KR20130010132A - 모다피닐 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 라세미체 모다피닐, 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐, 및 거울상이성질체적으로 혼합된 모다피닐의 다형체 및 용매화물을 제조하고 논의한다. 또한, 상기 형태는 발작성 수면 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 상태의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.

Description

모다피닐 조성물 {Modafinil Compositions}

본 발명은 모다피닐-함유 조성물, 모다피닐을 포함하는 제약 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

제약 조성물 중의 활성 제약 성분 (Active Pharmaceutical Ingredient, API 또는 APIs)은 여러가지 다양한 형태로 제조할 수 있다. 이러한 API는 화학적 유도체, 용매화물, 수화물, 공-결정(co-crystal) 또는 염 등을 비롯한 여러가지 다양한 화학적 형태를 지니도록 제조될 수 있다. 또한, 이러한 API는 여러가지 물리적 형태를 지니도록 제조될 수도 있다. 예를 들어, API는 무정질일 수도 있고, 여러가지 결정질 다형체를 지닐 수도 있으며, 또는 여러가지 용매화 상태 또는 수화 상태로 존재할 수도 있다. API의 형태를 다양하게 함으로써, 그의 물리적 특성을 변화시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 결정질 다형체는 전형적으로 서로 상이한 용해도를 지니며, 열역학적으로 보다 안정한 다형체가 열역학적으로 덜 안정한 다형체보다 용해도가 떨어진다. 제약 다형체는 저장 수명, 생체이용률, 형태, 증기압, 밀도, 색상 및 압착성과 같은 특성 면에서 상이할 수도 있다. 따라서, API의 결정질 상태를 변동시키는 것은, 그의 물리적 특성을 조정하는 수많은 방법들 중 하나이다.

이들 API는 특히 경구 제제로서의 특성이 개선된 신규 형태를 갖는 것이 유리할 것이다. 구체적으로, 수용해도 증가와 안정성 증가 등을 비롯하여 유의하게 개선된 특성을 나타내는 개선된 형태의 API를 확인하는 것이 바람직하다. 추가로, 제약 제제의 가공성 또는 제조를 개선시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 침상형 결정 형태 또는 외형의 API는, API를 기타 물질과 혼합시킨 조성물에서조차도 응집을 유발시켜 비균질 혼합물이 수득되게 할 수 있다. 침상형 형태는 여과 문제를 일으킬 수도 있다 (문헌 [Mirmehrabi et al. J. Pharm. Sci. Vol. 93, No. 7, pp. 1692-1700, 2004] 참조). 또한, API-함유 제약 조성물의 수중 용해 속도를 증가시키고, 경구 투여된 조성물의 생체이용률을 증가시키며, 보다 신속하게 치료 효과를 개시시키는 것이 바람직하다. 또한, 대상체에게 투여되는 경우, 현재 공지되어 있는 형태의 등량의 API와 비교해서 피크 혈장 수준에 보다 신속하게 도달하고 치료적 혈장 농도를 보다 장기간 지속시키며 전반적인 노출이 보다 많아지도록 하는 형태의 API가 바람직하다.

발작성 수면 증상이 있는 대상체를 치료하는데 사용되고 있는 API인 모다피닐(modafinil)은 실제적으로 물에 불용성이다. 모다피닐 (CAS 등록 번호 제68693-11-8호)는 하기 화학식 I로 표시된다:

<화학식 I>

모다피닐은 키랄 S=O기로 인해 키랄 분자이다. 따라서, 모다피닐은 2가지 이성질체, 즉 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-모다피닐로서 존재한다. 특히 경구 제제로서 개선된 특성을 지니는 신규 형태의 모다피닐이 유리할 것이다. 구체적으로, 수용해도가 유의하게 증가되고 화학적 안정성과 형태 안정성 모두가 유의하게 증가된 개선된 형태의 모다피닐을 확인하는 것이 바람직하다. API-함유 제약 조성물의 수중 용해 속도를 증가시키고, 경구 투여된 조성물의 생체이용률을 증가시키며, 치료 효과를 보다 신속하게 개시시키는 것이 또한 바람직하다. 또한, 대상체에게 투여되는 경우, 현재 공지되어 있는 형태의 등량의 API와 비교해서 피크 혈장 수준에 보다 신속하게 도달하고(하거나) 혈장 농도를 보다 장기간 지속시키며 전반적인 노출이 고 투여량 하에 보다 많아지도록 하는 형태의 API가 바람직하다.

본 발명에 이르러 모다피닐의 다형체 및 용매화물이 수득될 수 있음이 밝혀졌다. 이 중 일부는 유리 형태의 API와 비교해서 상이한 특성을 지닐 수 있다.

다형체 및 용매화물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 실시양태들은 라세미체 모다피닐, 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐 (즉, R-(-)-모다피닐 또는 S-(+)-모다피닐), 또는 강화된(enriched) 모다피닐 (예를 들어 약 55 내지 약 90％ ee)를 포함할 수 있다. 유사하게, 용매 분자 (예를 들어 용매화물 중)는 본 발명의 실시양태에서 라세미체 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 강화된 형태로서 존재할 수도 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기하는 모다피닐 용매화물을 제공한다: 클로로포름, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트 및 아세트산.

본 발명에 따른 각각의 방법은, 그에 의해 제조되는 모다피닐 다형체 또는 용매화물을 제약 조성물 내로 혼입시키는 추가의 단계(들)를 포함할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 R-(-)-모다피닐의 신규 다형체를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 R-(-)-모다피닐의 형태 III, 형태 IV 및 형태 V를 제공한다. 본 발명은 또한 R-(-)-모다피닐의 다형체의 제조 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은

(a) R-(-)-모다피닐을 제공하는 단계, 및

(b) 적절한 용매로부터 R-(-)-모다피닐의 다형체를 결정화하는 단계

를 포함하는, R-(-)-모다피닐의 다형체의 제조 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, R-(-)-모다피닐의 다형체는 유기 용매로부터 결정화한다. 특별한 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 (DMF), 메탄올, 메틸 에틸 케톤, N-메틸 피롤리돈, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 포름아미드, 이소부틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트, o-크실렌, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 프로필렌 글리콜, 아세트산, 물, 아세톤, 니트로메탄, 톨루엔 및 벤질 알콜일 수 있다. 순수한 용매 및 혼합 용매 모두가 본 발명에 따른 유기 용매로 고려된다. 특별한 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올이다. 또다른 실시양태에서, 혼합 용매 시스템이 R-(-)-모다피닐의 다형체의 결정화에 사용된다. 혼합 용매 시스템은 예를 들어 에탄올과 이소프로필 알콜일 수도 있고, 또는 에틸 아세테이트와 에탄올일 수도 있다. 추가의 실시양태에서, 단계 (b)에서의 결정화는 열 결정화를 통해 완결된다. 추가의 실시양태에서, 단계 (b)에서의 결정화는 용매 증발을 통해 완결된다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 라세미체 모다피닐, R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐 중 1종 이상의 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이와 같이 변형된 방출 프로파일은, 예를 들어 2가지 이상의 혈장 농도 최대치, 예들 들어 이중-방출 프로파일을 포함할 수 있다.

본 발명은 모다피닐의 다형체 또는 용매화물을 포함하는 약제 및 이의 제조 방법을 추가로 제공한다. 전형적으로, 상기 약제는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 약제는 이하에서 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 각각의 방법은, 그에 의해 제조되는 모다피닐 다형체 또는 용매화물을 약제 내로 혼입시키는 추가의 단계(들)를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에서, 모다피닐이 유효한 활성 제약 성분으로 작용하는 질환인 발작성 수면 관련 과도한 주간 졸림증, 다발성 경화증 관련 피로, 불임증, 식사 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 실금, 수면 무호흡 또는 근육병증으로 고통받는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 모다피닐 다형체 또는 모다피닐 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 발작성 수면과 같은 수면 장애 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 상기 언급한 1종 이상의 상태 또는 장애로 고통받는 대상체에게 치료 유효량의 R-(-)-모다피닐 형태 III, R-(-)-모다피닐 형태 IV 또는 R-(-)-모다피닐 형태 V를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.

모다피닐의 구조는 입체중심을 포함하기 때문에 라세미체로 존재할 수도 있고 2가지 이성질체 중 1가지의 순수한 형태로도 존재할 수 있으며, 또는 2가지 이성질체 쌍이 임의의 비율로 존재할 수도 있다. 라세미체 모다피닐의 화학명은 (±)-2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드이다. 라세미체 모다피닐의 이성질체 쌍은 R-(-)-2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드 또는 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드 또는 S-(+)-모다피닐이다.

본원에서 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"에는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물이 포함되고, 이의 예로는 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상의 거울상이성질체 과량을 함유하는 조성물이 포함된다. 거울상이성질체 과량은 거울상이성질체 A(％) - 거울상이성질체 B(％)로 정의되거나, 또는 식 ee(％) = 100×([R]-[S]/([R]+[S]) [여기서, R은 R-(-)-모다피닐의 몰이고, S는 S-(+)-모다피닐의 몰임]로 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "모다피닐"에는 라세미체, R-이성질체와 S-이성질체의 기타 혼합물 및 단일 거울상이성질체 등이 있지만, 구체적으로는 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 R-이성질체와 S-이성질체 둘다의 임의의 혼합물로서 기재될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "라세미체"는 등몰 혼합물의 모다피닐 거울상이성질체들, 등몰 혼합물의 용매, 또는 이들 둘다로 구성된 물질 (예를 들어 다형체 또는 용매화물)을 지칭한다. 예를 들어, 모다피닐 및 비-입체이성질체 용매 분자를 포함하는 용매화물은 모다피닐 거울상이성질체들이 등몰 혼합물로 존재하는 경우에만 "라세미체 용매화물"이다. 유사하게, 모다피닐 및 입체이성질체 용매 분자를 포함하는 용매화물은 모다피닐 거울상이성질체들도 등몰 혼합물로 존재하고 용매 분자 거울상이성질체들도 등몰 혼합물로 존재하는 경우에만 "라세미체 용매화물"이다.

본원에서 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 모다피닐 및 임의로는 입체이성질체 용매 분자 또는 비-입체이성질체 용매 분자로 구성되는 물질을 지칭하는데, 상기 입체이성질체 종의 거울상이성질체 과량은 약 90％ ee (거울상이성질체 과량) 이상이다.

