polvo se analiza entonces por DSC, TGA y PXRD. PXRD se completa en el solvato de ácido acético de R-(-)- modafinil. El solvato puede caracterizarse por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de los valores máximos en la Figura 21 incluyendo, pero no limitándose a 9.17, 1 0.20, 16.61 , 17.59, 1 8.90, 21 .1 1 y 24.1 1 grados 2-teta (Broker PXRD, datos según se recolectan). TGA de solvato de ácido acético de R-(-)-modafinil se completa. La figura 22 mostró aproximadamente una perdida de peso del 1 1 por ciento entre aproximadamente 25 y aproximadamente 125 grados C. DSC del solvato de ácido acético de R-(-)-modafinil se completa. La figura 23 mostró una transición endotérmica a aproximadamente 56 grados C.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición comprendiendo 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil.
2. 2. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque: (a) la composición se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (i) dicha composición es 2: 1 R-(-)-modafinil:S- (+)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 8.97, 1 0.15 y 20.39 grados; (ii) dicha composición es 2: 1 R-(-)-modafinil:S- (+)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 8.97 y 1 8.19 grados; (iii) dicha composición es 2: 1 R-(-)-modafinil:S- (+)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 10.15 y 20.39 grados; (iv) dicha composición es 2: 1 R-(-)-modafinil:S- (+)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 15.77 y 19.25 grados; o (v) dicha composición es 2: 1 R-(-)-modafinil:S- (+)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a 8.97 grados; o (b) la composición se caracteriza por un termograma DSC, en donde dicha composición es 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil y dicho termograma DSC comprende una transición endotérmica a aproximadamente 167 grados C.
3. 3. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica.
4. 4. Una composición comprendiendo R-(-)-modafinil Forma l ll.
5. 5. La composición según la reivindicación 4, caracterizada porque: (a) la composición es un polimorfo y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (i) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 7.21 , 10.37 y 17.73 grados; (ii) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 7.21 y 10.37 grados; (iii) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 17.73 y 1 9.23 grados; (iv) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 10.37 y 21 .77 grados; o (v) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a 7.21 grados; o (b) la composición se caracteriza por un termograma DSC, en donde dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho termograma DSC comprende una transición endotérmica a aproximadamente 161 grados C. 6. La composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica. 7. Una composición comprendiendo R-(-)-modafinil Forma V. 8. La composición según la reivindicación 7, caracterizada porque: la composición es un polimorfo y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (a) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 6.61 , 10.39 y 16.49 grados; (b) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 6.61 y 10.39 grados; (c) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 13.99 y 17.73 grados; (d) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 20.87 y 22.31 grados; o (e) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a
6. 6.61 grados; 9. La composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica. 10. Una composición comprendiendo R-(-)-modafinil Forma IV. 1 1 . La composición según la reivindicación 10, caracterizada porque: (a) la composición es un polimorfo y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (i) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 7.79, 10.31 y 1 1 .77 grados; (ii) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 7.79 y 10.31 grados; (iii) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 16.49 y 17.33 grados; (iv) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 19.47 y 23.51 grados; o (v) dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a 7.21 grados; o (b) la composición se caracteriza por un termograma DSC, en donde dicha composición es un polimorfo de modafinil y dicho termograma DSC comprende una transición endotérmica a aproximadamente 147 grados C. 12. La composición según la reivindicación 10, caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica. 13. Un método para hacer un polimorfo de R-(-)-modafinil, comprendiendo: (a) proporciona R-(-)-modafinil; y (b) cristalizar el polimorfo de R-(-)-modafinil de un solvente apropiado. 14. Un método para hacer 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil, comprendiendo: (a) proporciona R-(-)-modafinil y una forma del isómero S de modafinil; y (b) cristalizar el 2: 1 R-(-)-modafinil:S-(+)-modafinil polimorfo de un solvente o una mezcla de solventes. 15. Un método para hacer R-(-)-modafinil forma lll, comprendiendo: (a) proporciona R-(-)-modafinil; y (b) cristalizar el R-(-)-modafinil forma ll l de un solvente o una mezcla de solventes. 16. Un método para hacer R-(-)-modafinil forma IV, comprendiendo: (a) proporciona R-(-)-modafiníl; y (b) cristalizar el R-(-)-modafinil forma IV de un solvente o una mezcla de solventes. 1
7. 7. Un método para hacer R-(-)-modafinil forma V, comprendiendo: (a) proporciona R-(-)-modafinil; y (b) cristalizar el R-(-)-modafinil forma V de un solvente o una mezcla de solventes. 18. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha composición comprende además un diluyente, excipiente o vehículo. 19. La composición según la reivindicación 18, caracterizada porque dicha composición es una composición farmacéutica. 20. Un método para tratar a un sujeto que padece de somnolencia durante el día excesiva asociada con narcolepsia, narcolepsia, fatiga relacionada con esclerosis múltiple, infertilidad, desordenes alimenticios, desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, incontinencia, apnea de sueño, o miopatias que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de Forma lll , Forma IV o Forma V de R-(-)-modafinil. 21 . El método según la reivindicación 20, caracterizado porque el sujeto es un sujeto humano. 22. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque R-(-)-modafinil Forma lll se administra. 23. Un solvato de R-(-)-modafinil, en donde la molécula solvente se selecciona del grupo que consiste de: cloroformo, clorobenceno, y ácido acético. 24. El solvato según la reivindicación 23, caracterizado porque el solvato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (a) dicho solvato es un solvato de cloroformo y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 8.97, 12.07 y 14.20 grados; (b) dicho solvato es un solvato de cloroformo y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 17.49, 18.56 y 20.87 grados; (c) dicho solvato es un solvato de cloroformo y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 8.97 y 12.07 grados; (d) dicho solvato es un solvato de cloroformo y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 20.87 y 23.1 1 grados; o (e) dicho solvato es un solvato de cloroformo y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a
8. 8.97 grados. 25. El solvato según la reivindicación 23, caracterizado porque el solvato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (a) dicho solvato es un solvato de clorobenceno y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 4.51 , 6.25 y 7.77 grados; (b) dicho solvato es un solvato de clorobenceno y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 10.37, 16.61 y 1 7.95 grados; (c) dicho solvato es un solvato de clorobenceno y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 4.51 y 7.77 grados; o (d) dicho solvato es un solvato de clorobenceno y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 10.37 y 17.95 grados; o (e) dicho solvato es un solvato de clorobenceno y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a 4.51 grados. 26. El solvato según la reivindicación 23, caracterizado porque el solvato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo comprendiendo valores máximos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde: (a) dicho solvato es un solvato de ácido acético y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 9.17, 10.20 y 16.61 grados; (b) dicho solvato es un solvato de ácido acético y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 6.53, 6.94 y 17.59 grados; (c) dicho solvato es un solvato de ácido acético y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 9.17 y 10.20 grados; o (d) dicho solvato es un solvato de ácido acético y dicho patrón de difracción de rayos X comprende valores máximos a 16.61 y 17.59 grados; o (e) dicho solvato es un solvato de ácido acético y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un valor máximo a
9. 9.1 7 grados. 10