본 발명의 목적상, 용매화물 또는 다형체 형태의 모다피닐의 화학적 특성 및 물리적 특성을, 상이한 형태의 모다피닐인 기준 화합물과 비교할 수 있다. 이러한 기준 화합물은 유리 형태, 더욱 구체적으로는 유리 형태의 무수물 또는 수화물, 더욱 구체적으로는 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물이거나, 또는 유리 형태의 용매화물로서 명시될 수 있다. 기준 화합물은 결정질 또는 무정질로서 명시될 수도 있다. 또한, 기준 화합물은 상기 명시된 형태의 기준 화합물 중에서 가장 안정하다고 공지된 다형체로서 명시될 수도 있다.

본 발명의 모다피닐과 몇몇 용매 분자는 1개 이상의 키랄 중심을 갖기 때문에 다양한 입체이성질체 배위로 존재할 수 있다. 이들 키랄 중심으로 인해, 본 발명의 모다피닐과 몇가지 용매화물은 라세미체, 거울상이성질체들의 혼합물 및 개개의 거울상이성질체로서 존재할 뿐만이 아니라 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서도 존재한다. 예를 들어 시스-이성질체와 트랜스-이성질체, R-거울상이성질체와 S-거울상이성질체 및 (D)-이성질체와 (L)-이성질체 등을 비롯한 이러한 모든 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 용매화물은 모다피닐 또는 용매 분자의 이성질체 형태 또는 이들 둘다를 포함할 수 있다. 모다피닐과 용매 분자의 이성질체 형태로는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 용매화물은 라세미체 모다피닐 및 용매 분자를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 용매화물은 거울상이성질체적으로 순수한 R-모다피닐 또는 S-모다피닐 및 용매 분자를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 용매화물은 거울상이성질체 과량이 약 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％, 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99％ 초과, 또는 이들 사이의 모든 중간 값인 모다피닐 및(또는) 용매 분자를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 다형체 또는 용매화물은 거울상이성질체 과량이 약 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％, 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99％ 초과, 또는 이들 사이의 모든 중간 값인 모다피닐을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 "강화된" 모다피닐은 모다피닐의 R-(-)-이성질체와 S-(+)-이성질체 둘다를, 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중량％ 이상 내지 약 90, 91, 92, 93, 94 또는 95 중량％ 이하의 양으로 포함한다. 예를 들어 67 중량％의 R-(-)-모다피닐과 33 중량％의 S-(+)-모다피닐을 포함하는 조성물은 강화된 모다피닐 조성물이다. 이러한 예에서는, 상기 조성물이 라세미체도 아니고 거울상이성질체적으로 순수하지도 않다. 용어 "강화된 R-(-)-모다피닐"은 R-(-)-모다피닐을 50％ 초과로 함유하고 S-(+)-모다피닐을 50％ 미만으로 함유하는 모다피닐 조성물을 기재하는데 이용될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "강화된 S-(+)-모다피닐"은 S-(+)-모다피닐을 50％ 초과로 함유하고 R-(-)-모다피닐을 50％ 미만으로 함유하는 모다피닐 조성물을 기재하는데 이용될 수 있다.

용어 "R-(-)-모다피닐" 및 "S-(+)-모다피닐"은 강화된 모다피닐, 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐, 또는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐을 기재하는데 이용될 수 있지만, 구체적으로는 강화된 모다피닐, 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐 및(또는) 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐을 배제할 수도 있다.

거울상이성질체적으로 순수하고(하거나) 거울상이성질체적으로 강화된 성분 (예를 들어 모다피닐 또는 용매 분자)를 포함하는 용매화물 및 다형체는 라세미체 성분을 포함하는 상응하는 형태의 것과는 변형된 화학적 및(또는) 물리적 특성을 가질 수 있다.

모다피닐의 다형체 및 용매화물은 본 발명에 따른 라세미체 모다피닐, 거울상이성질체적으로 순수한 모다피닐, 또는 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-모다피닐의 임의의 혼합물 (예를 들어 강화된 모다피닐)로 제조될 수도 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 용매화물 및 다형체를 포함하는 조성물 또는 약제는 프로비길(PROVIGIL)? (세파론, 인크(Cephalon, Inc.))에 존재하는 것과 같은 유리 형태 모다피닐과 비교될 수 있다 (미국에서 다시 허여된 특허 번호 제RE37,516호 참조).

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기하는 모다피닐 용매화물을 제공한다: 클로로포름, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트 및 아세트산.

제약상 허용가능한 형태는 제어식 또는 지연식 방출 수단으로 투여할 수 있다. 제어식 방출 제약 생성물은 비-제어식 방출 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선시키는 것을 공통의 목표로 한다. 이상적으로는, 의료 처치시 최적으로 고안된 제어식 방출 제제를 사용하는 것은, 최단 시간 내에 해당 상태를 치유하거나 제어하는데 이용되는 약물 물질을 최소로 하는 것을 특징으로 한다. 제어식 방출 제제의 이점으로는 1) 약물의 활성 연장, 2) 투여 빈도의 감소, 3) 환자의 치료 순응도 증가, 4) 총 약물 사용량의 감소, 5) 국소 또는 전신 부작용 감소, 6) 약물 축적의 최소화, 7) 혈액 수준 변동의 저하, 8) 치료 효능의 개선, 9) 약물 활성의 증대 또는 상실 저하, 10) 질환 또는 상태의 제어 속도 개선 [Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000] 등이 있다.

일반적으로, 통상적인 투여 형태는 해당 제제로부터 신속하거나 즉각적인 약물 방출을 제공한다. 약물의 약리학 및 약력학에 따라, 통상적인 투여 형태를 사용하게 되면 환자의 혈액 및 기타 조직 중에서의 약물 농도가 광범위하게 변동될 수 있다. 이러한 변동은 수많은 파라미터, 예를 들어 투여 빈도, 작용 개시, 효능 지속 기간, 치료적 혈액 수준 유지, 독성, 부작용 등에 영향을 미칠 수 있다. 유리하게는, 제어식 방출 제제를 사용하여 약물의 작용 개시, 작용 기간, 적정 농도의 약물 혈장 수준 및 피크 혈액 수준을 제어할 수 있다. 특히, 제어식 또는 연장식 방출 투여 형태 또는 제제를 사용하여, 특정 약물의 투약 동안 (즉, 최소의 치료 수준 미만으로 진행) 뿐만이 아니라 이 약물에 대한 독성 수준을 초과하는 경우 둘다로부터 발생할 수 있는, 잠재적인 역효과 및 안전성 우려를 최소화시키면서 해당 약물의 최대 효과를 달성할 수 있다.

대부분의 제어식 방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속하게 일으키는 일정량의 약물 (활성 성분)을 초기에 방출하고, 이러한 치료 효과 또는 예방 효과 수준을 더 오랜 기간에 걸쳐 유지시키기 위한 다른 양의 약물을 점진적이면서 지속적으로 방출하도록 고안된다. 이와 같이 일정한 수준의 약물이 체내에 유지되도록 하기 위해서는, 약물이 대사되어 신체로부터 배출되는 양을 대체할 정도의 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야만 한다. 활성 성분의 제어식 방출은 pH, 이온 강도, 삼투압, 온도, 효소, 물, 및 기타 생리적 조건 또는 화합물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 조건에 의해 자극을 받을 수 있다.

각종의 공지된 제어식 또는 연장식 방출 투여 형태, 제제 및 장치를, 본 발명의 용매화물, 다형체 및 조성물에 이용하기에 적합하도록 적응시킬 수 있다. 이의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호, 동 제5,733,566호 및 제6,365,185 B1호 (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 것 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 투여 형태를 이용하여, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템 [예를 들어 오로스(OROS)? (알자 코포레이션(Alza Corporation), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)], 다층 피복재, 미립자, 리포솜 또는 미소구, 또는 이들의 조합물을 사용하여 1종 이상의 활성 성분을 서방출시키거나 제어 방출시킴으로써, 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공할 수 있다. 부가적으로, 이온 교환 물질을 사용하여 고정화되고 흡착된 다형체를 제조함으로써, 해당 약물을 제어식으로 전달할 수 있다. 음이온 교환제의 구체적인 예로는 두올라이트(Duolite)? A568 및 두올라이드? AP143 (롬 앤드 하스(Rohm ＆ Haas), 미국 펜실바니아주 스프링 하우스 소재) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 한 실시양태는 제약상 허용가능한 용매화물, 또는 이의 수화물, 탈수화물, 무수 또는 무정질 형태와, 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 단위 투여 형태를 포괄하는데, 여기서 제약 조성물, 약제 또는 투여 형태는 제어식 방출되도록 제제화된다. 특이적 투여 형태는 삼투압 약물 전달 시스템을 활용한다.

널리 공지된 특정한 삼투압 약물 전달 시스템은 오로스? (알자 코포레이션, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)라고 지칭되는 것이다. 이 기술은 본 발명의 화합물 및 조성물을 전달하는데 용이하게 적응시킬 수 있다. 상기 기술의 다양한 측면이 미국 특허 제6,375,978 Bl호, 동 제6,368,626 B1호, 동 제6,342,249 B1호, 동 제6,333,050 B2호, 동 제6,287,295 B1호, 동 제6,283,953 B1호, 동 제6,270,787 B1호, 동 제6,245,357 B1호 및 제6,132,420호 (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는 오로스?의 구체적인 적응예로는 오로스? 푸쉬-풀(Push- Pull)™, 지연식 푸쉬-풀™, 다층 푸쉬-풀™ 및 푸쉬-스틱(Push-Stick)™ 시스템 (이들 모두 널리 공지되어 있음) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 http://www.alza.com을 참조한다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 제어식 경구 전달하는데 사용될 수 있는 부가적인 오로스? 시스템으로는 오로스?-CT 및 L-오로스? 등이 있다 (상기 문헌 및 또한 문헌 [Delivery Times, vol. II, issue II] (알자 코포레이션) 참조).

통상적인 오로스? 경구 투여 형태는 약물 분말을 경질 정제로 압착시키고, 이 정제를 셀룰로스 유도체로 피복시켜서 반-투과성 막을 형성한 다음, 이 피막 내에 오리피스를 뚫어 (예를 들어 레이저 사용) 제조한다 ([Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000)] 참조). 이러한 투여 형태의 이점은 약물 전달 속도가 생리적 조건이나 실험 조건에 의한 영향을 받지 않는다는 것이다. pH-의존성 용해도를 나타내는 약물조차도, 전달 매질의 pH와는 상관없이 일정 속도로 전달될 수 있다. 그러나, 이러한 이점들도 투여후 투여 형태 내에서의 삼투압 증가에 의해 제공되기 때문에, 통상적인 오로스? 약물 전달 시스템을 사용해서는 수용해도가 낮은 약물을 효과적으로 전달할 수 없다 (상기 문헌의 제234면 참고).

본 발명의 특이적 투여 형태는 공동(cavity)을 한정하는 벽 (이 벽은 그 내부에 형성되어 있거나 형성가능한 배출 오리피스를 가지며 벽의 적어도 일부가 반-투과성임); 배출 오리피스로부터 멀리 떨어진 공동 내에 위치하고 상기 벽의 반-투과성 부분과 유체 전달이 가능한 팽창성 층; 배출 오리피스와 인접한 공동 내에 위치하고 상기 팽창성 층과 직접 또는 간접적인 접촉 관계에 있는 건조 상태 또는 실질적으로 건조 상태의 약물 층; 및 벽의 내부 표면과, 공동 내에 위치한 약물 층의 적어도 외부 표면 사이에 개재된 유동성-증진 층을 포함하는데, 여기서 상기 약물 층은 다형체, 또는 이의 용매화물, 수화물, 탈수화물, 무수 또는 무정질 형태를 포함한다. 미국 특허 제6,368,626호 (이의 전문은 본원에 참고로 도입됨)를 참조한다.

본 발명의 또다른 특이적 투여 형태는 공동을 한정하는 벽 (이 벽은 그 내부에 형성되어 있거나 형성가능한 배출 오리피스를 가지며 벽의 적어도 일부가 반-투과성임); 배출 오리피스로부터 멀리 떨어진 공동 내에 위치하고 상기 벽의 반-투과성 부분과 유체 전달이 가능한 팽창성 층; 배출 오리피스와 인접한 공동 내에 위치하고 상기 팽창성 층과 직접 또는 간접적인 접촉 관계에 있는 약물 층을 포함하는데, 여기서 상기 약물 층은 다공성 입자 내에 흡수된 액상의 활성제 제제를 포함하고, 이러한 다공성 입자는 상기 액상의 활성제 제제를 유의하게 삼출시키지 않으면서도 조밀화 약물 층을 형성하는데 충분한 조밀화 힘에 견디도록 적응되어 있으며, 상기 투여 형태는 배출 오리피스와 약물 층 사이에 위약 층을 임의로 가지며, 상기 활성제 제제는 다형체, 또는 이의 용매화물, 수화물, 탈수화물, 무수 또는 무정질 형태를 포함한다. 미국 특허 제6,342,249호 (이의 전문은 본원에 참고로 도입됨)를 참조한다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 본 발명의 신규 형태의 모다피닐 (예를 들어 다형체 또는 용매화물)과 라세미체 모다피닐의 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태는, 예를 들어 제어식, 지속식 또는 연장식 방출 투여 형태로서 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 연장식 방출 투여 형태는 라세미체 모다피닐, 및 본 발명의 다형체 또는 용매화물을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 라세미체 모다피닐, R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐 중 하나 이상의 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이와 같이 변형된 방출 프로파일은 예를 들어 2가지 이상의 최대 혈장 농도, 예를 들어 이중-방출 프로파일을 포함할 수 있다. 이러한 변형된 방출 프로파일은, 예를 들어 오후가 되면 각성 상태를 상실하게 되는 환자를 본 발명의 조성물 또는 약제로 치료하는 것을 보조한다. 투여한지 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6시간 후에 API를 제2의 "집단 방출(burst)" 또는 방출시키는 것은 이러한 효과를 극복하는데 도움을 줄 수 있다. 또다른 실시양태에서, 투여 후 즉시 방출되고 그 후에는 2, 3, 4, 5 또는 6시간에 걸쳐 대략 0차 방출 프로파일이 나타나는 소정량의 적하 투여량을 포함하는 제약 조성물 또는 약제를 이용할 수 있다. 이러한 조성물에서는, 대략 정오가 되면 피크 혈장 수준에 도달할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 모다피닐의 변형된 방출 프로파일을 포함하는 제약 조성물 또는 약제는 R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐을 포함할 수 있는데, 여기서의 R-(-)-모다피닐은 혈장 농도에 있어 초기 증가 (R-(-)-모다피닐에 기인한 초기 C_max)를 제공하고, S-(+)-모다피닐은 혈장 농도에 있어 지연식 증가 (S-(+)-모다피닐에 기인한 후속 C_max)를 제공한다. S-(+)-모다피닐에 기인한 C_max에서의 지연식 증가는 R-(-)-모다피닐에 기인한 초기 C_max에 도달한지 2, 3, 4, 5, 6시간 또는 그 이상의 시간이 지난 후일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 지연식 C_max는 초기 C_max와 대략 등가이다. 또다른 실시양태에서, 지연식 C_max는 초기 C_max보다 더 크다. 또다른 실시양태에서, 지연식 C_max는 초기 C_max보다 더 작다. 또다른 실시양태에서, 지연식 C_max는 S-(+)-모다피닐이 아닌 라세미체 모다피닐에 기인한 것이다. 또다른 실시양태에서, 지연식 C_max는 S-(+)-모다피닐이 아닌 R-(-)-모다피닐에 기인한 것이다. 또다른 실시양태에서, 초기 C_max는 R-(-)-모다피닐이 아닌 라세미체 모다피닐에 기인한 것이다. 또다른 실시양태에서, 초기 C_max는 R-(-)-모다피닐이 아닌 S-(+)-모다피닐에 기인한 것이다. 또다른 실시양태에서, 변형된 방출 프로파일은 혈장 농도에 있어 3, 4, 5회, 또는 그 이상의 "집단 방출"을 갖는다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는, 라세미체 모다피닐, R-(-)-모다피닐 또는 S-(+)-모다피닐 중 1종 이상이 그의 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는, 모다피닐의 변형된 방출 프로파일을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 R-(-)-모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이러한 조성물은 모다피닐이 술폰으로 되는 1차 통과 대사작용을 최소화할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 라세미체 모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 S-(+)-모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 라세미체 모다피닐 및 R-(-)-모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 라세미체 모다피닐 및 S-(+)-모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 S-(+)-모다피닐 및 R-(-)-모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 약제는 라세미체 모다피닐, S-(+)-모다피닐 및 R-(-)-모다피닐이 경구 제제로 이용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 모다피닐의 변형된 방출 프로파일을 포함하는 제약 조성물 또는 약제가 경피 투여된다. 이러한 경피 (TD) 전달은 1차 통과 대사작용을 피할 수 있다. 부가적으로, "환제-및-패치" 전략을 취할 수 있는데, 여기서는 단지 일정 분획의 1일 투여량만을 피부를 통해 전달시켜 기저 전신 수준을 발생시키고, 이에 덧붙여 경구 요법을 실시하여 각성 효과를 보장한다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제에 사용되는 부형제는 고형물, 반-고형물, 액상물 또는 이들의 조합물일 수 있다. 부형제는 고형물인 것이 바람직하다. 부형제를 함유하는 본 발명의 조성물 및 약제는 부형제를 API 또는 치료제와 혼합하는 것을 포함하는, 조제학 분야에 공지된 기술로 제조할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 또는 약제는 투여 단위 당 원하는 양의 API를 함유하며, 경구 투여용으로 사용하고자 하는 경우에는 예를 들어 정제, 카플릿제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 로젠지제, 카세제, 분산가능한 산제, 과립제, 현탁액제, 엘릭시르제, 분산액제, 액상제, 또는 이러한 투여용으로 합리적으로 적응시킨 기타 임의의 형태일 수 있다. 비경구 투여용으로 사용하고자 하는 경우에는, 예를 들어 현탁액제 또는 경피용 패치 형태일 수 있다. 직장 투여용으로 사용하고자 하는 경우에는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 현재로는, 각각 소정량의 API를 함유하는 별개의 투여 단위인 경구 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐제가 바람직하다.

본 발명의 제약 조성물 또는 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 부형제의 예로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다:

본 발명의 제약 조성물 및 약제는 부형제로서 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 임의로 포함한다. 적합한 담체 또는 희석제의 예로는 무수 락토스 및 락토스 일수화물 등을 비롯한 락토스; 직접 압착가능한 전분 및 가수분해된 전분 (예를 들어 셀루타브(Celutab)™ 및 엠덱스(Emdex)™) 등을 비롯한 전분; 만니톨; 소르비톨; 크실리톨; 덱스트로스 (예를 들어 세레로스(Cerelose)™ 2000) 및 덱스트로스 일수화물; 2염기성 인산칼슘 이수화물; 수크로스-기재 희석제; 정제 설탕(confectioner's sugar); 1염기성 황산칼슘 일수화물; 황산칼슘 이수화물; 과립상 칼슘 락테이트 삼수화물; 덱스트레이트; 이노시톨; 가수분해된 곡류 고형뮬; 아밀로스; 미세결정질 셀룰로스, 알파- 및 무정질 셀룰로스의 식품 등급원 (예를 들어 렉스셀제이(RexcelJ)), 분말형 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 등을 비롯한 셀룰로스; 탄산칼슘; 글리신; 벤토나이트; 블록 공중합체; 폴리비닐피롤리돈 등이 개별적으로 또는 조합하여 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 담체 또는 희석제가 존재하는 경우, 이는 조성물 총 중량을 기준으로 하여 총 약 5％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 10％ 내지 약 85％, 더욱 바람직하게는 약 20％ 내지 약 80％를 차지한다. 선택된 담체(들) 또는 희석제(들)는 바람직하게는 적합한 유동 특성을 나타내고, 정제가 요망되는 경우에는 압착성을 나타낸다.

락토스, 만니톨, 2염기성 인산나트륨 및 미세결정질 셀룰로스 (특히 아비셀(Avicel) PH 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 101) 각각이 또는 이들이 조합된 것이 바람직한 희석제이다. 이들 희석제는 API와 화학적으로 상용가능하다. 과립외 미세결정질 셀룰로스 (즉, 과립형 조성물에 부가된 미세결정질 셀룰로스)를 사용하여 경도 (정제에 대한 경도) 및(또는) 붕해 시간을 개선시킬 수 있다. 락토스, 특히 락토스 일수화물이 특히 바람직하다. 전형적으로, 락토스는 API의 적합한 방출 속도, 안정성, 예비-압착 유동성, 및(또는) 비교적 저단가의 희석제에서의 건조 특성을 지닌 조성물을 제공한다. 이는 (습식 과립화가 이용되는 경우) 과립화 동안의 치밀화를 보조하기 때문에 블렌드 유동 특성과 정제 특성을 개선시키는 고밀도 기질을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제는, 특히 정제 제제용 부형제로서 1종 이상의 제약상 허용가능한 붕해제를 임의로 포함한다. 적합한 붕해제에는 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어 펜 웨스트(Pen West)의 엑스플로타브(Explotab)™) 및 예비겔화 옥수수 전분 (예를 들어 내셔널 스타치 앤드 케미칼 컴퍼니(National Starch and Chemical Company)의 내셔널(National)™ 1551, 내셔널™ 1550 및 콜로콘(Colocorn)™ 1500), 점토 (예를 들어 알.티.반데르빌트(R. T. Vanderbilt)의 비굼(Veegum)™ HV), 셀룰로스, 예를 들어 정제된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어 FMC의 Ac-Di-Sol™), 알기네이트, 크로스포비돈, 및 고무, 예를 들어 한천, 구아, 로커스트 빈(locust bean), 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 고무 등이 개별적으로 또는 조합하여 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

붕해제는 본 발명의 조성물 제조 동안의 임의의 적합한 단계에서 첨가할 수 있는데, 특히 과립화 이전, 또는 압착 이전의 윤활 단계 동안에 첨가할 수 있다. 이러한 붕해제가 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.2％ 내지 약 30％, 바람직하게는 약 0.2％ 내지 약 10％, 더욱 바람직하게는 약 0.2％ 내지 약 5％를 차지한다.

크로스카르멜로스 나트륨은 정제 또는 캡슐제 붕해를 위한 바람직한 붕해제이며, 이것이 존재하는 경우에 이는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 0.2％ 내지 약 10％, 더욱 바람직하게 약 0.2％ 내지 약 7％, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.2％ 내지 약 5％를 차지한다. 크로스카르멜로스 나트륨은 본 발명의 과립형 제약 조성물 및 약제에 탁월한 과립내 붕해 능력을 부여한다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제는, 특히 정제 제제화용 부형제로서 1종 이상의 제약상 허용가능한 결합제 또는 접착제를 임의로 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는, 정제될 분말에 통상적인 가공 작업, 예를 들어 사이징, 윤활, 압착 및 패키징을 허용하기에 충분하지만, 정제가 붕해될 수 있게 하고 조성물이 섭취시에 흡수될 수 있을 만큼의 응집성을 부여하는 것이 바람직하다. 상기 결합제는 염이 용액에 일단 용해되면 본 발명의 API의 결정화 또는 재결정화를 방지 또는 억제할 수도 있다. 적합한 결합제 및 접착제로는 아카시아; 트라가칸트; 수크로스; 젤라틴; 글루코스; 전분, 예를 들어 예비-겔화 전분 (예를 들어 내셔널™ 1511 및 내셔널™ 1500) 등; 셀룰로스, 예를 들어 메틸셀룰로스 및 카르멜로스 나트륨 (예를 들어 틸로스(Tylose)™) 등; 알긴산 및 알긴산의 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; PEG; 구아 고무; 다당류 산; 벤토나이트; 포비돈, 예를 들어 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리메타크릴레이트; HPMC; 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어 아쿠알론(Aqualon)의 클루셀(Klucel)™); 및 에틸셀룰로스 (예를 들어 더 다우 케미칼 컴퍼니(The Dow Chemical Company)의 에토셀(Ethocel)™) 각각이 또는 이들이 조합되어 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 결합제 및(또는) 접착제가 존재하는 경우, 이는 상기 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.5％ 내지 약 25％, 바람직하게는 약 0.75％ 내지 약 15％, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10％를 차지한다.

많은 결합제가 아미드기, 에스테르기, 에테르기, 알콜기 또는 케톤기를 포함하는 중합체이기 때문에, 이것이 본 발명의 제약 조성물 및 약제에 포함되는 것이 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 포비돈 K-30이 특히 바람직하다. 중합체성 결합제는 분자량, 가교도 및 중합체 등급이 다양할 수 있다. 중합체성 결합제는 공중합체, 예를 들어 에틸렌 옥시드 단위와 프로필렌 옥시드 단위의 혼합물을 함유하는 블록 공중합체일 수도 있다. 주어진 중합체 중 이들 단위의 비율 변동이 특성과 성능에 영향을 미친다. 다양한 조성의 블록 단위를 보유하는 블록 공중합체의 예로는 폴록사머(Poloxamer) 188 및 폴록사머 237 (바스프 코포레이션(BASF Corporation)) 등이 있다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제는 부형제로서 1종 이상의 제약상 허용가능한 습윤제를 임의로 포함한다. 이러한 습윤제는 API가 물과 밀접하게 회합되어서 조성물의 생체이용률을 개선시킨다고 여겨지는 조건이 유지되도록 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 예로는 4차 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9, 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴산/카프르산 모노글리세리드 및 디글리세리드 (예를 들어 가테포쎄(Gattefosse)의 라브라졸(Labrasol)™), 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어 ICI의 트윈(Tween)™ 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예를 들어 가테포쎄의 라우로글리콜(Lauroglycol)™), 나트륨 라우릴 술페이트, 지방산 및 그의 염, 예를 들어 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸옥사폴 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 습윤제가 존재하는 경우, 이는 상기 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.25％ 내지 약 15％, 바람직하게는 약 0.4％ 내지 약 10％, 더욱 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 5％를 차지한다.

습윤제는 음이온성 계면활성제인 것이 바람직하다. 나트륨 라우릴 술페이트가 특히 바람직한 습윤제이다. 나트륨 라우릴 술페이트가 존재하는 경우, 이는 상기 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.25％ 내지 약 7％, 더욱 바람직하게는 약 0.4％ 내지 약 4％, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 2％를 차지한다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제는 부형제로서 1종 이상의 제약상 허용가능한 윤활제 (접착방지제 및(또는) 유동화제(glidant) 포함)를 임의로 포함한다. 적합한 윤활제로는 글리세릴 베하페이트 (예를 들어 가테포쎄의 콤프리톨(Compritol)™ 888); 스테아르산 및 이의 염 (마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트 포함); 수소화 식물성 오일 (예를 들어 아비테크(Abitec)의 스테로텍스(Sterotex)™); 콜로이드상 실리카; 활석; 왁스; 붕산; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 염화나트륨; DL-루이신; PEG (예를 들어 더 다우 케미칼 컴퍼니의 카르보왁스(Carbowax)™ 4000 및 카르보왁스™ 6000); 나트륨 올레에이트; 나트륨 라우릴 술페이트; 및 마그네슘 라우릴 술페이트 각각이 또는 이들이 조합되어 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 윤활제가 존재하는 경우, 이는 상기 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.2％ 내지 약 8％, 더욱 바람직하게는 약 0.25％ 내지 약 5％를 차지한다.

예를 들어 정제 제제의 압착 동안에 장비와 과립형 혼합물 간의 마찰력을 저하시키는데 사용하기에 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

적합한 접착방지제로는 활석, 옥수수 전분, DL-루이신, 나트륨 라우릴 술페이트 및 금속성 스테아레이트 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 장비 표면에 대한 제제 점착을 저하시키고 또한 블렌드 내의 정전기를 감소시키는데 사용하기에 바람직한 접착방지제 또는 유동화제는 활석이다. 활석이 존재하는 경우, 이는 상기 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여, 총 약 0.1％ 내지 약 10％, 더욱 바람직하게는 약 0.25％ 내지 약 5％, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 2％를 차지한다.

유동화제를 사용하여 고형 제제의 분말 유동성을 증진시킬 수 있다. 적합한 유동화제로는 콜로이드상 이산화규소, 전분, 활석, 3염기성 인산칼슘, 분말형 셀룰로스 및 마그네슘 트리실리케이트 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 콜로이드상 이산화규소가 특히 바람직하다.

착색제, 향미제 및 감미제 등의 기타 부형제가 제약 분야에 공지되어 있고, 이들을 본 발명의 제약 조성물 및 약제에 사용할 수 있다. 정제는, 예를 들어 장용피로 피복시킬 수도 있고 또는 피복시키지 않을 수도 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들어 완충제를 추가로 포함할 수 있다.

임의로, 1종 이상의 발포제를 붕해제로서 사용하고(하거나) 본 발명의 제약 조성물 및 약제의 감각적(organoleptic) 특성을 증대시키는데 사용할 수 있다. 1종 이상의 발포제가 투여 형태의 붕해를 증대시키기 위해 본 발명의 제약 조성물 및 약제에 존재하는 경우에는, 이것이 본 발명의 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 총 약 30％ 내지 약 75％, 바람직하게는 약 45％ 내지 약 70％, 예를 들어 약 60％의 양으로 존재한다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 해당 투여 형태의 붕해를 증진시키는데 효과적인 양보다 적은 양으로 고형 투여 형태 내에 존재하는 발포제는, 수성 매질 중 API의 분산성을 개선시킨다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 발포제는 위장관 내에서 투여 형태로부터의 API의 분산을 가속화시키는데 효과적이기 때문에, 흡수를 증대시키고 치료 효과를 신속히 개시시킨다고 여겨진다. 발포제가 본 발명의 제약 조성물 또는 약제에서 위장내 분산을 증진시키기 위해 존재하지만 붕해를 증대시키기 위해 존재하는 것은 아닌 경우, 상기 발포제는 상기 제약 조성물 또는 약제의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 1％ 내지 약 20％, 더욱 바람직하게는 약 2.5％ 내지 약 15％, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 5％ 내지 약 10％의 양으로 존재한다.

본원에서의 "발포제"는 함께 또는 개별적으로 작용하여, 물과의 접촉시 기체를 방출하는 1종 이상의 화합물을 포함하는 작용제이다. 방출된 기체는 일반적으로 산소이고, 가장 통상적으로는 이산화탄소이다. 바람직한 발포제는 물의 존재하에 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시키는 염기와 산을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함하고, 산은 지방족 카르복실산을 포함한다.

본 발명에 유용한 발포제의 성분으로서 적합한 염기의 예로는 탄산염 (예를 들어 탄산칼슘), 중탄산염 (예를 들어 중탄산나트륨), 세스퀴탄산염 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 탄산칼슘이 바람직한 염기이다.

본 발명에 유용한 발포제의 성분으로서 적합한 산 및(또는) 고형 산의 예로는 시트르산, 타르타르산 (D-타르타르산, L-타르타르산 또는 D/L-타르타르산), 말산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 이들 산의 산 무수물, 이들 산의 산 염 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 시트르산이 바람직한 산이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 발포제가 산과 염기를 포함하는 경우에 이러한 산:염기의 중량비는 약 1:100 내지 약 100:1, 더욱 바람직하게는 약 1:50 내지 약 50:1, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 1:10 내지 약 10:1이다. 본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 발포제가 산과 염기를 포함하는 경우에 이러한 산:염기의 비는 대략 화학량적비이다.

전형적으로, API의 금속 염을 가용화시키는 부형제는 친수성 영역과 소수성 영역 둘다를 가지거나, 또는 바람직하게는 양친매성이거나 또는 양친매성 영역을 갖는다. 한 유형의 양친매성 또는 부분적으로 양친매성인 부형제는 양친매성 중합체를 포함하거나, 또는 양친매성 중합체이다. 구체적인 양친매성 중합체는 일반적으로 에틸렌 글리콜 및(또는) 프로필렌 글리콜 서브유닛으로 구성되는 폴리알킬렌 글리콜이다. 이러한 폴리알킬렌 글리콜은 카르복실산, 에스테르, 산 무수물 또는 기타 적합한 부분에 의해 그의 말단에서 에스테르화될 수 있다. 이러한 부형제의 예로는 폴록사머 (에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 대칭성 블록 공중합체, 예를 들어 폴록사머 237), 토코페롤의 폴리알킬렌 글리콜화 에스테르 (이관능성 또는 다관능성 카르복실산으로부터 형성된 에스테르 포함, 예를 들어 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜-1000 숙시네이트) 및 마크로골글리세리드 (오일을 가알콜분해시키고 폴리알킬렌 글리콜을 에스테르화시킴으로써 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드와 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물을 생성하여 형성됨; 예를 들어 스테아로일 마크로골-32 글리세리드) 등이 있다. 이러한 제약 조성물 및 약제는 경구 투여하는 것이 유리하다.

본 발명의 제약 조성물 및 약제는 API 약 10 내지 약 50 중량％, 약 25 내지 약 50 중량％, 약 30 내지 약 45 중량％, 또는 약 30 내지 35 중량％; 결정화를 억제하는 부형제 약 10 내지 약 50 중량％, 약 25 내지 약 50 중량％, 약 30 내지 약 45 중량％, 또는 약 30 내지 약 35 중량％; 및 결합제 약 5 내지 약 50 중량％, 약 10 내지 약 40 중량％, 약 15 내지 약 35 중량％, 또는 약 30 내지 약 35 중량％를 포함할 수 있다. 한 예에서, API:결정화를 억제하는 부형제:결합제의 중량비는 약 1:1:1이다.

본 발명의 고형 투여 형태는 본원에 기재된 방법에 제한되지 않는 적합한 임의의 방법으로 제조할 수 있다.

예를 들어 상기 방법은 (a) 본 발명의 염을 1종 이상의 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (b) 상기 블렌드를 정제화하거나 캡슐화하여 각각 정제 또는 캡슐제를 형성하는 단계를 포함한다.

바람직한 방법에서, (a) 본 발명의 API 염을 1종 이상의 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; (b) 상기 블렌드를 과립화하여 과립체를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 정제화 또는 캡슐화하여 각각 정제 또는 캡슐제를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 고형 투여 형태를 제조한다. 단계 (b)는 당분야에 공지된 임의의 건식 또는 습식 과립화 기술에 의해 수행될 수 있지만, 건식 과립화 단계에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 유리하게는, 본 발명의 염을 과립화시켜 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 또는 약 10 ㎛ 내지 약 25 ㎛의 입자를 형성시킨다. 예를 들어 블렌딩 단계에서 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 붕해제 및 1종 이상의 결합제를 가하는 것이 바람직하고; 예를 들어 과립화 단계에서 습윤제를 임의로 가할 수 있고; 과립화 이후지만 정제화 또는 캡슐화 이전의 시기에 1종 이상의 붕해제를 가하는 것이 바람직하다. 윤활제는 정제화 이전에 가하는 것이 바람직하다. 블렌딩과 과립화 단계는 저 전단하에서 또는 고 전단하에서 독립적으로 수행될 수 있다. API 함량이 균일하고 용이하게 붕해되고 캡슐 충전 또는 정제화 동안 중량 변동이 신뢰할 만한 수준으로 제어될 수 있도록 충분히 용이하게 유동하며 특수 캡슐이나 정제 다이에 맞는 선택된 장비와 개개의 투여량에서 특정 배치를 가공 처리할 수 있도록 벌크 상태에서 충분히 치밀한 과립체가 형성되는 방법을 선택하는 것이 바람직하다.

또다른 실시양태에서, 고형 투여 형태는, API를 1종 이상의 부형제와 함께 1종 이상의 분무가능한 액상물, 바람직하게는 비-양성자성 (예를 들어 비-수성 또는 비-알콜성) 분무가능한 액상물에서 현탁시킨 후에 온기류하에 신속하게 분무 건조시키는 분무 건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다.

상기 예시 방법들 중의 임의의 것으로부터 생성되는 과립체 또는 분무 건조형 분말을 압착하거나 성형시켜서 정제를 제조하거나 캡슐화시켜서 캡슐제를 제조할 수 있다. 당분야에 공지된 통상적인 정제화 및 캡슐화 기술을 이용할 수 있다. 피복된 정제를 제조하고자 하는 경우에는 통상의 피복 기술이 적합하다.

본 발명의 정제 조성물용 부형제는 표준 붕해 검정에서, 약 30분 미만, 바람직하게는 약 25분 이하, 더욱 바람직하게는 약 20분 이하, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 15분 이하의 붕해 시간을 제공하는 것으로 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 모다피닐과 추가의 API를 포함하는 제약 조성물 또는 약제를 제조할 수 있다. 모다피닐 및 추가의 API는 활성 제약 성분들의 혼합물 또는 조합물로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 모다피닐과 카페인을 조합물로서 포함할 수 있다. 모다피닐과 카페인을 포함하는 조성물은 모다피닐의 경우와 동일한 상태를 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 이와 같이, 모다피닐과 카페인을 포함하는 조성물에서 카페인은 용해도 프로파일에 대한 신속한 방출 특징 (모다피닐에 비해 T_max가 작음)을 산출시킬 수 있는 반면, 모다피닐은 치료 효과가 투여 후 수시간 동안 지속되도록 한다. 예를 들어 카페인의 T_max는 모다피닐의 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 또는 0.8배일 수 있다. 조합 요법은 2종 이상의 API를 동일 제제로 투여하거나 또는 2개 이상의 동시-투여되는 제제로 투여하는 것을 포함한다. API는 동일 시간에 함께 투여할 수도 있고, 또는 명시된 간격으로 개별적으로 투여할 수도 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 R-(-)-모다피닐의 신규 다형체를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 R-(-)-모다피닐의 형태 III, 형태 IV 및 형태 V를 제공한다. 또한, 본 발명은 R-(-)-모다피닐의 다형체 제조 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은

(a) R-(-)-모다피닐을 제공하는 단계, 및

(b) 적절한 용매로부터 R-(-)-모다피닐의 다형체를 결정화하는 단계

를 포함하는, R-(-)-모다피닐의 다형체 제조 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, R-(-)-모다피닐의 다형체는 유기 용매로부터 결정화한다. 특별한 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올이다. 또다른 실시양태에서, 혼합 용매 시스템이 R-(-)-모다피닐의 다형체의 결정화에 사용된다. 혼합 용매 시스템은 예를 들어 에탄올과 이소프로필 알콜일 수도 있고, 또는 에틸 아세테이트와 에탄올일 수도 있다. 추가의 실시양태에서, 단계 (b)에서의 결정화는 열 재결정화를 통해 완결된다. 추가의 실시양태에서, 단계 (b)에서의 결정화는 용매 증발을 통해 완결된다.

모다피닐의 용도는 당분야에 널리 공지되어 있고, 발작성 수면, 다발성 경화증 관련 피로, 불임증, 식사 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 실금, 수면 무호흡 또는 근육병증의 치료가 포함된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 모다피닐 조성물 중 임의의 1종 이상을 상기 상태 중 하나 이상의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 모다피닐 조성물에 대한 투여량과 투여는 당분야에서 통상적인 방법을 이용하여 결정할 수 있지만, 일반적으로는 1일 약 50 내지 약 700 mg 내에 속할 것이다.

또다른 실시양태에서, 발작성 수면과 같은 수면 장애 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 상기 언급한 1종 이상의 상태 또는 장애로 고통받는 대상체에게 치료 유효량의 R-(-)-모다피닐 형태 III, R-(-)-모다피닐 형태 IV 또는 R-(-)-모다피닐 형태 V를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 주사를 통해 포유동물에게 투여할 수 있다. 주사로는 정맥내, 피하 및 근육내 주사 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 치료 효과를 필요로 하는 포유동물에게 주사될 수 있도록 제제화한다.

본원발명에 따르면, 특히 경구 제제로서 개선된 특성을 지니는 신규 형태의 모다피닐이 제공된다. 구체적으로, 수용해도가 유의하게 증가되고 화학적 안정성과 형태 안정성 모두가 유의하게 증가된 개선된 형태의 모다피닐을 제공할 수 있다.

도 1 - 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐 다형체의 PXRD 회절도.
도 2 - 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐 다형체의 DSC 온도기록도.
도 3 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 III)의 PXRD 회절도.
도 4 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 III)의 DSC 온도기록도.
도 5 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 III)의 PXRD 회절도.
도 6 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 IV)의 PXRD 회절도.
도 7 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 IV)의 DSC 온도기록도.
도 8 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 IV)의 PXRD 회절도.
도 9 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 V)의 PXRD 회절도.
도 10 - R-(-)-모다피닐 다형체 (형태 V)의 PXRD 회절도.
도 11 - 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐의 PXRD 회절도.
도 12 - 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐의 DSC 온도기록도.
도 13 - R-(-)-모다피닐 형태 IV의 PXRD 회절도.
도 14 - R-(-)-모다피닐 형태 V의 PXRD 회절도.
도 15 - R-(-)-모다피닐 형태 V의 DSC 온도기록도.
도 16 - R-(-)-모다피닐 클로로포름 용매화물의 PXRD 회절도.
도 17 - R-(-)-모다피닐 클로로포름 용매화물의 TGA 온도기록도.
도 18 - R-(-)-모다피닐 클로로벤젠 용매화물의 PXRD 회절도.
도 19 - 라세미체 모다피닐 에틸 아세테이트 채널 용매화물의 PXRD 회절도.
도 20 - 라세미체 모다피닐 에틸 아세테이트 채널 용매화물의 TGA 온도기록도.
도 21 - R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물의 PXRD 회절도.
도 22 - R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물의 TGA 온도기록도.
도 23 - R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물의 DSC 온도기록도.

<실시예>

분석 방법

샘플의 시차 주사 열계량 (DSC) 분석은 QW-시리즈에 대한 어드밴티즈(Advantage) (버젼 1.0.0.78, 써멀 어드밴티즈 릴리즈(Thermal Advantage Release) 2.0 (2001 TA 인스트루먼츠-워터 LLC(TA Instruments-Water LLC))를 이용한 Q1000 시차 주사 열량계 (TA 인스트루먼츠(TA Instruments), 미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재)를 사용하여 수행하였다. 또한, 사용된 분석용 소프트웨어는 윈도우즈 95/98/2000/NT용 유니버셜 애널러시스(Universal Analysis) 2000 (버젼 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA 인스트루먼츠-워터 LLC))이었다.

DSC 분석용으로 사용된 퍼징 기체는 무수 질소였고, 기준 물질은 크림프된 빈 알루미늄 팬이었고, 샘플 퍼징은 1분 당 50 mL이었다.

모다피닐 샘플을 크림프된 팬 칸막이가 있는 알루미늄 팬에 놓아둠으로써, 샘플의 DSC 분석을 수행하였다. 출발 온도는 전형적으로 20℃였고 1분 당 10℃씩의 가열 속도로 하여 종결 온도는 200℃로 하였다. 보고된 모든 DSC 전이는 이들 각각의 피크에서 흡열 또는 발열성 전이 온도를 나타내는데, 달리 지시하지 않는 한 오차는 ±2℃이다.

샘플의 열중량 분석 (TGA)은 QW-시리즈에 대한 어드밴티즈 [버젼 1.0.0.78, 써멀 어드밴티즈 릴리즈 2.0 (2001 TA 인스트루먼츠-워터 LLC)]를 이용한 Q500 열중량 분석기 (TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재)를 사용하여 수행하였다. 또한, 사용된 분석용 소프트웨어는 윈도우즈 95/98/2000/NT용 유니버셜 애널러시스 2000 (버젼 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA 인스트루먼츠-워터 LLC))이었다.

TGA 실험에 사용된 퍼징 기체는 무수 질소였고, 밸런스(balance) 퍼징은 1분 당 40 mL N₂였으며, 샘플 퍼징은 1분 당 60 mL N₂였다.

모다피닐 샘플을 백금 팬에 놓아둠으로써, 샘플에 대한 TGA를 수행하였다. 출발 온도는 전형적으로 20℃였고 1분 당 10℃씩의 가열 속도로 하여 종결 온도는 300℃로 하였다.

대조용 소프트웨어인 RINT 래피드 콘트롤(RINT Rapid Control) 소프트웨어, 리가쿠 래피드(Rigaku Rapid)/XRD, 버젼 1.0.0 (1999 리가쿠 컴퍼니(Rigaku Co.))를 이용한 D/Max 래피드, 콘택트(D/Max Rapid, Contact) (리가쿠/MSC(Rigaku/MSC), 미국 텍사스주 더 우드랜즈 소재)를 사용하여, 샘플에 대한 분말 X-선 회절 (PXRD, Powder X-Ray Diffraction) 패턴을 수득하였다. 또한, 사용된 분석용 소프트웨어는 RINT 래피드 디스플레이 소프트웨어 (버젼 1.18 (리가쿠/MSC)) 및 JADE XRD 패턴 프로세싱(Pattern Processing) (버젼 5.0 및 6.0 (1995-2002, 매터리알스 데이타, 인크.(Materials Data, Inc.))이었다.

PXRD 분석을 위한 획득 파라미터는 다음과 같았다: 공급원은 1.5406Å에서 K선을 갖는 Cu였고, x-y 단(stage)은 수동이었으며, 콜리메이터(collimator) 크기는 0.3 mm였고, 모세관 (챨스 수퍼 컴퍼니(Charles Supper Company), 미국 매사추세츠주 나티크 소재)은 0.3 mm ID였으며, 반사 모드를 사용하였고, X-선 튜브에 대한 전력은 46 kV였으며, X-선 튜브에 대한 전류는 40 mA였고, 오메가-축은 1분 당 1°의 속도로 0 내지 5° 범위에서 진동하였으며, 파이-축은 1초 당 2°의 속도로 360° 각도에서 방사하였고, 0.3 mm 콜리메이터를 사용하였고, 수집 시간은 60분이었고, 온도는 실온이었으며, 가열기는 사용하지 않았다. 샘플은 붕소 풍부 유리 모세관 중의 X-선 공급원에 제공되었다.

또한, 분석용 파라미터는 다음과 같았다: 통합 2-쎄타 범위는 2 내지 60°였고, 통합 카이 범위는 0 내지 360°였으며, 카이 절편 수는 1개였고, 사용된 스텝 크기는 0.02였으며, 통합 유틸리티는 실린트(cylint)였고, 규격화를 이용하였고, 암(dark) 계수치는 8이었으며, 오메가 오프셋(offset)은 180이었으며, 카이 및 파이 오프셋은 0이었다.

브루커(Bruker) AXS D8 디스커버(Discover) X-선 회절계를 통하여, PXRD 회절도를 또한 획득하였다. 이 기기는, GADDS™ (제너럴 에어리어 디프랙션 디텍션 시스템(General Area Diffraction Detection System)), 시스템 보정에 따라 15.05 cm 간격을 둔 브루커 AXS HI-STAR 영역 검출기, 구리 공급원 (Cu/K_α 1.54056 Å), 자동화 x-y-z 단, 및 0.5 mm 콜리메이터가 장착된 것이었다. 샘플을 치밀화시켜 펠렛 형태로 만들고, 이를 x-y-z 단에 올려 두었다. 샘플을 정지(stationary) 상태로 유지시키면서 출력 설정을 반사 모드의 40 kV 및 40 mA로 하고 주위 조건 (25℃) 하에 회절도를 획득하였다. 각 샘플에 대한 노출 시간을 다양하게 하여 명시하였다. 수득된 회절도에 상기 영역 검출기의 기하학적 핀쿠션(pincushion) 변형 이유를 밝히기 위한 공간적 재지도화 과정을 진행한 다음, 빈(bin) 규정화로의 규정화 설정치를 이용하여 0.02°의 스텝 크기에서 -118.8°에서 -61.8°의 카이를 따라 2-쎄타 2.1 내지 37°로 통합되었다.

회절도에서 피크의 상대 강도가 PXRD 패턴을 반드시 제한하지는 않는데, 이는 예를 들어 결정질 불순물로 인해 피크 강도가 샘플마다 달라질 수 있기 때문이다. 추가로, 각 피크의 각도는 약 ±0.1°, 바람직하게는 ±0.05°씩 달라질 수 있다. 전체 패턴 또는 대부분의 패턴 피크는 보정 차이, 설정치 차이, 및 기기마다의 변수와 작동자마다의 변수로 인해 약 ±0.1° 내지 약 ±0.2°씩 이동할 수도 있다. 본원의 도면, 실시예 및 기타 임의의 부분에서 제시된 모든 PXRD 피크는 약 ±0.1˚ 2-쎄타의 오차를 지니는 것을 보고한 것이다.

표와 도면을 포함하는 본원 명세서에서의 PXRD 데이터에 있어서, 본 발명의 각 조성물은 2-쎄타각 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다. 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 DSC 전이를 사용하여 본 발명의 조성물을 특징규명할 수도 있다. PXRD 피크와 DSC 전이의 여러가지 조합을 이용하여 본 발명의 조성물을 특징규명할 수도 있다.

열 (열단) 현미경 검사는 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) FP90 제어기가 장착된 짜이스 악시오플란(Zeiss Axioplan) 2 현미경 상에서 완료하였다. 사용된 열단은 메틀러 톨레도 FP82HT였다. 샘플을 현미경 슬라이드 상에 놓아두고 커버슬립으로 덮어서 모든 융점 측정을 완료하였다. 초기 온도는 30℃로 설정하였고, 이 온도를 1분 당 10℃씩의 속도로 상승시켰다. 5× 현미경 대물렌즈를 통하여 용융을 관찰하였다.

HPLC 방법: 문헌 [참고: Donovan et al. Therapeutic Drug Monitoring 25: 197-202]의 방법을 응용.

컬럼: 아스테크 사이클로본드(Astec Cyclobond) I 2000 RSP 250×4.6 mm (부품 번호 411121)

이동상 A: 20 mM 인산나트륨, pH 3.0

B: 70:30의 이동상 A:아세토니트릴

유속: 1.0 mL/분 (약 1500 PSI)

유동 프로그램: 구배

운행 시간: 35분

탐지: 225 nm의 UV

주사 용적: 10 ㎕

컬럼 온도: 30±1℃

표준 희석제: 90:10 (v/v)의 이동상 A:아세토니트릴

침상 세척액: 아세토니트릴

퍼징 용매 및 실(seal) 세척액: 90:10 (v/v)의 물:아세토니트릴

이동상의 제조:

1. 1 M 1염기성 인산나트륨의 제조: 1염기성 인산나트륨 120 g을 물에 용해시키고 1000 mL가 되도록 한 후에 여과시켰다.

2. 이동상 A (20 mM 인산나트륨, pH 3.0)의 제조: 물을 사용하여, 1 ℓ 당 1 M 인산나트륨 20 mL씩을 희석시켜 1000 mL가 되도록 하고, 인산을 사용하여 pH를 3.0으로 조정하였다.

3. 이동상 B (70:30 (v/v)의 20 mM 인산나트륨, pH 3.0:아세토니트릴)의 제조: 1 ℓ 당 이동상 A 700 mL와 아세토니트릴 300 mL씩을 혼합하였다.

샘플 제조:

1. 샘플을 90:10 (v/v)의 20 mM 인산나트륨, pH 3.0:아세토니트릴 중에서 대략 20 ㎍/mL 농도가 되도록 용해시켰다.

라만 획득:

샘플을 유리 바이알 내에 정치시켜 두고 이 안에서 가공 처리하거나, 또는 분취량의 샘플을 유리 슬라이드에 옮겼다. 상기 유리 바이알 또는 슬라이드를 샘플 챔버 내에 위치시켰다. 785 nm 레이저원이 고정된 알메가(Almega)™ 디스퍼시브 라만(Dispersive Raman) (알메가™ 디스퍼시브 라만, 써모-니콜레트(Thermo-Nicolet), 미국 53711-4495 위스콘신주 매디슨 베로나 로드 5225 소재) 시스템을 사용하여 측정하였다. (달리 명시되지 않는 한) 10× 배율의 대물렌즈가 장착된 장치의 현미경 부분을 이용하여 샘플의 초점을 수동으로 맞추어서 레이저가 샘플 표면을 향하도록 하였다. 하기 표 A에 요약된 파라미터를 사용하여 스펙트럼을 획득하였다 (노출 시간과 노출 회수는 달라질 수 있고, 파라미터에 대한 변화는 각 획득에 대해 표시될 것이다):

<표 A>

라만 스펙트럼 획득 파라미터
파라미터	사용된 설정값
노출 시간 (s)	2.0
노출 수	10
레이저원 파장 (nm)	785
레이저 전력 (％)	100
구경 외형	핀 홀
구경 크기 (㎛)	100
스펙트럼 범위	104-3428
격자 위치	단일
획득시 온도 (℃)	24.0

IR 획득:

넥서스(Nexus)^TM 470 FT-IR (써모-니콜레트, 미국 53711-4495 위스콘신주 매디슨 베로나 로드 5225 소재)을 사용하여 IR 스펙트럼을 수득하고, 대조 및 분석용 소프트웨어 [옴닉(OMNIC), 버젼 6.0a, (C) 써모-니콜레트, 1995-2004]를 이용하여 분석하였다.

실시예 1

2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐

무수 암모니아 기체를 메탄올 (125 mL) 중 R-벤즈히드릴술피닐 메틸 에스테르 (8.62 g, 0.0299 mol, 약 80:20 (중량비)) R-이성질체:S-이성질체 함유 용액에 10분 동안 버블링시켰다. 상기 반응에서 압력을 증가시켜서 중탄산나트륨이 트랩으로부터 반응 혼합물로 역류되도록 하였다. 반응을 중단시키고, 침전물을 수집하였다. 침전물을 감압하에 농축시켜 황색 고체 잔류물 (2.8 g)을 수득하였다. 이 황색 고체를 컬럼 (실리카 겔, 등급 9385, 230-400, 메쉬 60 Å, 용출액: 3:1 (v/v)의 에틸 아세테이트:헥산)에 통과시켰다. 이어서, 여액을 합하여 감압하에 농축시켜서 연한 황색 고체를 수득하였다 (컬럼에 잔류하는 대부분의 황색). 이어서, 혼합물을 끓을 때까지 가열하여 에탄올로부터 고체를 재결정화시킨 후에 실온으로 냉각시켜서 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐 (580 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체에 대하여 PXRD 및 DSC 분석을 수행한 결과, 이 고체가 대략 2:1 중량비의 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-모다피닐의 순수한 형태인 것으로 측정되었다.

이와 같이 수득한 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐 고체는 8.97°, 10.15°, 12.87°, 14.15°, 15.13°, 15.77°, 18.19° 및 20.39° 2-쎄타 (수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 1에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

상기 기재된 고체의 DSC는 약 167℃에서 흡열성 전이를 나타내었다 (도 2 참조).

실시예 2

R-(-)-모다피닐의 다형체

R-(-)-모다피닐의 여러 다형체를 관찰하여 이들 각각을 PXRD에 의해 특징규명하였다. 도 3, 도 6 및 도 9는 다형체 형태 III, 형태 IV 및 형태 V의 PXRD 회절도 (수집된 데이타)를 도시하고 있다.

재결정화가 R-(-)-모다피닐의 다형체를 형성하고 획득하기에 효과적인 기술임이 입증되었다. R-(-)-모다피닐의 1종 이상의 다형체의 재결정화에 적합한 용매로는 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 (DMF), 메탄올, 메틸 에틸 케톤, N-메틸 피롤리돈, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 포름아미드, 이소부틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트, o-크실렌, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 프로필렌 글리콜, 아세트산, 물, 아세톤, 니트로메탄, 톨루엔 및 벤질 알콜 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. R-(-)-모다피닐의 1종 이상의 다형체를 결정화하는 데에는 순수한 용매 및 용매 혼합물이 사용될 수 있다.

R-(-)-모다피닐 형태 III

무수 암모니아 기체를 메탄올 (75 mL) 중 R-벤즈히드릴술피닐 메틸 에스테르 (8.3 g, 0.0288 mol) 함유 용액에 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 5℃ 빙조에서 1시간 동안 교반하고, 암모니아 기체를 10분 더 버블링시켰다. 2시간 더 계속 교반하고 암모니아 기체를 10분 더 버블링시켰다. 1시간 더 교반한 후에 침전물 (575 mg)이 형성되었으며 이를 수집하였다. 이어서, 진한 HCl을 사용하여 여액을 중성화시켰더니 또다른 침전물이 형성되었고 이를 수집하였다. 이어서, 혼합물을 끓을 때까지 가열하여 에탄올 및 이소프로필 알콜의 1:1 (v/v) 혼합물로부터 고체 잔류물을 재결정화시킨 후에 실온으로 냉각시켜서 R-(-)-모다피닐 형태 III (1.01 g)을 무색 고체로서 수득하였다.

R-(-)-모다피닐 형태 III은 7.21°, 10.37°, 17.73°, 19.23°, 21.17°, 21.77° 및 23.21° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 3에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

도 4에서 특징규명한 R-(-)-모다피닐 형태 III의 DSC는 약 161℃에서 흡열성 전이를 나타내었다.

R-(-)-모다피닐 형태 III의 제2 배치를 제조하여 열 현미경 검사 및 PXRD를 통해 추가로 분석하였다. 또한, 용해도 데이타도 획득하였다. 이러한 데이타에 대해서는 이하에서 논의한다.

R-(-)-모다피닐 형태 III의 용해도는 약 6.1 내지 7.0 mg/mL였다. 상기 용해도는 25℃에서 교반된 이소프로필 아세테이트 슬러리로부터 측정하였다. 용해도 측정은 HPLC를 통해 수행하였다. 용해도 샘플의 고체를 질소하에 건조시키고, PXRD 및 열 현미경 검사로 특징규명하였다. 이러한 절차 동안에 형태 전환은 관찰되지 않았다.

열 (열단) 현미경을 10℃/분 가열 속도로 사용하여 R-(-)-모다피닐 형태 III의 융점을 측정한 결과, 약 156 내지 158℃로 측정되었다.

R-(-)-모다피닐 형태 III은 7.19°, 10.37°, 12.11°, 14.41°, 17.73°, 19.17°, 21.71°, 23.17°, 24.39°, 25.17°, 26.07° 및 27.91° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 백그라운드를 제거한 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 5에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 형태 IV

무수 암모니아 기체를 메탄올 (75 mL) 중 R-벤즈히드릴술피닐 메틸 에스테르 (8.3 g, 0.0288 mol) 함유 용액에 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 5℃ 빙조에서 1시간 동안 교반하고, 암모니아 기체를 10분 더 버블링시켰다. 4시간 더 계속 교반하였다. 1시간 더 교반한 후에 침전물 (422 mg)이 형성되었으며 이를 수집하였다. 이어서, 진한 HCl을 사용하여 여액을 중성화시켰더니 또다른 침전물이 형성되었고 이를 수집하였다. 고체 물질 (3 g)을 컬럼 (실리카 겔, 등급 9385, 230-400, 메쉬 60 Å, 용출액: 3:1 (v/v)의 에틸 아세테이트 및 헥산)에 통과시켰다. 이어서, 컬럼을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 수세하였다. 여액을 합하여 감압하에 농축시켜서 R-(-)-모다피닐 형태 IV (590 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.

R-(-)-모다피닐 형태 IV는 7.79°, 10.31°, 11.77°, 16.49°, 17.33°, 19.47° 및 23. 51° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 6에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

도 7에서 특징규명한 R-(-)-모다피닐 형태 IV의 DSC는 약 147℃에서 흡열성 전이를 나타내었다.

R-(-)-모다피닐 형태 IV의 제2 배치를 제조하여 열 현미경 검사 및 PXRD를 통해 추가로 분석하였다. 또한, 용해도 데이타도 획득하였다. 이러한 데이타에 대해서는 이하에서 논의한다.

R-(-)-모다피닐 형태 IV의 용해도는 약 3.5 내지 4.0 mg/mL였다. 상기 용해도는 25℃에서 교반된 이소프로필 아세테이트 슬러리로부터 측정하였다. 용해도 측정은 HPLC를 통해 수행하였다. 용해도 샘플의 고체를 질소하에 건조시키고, PXRD 및 열 현미경 검사로 특징규명하였다. 이러한 절차 동안에 형태 전환은 관찰되지 않았다.

열 (열단) 현미경을 10℃/분 가열 속도로 사용하여 R-(-)-모다피닐 형태 IV의 융점을 측정한 결과, 약 147 내지 158℃로 측정되었다.

R-(-)-모다피닐 형태 IV는 7.77°, 10.33°, 11.75°, 16.53°, 19.43°, 19.89°, 21.87°, 23.49° 및 26.69° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 백그라운드를 제거한 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 8에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 형태 V

R-(-)-모다피닐 형태 IV (상기 절차에서 제조됨)를 혼합물이 끓을 때까지 에탄올 용액 중에서 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 고체 물질을 수집하고, 이를 R-(-)-모다피닐 형태 V로 하여 특징규명하였다.

R-(-)-모다피닐 형태 V는 6.61°, 10.39°, 13.99°, 16.49°, 17.73°, 19.03°, 20.87°, 22.31° 및 25.99° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 9에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 형태 V의 제2 배치를 제조하여 열 현미경 검사 및 PXRD를 통해 추가로 분석하였다. 또한, 용해도 데이타도 획득하였다. 이러한 데이타에 대해서는 이하에서 논의한다.

R-(-)-모다피닐 형태 V의 용해도는 약 2.1 내지 2.6 mg/mL였다. 상기 용해도는 25℃에서 교반된 이소프로필 아세테이트 슬러리로부터 측정하였다. 용해도 측정은 HPLC를 통해 수행하였다. 용해도 샘플의 고체를 질소하에 건조시키고, PXRD 및 열 현미경 검사로 특징규명하였다. 이러한 절차 동안에 형태 전환은 관찰되지 않았다.

열 (열단) 현미경을 10℃/분 가열 속도로 사용하여 R-(-)-모다피닐 형태 V의 융점을 측정한 결과, 약 159℃로 측정되었다.

R-(-)-모다피닐 형태 V는 6.53°, 10.19°, 13.90°, 16.56°, 17.35°, 17.62°, 18.99°, 20.93°, 22.08°, 23.36° 및 25.91° 2-쎄타 (브루커 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 10에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 다형체는, 미국 특허 출원번호 제20020043207호 (2002년 4월 18일 공개)의 상응하는 라세미체 모다피닐 형태 III, 형태 IV 및 형태 V에 대한 PXRD 회절도와의 유사성에 기초하여 형태 III, 형태 IV 및 형태 V라고 명명하였다.

실시예 3

2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐

에탄올 (2 mL) 중 R-(-)-모다피닐 (80.16 mg, 0.293 mmol) 및 라세미체 모다피닐 (20.04 mg, 0.0366 mmol) 함유 용액을 제조하였다. 상기 혼합물을 끓을 때까지 가열하여 고체를 전부 용해시킨 후에 실온 (25℃)으로 냉각시켰다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 유지시킨 후에 5℃에서 밤새 방치하였다. 이어서, 상기 용액을 기울여 따라내어 남아있는 결정을 질소 기체의 유동하에 건조시키고, HPLC, PXRD, DSC 및 열 현미경 검사를 이용하여 특징규명하였다.

수득한 결정은 약 63 내지 약 67％의 R-(-)모다피닐을 함유하였으며, 나머지 결정은 S-(+)-모다피닐이었다. HPLC 분석 결과는 상기 결정이 S-(+)-모다피닐 분자 1개 마다 R-(-)-모다피닐 분자를 2개 함유하는 2:1 상임을 나타낸다.

2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐의 단일 결정 샘플에 대한 PXRD를 완료하였다. 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐은 8.95°, 10.17°, 11.87°, 14.17°, 15.11°, 17.39°, 18.31°, 20.39°, 21.09°, 24.41° 및 26.45° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 11에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

도 12에서 특징규명한 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐은 약 168℃에서 흡열성 전이를 나타내었다.

5℃/분 가열 속도의 열 (열단) 현미경 검사를 이용하여 2:1 R-(-)-모다피닐:S-(+)-모다피닐의 융점을 측정한 결과, 약 160 내지 166℃로 측정되었다.

실시예 4

R-(-)-모다피닐 형태 IV

R-(-)-모다피닐 105.9 mg을 에탄올 1.5 mL 중에서 2일 동안 슬러리화시켰다. 액체를 여과해내어 유동하는 질소 기체하에 건조시켰다. 생성된 고체를 PXRD를 통해 분석하였더니 R-(-)-모다피닐 형태 IV인 것으로 측정되었다 (도 13).

R-(-)-모다피닐 형태 IV는 7.64°, 10.17°, 11.61°, 16.41°, 19.34°, 21.71°, 22.77° 및 23.36° 2-쎄타 (브루커 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 13에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

또한, 에탄올로부터 열 재결정화시키고, 에탄올로부터 용매를 서서히 증발시켜서 R-(-)-모다피닐 형태 IV를 회수하였다.

실시예 5

R-(-)-모다피닐 형태 V

R-(-)-모다피닐 107.7 mg을 에틸 아세테이트 3 mL에 분배하였다. 상기 현탁액을 열판 (60℃)에서 가열하여 고체를 용해시켰다.

가열된 용매 중 대략 1/3 내지 1/2을 유동하는 질소 기체와 함께 증발시켜 제거하였다. 이어서, 혼합물을 실온 (25℃)으로 냉각시켰다. 원심분리 필터를 사용하여 액체로부터 고체를 분리하였다. 생성된 고체를 PXRD 및 DSC를 통해 분석하였더니 R-(-)-모다피닐 형태 V인 것으로 측정되었다 (도 14 및 도 15).

R-(-)-모다피닐 형태 V는 6.52°, 10.23°, 13.93°, 16.37°, 17.61°, 18.97°, 20.74°, 22.21°, 23.36° 및 25.90° 2-쎄타 (브루커 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 14에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 형태 V의 DSC를 완료하였다. 도 15는 약 161 내지 162 (161.57)℃에서의 흡열성 전이를 보여준다.

실시예 6

R-(-)-모다피닐 클로로포름 용매화물

클로로포름 200 ㎕를 R-(-)-모다피닐 30.5 mg에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열한 후에 클로로포름 200 ㎕를 더 첨가하였다. 30분이 더 지난 후에는 고체가 완전히 용해되었다. 샘플을 2시간 더 가열하였다. 가열 후에는 샘플을 약 1℃/분의 속도로 5℃로 냉각시켰다. 5℃에 도달하였을 때, 샘플은 여전히 균질한 액체 용액이었다. 이어서, 샘플을 질소 유동하에 1분 동안 방치하였더니 결정이 형성되기 시작하였다. 샘플을 다시 5℃에서 인큐베이션하였더니 보다 많은 양의 고체가 석출되었다. 이어서, 샘플을 질소 유동하에 건조시키고, PXRD 및 TGA에 의해 특징규명하였다.

R-(-)-모다피닐 클로로포름 용매화물에 대한 PXRD를 완료하였다. R-(-)모다피닐 클로로포름 용매화물은 8.97°, 12.07°, 14.20°, 16.91°, 17.49°, 18.56°, 20.87°, 21.45°, 23.11° 및 25.24° 2-쎄타 (브루커 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 16에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 클로로포름 용매화물의 TGA를 완료하였다. 도 17은 약 25℃와 약 150℃ 사이에서의 약 15％ 중량 손실을 보여준다.

실시예 7

R-(-)-모다피닐 클로로벤젠 용매화물

R-(-)-모다피닐 (102.6 mg, 0.375 mmol)을 클로로벤젠 (5 mL) 중에 현탁시키고, 60℃ 열판에서 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 다시 가열하고, 고체가 용해될 때까지 THF를 첨가하였다. 이어서, 용액을 밀봉된 바이알 중에서 4일 동안 실온에 보관하면서 냉각시켰다. 보관 후에는 생성된 고체를 진공 여과로 수집하고, PXRD를 통해 특징규명하였다.

R-(-)-모다피닐 클로로벤젠 용매화물에 대한 PXRD를 완료하였다. R-(-)모다피닐 클로로벤젠 용매화물은 4.51°, 6.25°, 7.77°, 10.37°, 11.43°, 11.97°, 16.61°, 17.95°, 20.19°, 20.89°, 23.41° 및 30.43° 2-쎄타 (리가쿠 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 18에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

실시예 8

라세미체 모다피닐의 에틸 아세테이트 채널 용매화물

60℃ 열판 위에서 용해시킨, 에틸 아세테이트 2.4 mL 중 라세미체 모다피닐 (53.7 mg, 0.196 mmol) 및 1-히드록시-2-나프토산 (75.5 mg, 0.401 mmol)의 용액으로부터 라세미체 모다피닐의 에틸 아세테이트 채널 용매화물을 제조하였다. 우선 냉각시키고, 용액에 R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산의 분쇄 공-결정을 시딩하였다 (출원번호 제PCT/US2004/29013호의 실시예 17 참조).

라세미체 모다피닐의 에틸 아세테이트 채널 용매화물에 대한 PXRD를 완료하였다. 라세미체 모다피닐의 에틸 아세테이트 채널 용매화물은 8.88°, 14.09°, 19.83°, 21.59°, 23.04° 및 25.94° 2-쎄타 (브루커 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 19에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

라세미체 모다피닐의 에틸 아세테이트 채널 용매화물의 TGA를 완료하였다. 도 20은 약 25℃와 약 150℃ 사이에서의 약 3.6％ 중량 손실을 보여준다.

실시예 9

R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물

R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물은, Wig-L-Bug 연마기/혼합기가 장착된 스테인레스 강 실린더에서 아세트산 0.066 mL 중 R-(-)-모다피닐 (105.5 mg)을 10분 동안 연마시킴으로써 형성되었다. 이어서, 상기 분말을 DSC, TGA 및 PXRD로 분석하였다.

R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물에 대한 PXRD를 완료하였다. 용매화물은 9.17°, 10.20°, 16.61°, 17.59°, 18.90°, 21.11° 및 24.11° 2-쎄타 (브루커 PXRD, 수집된 데이타)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 도 21에서의 피크들 중 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다.

R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물의 TGA를 완료하였다. 도 22는 약 25℃와 약 125℃ 사이에서의 약 11％ 중량 손실을 보여준다.

R-(-)-모다피닐 아세트산 용매화물의 DSC를 완료하였다. 도 23은 약 56℃에서의 흡열성 전이를 보여준다.

Claims (3)

1. (a) R-(-)-모다피닐을 제공하는 단계, 및
   (b) 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 R-(-)-모다피닐 형태 V를 결정화하는 단계
   를 포함하는, R-(-)-모다피닐 형태 V의 제조 방법으로서,
   R-(-)-모다피닐 형태 V가 6.61°, 10.39°, 13.99°, 16.49°, 17.73°, 19.03°, 20.87°, 22.31° 및 25.99°2-쎄타 (±0.1˚ 2-쎄타)로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제1항에 있어서, R-(-)-모다피닐 형태 V가 에탄올로부터 결정화되는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, R-(-)-모다피닐 형태 V가 에틸 아세테이트로부터 결정화되는 것인 방법.

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